Прогнозирование тяжести острого панкреатита и фармакогенетические аспекты лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Рукосуева, Мария Анатольевна

• Рукосуева, Мария Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рукосуева, Мария Анатольевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология, этиология, патогенез острого панкреатита.

1.1.1. Роль наследственных факторов в патогенезе острого панкреатита.

1.1.2. Участие иммунопатологических процессов в патогенезе острого панкреатита.

1.1.3. Роль окислительного стресса и гипоксии в патогенезе ОП.

1.2. Принципы патогенетической антигипоксантной терапии ОП.

1.3. Антисекреторная терапия при остром панкреатите.

1.4. Роль фармакогенетики в индивидуализации лекарственной терапии острого панкреатита.

1.5. Прогнозирование тяжести и исхода острого панкреатита.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических групп.

2.2. Лабораторные и генетические методы исследования.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.4. Статистическая обработка материала.

Глава 3. РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА.

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ АЛКОГОЛЬНЫМ ПАНКРЕАТИТОМ ПРИ МУТАЦИЯХ ГЕНОВ ГЛУТАТИОНТРАНСФЕРАЗ.

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ С МУТАЦИЯМИ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ ЭКЗОКРИННУЮ ФУНКЦИЮ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование тяжести острого панкреатита и фармакогенетические аспекты лечения»

Актуальность проблемы

Острый панкреатит является одной из самых актуальных проблем неотложной хирургии. На протяжении последних трех десятилетий число больных острым панкреатитом неизменно растет как у нас в стране, так и за рубежом [16, 63, 67, 111]. Особую значимость проблеме придает увеличение числа деструктивных форм заболевания, сопровождающееся тяжелыми гнойно-септическими осложнениями и высокой летальностью, которая варьирует от 25 до 70% [12, 28, 33].

Этиологические факторы во многом определяют особенности патогенеза, прогноз и выбор лечебной тактики острого панкреатита. По данным Европейской панкреатологической ассоциации в 70% случаев атака панкреатита связана с употреблением алкоголя или с наличием конкрементов в желче-выводящих путях. У 15-20% больных установить причину, вызвавшую панкреатит, не удается, поэтому доля идиопатического панкреатита остается неизменной [5, 13, 22, 63, 111, 114]. Из этого следует, что в патогенезе острого панкреатита могут участвовать другие, неизвестные до настоящего времени механизмы.

Многолетний опыт лечения больных острым панкреатитом доказывает, что тяжесть заболевания не всегда зависит от дозы алкоголя или особенностей диеты. Существуют, вероятно, генетически детермированные факторы, ответственные за масштаб повреждения поджелудочной железы [7, 9, 17, 49]. Перспективным направлением в современной панкреатологии является исследование закономерности генетической предрасположенности к деструктивным формам заболевания. В настоящее время идентифицирован ряд генов, мутации в которых могут влиять на инициацию заболевания [48, 64, 109, 110, 122]. Однако до настоящего времени нет клинических исследований, посвященных детальному изучению роли конкретных генетических механизмов в патогенезе острого панкреатита и их влиянии на эффективность проводимого лечения.

Возможно, что изучение генотипа пациентов с алкогольным и идиопа-тическим панкреатитом позволит по-новому взглянуть на проблему диагностики, лечения, прогнозирования риска и тяжести заболевания и разработать принципиально новые фармакогенетические методы лечения и профилактики острого панкреатита.

Известно, что острый панкреатит сопровождается развитием системной воспалительной реакцией (SIRS) на ранней стадии, которая способствует генерализации воспалительного процесса [64, 86, 87, 115]. Гипоксия смешанного генеза способствует прогрессированию процессов липопероксидации, выработке провоспалительных цитокинов и, как следствие, сосудистым расстройствам [46, 47, 115]. На этом фоне декомпенсируется антиоксидантная защита, угнетается синтез иммунокомпетентных клеток, ответственных за поддержания редокс-гомеостаза и экспрессию противовоспалительных цитокинов, а системная воспалительная реакция переходит в патологическую стадию, способствуя развитию полиорганной недостаточности и гнойно-септических осложнений [43, 70, 75, 116]. Однако степень патологических реакций у каждого больного различна, как и эффективность проводимой терапии.

В соответствии с современными протоколами лечения острого панкреатита, при выборе консервативной терапии, в отличие от хирургической тактики не учитывается этиология заболевания [33, 84]. Вместе с тем, логично предположить, что пациенты, имеющие определенные мутации нуждаются в лечении, которое обеспечивает воздействие на определенное звено патогенеза, определяющее тяжесть острого панкреатита. Лишь единичные работы посвящены фармакогенетическому подходу к консервативной терапии у больных острым панкреатитом [49, 50, 110].

Поэтому целесообразным является исследование особенностей генотипа на клинико-лабораторные проявления окислительного стресса, нарушения цитокинового статуса и эффективность патогенетической терапии у больных деструктивным алкогольным и идиопатическим панкреатитом.

Цель исследования

Разработать систему прогноза тяжести острого панкреатита с учетом генотипа пациента и повысить эффективность лечения на основе фармакоге-нетического подхода. Задачи исследования

1. Исследовать полиморфизм генов, участвующих в кодировании эк-зокринной функции поджелудочной железы, а также ферментов метаболизма ксенобиотиков у здоровых доноров и больных идиопатическим и алкогольным панкреатитом, проживающих в городе Красноярске.

2. Разработать полигенные модели алкогольного и идиопатического панкреатита с учетом тяжести заболевания, состояния систем поддержания окислительно-восстановительного равновесия и иммунорегуляции.

3. Оценить эффективность антигипоксантной и секретолитической терапии у больных деструктивным панкреатитом в зависимости от генетического полиморфизма.

4. Определить прогностические критерии предиктивной оценки тяжести острого алкогольного и идиопатического панкреатита с учетом результатов генотипирования.

Научная новизна

Впервые изучена распространенность мутаций генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и регуляции экзокринной функции поджелудочной железы у здоровых лиц и у больных острым панкреатитом, проживающих в г.Красноярске. Проведен сравнительный анализ генетического полиморфизма у пациентов с идиопатическим и алкогольным панкреатитом.

Впервые выполнено комплексное исследование, включающее оценку клинического течения острого панкреатита, состояния системы поддержания окислительно-восстановительного равновесия и уровня цитокинов у больных алкогольным и идиопатическим панкреатитом с различными вариантами мутаций.

Проведена оценка эффективности патогенетической терапии с применением антигипоксантов и секретолитиков у больных алкогольным и идио-патическим панкреатитом. Обоснованы оптимальные схемы консервативного лечения в зависимости от этиологии заболевания и генетической модели острого панкреатита.

Разработаны прогностические критерии, основанные на результатах генотипирования, которые позволяют оценить риск развития тяжелой формы острого панкреатита до стадии клинико-лабораторных проявлений и обосновать проведение ранней патогенетической терапии. Практическая значимость работы

Разработана система прогнозирования тяжести острого панкреатита на основании результатов исследования генов, участвующих в патогенезе заболевания. Внедрение этой системы в клиническую практику позволяет формировать группы риска в отношении вероятности развития острого деструктивного панкреатита, осуществлять своевременную профилактику и проводить обоснованную медикаментозную терапию.

Доказана высокая эффективность сочетанной секретолитической и ан-тигипоксантной терапии цитофлавином у больных алкогольным деструктивным панкреатитом, имеющих мутации генов, кодирующих ферменты биотрансформации ксенобиотиков. Раннее восстановление энергетического метаболизма и системы поддержания окислительно-восстановительного равновесия позволяет улучшить результаты лечения пациентов с алкогольным панкреатитом, уменьшить число осложнений, летальность. Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе острого алкогольного и идиопатического панкреатита определенную роль играют генетические факторы. Для острого алкогольного панкреатита характерны «нулевые» варианты генов, кодирующих активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатионтрансфераз). В патогенезе тяжелого идиопатического панкреатита ведущая роль принадлежит гену секреторного ингибитора трипсина SPINK 1 и его сочетанным мутациям с другими генами, кодирующими экзокринную функцию поджелудочной железы.

2. Этиология и особенности генетических мутаций у больных острым панкреатитом не влияют на интегральные проявления синдрома системной воспалительной реакции, но механизмы формирования и прогрессирования ССВР имеют существенные различия. Для деструктивного алкогольного панкреатита характерна депрессия ферментов антиоксидантной защиты и энергетического метаболизма, которые способствуют развитию тяжелого окислительного стресса. У больных идиопатическим панкреатитом тяжесть заболевания в большей степени обусловлена протеолитической деструкцией железы и ферментемией.

3. Сочетанное применение секретолитиков и антигипоксантов у больных острым алкогольным панкреатитом способствует восстановлению активности энергопродуцирующих реакций, ферментов антиоксидантной защиты, снижению продукции провоспалительных цитокинов и улучшению клинических результатов лечения. При идиопатическом панкреатите результаты лечения у пациентов, получавших сочетанное лечение (антигипоксанты и секретолитики) и изолированную терапию секретолитиками, существенно не отличаются.

4. Наличие мутаций в генах, кодирующих синтез глутатионтрансфераз и секреторную функцию поджелудочной железы, позволяет прогнозировать риск тяжелого панкреатита до появления клинико-лабораторных признаков и целенаправленно применять интенсивную патогенетическую терапию. Внедрение в практику

Клиническая апробация метода проведена в отделениях хирургии, реаниматологии и интенсивной терапии панкреатологического центра г. Красноярска, результаты исследований внедрены в работу учреждений здравоохранения г. Красноярска, некоторые теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе при обучении студентов на кафедре общей хирургии ГОУ ВПО КрасГМА.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы представлены на межрегиональной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие», г. Красноярск, 2005 г.; межрегиональной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Естествознание и гуманизм», г. Томск, 2005 г; всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии», г. Томск, 2005 г.; конкурсе молодых ученых и специалистов имени академика Б.С. Гракова г. Красноярск, 2006 г., 2007 г.; конкурсе молодых ученых на лучшую клиническую работу журнала «Лечащий врач», г. Москва 2007 г.; заседании Краевого научно-практического общества хирургов, г. Красноярск 2008 г.; научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной хирурги», посвященной 60-летию профессора Ю.С. Винника», Красноярск, 2008 г. Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, зарегистрировано в КрасГМА 2 рационализаторских предложения. Получено 2 патента на изобретение: №2312348 «Способ прогнозирования риска возникновения, клинического течения и исхода острого алкогольного панкреатита» от 10.12.2007 г.; №2310848 «Способ прогнозирования риска возникновения, клинического течения и исхода острого идиопатического панкреатита» от 20.11.2007 г.

Личный вклад автора состоит в разработке дизайна исследования, организации и проведении молекулярно-генетических, клинических исследований, систематизации материала, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных результатов. Структура и объем работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. В начале диссертации приводится список сокращений, используемых в работе. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками и 19 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Рукосуева, Мария Анатольевна

выводы

1. В патогенезе острого алкогольного и идиопатического панкреатита лежат различные генетические механизмы. Детерминирующими генетическими факторами при остром алкогольном панкреатите являются делецион-ные варианты генов, кодирующих синтез глутатионтрансфераз (GSTM1 и GSTT1), изолированые и сочетанные мутации которых ассоциированы с развитием тяжелого деструктивного панкреатита. Для идиопатического панкреатита характерно наличие мутантного аллеля гена секреторного ингибитора трипсина SPINK 1 и его сочетанных мутаций с генами, кодирующими регуляцию экзокринной функции поджелудочной железы.

2. Алкогольный панкреатит у пациентов с «нулевыми» генотипами GSTM1 и GSTT1 сопровождается выраженным синдромом системной воспалительной реакции, обусловленным, в основном, нарушением энергетического метаболизма, окислительным стрессом и существенным повышением концентрации провоспалительных цитокинов. У больных идиопатическим панкреатитом с мутациями генов, кодирующих регуляцию экзокринной функции поджелудочной железы, характерной особенностью является длительная ферментемия. Нарушения в системе поддержания окислительно-восстановительного равновесия и иммунорегуляции выражены в меньшей степени и развиваются в более поздние сроки.

3. Применение сочетанной секретолитической и антигипоксантной терапии у больных алкогольным панкреатитом способствует восстановлению активности ферментов энергетического метаболизма, регрессу окислительного стресса и стабилизации цитокинового статуса, что, в определенной степени, позволяет управлять патологическим процессом и улучшить результаты лечения этой категории пациентов. У пациентов с идиопатическим панкреатитом эффективность сочетанной терапии сравнима с изолированным применением секретолитиков.

4. Наличие делеционного варианта гена GSTM1 позволяет прогнозировать повышение риска возникновения ОАП на 51%. Вероятность развития деструктивных форм ОАП у пациентов с «нулевым генотипом» GSTM1 составляет 50%, GSTT1- 41,6%, возможность летального исхода при их сочетании повышается до 66,7%. Мутации гена SPINK1 в 44,4% ассоциированы с идиопатическим панкреонерозом (33,3% составляют изолированные полиморфные варианты SPINK1, 11,1% - сочетанные с мутацией PRSS1). "Двойные" мутации в генах, контролирующих ферментативную активность ПЖ, повышают риск летального исхода при ОП на 44,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Генетическое обследование пациентов с острым алкогольным панкреатитом должно включать определение мутаций в генах, кодирующих синтез глутатионтрансферазы. Сочетание мутаций в генах GSTM1 и GSTT1 сопряжено с опасностью развития деструктивного панкреатита. У больных с идиопатическим панкреатитом для прогнозирования тяжести заболевания необходимо исследовать ген ингибитора трипсина SPINK1, а также гены ка-тионного трипсиногена и трансмембранного регуляторного белка муковис-цидоза.

2. У больных острым алкогольным панкреатитам патогенетически обоснованное консервативное лечение должно включать сочетанное применение секретолитиков и антигипоксантов. При идиопатическом панкреатите достаточно эффективна терапия секретолитическими препаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рукосуева, Мария Анатольевна, 2008 год

1. Абдрашитова, Н. Ф. Состояние эритроцитарной системы ПОЛ — антиокислительная активность у больных хроническим бронхитом, вдыхавших и не вдыхавших озон / Н. Ф. Абдрашитова, Ю. А. Романов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - №9. - С. 317-319.

2. Акмаев, И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001.-№1.-С. 22-31.

3. Анализ полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этанола, у лиц с алкогольной болезнью печени / 3. А. Шангареева, Т. В. Викторова, X. М. Насыров и др. // Мед. генетика. 2003. - №11. - С. 485-490.

4. Афанасьев, В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей / В. В. Афанасьев. — СПб.: Тактик-Студио, 2005. 36 с.

5. Баранов, В. С. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / В. С. Баранов // Мед генетика. 2004. - №3. - С. 102-112.

6. Баранов, В. С. Геномика и молекулярная медицина / В. С. Баранов // Молекуляр. биология. 2004. - №1. - С. 110-117.

7. Баранов, В. С. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия / B.C. Баранов // Молекуляр. биология. -2000. №4. - С. 684-695.

8. Белокриницкая, Т. Е. Провоспалительные цитокины в ранней диагностике эндометритов после кесарева сечения / Т. Е. Белокриницкая, Ю.

9. A. Витковский // Клин. лаб. диагностика. 1999. - №4. - С. 24-35.11 .Бескосный, А. А. Критерии прогноза тяжелого течения острого панкреатита / А. А. Бескосный, С. А. Касумьян // Анналы хирург, гепато-логии. 2003. - №1. - С. 24-32.

10. Борисов, А. Е. Диагностика и лечение острого панкреатита / А. Е. Борисов, В. П. Земляной, К. Г. Кубачев // Девятый всероссийский съезд хирургов: Матер, съезда. Волгоград, 2000. - С. 19.

11. Буеверов, А. О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999. №4. — С. 15-19.

12. Вельбри, С. К. Иммунологическая диагностика заболеваний поджелудочной железы / С. К. Вельбри. М.: Медицина, 1985. - 187 с.

13. Ветра, Я. Я. Цитокины / Я. Я. Ветра, J1. В. Иванова, И. Я. Крейле // Гематология и трансфузиология. 2000. - №4. - С. 45-49.

14. Винник, Ю. С. Острый панкреатит: патогенез, клиника, лечение: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук / Ю. С. Винник. Красноярск, 2000. - 55 с.

15. Волков, В. И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца / В. И. Волков, С. А. Серик // Кардиология. 2002. - №9. - С. 12-16.

16. Гармонов, С. Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев, И. Е. Зыкова // Вопр. биол. и фармац. химии. — 2004. — №1. С. 3-19.

17. Генетические аспекты панкреатита / Ю. С. Винник, Д. В. Черданцев, Е.

18. B. Маркова и др. // Сиб. мед. журн. 2004. - №2. - С. 12-17.

19. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предук-тивную медицину) / А. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.

20. Гостищев, В. К. Деструктивный панкреатит (основные принципы комплексной терапии) / В. К. Гостищев, Н. М. Федоровский, В. А. Глушко // Анналы хирургии. 1997. - №4. - С. 60-65.

21. Гостищев, В. К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики / В. К. Гостищев, В. А. Глушко // Хирургия. -2003. -№3.- С. 50-54.

22. Грек, О. Р. Влияние гипоксического стресса на метаболизм ксенобиотиков и активность некоторых изоформ цитохрома Р-450 / О. Р. Грек, В. И. Шарапов, О. О. Грек // Эксперим. и клинич. фармакология. -2001,-№4.-С. 42-44.

23. Двойнов, В. Г. Афферентная терапия в комплексном лечении острого панкреатита (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Г. Двойнов. СПб., 2001. — 21 с.

24. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганков-ская, A.M. Борисова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1998.-№10.-С. 440-443.

25. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд, В. А. Гологорский и др. // Анналы хирургии. 1999. - №5. - С. 26-29.

26. Диагностика и лечение острого деструктивного панкреатита / А. А. Бескосный, А. Д. Лелянов, А. Л. Буянов и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: Матер. 1 конгр. моек, хирургов. -М., 2005.-С. 86-87.

27. Ивашкин, В. Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. — №4. С. 16-21.

28. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкрео-некрозе и их коррекция / В. А. Аверкиев, В. С. Тарасенко, Т. В. Латышева и др. // Хирургия. 2003. - №5. - С. 31-34.

29. Изменения органов панкреатогепатодуоденальной зоны при экспериментальном остром липогенном панкреатите / А. Д. Дибиров, В. А. Петухов, М. Д. Донскова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2000.-№8.-С. 232-236.

30. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю. М. Гаин, С. И. Леонович, Н. В. Завада и др. — Минск: Юнипресс, 2001. 255 с.

31. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и естественных киллеров человека in vitro / К.С. Павлова, А.П. Шпакова, В.М. Дронова и др. // Иммунология. -2000.-№2.-С. 32-35.

32. Кетлинский, С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - №3. - С. 30-44.

33. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А. А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 254 с.

34. Коновалов, Е. П. Этиология и патогенез острого панкреатита (обзор лит.) / Е.П. Коновалов // Анналы хирургич. гепатологии. — 2000. №2. -С. 48-53.

35. Кулинский, В. И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В. И. Кулинский // Сорос, образов, журн. 1999. - №1. - С. 3-7.

36. Кулинский, В. И. Обезвреживание ксенобиотиков / В. И. Кулинский // Сорос, образов, журн. 1999. - №1. - С. 8-12.

37. Лечение перипанкреатического инфильтрата при остром деструктивном панкреатите. Пособие для врачей / А. Д. Толстой, М. И. Андреев, С. Г. Супаташвили. СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 2002. - 32 с.

38. Лукьянова, Л.Д. Методические рекомендации по отбору антигипоксан-тов / Л.Д. Лукьянова. М.: Б.и. - 1991. - 27 с.

39. Лукьянова, Л. Д. Современные подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестн. РАМН. — 2001. — №4.-С. 5-16.

40. Маев, И. В. Достижения молекулярной генетики в области гастероэн-терологии / И. В. Маев, В. М. Говорун // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. — №3. — С. 13-21.

41. Маев, И. В. Наследственный панкреатит / И. В. Маев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. — №1. - С. 2025.

42. Маев, И. В. Роль мутации гена катионического трипсиногена (PRSS1-гена) в патогенезе хронического панкреатита / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый // Клинич. медицина. 2004. - №10. - С. 12-16.

43. Маевская, М. В. Патогенез алкогольной болезни печени и роль генетической предрасположенности в ее развитии / М. В. Маевская // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - №5. - С. 2-10.

44. Мазуров, В. И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В. И. Мазуров, С. В. Столов, Н. Э. Линецкая // Клинич. медицина. 1999. — №11. - С. 23-27.

45. Мартов, Ю. Б. Острый деструктивный панкреатит / Ю. Б. Мартов, В. В. Кирковский, В. Ю. Мартов. М.: Мед. лит., 2001. - 80 с.

46. Мумладзе, Р. Б. Лечение печеночной недостаточности при остром панкреатите / Р. Б. Мумладзе, С. М. Чудных // Анналы хирургии. — 2000. — №4. С. 12-19.

47. Наследование панкреатита: современные аспекты / Е. В. Маркова, Н. В. Зотова, Н. М. Титова и др. // Актуальные проблемы биологии, медицины, экологии. 2004. - №1-3. - С. 49-51.

48. Нестерова, И. В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова // Гематология и трансфузиология. 1999. - №2. - С. 43-47.

49. A. Г. Овденко, А. В. Голубева // Вестн. хирургии. 2003. - №4. — С. 5456.

50. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях / Г. А. Рябов, Ю. М. Азизов, С. И. Дорохов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - №2. - С. 72-75.

51. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева, И. А. Гавриленко и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. - №2. - С. 6-8.

52. Панкреонекроз в новом тысячелетии / Ю. А. Нестеренко, С. В. Михай-лусов, В. В. Лаптев и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: Матер. I конгр. моек, хирургов. М., 2005. - С. 106107.

53. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы /

54. B. С. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд, С. 3. Бурневич // Анналы хирургии. 2003. - №1. - С. 12-19.

55. Первова, О. В. Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. В. Первова. Красноярск, 2006. - 59 с.

56. Пузырев, В.П. Клинико-генетические аспекты недостаточности al-антитрипсина / В.П. Пузырев, В.Я. Савюк // Мед. генетика. 2002. -№5.-С. 202-211.

57. Попов, В. О. Обоснование комплексного патогенетического подхода к лечению больных острым панкреатитом: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. О. Попов. Красноярск, 1999. - 51 с.

58. Роль антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе / В. С. Савельев, Б. Р. Гельфанд, С. 3. Бурневич и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - №5. - С. 20-26.

59. Роль фактора некроза опухоли, интерлейкинов 4 и 10 в развитии и про-грессировании воспаления у больных хроническим панкреатитом / Т. И. Долгих, Н. В. Ширинская, Н. Г. Гордиенко и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - №4. - С. 40-43.

60. Савельев, В. С. Острый панкреатит / В. С. Савельев, В. М. Буянов, Ю.

61. B. Огнев. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

62. Серова, Т. И. Цитокиновый статус у больных хроническим алкогольным панкреатитом / Т. И. Серова, JI. В. Винокурова, Н. С. Живаева // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. - №1. — С. 114.

63. Сибиряк, С. В. Цитокины и микросомальное окисление / С. В. Сибиряк,

64. C. А. Сергеева // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1998. — №5. С. 75-80.

65. Сизов, Д. Н. Полиорганная недостаточность и несостоятельность / Д. Н. Сизов, A. JL Костюченко, А. Н. Вельских // Анестезиол. и реанима-тол. 1998. - №2. - С. 22-25.

66. Симбирцев, А. С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина 1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / А. С. Симбирцев, А. М. Попович // Анестезиология и реаниматология. 1996. — №4. — С. 76-78.

67. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. - №1. - С. 9-16.

68. Содержание цитокинов и антител к ФНО-а у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом / А. И. Аутеншлюс, Г. Г. Иванова, С. Ф. Сидоров и др. // Иммунология. 2003. - №3. - С. 140-142.

69. Соколов, В. И. Хирургические заболевания поджелудочной железы / В. И. Соколов. М.: Медицина, 1998. - 192 с.

70. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции ин-терлейкина-8 эндотелиальными клетками / Д. И. Соколов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев, И. С. Фрейдлин // Иммунология. 2002. - №1. - С. 32-37.

71. Сыновец, О. А. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования острого экспериментального панкреатита / О. А. Сыновец // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2000. — №6. - С. 37-41.

72. Толстой, А. Д. Острый панкреатит: трудности, возможности, перспективы / А. Д. Толстой. СПб.: Предприятие С.Пб. союза художников, 1997.- 140 с.

73. Трухан, Д. И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита / Д. И. Трухан // Терапевт, арх. 2001. - №2. — С. 20-24.

74. Хирургический сепсис. 4.1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Вестн. хирургии. 2002. - №3. - С. 101-107.

75. Хрипач, Л. В. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды / Л. В. Хрипач, Ю. А. Ревазова, Ю. А. Рахманин // Мед. генетика. 2004. - №3. - С. 16-18.

76. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е. Р. Черных, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Мед. иммунология. 2001. - №3. - С. 415-429.

77. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносу-пресии у больных с гнойно-хирургической патологией / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. 2002. -№1.- С. 38-44.

78. Чаленко, В. В. Классификация острых нарушений органов и систем при синдроме полиорганной недостаточности / В. В. Чаленко // Анестезиология и реаниматология. 1998. - №2. - С. 25-30.

79. Черданцев, Д. В. Исследование антиоксидантной активности плазмы крови у больных острым панкреатитом хемилюминисцентным методом / Д. В. Черданцев, А. А. Савченко, Н. М. Титова // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. - №1. - С. 115-116.

80. Шабанов, В. В. Пусковые механизмы активации трипсиногена при остром панкреатите / В. В. Шабанов // Биомед. химия. — 2003. №5. - С. 491-501.

81. Шалимов, С. А. Острый панкреатит и его осложнения / С. А. Шалимов, А. П. Радзиховский, М. Е. Нечитайло. — Киев: Наук, думка, 1990. — 272 с.

82. Шангареева, 3. А. Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование алкогольной болезни печени / 3. А. Шангареева, Т. В. Викторова // Мед. генетика. 2004. - №5. - С. 210-219.

83. Шляпников, С. А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома / С. А. Шляпников, Н. А. Бубнова, И. А. Ерюхин // Вестн. хирургии. 1997. -№2.-С. 51-54.

84. Шуматова, Т. А. Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких / Т. А. Шуматова, В. Б. Шуматов, Е. В. Маркелова // Вестн. интенсивной терапии. 2001. — №1. - С. 15-19.

85. Эффекты взаимодействия генотипов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в детерминации предрасположенности к атопическому дерматиту / В. А. Ва-вилин, О. Г. Сафронова, А. А. Ляпунова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - №10. - С. 438-441.

86. A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35 / D. C. Whitcomb, R. A. Preston, С. E. Aston et al. // Gastroenterology. 1996. -Vol. 110.-P. 1975-1980.

87. A new polymorphism for the RI22H mutation in hereditary pancreatitis / N. Howes, W. Greenhalf, S. Rutherford et al. // Gut. 2001. - Vol. 48, №2. - P. 247-250.

88. Abe, K. Apoptosis of mouse pancreatic acinar cells after duct ligation / K. Abe, S. Watanabe // Arch. Histol. Cytol. 1995. - Vol. 58. - P. 221229.

89. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms in Japanese patients with alcohol-induced chronic pancreatitis / S. Kimura, Y. Okabayashi, K. Inushima et al. // Dig. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45, №10. - P. 2013-2017.

90. Andrzejewska, A. Does lead acetate intoxication damage acinar cell nuclei in the rat pancreas? Ultrastructural observations / A. Andrzejewska, B. Szynaka, W. Stokowaka // Mater. Med. Pol. 1995. - Vol. 27. - P. 4346.

91. Arslan, E. The relationship between tumor necrosis factor (TNF) alpha and survival following granulocyte colony stimulating factor (G CSF) administration in burn sepsis / E. Arslan, M. Yavuz, C. Dalay // Burns. 2000. -Vol. 26, №6.-P. 521-524.

92. Ashkenazi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashke-nazi, V.M. Dixit// Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1305-1308.

93. Biology and patobiology / Eds. I.M. Arias ect. Philadelphia: Lippin-cott W&W, 2001.- 1088 p.

94. Bone, R.C. Sepsis, SIRS and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. -1996. Vol. 24. - P. 1125-1129.

95. Caspases mediate tumor necrosis factor alpha induced neutrophil apoptosis and downregulation of reactive oxygen production / K. Yamashita, A. Takahashi, S. Kobayashi et al. // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 674-685.

96. Cationic trypsinogen and pancreatic secretory trypsin inhibitor gene mutations in neonatal hypertrypsinaemia / C. Patuzzo, C. Castellani, C. Sagramoso et al. // Eur. J. Hum. Genetics. 2003. - Vol. 11, №1. - P. 9396.

97. CFTR, PRSS1 and SPINK1 Mutations in the Development of Pancreatitis in Brazilian Patients / A. L. F. Bernardino, D. R. Guarita, В. M. Carlos et al. // J. Pancreas. 2003. - Vol. 4, №5. - P. 169-177.

98. CGC-to-CAT gene conversion-like event resulting in the R122H mutation in the cationic trypsinogen gene and its implication in the genotyping of pancreatitis / J. M. Chen, O. Raguenes, C. Ferec et al. // J. Med. Genet. -2000.-Vol. 37, №11.-P. 36.

99. Chen, J. M. Molecular basis of hereditary pancreatitis / J. M. Chen, C. Ferec // Eur. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 8, №7. - P. 473-479. .

100. Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mutation that facilitates trypsin activation / N. Teich, J. Ockenga, A. Hoffmeister et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. P. 461-465.

101. Closa, D. Calcium channel blockers in experimental acute pancreatitis: effect on tissue prostanoids and oxygen free radicals / D. Closa, G. Hotter, O. Bulbena // Pancreas. 1996. - №12. - P. 178-182.

102. Cytokine expression and induction of acinar cell apoptosis after pancreatic duct ligation in mice / H. Yasuda, K. Kataoka, H. Ichimura et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1999. - Vol. 19. - P. 637-644.

103. Denham, W. The potential role of therapeutic cytokine manipulation in acute pancreatitis / W. Denham, J. Norman // Surg. Clin. North Am. -1999. Vol. 79, №4. - P. 767-781.

104. Differences in the expression of glutathione S-transferases in normal pancreas, chronic pancreatitis, secondary chronic pancreatitis, and pancreatic cancer / A. B. Ulrich, В. M. Schmied, J. Standop et al. // Pancreas. 2002. -Vol. 24, №3.-P. 291-297.

105. Differences in the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes between islets derived from the ventral and dorsal anlage of the pancreas / J. Standop, A.B. Ulrich, M.B. Schneider et al. // Pancreatology. 2002. - Vol. 2, №6. -P. 510-518.

106. Endotoxemia predicts outcome in acute pancreatitis / J. D. Wig, R. Kochhar, J. D. Ray et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1998. - Vol. 26, №2. -P. 121-124.

107. Farkas, G. Surgical strategy and management of infected pancreatic necrosis / G. Farkas, J. Marton, Y. Mandi et al. // Br.J. Surg. 1996. - Vol. 83, №7.-P. 930-933.

108. Genetic aspects of chronic pancreatitis: insights into aetiopathogenesis and clinical implications / K. Truninger, R.W. Ammannb, H.E. Bluma, H. Witt// Swiss Med. Wkly. 2001. - Vol. 131. - P. 565-574.

109. Gorry, M. C. Multiple mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with hereditary pancreatitis / M. C. Gorry, D. Gabbaizadeh, W. Furey // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 1063-1068.

110. Gronroos, J. M. Alcohol, pancreatic macaronis receptors and acute pancreatitis / J. M. Gronroos, T. Kaila, A.J. Hietaranta // Exp. Toxicol. Pathol. 1994. - Vol. 45, №8. - P. 503-505.

111. Gronroos, J. M. Pathogenesis of acute alcoholic pancreatitis / J. M. Gronroos//Lancet.-1990.-Vol. 335.-P. 1046.

112. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation that alters autoactivation and autodegradation of cationic trypsinogen / P. Simon, W. F. Ulrich, M. Sahin-Toth et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 169. - P. 504510.

113. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene / D. C. Whitcomb, M. C. Gorry, R. A. Preston et al. // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 141-145.

114. High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome / M. S. Chollet, P. Montravers, C. Gibert et al. // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61. -P. 4553-4559.

115. Inhibition of NFkappaB induces caspase В independent cell death in human T lymphocytes / R. G. Uzzo, N. Dulin, T. Bloom et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 287. - P. 895-899.

116. Interleukin-1 receptor antagonist production during infectious and noninfectious systemic inflammatory response syndrome / C. Marie, J. Muret, C. Fitting et al. // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28, №7. - P. 22772282.

117. Interleukin-10 and the monocyte/macrophage induced inflammatory response in septic shock / J. J. Gomez, M. C. Martin, R. Sauri et al. // J. Infect. Dis. 1995. - Vol. 171, №2. - P. 472-475.

118. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol-related end-organ damage / C. P. Day, R. Bashir, O. F. James et al. // Hepatology. — 1992. -Vol. 15, №4.-P. 750-753.

119. Lee, H. C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H. C. Lee, Y. H. Wei // J. Biomed. Sci. 2000. - Vol. 7. - P. 2-15.

120. Mutational analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene in hereditary and sporadic chronic pancreatitis / J. M. Chen, B. Mercier, M. P. Audrezet, C. Ferec // J. Med. Genet. 2000. - Vol. 37, №1.-P. 67-69.

121. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis / N. Sharer, M. Schwarz, G. Malone et al. // Eng. J. Med. 1998. -Vol. 339.-P. 645-652.

122. Norman, J. G. Tissues-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis / J. G. Norman // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - P. 1783-1788.

123. Pratt, C. W. General features of the heparin binding serpins anti-thrombin, heparin cofactor II and protein С inhibitor / C. W. Pratt, F. C. Church // Blood Coagulat. Fibrinol. - 1993. - Vol. 4. - P. 479-490.

124. Ranson, J. H. Acute pancreatitis: pathogenesis, outcome and treatment / J. H. Ranson // Clin. Gastroenterol. 1984. - Vol. 13, №3. - P. 843-863.

125. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro / J. Murray, J.A. Barbara, S.A. Dunkley et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 2772-2783.

126. Role of nitric oxide derived from alveolar macrophages in the early phase of acute pancreatitis / Y. Tsukahara, Y. Horita, K. Anan, et al. // J. Surg. Res. 1996. - Vol. 66. - P. 43-50.

127. Sargen, К. Cytokine gene polymorphisms in acute pancreatitis Sargen, A.G. Demaine, A.N. Kingsnorth // J. Pancreas. 2000. - Vol. 1, №2.-P. 24-35.

128. Technetium-99m-labeled white blood cells: a new method to define the local and systemic role of leucocytes in acute experimental pancreatitis / J. Werner, S.C. Dragotakes, C. Fernandez-del Castillo et al. // Ann. Surg.1998.-Vol. 227.-P. 105-111.

129. The pattern of xenobiotic-metabolizing enzymes in the human pancreas / J. Standop, M.B. Schneider, A. Ulrich et al. // J. Toxicol. Environ. Health. 2002. - Vol. 65, №19. - P. 1379-1400.

130. Tumor necrosis factor and interleukin-1 inhibitors as markers of disease activity of tuberculosis / N.P. Juffermans, A. Verbon, S.J. van Deventer et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 1228-1231.

131. Watanabe S. Acute pancreatitis: overview of medical aspects / S. Wa-tanabe//Pancreas. 1998. - Vol. 16, №3. - P. 307-311.

132. Whitcomb, D. C. Genes means pancreatitis / D. C. Whitcomb // Gut. —1999. Vol. 44^ №2. - P. 150-155.

133. Whitcomb, D. C. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis / D. C. Whitcomb // Gut. 1999. - Vol. 45. - P. 317322.