«Прогнозирование рецидивирования эндометриоза яичников» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Громова Татьяна Александровна

• Громова Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Громова Татьяна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Понятие об эндометриозе как сложном комплексном заболевании

1.2 Клиническая картина заболевания

1.3 Диагностика эндометриоза

1.4 Методы лечения эндометриоза

1.5 Возможность злокачественной трансформации эндометриоза яичников.. 30 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследуемых пациенток с эндометриозом яичников

2.2 Клиническая характеристика пациенток с аденокарциномами яичников

2.3 Специальные методы исследования

2.3.1 Гистологическое исследование

2.3.2 Иммуноморфологическое исследование

2.3.3 Морфометрический метод

2.4 Материалы и методы проспективного исследования

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты анализа клинических данных пациенток с эндометриозом яичников

3.2 Результаты лабораторных исследований пациенток с эндометриозом яичников

3.3 Результаты инструментальных методов обследования по данным ретроспективного анализа у пациенток с эндометриозом яичников

3.4 Результаты лучевых методов исследования по данным ретроспективного анализа у пациенток с эндометриозом яичников

3.5 Результаты оперативного лечения у пациенток с эндометриозом яичников

3.6 Результаты клинических данных, лабораторных, инструментальных и лучевых методов обследования пациенток с аденокарциномами яичников

3.7 Результаты сравнительного анализа пациенток с эндометриозом яичников и пациенток с аденокарциномами яичников по данным ретроспективного

исследования

3.8 Результаты специальных методов исследования

3.9 Результаты проспективного наблюдения за отобранной группой пациенток

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В последние годы отмечается неуклонный рост частоты генитального эндометриоза в структуре гинекологической заболеваемости. Данное заболевание справедливо рассматривается как типичный представитель мультифакторных заболеваний с распространенностью от 2 до 60 % среди женщин репродуктивного периода [32, 36, 39, 48, 64, 90, 110, 114, 119, 124, 161, 174, 176]. Молодой возраст таких пациенток, длительное и прогрессирующее течение заболевания, неспецифические или тяжелые клинические проявления, стойкое нарушение репродуктивной функции, снижение трудоспособности и качества жизни в целом определяют как медицинское, так и социальное значение этой распространенной патологии. Несмотря на значительное число исследований, посвященных эндометриозу, многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения до сих пор остаются нерешенными [100].

Среди всех поражений наружного генитального эндометриоза ведущая роль принадлежит эндометриозу яичников, который встречается в 17-44% наблюдений [118, 135, 136]. Для эндометриоза яичников характерна высокая частота рецидивов (от 2% до 67%) и формирование бесплодия (чаще первичного) в репродуктивном периоде. Наличие множества теорий возникновения и развития данного заболевания показывает отсутствие полноценных объяснений патогенеза и особенностей его течения [26, 31, 67, 68, 70, 74, 75, 89, 93, 118, 130, 136, 158, 179].

По мнению ряда авторов, клинические особенности эндометриоза яичников коррелируют с некоторыми данными морфологических и иммуногистохимических исследований, подтверждающих генетически детерминированные варианты течений эндометриоза - рецидивирующий и нерецидивирующий [13, 67, 94]. Данный факт имеет большое практическое значение, поскольку при определении иммуногистохимических показателей в полученном материале после хирургического лечения (цистэктомии) с учетом

других клинико-морфологических данных, можно прогнозировать рецидивирование процесса.

Ранняя диагностика эндометриоза яичников чрезвычайно сложна как из-за значительной вариабельности проявления, отсутствия патогномоничных симптомов, многогранного характера нарушений, связанных с субъективной интерпретацией данных инструментальных методов обследования, так и по причине отсутствия единых иммуногистохимических и морфологических концепций оценки полученных результатов. Специфических лабораторных тестов для скрининга и диагностики эндометриоза и развития его рецидива на данный момент не существует [88]. По данным ряда исследований, связь между уровнем большинства онкомаркеров и развитием рецидива эндометриоза яичников носит противоречивый характер [90, 107, 153]. Выявлена корреляция между клиническими особенностями эндометриоза яичников и некоторыми данными морфологических и иммуногистохимических исследований, которые подтверждают генетически детерминированные варианты течений эндометриоза - рецидивирующий и нерецидивирующий [13, 67, 94].

Связь между эндометриозом и некоторыми субтипами рака яичников на сегодняшний день продолжает оставаться предметом многочисленных дискуссий. Наличие генетической связи, а также гистопатологических и молекулярных сходств дает возможность оценивать эндометриоз как неопластический процесс, предполагать его способность к малигнизации и рассматривать как предшественника специфических типов рака яичников [18, 28, 64, 91, 111, 129, 131, 176]. Этот вопрос является актуальным в настоящее время, поскольку эндометриоз-ассоциированный рак яичников развивается от 0,3% до 1,6% наблюдений [98, 176]. Поэтому правильная интерпретация полученных гистологических данных, использование определенных иммуногистохимических методов обследования позволяет выявить риск неопластической трансформации эндометриоза яичников и заподозрить развитие онкологических процессов с последующей разработкой верной тактики ведения данных пациенток.

Все вышеперечисленное свидетельствует о целесообразности углубленного комплексного исследования одной из наиболее часто встречающихся генитальных форм эндометриоза (эндометриоза яичников) с использованием современных технологий.

Цель исследования

Снижение риска рецидивирования эндометриоза яичников у женщин репродуктивного возраста путем выявления его клинических и молекулярно-биологических особенностей.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать частоту и факторы риска рецидивирования и возможности опухолевой трансформации эндометриоза яичников.

2. Обосновать прогностическую значимость методов лучевой диагностики для оценки риска рецидивирования и опухолевого роста эндометриоза яичников.

3. Разработать дифференцированный подход хирургического лечения пациенток с эндометриозом яичников.

4. Выявить иммуногистохимические и морфологические критерии риска неопластической трансформации эндометриоза яичников.

5. Разработать алгоритм наблюдения, обследования и лечения пациенток с риском развития рецидива эндометриоза яичников.

Научная новизна

В ходе проведения исследования, с учетом результатов анализа полученных данных при использовании клинических, лучевых, морфологических и иммуногистохимических методов диагностики, предложен новый подход к изучению эндометриоза яичников с учетом онкологической настороженности. Выявлены факторы риска рецидивирования - выраженная клиническая картина заболевания, большая частота наблюдений отягощенного гинекологического анамнеза, а также активная и неактивная формы эндометриоза яичников по данным гистологического исследования. Определена значимость лучевых методов диагностики - проведение трансвагинального ультразвукового

исследования с обязательным использованием цветового доплеровского картирования для оценки характера кровотока в образовании яичника, а также магнитно-резонансной томографии позволяют прогнозировать риск развития рецидива эндометриоза яичников. Определены гистологические и молекулярно-биологические критерии риска неопластической трансформации эндометриоза яичников. Подтверждена гистогенетическая связь эндометриоза яичников со светлоклеточными опухолями яичников. На основании вышеуказанных выявленных критериев предложено дифференцированное хирургическое лечение пациенток с учетом онкологической настороженности и разработан алгоритм наблюдения, обследования и консервативного лечения пациенток с риском развития рецидива эндометриоза яичников в целях сохранения фертильности в репродуктивном периоде.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования определены факторы риска рецидивирования эндометриоза яичников и обоснована значимость лучевых методов исследования, на основании которых на предоперационном этапе возможно определить пациенток, угрожаемых по риску развития рецидива данного заболевания. В данном исследовании подтверждена высокая частота развития гистологических и молекулярно-биологических изменений в очагах эндометриоза яичников, которые свидетельствуют о повышенном риске неопластической трансформации. Применение патоморфологического метода позволяет выявить синцитиальные папиллярные регенераторные (гиперпластические) изменения, метаплазию с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой», очаговую гиперплазию и атипию эпителия. Иммуногистохимический метод диагностики подтверждает гистогенетическую связь эндометриоза яичников со светлоклеточными опухолями яичников на основании выявленного уровня экспрессии ядерного фактора гепатоцитов-1beta. Таким образом, на этапе гистологического исследования с дальнейшим проведением иммуногистохимического исследования выявляются критерии неопластической трансформации эндометриоза яичников.

Разработанный дифференцированный подход к хирургическому лечению пациенток с эндометриозом яичников обуславливает проведение оперативного лечения с учетом онкологической настороженности. Предложенный алгоритм наблюдения, обследования и лечения пациенток, угрожаемых по развитию рецидивирования заболевания, позволяет снизить возможный риск рецидива и сохранить фертильность у женщин репродуктивного периода.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение лучевых методов исследования позволяет провести правильную дифференциальную диагностику форм эндометриоза в предоперационном периоде с выявлением риска развития рецидива и выбор адекватного объема хирургического лечения с учетом онкологической настороженности.

2. Пациенты с эндометриозом яичников подвержены развитию атипических изменений в эпителии очагов эндометриоза в 41,0% наблюдений, в том числе в 6,4% - формированию истинной атипии эпителия. Гистологические и молекулярно-биологические изменения в очагах эндометриоза свидетельствуют о потенциальном риске их неопластической трансформации с развитием одного из вариантов эндометриоз-ассоциированного рака яичников - светлоклеточных аденокарцином.

3. Разработанный алгоритм по наблюдению, обследованию и лечению пациенток с риском развития рецидива эндометриоза яичников позволит определить персонализированный подход к лечению в зависимости от его степени активности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в практику гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ им. братьев Бахрушиных ДЗМ, ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России», ГБУЗ ГКБ им. М.П. Кончаловского ДЗМ, а также внедрены в программу преподавания кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и кафедры

акушерства и гинекологии Института повышения квалификации ФГБУ ФНКЦ ФМБА России для обучения ординаторов, аспирантов и врачей акушеров-гинекологов, проходящих циклы повышения квалификации, а также на выездных циклах кафедр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Прогнозирование рецидивирования эндометриоза яичников»»

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на IV Научно-практической конференции по акушерству и гинекологии с международным участием «Снегиревские чтения» (24 - 26 февраля 2016 года, Москва), Российской научно-практической конференции с международным участием «Снегиревские чтения» (27 февраля - 1марта 2017 года, Москва), V съезде российского общества патологоанатомов с международным участием (1 - 4 июня 2017 года, Челябинск).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедры акушерства и гинекологии Института повышения квалификации ФГБУ ФНКЦ ФМБА России и врачей гинекологического отделения ГБУЗ ГКБ им. братьев Бахрушиных ДЗМ (протокол № 6 от 28.03.2018).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных изданиях, определенных перечнем ВАК при Минобрнауки РФ, и 1 публикация в журнале, входящем в базу данных Scopus.

Личный вклад соискателя

Лично автором проводилось заполнение разработанных для данного исследования регистрационных карт учета анамнестических данных, отбор архивных наблюдений для проведения патоморфологического и иммуногистохимического методов исследования, отбор пациентов для выполнения проспективного исследования - проведения физикального и лабораторно-инструментального обследования с целью оценки эффективности

проведенного хирургического лечения и назначения или коррекции дифференцированного медикаментозного лечения. Автором самостоятельно проведен библиографический поиск и анализ литературных источников по теме исследования, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 183 источника, из них 14 отечественных и 169 иностранных, и приложения. Работа содержит 7 таблиц и 40 рисунков (в приложении 58 рисунков).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие об эндометриозе как сложном комплексном заболевании

Эндометриоз является одним из актуальных заболеваний в современной гинекологии и представляет собой мультифакторное состояние, при котором происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, за пределами полости матки [46].

Данное заболевание поражает 10-15% женщин репродуктивного периода [178]. Результаты многих исследований указывают на распространенность от 1,4% до 43,3% [48, 114, 124, 161]. С меньшей частотой встречаемости данное заболевание выявляется у пациенток пременопаузального периода (10%) [50], постменопаузального периода (2-5%) [32, 36, 64, 119] и подростков. Среди них, по данным Американского Общества Репродуктивной медицины, в 32% наблюдений определяется умеренно-тяжелая форма заболевания, в 29% определяется дисменорея и у 16% девочек выявляется хроническая тазовая боль, резистентная к лечению [83]. Истинная распространенность в общей популяции остается точно не известной главным образом потому, что диагноз часто упускается врачами первичного звена и его постановка задерживается в среднем на 8-10 лет [14, 15, 123].

Эндометриоз яичников (ЭЯ) является самой частой формой наружного генитального эндометриоза и встречается в 17-44% наблюдений [84, 102, 144]. Несмотря на высокую распространенность, его этиология продолжает оставаться не открытой и по сегодняшний день. Основные теории полноценно не объясняют все аспекты данного заболевания, лишь в частности, а не в совокупности предполагают его патогенетическое развитие.

Несмотря на проведение хирургического и консервативного методов лечения данное заболевание имеет склонность к развитию рецидива, зарегистрированная частота которого составляет от 12% до 50% наблюдений [67, 70, 74, 89, 93, 130, 179].Таким образом, в течение первых 2-х лет после лечения рецидив эндометриоза в среднем возникает в 21,5%, а в течение 5 лет в 40-50%. Это подтверждает факт увеличения частоты рецидивов с течением времени

(приблизительно 10% в год) [50, 124, 130]. Данный факт может быть связан с количеством овуляторных циклов [67, 74, 89, 102, 171]. Однако, Liu et al. показали, что частота рецидивов после 30 месяцев от оперативного лечения, как правило, стабильна и в дальнейшем уменьшается, а после 5 лет является очень низкой снижаясь до 0 [67, 102]. Вышеизложенная статистика показывает, что эффективность проведенного оперативного лечения снижается при отсутствии регулярного наблюдения за пациентками после его проведения и отсутствии дальнейшего назначения медикаментозной терапии. На сегодняшний день нет единого мнения о продолжительности наблюдения (до периода менопаузы или до определенного периода после проведенного оперативного лечения при отсутствии рецидивирования процесса) [67]. По данным исследований,

предположительными факторами риска рецидива эндометриоза яичников является наличие в анамнезе оперативного и консервативного лечения эндометриоза яичников в молодом возрасте (до 32 лет), выявленный в ходе операции высокий риск по шкале Американского общества репродуктивной медицины (r-ASRM), большой диаметр эндометриоза яичников, билатеральное поражение с вовлечением ретроцервикальной области, наличие спаечного процесса и высокий уровень СА-125 [67, 70, 179].

1.2 Клиническая картина заболевания

Клиническая картина эндометриоза является весьма неспецифичной и может быть свойственна многим другим заболеваниям за счет своей полисимптомности. Анализ жалоб пациентки, полноценный сбор анамнеза и гинекологический осмотр с использованием кольпоскопии позволяют лишь предположить данное заболевание.

Наиболее часто выявляемыми клиническими симптомами эндометриоза являются тазовая боль, которая встречается до 50-60% наблюдений по данным зарубежных исследований и в 26-70% по данным российских исследований в общей популяции (дисменорея, тазовая боль не связанная с менструальным циклом, диспареуния, дисхезия), бесплодие наблюдаемое среди 25-35%

пациенток [132] (в некоторых исследованиях до 50%) [14, 48, 51] и нарушение менструального цикла [14, 48, 150]. В 10-22% наблюдений эндометриоз диагностируется без клинической симптоматики [39, 114, 174, 176].

Выделено 3 наиболее вероятных механизма развития тазовой боли при эндометриозе: продукция активированными макрофагами факторов роста, цитокинов и других клеток связанных с функционированием эндометриоидных гетеротопий [77, 92, 139]; влияние кровотечения из эндометриоидных очагов на проявление клинических симптомов заболевания [71, 134, 175]; раздражение нервных путей тазового дна или непосредственная инвазия в них очагов эндометриоза [92, 139]. Интенсивность боли ассоциирована с инфильтративной формой заболевания и глубиной поражения. Максимальная интенсивность тазовой боли наблюдается при поражении поверхности брюшины на 6 мм и более, что наиболее часто встречается при локализации эндометриоза вокруг маточно-крестцовых связок и в Дугласовом пространстве [56, 134].

К возможным путям развития тазовой боли относятся ноцицептивные, воспалительные, ангиогенные, нейроваскулярные или нейропатические механизмы и механизм окислительного стресса.

Таким образом, при инфильтрации эндометриодной ткани макрофагами и другими воспалительными клетками происходит их активация с последующим индуцированием локального высвобождения провоспалительных цитокинов и хемокинов, что проводит к развитию хронического воспаления. Железо, выделяемое при кровотечении из эндометриоидных очагов, способствует образованию активных форм кислорода, в итоге приводя к генотоксичности, что в сумме способствует прогрессированию заболевания и проявлению тазовой боли [92]. Помимо этого, МР-каппаВ (фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) также стимулирует синтез провоспалительных цитокинов инициирующих каскад биосинтеза эйкозаноидов (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны) [53, 57, 149]. В свою очередь, простагландины наряду с активированными

эндотелиальными клетками вызывают развитие гиперальгезии через ноцицептивный эффект эндотелина-1 [86, 162].

Хроническое воспаление развивается и в окружающих тканях результатом чего является формирование фиброзной ткани с образованием спаек и рубцов [92].

При эндометриозе определяется поражение нервных волокон и дисбаланс в соотношении чувствительности симпатических нервных волокон и их плотности в брюшной полости [162]. Нейтрофины (семейство факторов роста нейронов) и их рецепторы также вовлечены в регуляцию роста нейронов в очагах эндометриоза и могут способствовать развитию боли и гиперчувствительности пораженных тканей [92]. Все вышеперечисленное является основной причиной тазовой боли и бесплодия.

Наиболее часто в синдроме хронической тазовой боли встречается дисменорея (боли в нижних отделах живота во время менструации) (около 79%). Диспареуния (боль в нижних отделах живота испытываемая при половом акте) также широко распространена и встречается у 2/3 женщин пораженных эндометриозом [63]. Наличие данного симптома с иррадиацией во влагалище, прямую кишку, промежность, бедро, усиливающуюся в положении сидя и при дефекации (10-40%) дает возможность предположить наличие глубокого инфильтративного эндометриоза в области позадиматочного пространства или крестцово-маточных связок.

Важно помнить, что хроническая тазовая боль также может повлиять и на эмоциональный фон пациенток с последующим развитием тревоги и депрессии, что в свою очередь может «усиливать» болевые ощущения и впоследствии приводить к инвалидности [101]. Поэтому важно фокусироваться и на психологических аспектах, в связи с чем, лечение сексуальных дисфункций, связанных с эндометриозом, должно проводиться многопрофильной группой специалистов, состоящей из гинекологов, сексологов и психологов / психотерапевтов [23].

Помимо тазовой боли одним из наиболее частых клинических симптомов является бесплодие [163]. В настоящее время связь между эндометриозом и бесплодием продолжает активно изучаться и обсуждаться. При отдельных вариантах эндометриоза, характеризующихся серьезными нарушениями анатомических структур в области придатков матки, бесплодие является прямым следствием таких повреждений, как утолщение и перифокальное воспаление или окклюзия маточных труб, спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников периовариальными спайками, повреждение ткани яичников эндометриоидными гетеротопиями с последующим снижением овариального резерва. Болевой синдром, возникающий при половых актах (глубокая диспареуния), также может являться причиной бесплодия, поскольку затрудняет регулярную половую жизнь [101].

Повышенное содержание в перитонеальной жидкости активированных макрофагов, продуцирующих цитокины (фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин-1р (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8)), факторы роста эндотелия сосудов, роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста-1 и трансформирующий фактор роста-Р оказывают влияние на миграцию, пролиферацию и дифференцировку мезенхимальных клеток в процессе эмбриогенеза и на жизнеспособность эмбриона, а также являются токсичными для сперматозоидов [80, 127, 167].

Важную роль отводят состоянию абсолютной или относительной гиперэстрогении, которая также может приводить к функциональной неполноценности маточных труб, нарушениям процессов овуляции, к формированию синдрома неовулировавшего фолликула и недостаточности лютеиновой фазы цикла. Помимо этого, оказывает влияние и локальное воспаление с нарушением иммунного ответа и неоангиогенеза [80].

Повышенные уровни аутоантител к антигенам эндометрия (иммуноглобулинам G - IgG и ^А) и лимфоцитов у пациенток с различными формами эндометриоза вероятно приводят к нарушению васкуляризации эндометрия. Показано, что у таких пациенток значительно снижается синтез

лигандов эндометрия к L-селектину (белок, который расположен на поверхности бластоцисты и обеспечивает удержание и нидацию эмбриона в эндометрий).

Все вышеперечисленное возможно объясняет более низкий показатель ежемесячной фертильности у женщин с эндометриозом, чем у женщин без него (0,02-0,10 и 0,15-0,20, соответственно) [78].

Урологические и кишечные симптомы при эндометриозе проявляются учащенным мочеиспусканием во время менструации, надлобковой болью во время мочеиспускания или задержкой мочеиспускания (10% случаев), диареей (36%), запорами, кишечными коликами (29%), ректальным кровотечением при прорастании эндометриоза в прямую кишку или появление крови при мочеиспускании при прорастании в мочевой пузырь [42, 112, 115, 164]. Ишалгии, люмбаго, радикулиты также весьма характерны для этих больных [14].

Однако возможно и бессимптомное течение заболевания, при котором эндометриоидные гетеротопии или эндометриоз яичников могут быть случайно обнаружены интраоперационно и/или при профилактическом осмотре. Несмотря на все многообразие симптоматики генитального эндометриоза, не всегда наблюдается корреляция между размером очага поражения, длительностью процесса и клинической картиной заболевания. Трудность диагностики заключается в крайне субъективном характере восприятия боли и в значительной вариабельности того, что можно считать «нормальной» или приемлемой степенью боли у отдельных женщин [138, 168].

1.3 Диагностика эндометриоза

Диагностика эндометриоза представляет собой важный этап, необходимый для формирования последующего плана лечения в каждом конкретном случае. Согласно приказу Минздрава России от 01.11.2012 N 572н (ред. от 17.01.2014) "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" (Зарегистрировано в Минюсте России 02.04.2013 N 27960) в обязательное обследование пациенток с эндометриозом яичников входят

следующие этапы: сбор анамнеза, общее физикальное обследование (органов дыхания, кровообращения, пищеварения, мочевыводящей системы, молочных желез), влагалищное исследование при помощи зеркал, кольпоскопия, бимануальное влагалищное исследование, микроскопическое исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, цитология мазков (РАР-тест), а также ультразвуковое исследование гениталий (1 раз в год, далее - по показаниям), УЗИ молочных желез (1 раз в год, далее - по показаниям), маммография (в 35-36 лет - первая маммография, в 35-50 лет - 1 раз в 2 года, старше 50 лет - 1 раз в год).

Бимануальное исследование совместно с оценкой жалоб пациентки и ее анамнеза позволяет предположить данный диагноз за счет определения клинической симптоматики и пальпации образования в области придатков матки, определения болезненности стенок малого таза, уплотнения в ретроцервиальной области и в области маточно-крестцовых связок.

При осмотре в гинекологических зеркалах возможно обнаружение эндометриоидных гетеротопий на влагалищной части шейки матки и стенках влагалища различной величины и формы (от мелкоточечных до кистозных полостей 7-8 мм в диаметре). С помощью проведения кольпоскопии также возможна визуализация эндометриоидных гетеротопий на слизистых оболочках стенок влагалища и шейки матки, а при использовании цервикоскопии возможна визуализация эндометриоза проксимального отдела цервикального канала. Гистероскопия позволяет определить только косвенные признаки внутреннего эндометриоза (эндометриодные «ходы», крипты, кисты, скалистый рисунок полости матки и т.д.). Вышеперечисленные методы диагностики являются малоинформативными [14].

Специфических лабораторных тестов для скрининга и диагностики эндометриоза на данный момент не существует. Определение онкомаркеров в крови или перитонеальной жидкости является одним из методов диагностики эндометриоза с чувствительностью и специфичностью 57% и 50%,

соответственно, у пациенток пременопаузального периода, и 70% и 59%, соответственно, у пациенток в постменопаузе [88,90,107,153].

СА-125, являющийся специфическим маркером рака яичников (РЯ), остается наиболее рекомендуемым маркером при подозрении на эндометриоз, который также используется при наблюдении пациенток с эндометриозом в постоперационном периоде и для прогноза рецидива заболевания. Другие показатели, такие как СА-19-9, СА-72-4, а также выявление клеток эндометрия в периферической крови имеют большую ценность для дифференциальной диагностики эндометриоза [105, 151].

Показано, что определение концентрации СА-125 выявляет корреляцию концентрации онкомаркера и стадии заболевания (в частности связь концентрации с 3 и 4 стадиями эндометриоза) - при 1, 2, 3 и 4 стадиях заболевания концентрация СА-125 составляет 19, 40, 77 и 182 ЕД/мл, соответственно. Уровень выше 100 ЕД/мл отмечается у пациенток с выраженным спаечным процессом, разрывом эндометриомы яичника и при подозрении на неоплазию [44, 109].

Имеются противоречивые данные по наличию связи между СА-19-9 и эндометриозом [105, 152]. При сравнении показателей СА-125 и СА 19-9 у пациенток с данным заболеванием выявлено, что они обладают схожей специфичностью, но СА 19-9 имеет более низкую чувствительность [105]. В других исследованиях показана их равносильная специфичность и чувствительность (86-89% и 61-52%, соответственно) [99].

Связь других гликопротеинов с эндометриозом, таких как СА-15-3, СА-72-4, альфафетопротеина, РЭА и Р-2 микроглобулина, на данный момент изучается. Достигнуты результаты в изучении сывороточного гаптоглобина, который был определен как продукт секреции очагов эндометриоза (его уровень был выше у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми пациентками) [59, 105].

Иммуногистохимические методы диагностики и определение иммуногистохимического профиля эутопического эндометрия при эндометриозе яичников показывают отличия от нормального эндометрия. Таким образом,

определяются нарушения метаболизма эстрогенов с активацией фермента ароматазы цитохрома Р450, повышение пролиферативной активности эпителия, снижение апоптоза в сочетании с повышенной продукцией факторов ангиогенеза и клеточной инвазии, что может быть одним из условий развития гиперпластических изменений, инвазии в миометрий с формированием аденомиоза, повышенной способности к имплантации и формированию эктопических очагов.

Иммуногистохимический профиль эктопического эндометрия при эндометриозе яичников повторяет особенности эутопического, отличаясь снижением экспрессии рецепторов эстрогенов (кроме эпителия при аденомиозе) и пролиферативной активности, повышением экспрессии эпителием рецепторов прогестерона и более выраженной продукцией ароматазы цитохрома Р450, факторов ангиогенеза и инвазии, что может лежать в основе его автономного инвазивного роста с нарушением циклических изменений [11].

Параллельно с повышением пролиферации в эутопическом эндометрии снижается активность процессов апоптоза. Хотя обнаружено повышение экспрессии эпителием и стромой Вс1-2 и Вах, однако экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 выражена значительно больше, чем его индуктора Вах (в эпителии при ЭЯ уровень Вах достоверно не повышается). Соотношение Вс1-2/Вах при этом в эпителии (строме) меняется от 0, 6 (0, 5) в нормальном эндометрии до 1, 5 (1, 3) в эутопическом эндометрии при аденомиозе и 1, 6 (1, 2) при эндометриозе яичников. Таким образом, индекс Вс1-2/Вах эутопического эндометрия повышается в 2, 4, 7 раз по сравнению с нормальным эндометрием [5, 7, 10, 13, 108].

Определена выраженная экспрессия ТФР-01 и СЭФР эпителиальными и стромальными клетками эутопического эндометрия при аденомиозе и эндометриозе яичников по сравнению с нормальным эндометрием в фазе пролиферации. Это подтверждает мнение о повышении активности процессов ангиогенеза эутопическим эндометрием при эндометриозе [4, 13, 25, 128].

В эутопическом эндометрии растет продукция факторов инвазии -матриксных металлопроеиназ (ММП-2, -10) и, параллельно, их ингибитора. Экспрессия тканевого ингибитора протеаз (ТИМП-2) повышается при разных формах эндометриоза, что повышает его инвазивный потенциал [3, 8, 9, 35].

Отличием эктопического эндометрия при ЭЯ является снижение экспрессии рецепторов эстрогенов эпителием и стромой. Эти изменения во всех наблюдениях сочетаются с патологической экспрессией фермента АЦР450, как в эпителии, так и в строме, причем более выраженной, чем в эутопическом эндометрии [12, 37]. Одновременно с нарушением метаболизма эстрогенов наблюдается повышение экспрессии рецепторов прогестерона эпителием [2, 3, 10]. Полученные факты объясняют отсутствие или минимальную выраженность циклических изменений эндометриоидных очагов в ходе менструального цикла при разных формах эндометриоза [2, 3, 10].

Наиболее частыми лучевыми методами диагностики для идентификации эндометриоза являются трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВ-УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).

ТВ-УЗИ является первой линией диагностики, поскольку имеет высокую чувствительность и специфичность, являясь относительно недорогим и более доступным методом исследования (от 62 до 73% и от 94 до 98%, соответственно) [66]. Трансабдоминальное УЗИ не является чувствительным методом в диагностике эндометриоза в связи с формированием артефактов из-за перистальтики, газообразования в кишечнике и при наличии спаечного процесса, которые уменьшают возможность оценки органов малого таза. МРТ используется как вторая линия диагностики и успешно применяется у пациентов с глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ) после оценки результатов ТВ-УЗИ [58].

Эндометриоз яичников при проведении ТВ-УЗИ представляет собой однокамерное или многокамерное образование уни- или билатеральное с гомогенным содержимым, со средним и повышенным уровнем эхогенности, с или без папиллярных разрастаний без кровотока при проведении допплерографии. В постменопаузе данные кисты чаще всего определяются как многокамерные

солидные опухоли с анэхогенным содержимым или с содержимым со смешанной эхогенностью. Наличие гомогенного содержимого, с низким уровнем эхогенности (по типу «матового стекла»), предполагает наличие высокого риска малигнизации образования. Пограничные эндометриоз-ассоциированные опухоли и карциномы имеют васкуляризацию солидного компонента [58].

Сопутствующий спаечный процесс возможно предположить при недостаточной подвижности яичника при одновременной абдоминальной пальпации и проведении ТВ-УЗИ, при определении гиперэхогенных тяжей в области придатков матки. Чувствительность и специфичность составляют 86% и 82%, соответственно, для 3 стадии эндометриоза и 76 и 91% для 4 стадии, соответственно (по классификации rAFS) [43].

При выполнении ТВ-УЗИ в целях идентификации эндометриоза яичников важно использовать цветовое доплеровское картирование (ЦДК) в целях определения активности заболевания. При рецидивирующем эндометриозе регистрируется умеренный и выраженный кровоток практически во всех отделах образования, а максимальная скорость артериального кровотока достоверно выше, чем при нерецидивирующем варианте. При нерецидивирующих кистах преимущественно определяется минимальный кровоток по периферии кисты или аваскулярные кисты [13]. По данным ТВ-УЗИ с использованием режима Доплер симптомный ЭЯ более васкуляризован, чем асимптомный [20, 140].

Согласно приказу Минздрава России от 01.11.2012 N 572н (ред. от 17.01.2014) "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" (Зарегистрировано в Минюсте России 02.04.2013 N 27960) при определении глубоких инфильтративных форм эндометриоза рекомендовано проводить магнитно-резонансную томографию (МРТ). Чувствительность данного метода составляет 96,3%, а специфичность 100% [83].

МРТ также является неинвазивным методом и по данным Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR) более, чем в 90% наблюдений МРТ

проводится для установления стадии ГИЭ при неэффективности первой линии диагностики [24, 65].

МРТ в основном включает в себя формирование двухмерных Т2- и Т1-взвешенных изображений с или без техники подавления визуализации жировой ткани. Эндометриоз яичников представляет собой образование, которое располагается кзади и сбоку от матки с неравномерно утолщенными стенками с четким наружным контуром и неровным внутренним контуром при использовании режима Т1-взвешенного изображения, а при использовании Т2-взвешенного изображения с низким сигналом за счет отложений гемосидерина, имеющего гипоинтенсивный или изоинтенсивный (со слабым повышением) магнитнорезонансный сигнал, который связан с эффектом равномерного «затенения» [14].

Дополнительно повышает точность диагностики применение гадолиния и функциональных методов визуализации (диффузно-взвешенное изображение или кино-МРТ), что улучшает обнаружение внутрибрюшного спаечного процесса [65, 81].

Используя режимы T2W и Т1W, МРТ определяет со средней точностью отличия эндометриоза яичников от геморрагических образований [103]. Использование контрастного вещества может помочь в дифференцировке ЭЯ от лютеиновой кисты или от тубовариального абсцесса, вызывая интенсивное усиление контрастности стенки кисты [156]. Помимо этого, контрастирование с гадолинием имеет решающее значение для идентификации атипичных признаков, свидетельствующих о потенциальной злокачественности выявленного эндометриоза яичников при проведении УЗИ или T2W. Использование гадолиния рекомендуется как дополнительный метод при оценке эндометриоза яичников [157].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Громова Татьяна Александровна, 2019 год

/ / / /

□ Трубная беременность

□ Апоплексия яичника геморрагическая форма

□ Эндометриоз яичников □ГПЭ

□ Изменения шейки матки

Рисунок 39. Структура гинекологических заболеваний среди обследуемой группы пациенток (хирургическое лечение).

Среди пациенток со светлоклеточной аденокарциномой яичников преобладали изменения шейки матки - 42,6% и геморрагическая форма апоплексии яичника (28,6%). В подгруппе пациенток с эндометриоидной аденокарциномой яичника в 14,3% наблюдались изменения шейки матки. Среди пациенток с высокодифференцированной серозной аденокарциномой яичников преобладала трубная беременность - 42,6%. Гиперпластические процессы эндометрия и изменения шейки матки отмечались в 14,3% наблюдений, соответственно. Среди пациенток с муцинозной аденокарциномой преобладали ГПЭ - 28,6%, а трубная беременность, изменения шейки матки и геморрагическая форма апоплексии яичника отмечались в 14,3%, соответственно. Во всех наблюдениях, по данным анамнеза, трубная беременность повлекла за собой выполнение лапароскопии, тубэктомии, оперативное лечение геморрагической формы апоплексии яичника проводилось в объеме лапароскопии, цистэктомии и коагуляции ложа кисты, при гиперпластических процессах эндометрия во всех случаях выполнялась гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание, при изменениях шейки матки в 66,67% выполнялась диатермокоагуляция шейки матки и в 33,33% криодеструкция жидким азотом.

По данным историй болезни ЭЯ среди обследуемой группы отмечался в равном соотношении среди пациенток со светлоклеточной, высокодифференцированной и эндометриоидной аденокарциномами и составил 14,3%. В этих наблюдениях, по данным анамнеза, оперативное лечение включало в себя проведение лапароскопии, цистэктомии. Дальнейшее назначение медикаментозного лечения отмечено лишь в 1 наблюдении препаратами из группы аГнРГ в течение 3 месяцев.

Среди всей группы обследуемых пациенток, помимо вышеперечисленных соматических заболеваний отмечены и проведенные оперативные вмешательства. Так, в 14,3% проведена аппендэктомия (4 пациентки), в 7,14% - холецистэктомия и резекция большой подкожной вены ноги, соответственно.

Всем пациенткам было проведено клинико-лабораторное обследование. При оценке общего анализа крови выявлены отклонения уровня гемоглобина и

эритроцитов, выявлено, что отклонение уровня гемоглобина (при нормативных показателях 110 - 160 г/л) наблюдалось среди 14,28% пациенток с колебанием показателей от 95 г/л до 108 г/л. В остальных наблюдениях уровень гемоглобина находился в пределах нормативных значений. При оценке уровня эритроцитов (при норме 3,7 - 4,7*1012/л) только в 3,57% наблюдалось снижение их уровня с колебанием показателей от 3,51 до 3,69*1012/л.

При анализе уровня лейкоцитов (при нормативных показателях от 4,0 -9,0*109/л) выявлено повышение уровня лейкоцитов (42,85%) с колебанием от 9,11 до 21,4*109/л. Всего в 3,6% наблюдений зафиксирована лейкоцитопения с показателем 3,8*109/л. При оценке уровня лимфоцитов (референсные значения: 19 - 37%) в 53,6% зафиксирован лимфоцитоз с колебанием показателей от 38,1% до 51%, а в 7,14% - лимфоцитопения с колебанием от 9,5% до 18,1%.

При изучении показателей тромбоцитов (референсные значения: 150-400*109/л) лишь в 10,7% отмечено их повышение (колебание 409 - 531*109/л).

Скорость оседания эритроцитов при норме от 2 до 15 мм/ч была выше нормативных показателей в 14,23% наблюдений (18-31 мм/ч).

При оценке показателей коагулограммы, а именно активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ), протромбинового времени (ПВ) и протромбина при нормативных значениях 24 - 35 секунд, 10 - 13 секунд, 78 -142%, соответственно, отклонения наблюдались в 7,1% наблюдений, соответственно. Отмечено повышение уровня фибриногена (референсные значения: 2 - 4 г/л) 5,2 и 4,9 г/л.

При анализе основных показателей биохимического анализа крови (глюкоза, общий белок, АЛТ, АСТ, мочевина, билирубин общий, прямой и непрямой, креатинин, мочевина, альфа-амилаза) были выявлены отклонения только в показателях креатинина и мочевины. Повышение креатинина в 3,6% (референсные значения: 53 - 97 мкмоль/л) составило 116 мкмоль/л. Уровень мочевины был снижен в 10,7% (1,9- 2,1 ммоль/л) (референсные значения: 2,5 - 6,4 ммоль/л).

Показатели общего анализа мочи (ОАМ) у всех пациенток не выходили за пределы нормативных значений.

Результаты анализов на ВИЧ-инфекцию, сифилис, гепатиты В и С у всех обследуемых пациенток были отрицательными.

По результатам проведенного инструментального обследования, по данным рентгенографии грудной клетки патологических изменений не обнаружено. При проведении ЭГДС в 67,9% наблюдений выявлен хронический гастродуоденит (57,9%) и хронический гастрит (42,1%). При проведении колоноскопии (64,3%) выявлены внутренний геморрой (83,3%) и долихосигма (16,%).

ТВ-УЗИ, в 17,8% наблюдений дополнительное проведение МРТ с контрастированием для уточнения данных ТВ-УЗИ, рентгенография органов грудной клетки во всех наблюдениях. По результатам ТВ-УЗИ опухоли яичника имели кистозно-солидное внутреннее строение с наличием перегородок (от 2 до 5 мм), плотных включений, пристеночных образований выступающий в просвет образования, которое было ограничено тканью яичника и имело нечеткие контуры. При проведении ЦДК проводилась оценка зон васкуляризации внутри образования (в перегородках или плотном компоненте) и особенности кровотока. Кровоток являлся хаотическим, индекс резистентности находился в пределах от 0,5 до 0,6, индекс пульсации от 0,8 до 1,0. При проведении МРТ (Т2- и Т1-взвешенные изображения) определялся опухолевый узел ограниченный тканью яичника с нечеткими контурами неоднородной, промежуточной/повышенной интенсивностью сигнала на Т2ВИ, гиперинтенсивной по отношению к миометрию, промежуточной на Т1ВИ.

Всем пациенткам определялся уровень онкомаркера СА-125 и НЕ-4 в сыворотке крови. Уровень СА-125 среди пациенток с аденокарциномами колебался от 24 Ед/мл до 152 Ед/мл, среднее значение составило 74,9 Ед/мл. Уровень НЕ-4 колебался от 41-196 пмоль/л при среднем значении 138 пмоль/л.

По данным анамнеза, объем оперативного лечения включал в себя выполнение односторонней аднексэктомии, биопсию контрлатерального яичника, резекцию большого сальника, ревизию забрюшинных лимфатических узлов у

пациенток желающих сохранить репродуктивную функцию. В остальных наблюдениях выполнена экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины (10-15 образцов из области малого таза и поддиафрагмальной поверхности), смывы из брюшной полости. В дальнейшем было рекомендовано проведение адьювантной монохимиотерапии.

3.7 Результаты сравнительного анализа пациенток с эндометриозом яичников и пациенток с аденокарциномами яичников по данным ретроспективного исследования

При проведении анализа анамнеза пациенток с ЭЯ и пациенток с РЯ, полученных в ходе ретроспективного исследования, получены данные представленные в таблице 6.

Таблица 6

Сравнительная характеристика пациенток с эндометриозом яичников

и пациенток с аденокарциномами яичников.

Пациентки с Пациентки с

эндометриозом аденокарциномами

яичников яичников

Средний возраст 31,76±5,84 лет 52,25±9,57 лет

Клинические жалобы 73,5% 17,8%

Тазовая боль 36,7% 17,8%

Бесплодие 43,5% -

Нарушение 14,97% 14,3%

менструального

цикла

Наличие родов в 26,5% 75%

анамнезе

Наличие СПВ в 5,4% 7,14%

анамнезе

Отягощенный 48,3% 85,3%

гинекологический

анамнез

Хронический 26,4% 28,6% и 14,3% (при

сальпиногоофорит светлоклеточной и муцинозной аденокарциноме яичника,

соответственно)

Миома матки малых 22,2% 28,6%, 42,9%, 14,3%

размеров (при светлоклеточной, высокодифференцирова нной серозной, эндометриоидной аденокарциноме яичника)

ВПЧ-инфекция 6,9% 28,6% (при эндометриоидной аденокарциноме яичника)

Изменения шейки 44,4% 42,6% (при

матки светлоклеточной аденокарциноме яичника)

Эндометриоз в 10,2% 14,3% (при

анамнезе светлоклеточной, высокодифференцирова нной серозной, эндометриоидной аденокарциноме яичника)

Полип эндометрия 45,1% -

ГПЭ 23,0% 14,3% и 28,6% (при высокодифференцирова нной серозной и муцинозной аденокарциноме яичника)

Отягощенный 51,7% 85,7%

соматический

анамнез

Заболевания ЖКТ 71,05% 64,2%

Заболевания ССС 21,05% 85,7%

Таким образом, наблюдается сходство между структурами гинекологического анамнеза двух групп пациенток, а именно частоты хронического сальпингофорита, миомы матки, изменений шейки матки, гиперпластических процессов эндометрия по данным ретроспективного исследования. Следует отметить, что среди пациенток с аденокарциномами

яичников в анамнезе отмечен ЭЯ с проведенным оперативным лечением в объеме лапароскопии, резекции яичника в 14,3% при светлоклеточной, высокодифференцированной серозной и муцинозной аденкарциноме яичника, соответственно.

Отягощенный соматический анамнез у пациенток с РЯ встречался гораздо чаще по сравнению с пациентами с ЭЯ. Вероятнее всего, это зависело от среднего возраста обследуемой группы пациенток (52,25 лет против 31,76 лет).

По данным лабораторных методов исследования значительных отличий результатов у двух групп пациенток не обнаружено. При сравнении онкомаркеров, а именно СА-125 (77, 90 Ед/мл и 74,9 Ед/мл) и НЕ-4 (40,27 пмоль/л и 138 пмоль/л) у пациенток с ЭЯ и у пациенток с РЯ, соответственно, выявлено, что средний уровень СА-125 был практически одинаков, однако, показатель уровня НЕ-4 у пациенток с РЯ был гораздо выше, по сравнению с пациентками с ЭЯ.

3.8 Результаты специальных методов исследования

Из 78 гистологически изученных наблюдений эндометриоза яичников в 43 случаях (55,1%) в пределах резецированного фрагмента яичника с эндометриоидной кистой были выявлены от одного до 4-х очагов эндометриоза, которые были представлены эпителиальным и стромальным компонентами, причем как в стенках кисты, так и на разном от нее удалении (приложение, рисунок № 1- 21). В эпителии стенок эндометриоидных кист и/или других очагов эндометриоза в 39,7% случаев (31 наблюдение) были обнаружены микрофокусы или более крупные участки с синцитиальными папиллярными регенераторными (гиперпластическими) изменениями, в 15,4% случаев (12 наблюдений) микрофокусы или более крупные участки с метаплазией с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой», в 3,9% случаях (3 наблюдения) микрофокусы или участки с очаговой гиперплазией (папиллярной, железисто-солидной, с участками плоскоклеточной метаплазии и атипии эпителия), а также в 41,0% случаев (32 наблюдения) была выявлена атипия эпителия. Атипия эпителия в этих 32 наблюдениях в 27 случаях (34,6%) была расценена как

«регенераторная/дистрофическая», вследствие выраженной дистрофии эпителиоцитов в сочетании с накоплением межэпителиальных лейкоцитов и воспалительной инфильтрацией прилежащей стромы очага эндометриоза.

В 6,4% наблюдений (5 случаев) эти изменения отсутствовали, и была диагностирована истинная «неопластическая» атипия. Все вышеперечисленные параметры представлены в приложении на рисунках № 22 - 27. У одной пациентки (1,3% случаев) в стенке эндометриоидной кисты был обнаружен небольшой фокус муцинозной пограничной опухоли (приложение, рисунок № 28). Также, в приложении на рисунках № 29 - 32, представлены гистологические срезы опухолей яичников (светлоклеточная, эндометриоидная, муцинозная и высокодифференцированная серозная аденокарцинома).

Из 78 наблюдений было отобрано 35 случаев эндометриоза яичников для дальнейшего проведения иммуногистохимического исследования (ИГХ исследования) совместно с отобранными 8 случаями аденокарцином яичников (таблица 7).

Таблица 7

Результаты иммуногистохимического исследования очагов эндометриоза и аденокарцином яичников (М±о).

Показате ль Эндометриоз (очаги без атипии) n=35* Эндометриоз (очаги с атипией) n=32* Светлоклет очная аденокар-цинома n=2* Серозная аденокар-цинома (high grade) n=2* Эндометр иоидная аденокар-цинома n=2* Муциноз ная адено-карцинома n=2*

Ki-67 27±14 79±113 - 2 - - -

p53 12±10 16±12 - 2 - - -

Bcl-2 43±11 121±273 - 2 - - -

HNF-1B 62±17 188±133 195±293 Единичны е клетки Единичны е клетки Единичн ые клетки

Примечание: 1п=35 - количество случаев в очагах эндометриоза которых обнаружены очаги без атипии (только в 3 случаях из 35 не было обнаружено очагов эндометриоза с фокусами эпителия с атипией); п=32 - количество случаев в очагах эндометриоза которых были обнаружены от 1 и более очагов с атипией наряду с очагами без атипии; п=2 - количество случаев данного типа аденокарциномы яичника; Исследование не проводилось; 3р<0, 05 по сравнению с очагами эндометриоза без атипии (различия достоверны).

Таким образом, отмечена большая вариабельность экспрессии в эпителии очагов ЭЯ показателя пролиферативной активности Кь67. Его уровень колебался от низкой до относительно высокой, преимущественно в фокусах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия, в которых была более выражена экспрессия и других изученных антигенов. Экспрессия онкомаркера р53 была низкой, но и она также имела тенденцию к росту в очагах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия (но статистически недостоверную). Уровень экспрессии ингибитора апоптоза Вс1-2 был различен, но, в основном, повышен в очагах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия.

Важно отметить, что, в отличие от фокусов атипии, участки с синцитиальными папиллярными регенераторными (гиперпластическими) изменениями, с метаплазией с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой» и очаговой гиперплазией (папиллярной, железисто-солидной, с участками плоскоклеточной метаплазии) не отличались по экспрессии Кь67, р53 и Вс1-2 от неизмененного эпителия эндометриоидного типа.

Экспрессия специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников и эндометрия НЫБ-1р была выявлена в ядрах эпителия большинства очагов эндометриоза (77, 1%) из всех 35 изученных наблюдениях. Она отмечалась как в ядрах части эпителиоцитов эндометриоза яичников, так и эпителия других очагов эндометриоза (обнаруженных в стенках кист и на отдалении от них в ткани яичника), независимо от наличия метапластических или гиперпластических изменений эпителия. В изученных 35 наблюдениях, подсчет числа различных по морфологии очагов эндометриоза показал, что в 16 случаях отсутствовали фокусы атипии и 9 случаях из них (56, 3%) определялась экспрессия НЫБ-Щ Ядра эпителия в очагах эндометриоза с фокусами атипии (регенераторной/дистрофической или истинной), выявленных в 19 случаях из 35 наблюдений, экспрессировали НЫБ-1р в 94, 7% случаев таких очагов (18 наблюдений) (приложение, рис. 33 - 55).

В муцинозной пограничной опухоли, выявленной в стенке эндометриоидной кисты в одном наблюдении, экспрессия НЫБ-Ш отсутствовала (приложение, рисунок 56). Каких-либо отличий (гистологических, молекулярно-биологических) очагов эндометриоза у больных с рецидивами ЭЯ отмечено не было.

Экспрессия НЫБ-1р, исследованная также в различных аденокарциномах яичника, была обнаружена только в светлоклеточных аденокарциномах. Эти опухоли отличались выраженной экспрессией этого маркера ядрами большинства опухолевых клеток. В других аденокарциномах ядра лишь единичных опухолевых клеток слабо или умеренно экспрессировали НЫБ-Ш (приложение, рисунок 54, 55, 57, 58).

3.9 Результаты проспективного наблюдения за отобранной группой

пациенток

Все отобранные пациентки в течение 1 года проходили наблюдение в целях контроля за эффективностью проведенного оперативного лечения и назначения или коррекции необходимой терапии после получения результатов гистологического исследования для снижения риска возможного рецидивирования эндометриоза яичников и сохранения фертильности пациенток репродуктивного периода.

1. Контроль уровня АМГ после проведения оперативного лечения показал, что у всех обследуемых пациенток его уровень находился в пределах референсных значений (1,0 - 12,6 нг/мл) со средним значением 6,7 нг/мл. Уровень обследуемых онкомаркеров у всех отобранных пациенток был также в пределах референсных значений.

2. С помощью контрольного ТВ-УЗИ совместно с ЦДК, которое было проведено по окончанию терапии препаратами из группы аГнРГ, зафиксировано незначительное уменьшение объема резецированного яичника с отчетливой визуализацией фолликулярного аппарата в достаточном количестве. Размеры яичников колебались от 23*18*15 мм до 28*26*20 мм, объем колебался от 3,1 см3

до 7,3 см3, подсчет количества фолликулов показал наличие анэхогенных фолликулов в количестве от 10 и более диаметром 7-8 мм. Оценка кровотока оперированного яичника проводилась по показателям максимальной артериальной скорости (МАС) и индекса резистентности. Колебания МАС находились в пределах от 4,7 до 46,5. Колебания ИР составили 0,34-0,62.

В 6,80% наблюдений по незначительному ограничению подвижности яичника при проведении трансвагианального УЗИ ОМТ и трансабдоминального давления на область придатков зафиксировано развитие спаечного процесса 1-2 степени в области оперированных придатков (единичные бессосудистые спайки и сосудистые спайки незначительно нарушающие расположение маточных труб относительно яичников).

Далее, ТВ-УЗИ проводилось через 6 месяцев (при наблюдении без назначения гормональной терапии, после окончания лечения препаратами из группы прогестинов или при наступлении беременности).

Среди пациенток, которые в качестве лечения непрерывно принимали диеногест 2 мг показатели размеров и объема яичников, а также фолликулярного аппарата относительно результатов полученных через 3 месяца после окончания аГнРГ изменены не были. Проведение ЦДК также не показало значимых различий по итоговым показателям.

3. За весь период наблюдения за отобранными пациентками по данным ТВ-УЗИ с ЦДК ни в одном случае не было зафиксировано развития рецидива эндометриоза яичников.

4. В подгруппе пациенток, которые были заинтересованы в реализации репродуктивной функции и ранее предъявляли жалобы на бесплодие (65,6%), после прохождения курса лечения препаратами аГнРГ в течение периода наблюдения зафиксировано наступление спонтанной маточной беременности по результатам ТВ-УЗИ и уровню хорионического гонадотропина в 54,2% (32 пациентки) - 19 пациенток из группы низкого риска, 8 пациенток из группы среднего риска, 5 пациенток из группы высокого риска. Средний период времени составил 3,5 месяца после окончания лечения.

Данную подгруппу составляли пациентки, которым в ходе оперативного лечения было проведено: в 98,3% лапароскопическая унилатеральная резекция яичника, в 1,7% лапароскопическая билатеральная резекция яичников, в 40,7% коагуляция очагов эндометриоза, в 27,1% адгезиолизис (невыраженный спаечный процесс в области придатков). А также одна пациентка с рецидивом ЭЯ в анамнезе.

ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эндометриоз яичников является наиболее частой формой наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного периода [84, 102, 144]. Попытка снижения риска развития рецидива эндометриоза яичников путем разработки дифференцированного подхода к наблюдению и лечению с учетом результатов анализа полученных данных при использовании клинических, лучевых, морфологических, иммуногистохимических методов диагностики является необходимой и потребовала осуществления настоящего исследования.

При сравнении включенных в исследование пациенток с ЭЯ и с аденокарциномами яичников (светлоклеточной, высокодифференцированной серозной, эндометриодиной и муцинозной аденокарциномами) выявлено, что средний возраст среди пациенток с РЯ был выше (52,25±9,57лет против 31,76±5,84 лет при ЭЯ). Клинические жалобы предъявляло 73,5% пациенток с ЭЯ (в отличие от пациенток с РЯ - 17,8%), в структуре которых преобладало бесплодие (женский фактор) (43,54% случаев) и тазовая боль (36,73% случаев). Полученные данные по показателям бесплодия соотносятся с данными российских и зарубежных исследований [14, 46, 48, 51, 124, 132]. Показатели тазовой боли соотносятся с данными российских исследований, но совместно с показателем количества пациенток без клинической симптоматики (26,5% наблюдений) превосходят данные зарубежных исследований [39, 105, 114, 124, 174, 176].

В 10,2% наблюдений среди пациенток с ЭЯ в анамнезе зафиксировано наличие эндометриоза яичников с последующим развитием рецидива, а у 1,4% пациенток имелся повторный рецидив ЭЯ с повторным оперативным вмешательством. Полученные данные незначительно уступают показателям зарубежных исследований [40, 70, 74, 89, 93, 102, 171, 179]. В анамнезе данной подгруппы пациенток определяется более выраженная клиническая картина: тазовая боль - 46,7%, бесплодие - 53,3%.

Средний возраст данной группы пациенток составил 34,1 года, который также можно отнести к факторам высокого риска развития рецидивирования, что практически сопоставимо с данными зарубежных исследований [70, 102, 179]. Это, вероятно, обусловлено тем, что заболевание более агрессивно протекает в молодом возрасте по сравнению с постменопаузальным периодом [102]. При изучении временного интервала, за который развился повторный рецидив ЭЯ, показано, что чаще рецидив возникал через 1-2 года (20,0% случаев) и через 4 года (26, 67% случаев), что сопоставимо с данными зарубежных исследований [67, 93, 130]. Однако, следует отметить, что в 6,7% наблюдений (2 пациентки) рецидив ЭЯ возник через 3-4 месяца после оперативного лечения.

При изучении анамнеза пациенток с наличием рецидива ЭЯ в анамнезе выявлено, что среди них отмечалась большая частота встречаемости гиперплазии эндометрия (46,7%), полипа эндометрия (53,3%), миомы матки малых размеров (26,7%), по сравнению с группой пациенток с первичным ЭЯ (23,1%, 46,2% и 22,2%, соответственно).

Наличие ЭЯ в анамнезе было сопоставимо у пациенток с первичным ЭЯ и у пациенток с РЯ (при светлоклеточной, высокодифференцированной серозной и эндометриоидной аденокарциноме яичника) (10,2% и 14,3%, соответственно).

Несмотря на то, что отягощенный гинекологический анамнез в группе пациенток со аденокарциномами яичников наблюдался в большем количестве наблюдений (85,3%) выявлено, что количество наблюдений с миомой матки малых размеров, гиперпластическими процессами эндометрия и хроническим сальпингоофритом (28,6%, соответственно) были практически сопоставимы с таковыми показателями среди пациенток с эндометриозом яичников (26,4%, 22,2%, 44,4% и 23,1%, соответственно), однако, ГПЭ среди пациенток с ЭЯ встречались чаще.

При оценке предоперационной лабораторной диагностики у пациенток с ЭЯ, которая была проведена в условиях женских консультаций, выявлено, что тщательно проводилась лабораторная диагностика общих анализов, однако полноценно не определялся уровень онкомаркеров и не оценивался исходный

(дооперационный) овариальный резерв по показателям уровня АМГ и ТВ-УЗИ органов малого таза. Так, уровень СА-125 и СА 19-9 был обследован лишь в 50,3% и 34,7% наблюдений, при том, что остальные онкомаркеры (НЕ-4, РЭА и другие) были обследованы в единичных случаях. Уровень АМГ до проведения оперативного лечения обследован лишь в 2,04% наблюдений. Выявленное повышение среднего показателя СА-125 (77, 90±8, 35) показывает корреляцию с развитием заболевания, что сопоставимо с результатами зарубежных исследований [44, 59, 105, 109, 151]. При сравнении полученных показателей у пациенток с ЭЯ и РЯ выявлено, что средний уровень СА-125 был практически одинаков (77, 90 Ед/мл и 74,9 Ед/мл, соответственно).

Оценка проведенного ТВ-УЗИ в предоперационном периоде в условиях женских консультаций показала, что несмотря на высокую чувствительность и специфичность первой линии диагностики [66], эндометриоз яичников был поставлен лишь в 55, 1% наблюдений, спаечный процесс в 6,8%. В остальных наблюдениях, в условиях женских консультаций, врачи ультразвуковой диагностики не руководствовались общепризнанными стандартами в описании эндометриоза яичников, в большинстве случаев не проводили необходимое цветовое доплеровское картирование, результатом чего и явилась неверная диагностика и соответствующее неверное заключение вплоть до отсутствия визуализации данной патологии, что, возможно, и повлекло за собой расхождение ультразвукового и интраоперационного диагнозов (44, 9%). Таким образом, в ходе проведения нашего исследования определена необходимость повышения качества проводимой ультразвуковой диагностики ЭЯ в условиях женских консультаций с обязательным проведением цветового доплеровского картирования образования яичника всем пациенткам в целях осуществления дифференциальной диагностики, определения возможного риска развития рецидивирования ЭЯ (по показателям кровотока) и его возможной неопластической трансформации.

С помощью проведенного МРТ в 13,6% наблюдений всем пациенткам установлен верный диагноз ЭЯ, что подтверждает высокую чувствительность и

специфичность данного метода диагностики [81], в связи с чем МРТ должно быть проведено во всех спорных случаях с подозрением на инфильтративный рост по результатам ТВ-УЗИ ОМТ в целях исключения вовлечения клетчаточных пространств (параметрального, параректального и клетчаточных пространств стенки кишки, мочевого пузыря, ректовагинальной перегородки), а также при наличии эндометриоза яичников с развитием выраженного спаечного процесса с подозрением на вовлечение смежных органов.

Проведение оперативного лечения пациенткам репродуктивного возраста с ЭЯ должно проводиться один раз с предпочтительным проведением эндохирургического метода лечения. На основании полученных результатов (выявление атипии эпителия ЭЯ в 41,0% (истинная атипия в 6,4%) и подтверждения гистогенетической связи ЭЯ именно со светлоклеточными опухолями яичников) оперативное лечение также необходимо проводить с учетом онкологической настороженности и соблюдения принципов абластики - удаление ЭЯ единым блоком без вскрытия капсулы, удаление видимых очагов эндометриоза, удаление регионарных лимфатических узлов.

Результаты проведения гистологического, иммуногистохимического и морфометрического метода исследований подтвердили высокую частоту развития как гистологических, так и молекулярно-биологических изменений в очагах ЭЯ, которые свидетельствуют о повышенном риске неопластической трансформации. Очаги ЭЯ с гистологическими признаками атипии эпителия, (регенераторно/дистрофическая в 34,6% наблюдений, и истинная в 6,4%) отличались повышенной экспрессией маркера пролиферации Кь67, ингибитора апоптоза Вс1-2 и специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников НЫБ-1р, а также в очагах определялась тенденция к гиперэкспрессии онкомаркера р53. При этом, не было выявлено различий в повышенной экспрессии всех изученных антигенов в очагах с регенераторной/дистрофической и истинной атипией эпителия. Возможно, это связано с высокой долей субъективности их гистологической дифференцировки. Общепринятые морфологические критерии их различия не существуют, а также

отсутствие или наличие воспалительного инфильтрата (интраэпителиальных лейкоцитов, лимфоцитов) и дистрофические изменения эпителиоцитов не могут служить объективным критерием. Помимо этого, не выявлено особенностей очагов эндометриоза у больных с рецидивами ЭЯ.

Обнаруженные различия экспрессии Кь67 и Вс1-2 в очагах с атипией эпителия и без нее позволяют объяснить, причину того, что в одних исследованиях демонстрировалось повышение их экспрессии, а в других их гиперэкспрессия не подтверждалась. Кроме того, уровень данных маркеров в эндометрии и очагах эндометриоза подвержен изменениям в зависимости от фазы менструального цикла [6].

Исследование показало, что для эпителия очагов ЭЯ, независимо от наличия признаков его атипии, характерна гиперэкспресссия специфического фактора транскрипции светлоклеточных опухолей яичников и эндометрия НЫБ-1р, которая отмечена в 56, 3% очагов без фокусов атипии и в 94, 7% с атипией. Это доказывает справедливость предположения о том, что гиперэкспрессия НЫБ-1р в эпителии очагов ЭЯ широко распространена и носит адаптационный характер [107, 155]. Также подтверждается гистогенетическая связь ЭЯ именно со светлоклеточными опухолями яичников, для которых экспрессия НЫБ-1р является диагностическим маркером. Высказываются предположения, основанные на разных теориях происхождения эндометриоза, что очаги ЭЯ, возникшие в результате инвагинации поверхностного мезотелия яичников и мезотелио-эпителиальной метаплазии, не экспрессируют НЫБ-1р и могут быть предшественниками эндометриоидных опухолей. Напротив, образовавшиеся очаги в результате имплантации клеток эндометрия при ретроградной менструации отличаются его гиперэкспрессией и, поэтому, морфогенетически связаны со светлоклеточными опухолями яичников [89].

Таким образом, всем пациенткам прошедшим оперативное лечение в связи с ЭЯ необходимо проводить тщательное гистологическое исследование полученного материала в целях выявления патологических форм эндометриоза, а при выявлении истиной атипии эпителия рекомендуется проводить обязательное

ИГХ-исследование с антителами к НЫР-1Ь, К>67, Вс1-2 и р53 в целях выявления возможного риска неопластической трансформации.

По результатам ретроспективного исследования пациенткам с наличием ЭЯ в анамнезе было назначено лечение препаратами из групп аГнРГ и КОК. Во всех наблюдениях возник повторный рецидив несмотря на проведенное лечение. По результатам проведенного проспективного исследования и примененного алгоритма наблюдения и лечения, представленного на рисунке 40, выявлено, что в результате назначения предложенных схем лечения за период наблюдения не возникло ни одного случая развития рецидива заболевания; уровни онкомаркеров и показатели ТВ-УЗИ с ЦДК находились в пределах референсных значений; среди пациенток заинтересованных в реализации репродуктивной функции, а также среди пациенток предъявляющих жалобы на бесплодие наступила спонтанная беременность в 54,2% наблюдений. В связи с чем определяется необходимость выявления пациенток угрожаемых по риску рецидивирования заболевания и их постоянного наблюдения, контроля клинических, лабораторно-инструментальных данных и оценки эффективности проводимой консервативной терапии.

Пациентки с П-Ш стадией эндометриоза яичников (по класс. Адамян Л.В., 1992, 1998) после проведенного оперативного лечения

I

• Контроль уровня онкомаркеров и АМГ (СА-125, СА-19-9, НЕ4)

• Проведение ТВ-УЗИ с применением ЦДК

_5_

Назначение аГнРГ (Бусерелин, 3,75 мг, в/м, 1 раз каждые 4 недели) в течение

3 месяцев

Пациентка заинтересована в реализации репродуктивной функции на момент проведения исследования Пациентка не заинтересована в реализации репродуктивной функции на момент проведения исследования

1 г 1 г

Контроль онкомаркеров (СА-125, СА-19-9, НЕ4) и ТВ-УЗИ с ЦДК через 6 месяцев и через 1 год после оперативного лечения • Контроль онкомаркеров (СА-125,СА-19-9, НЕ4) • Проведение ТВ-УЗИ с ЦДК

1 г 1 г

Наблюдение «1 Назначение диеногеста (2 мг,

Наступление спонтанной

прогрессирующей маточной беременности

зафиксированной по показателям уровня ХГЧ и по данным ТВ-УЗИ

перорально, 1 раз в сутки, непрерывно) в течение 6 месяцев

Контроль онкомаркеров (СА-125, СА-19-9, НЕ4) и ТВ-УЗИ с ЦДК после окончания терапии

Отсутствие наступления маточной беременности

в течение 6 месяцев после окончания терапии аГнРГ

ВРТ

Рисунок 40. Алгоритм наблюдения и лечения пациенток угрожаемых по развитию рецидива эндометриоза яичников.

ВЫВОДЫ

1. По данным ретроспективного исследования частота рецидивирования составляет 10,2% в течение первого года. На основании комплексных современных морфологических, лучевых и клинических методов диагностики определены факторы риска рецидивирования эндометриоза яичников: выраженная клиническая картина заболевания, большая частота наблюдений отягощенного гинекологического анамнеза, активная форма эндометриоза яичников по данным гистологического исследования.

2. Применение эхографического метода исследования с использованием цветового доплеровского картирования (ЦДК) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет дифференцировать формы эндометриоза (очаговые и диффузные формы эндометриоза тела матки, эндометриоз яичников, эндометриоз ретроцервикальной локализации), что предполагает введение МРТ в стандарты диагностики всем пациенткам с подозрением на эндометриоз яичников. Использование данных методов лучевой диагностики позволяет оценить риск рецидивирования и опухолевого роста эндометриоза яичников в предоперационном периоде во всех наблюдениях, что обеспечивает возможность выбора адекватного объема хирургического лечения.

3. При проведении лучевых методов исследования и выявлении показателей определяющих риск неопластической трансформации эндометриоза яичников к оперативному лечению следует подходить по всем стандартам онкологической настороженности с учетом принципов абластики.

4. Применение патоморфологического исследования позволяет обнаружить атипию эпителия в очагах эндометриоза в 41% наблюдений (регенераторную/дистрофическую атипию в 34,6%, истинную (неопластическую) атипию в 6,4%). Иммуногистохимическое исследование позволяет выявить повышение экспрессии Кь67, Вс1-2 и р53 в участках с атипией эпителия и значимое повышение экспрессии НЫР-1р, что свидетельствует о повышенном риске неопластической трансформации и подтверждает гистогенетическую связь со светлоклеточной аденокарциномой яичника.

5. На основании разработанного алгоритма наблюдения, обследования и лечения возможно выработать тактику наблюдения и необходимого лечения пациенток с риском развития рецидива эндометриоза яичников для сохранения фертильности пациенток репродуктивного периода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска рецидивирования эндометриоза яичников показано проведение тщательной оценки анамнестических данных, предоперационного исследования включая комплексную лучевую диагностику с использованием трансвагинального ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии с контрастированием, проведения оперативного лечения с его возможными осложнениями, распространенности процесса с вовлечением смежных органов и структур.

2. Для выполнения адекватного объема хирургического вмешательства должна быть проведена полноценная предоперационная подготовка с учетом лабораторных и лучевых методов диагностики для оценки распространенности заболевания. Оперативное лечение необходимо проводить в многопрофильном стационаре с привлечением смежных специалистов по показаниям (общих хирургов, урологов, колопроктологов). Тактика хирургического лечения пациенток с эндометриозом яичников должна основываться на принципе «одной операции» с учетом онкологической настороженности с последующим проведением оценки риска развития рецидива заболевания и выбором адекватной терапии по предложенному алгоритму наблюдения, обследования и лечения пациенток с риском развития рецидива эндометриоза яичников.

3. Проведение морфологического метода исследования позволяет определить активную и неактивную формы эндометриоза, что предопределяет оценку возможного прогноза риска развития рецидива эндометриоза яичников, а также синцитиальные папиллярные гиперпластические изменения, очаговую гиперплазию, метаплазию с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой» и атипию эпителия эндометриоза яичников, что говорит о риске его неопластической трансформации. При подтверждении атипии эпителия необходимо проводить иммуногистохимическое исследование с антителами к НЫБ-1р, Кь67, Вс1-2, р53 экспрессия которых будет повышена в очагах с регенераторно-дистрофической и истинной атипией эпителия, что будет свидетельствовать о потенциальном риске неопластической трансформации

эндометриоза яичников с развитием одного из вариантов эндометриоз-ассоциированного рака яичников - светлоклеточной аденокарциномы.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

ВСД - вегетососудистая дистония

ГИЭ - глубокие инфильтративные формы эндометриоза

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГХ - иммуногистохимия

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

МВП - мочевыделительные пути

МЖ - молочные железы

ОД - органы дыхания

ОДА - опорно-двигательный аппарат

ОЗ - органы зрения

ПМК - пролапс митрального клапана

РЦЭ - ретроцервикальный эндометриоз

РЯ - рак яичников

ССС - сердечнососудистая система

ТВ - УЗИ - трансвагинальное ультразвуковое исследование УЗИ ОМТ - ультразвуковое исследование органов малого таза ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия ЦДК - цветовое доплеровское картирование ЭС - эндокринная система ЭЯ - эндометриоз яичников

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис. 1. Очаг эндометриоза в склерозированной стенке эндометриоидной кисты яичника, представленный стромальным (цитогенной стромой) и железистым (эпителиальным) компонентами. Эпителий цилиндрический (пролиферирующий) и кубический

(индифферентный), местами слущен, с интраэпителиальными лимфоцитами. Строма активная, представлена крупными клетками с округлыми ядрами, широкой цитоплазмой, с множеством мелких сосудов, умеренно выраженной лимфо-макрофагальной

инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 2. Эндометриоидная киста яичника. Стенки кисты толстые, склерозированы, с очагами гемосидероза. Очаги поверхностного отека с сохраненной стромой (цитогенной стромой), представленной вытянутой формы клетками с лимфо-макрофагальной

инфильтрацией, сидерофагами, множеством мелких полнокровных сосудов с диапедезными кровоизлияниями. Сохранена эпителиальная выстилка кисты, эпителий в этом участке преимущественно цилиндрический, с интраэпителиальными лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

эозином, х 200.

Рис. 3. Эндометриоидная киста яичника. Стенка кисты с широким слоем грануляционной ткани, узкой полоской под эпителием сохраненной стромы (цитогенной стромы), представленной округлой и вытянутой формы клетками с лимфо-макрофагальной инфильтрацией,

сидерофагами, множеством мелких сосудов. Эпителий преимущественно цилиндрический, с интраэпителиальными лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 4. Эндометриоидная киста яичника. Стенка кисты с утраченным эпителием, выраженным склерозом, отеком и очаговым гемосидерозом стромы. Сохранные клетки стромы немногочисленны, веретенообразной формы. Очаги гиалиноза соединительной ткани. Умеренное количество сосудов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 5. Эндометриоидная киста яичника. Стенки кисты толстые, склерозированы, с очагами гемосидероза. Очаги поверхностных кровоизлияний и отека цитогенной стромы, представленной вытянутой формы клетками с лимфо-макрофагальной инфильтрацией,

сидерофагами, множеством мелких сосудов. Сохранена эпителиальная выстилка кисты, эпителий в этом участке преимущественно цилиндрический, с интраэпителиальными лимфоцитами. Окраска гематоксилином и

Рис. 6. Эндометриоидная киста яичника. Склерозированная стенка, с очагами отека, гемосидероза, сохранной цитогенной стромой из вытянутой формы клеток, с лимфо-макрофагальной инфильтрацией, множеством мелких сосудов. Эпителий сохранен, цилиндрический и кубический, с интраэпителиальными лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 7. Эндометриоидная киста яичника. Стенка кисты с утраченным эпителием, выраженным склерозом, кровоизлияниями, отеком и очаговым гемосидерозом стромы. Сохранные клетки стромы немногочисленны, веретенообразной формы. Очаги гиалиноза соединительной ткани. Умеренное количество полнокровных сосудов. Окраска

гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 8. Эндометриоидная киста яичника. Кровоизлияние в просвет кисты, очаги кровоизлияний в цитогенной строме. Сохранена эпителиальная выстилка с пролиферацией и дистрофическими

изменениями эпителия. Окраска

гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 9. Эндометриоидная киста яичника. Склерозированная стенка кисты, цитогенная строма и эпителиальная выстилка не сохранились. Отек стромы, очаги гиалиноза, единичные сосуды. В строме очаги эндометриоза, представленные эпителиальным компонентом, практически без цитогенной стромы. Эпителий цилиндрический,

пролиферативного типа. Окраска

гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 10. Эндометриоидная киста яичника. Стенка кисты с утраченным эпителием и цитогенной стромой, выраженным склерозом и гемосидерозом стромы. Очаги гиалиноза соединительной ткани и слабая лимфоидная инфильтрация. Умеренное количество сосудов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 11. Мелкая эндометриоидная киста с уплощенным эпителием и узким ободком неактивной цитогенной стромы в толстой склерозированной стенке эндометриоидной кисты со слущенным эпителием. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 12. Эндометриоидная киста яичника. Кровоизлияние в просвет кисты, очаги кровоизлияний в цитогенной строме. Эпителиальная выстилка не сохранена. В стенке кисты множество полнокровных сосудов. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 13. Эндометриоидная киста яичника. Склерозированная стенка, с очагами отека, гемосидероза, слабой лимфоидной инфильтрацией, практически без цитогенной стромы. Эпителий сохранен, кубический, с дистрофическими изменениями. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 14. Очаг эндометриоза в ткани яичника (вдали от стенок эндометриоидной кисты среди склерозированной ткани яичника). Очаг эндометриоза представлен узким стромальным (цитогенной стромой) и железистым (эпителиальным) компонентами. Эпителий цилиндрический полиморфный

(пролиферирующий и с дистрофическими изменениями), с интраэпителиальными лимфоцитами. Строма активная, представлена клетками с округлыми ядрами, с множеством мелких сосудов, умеренно выраженной лимфо-макрофагальной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 15. Очаг эндометриоза на границе стромы яичника и склерозированной, с гемосидерозом стенки эндометриоидной кисты яичника. Очаг эндометриоза представлен узким стромальным (цитогенной стромой) и железистым (эпителиальным) компонентами. Эпителий цилиндрический (пролиферирующий), с интраэпителиальными лимфоцитами. Строма с множеством мелких сосудов, умеренно выраженной лимфо-макрофагальной

инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 16. Очаги эндометриоза в склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 17. Очаги эндометриоза в склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Очаги представлены преимущественно

эпителиальным компонентом, слущенные пласты эпителия с кровью в просвете железы. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 18. Очаги эндометриоза в

склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Очаги представлены преимущественно

эпителиальным компонентом. Перифокальная лимфоидная инфильтрация, кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 19. Очаги эндометриоза в склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Очаги представлены преимущественно

эпителиальным компонентом. Слабая перифокальная лимфоидная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 20. Очаги эндометриоза в склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Очаги представлены уплощенным эпителиальным и умеренно выраженным стромальным компонентом. Перифокальная лимфоидная инфильтрация, полнокровные сосуды. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 21. Очаги эндометриоза в склерозированной ткани яичника вдали от стенок эндометриоидной кисты яичника. Очаги представлены эпителиальным и умеренно выраженным стромальным компонентом. Эпителий петрифицирован с формированием очаговых кальцинатов на месте желез. Перифокальная лимфоидная инфильтрация, полнокровные сосуды. Окраска

гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 22. Стенка эндометриоидной кисты. Эпителий с атипией, синцитиальными папиллярными регенераторными изменениями и метаплазией по типу клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой». Окраска гематоксилином и эозином, х 300.

Рис. 23. Стенка эндометриоидной кисты. Эпителий с атипией, инцитиальными папиллярными регенераторными изменениями и метаплазией по типу клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой». Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 24. Стенка эндометриоидной кисты. Эпителий с атипией, очагами папиллярной синцитиальной гиперплазии,

интраэпителиальными лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином, х 300.

Рис. 25. Стенка эндометриоидной кисты. Эпителий с атипией, псевдомногорядностью, цилиарными и секреторными изменениями. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 26. Очаг эндометриоза. Эпителий с гиперплазией, формированием железистых и солидных структур. Умеренно выражена его атипия. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Рис. 27. Очаг эндометриоза. Эпителий без атипии, с секреторной трансформацией. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 28. Муцинозная пограничная опухоль в стенке эндометриоидной кисты. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 29. Светлоклеточная аденокарцинома. Окраска гематоксилином и эозином, х 400.

Рис. 30 и 31. Эндометриоидная и муцинозная аденокарциномы. Окраска гематоксилином и эозином, х 250.

Рис. 32. Высоко дифференцированная [high grade] серозная цистаденокарцинома. Окраска

гематоксилином и эозином, х 120.

б

а

д

Рис. 33. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза в ткани яичника рядом с крупной эндометриоидной кистой.

а - эпителий с умеренной атипией (полиморфизмом ядер и клеток), тенденцией к формированию клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой».

б - экспрессия Кь67 в ядрах единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата, в эпителии экспрессия отсутствует;

в - умеренная экспрессия р53 в ядрах части клеток эпителия и единичных клеток стромального компонента;

г - умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме части клеток эпителия и выраженная - в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д - умеренная и выраженная экспрессия НЫБ-Ш в ядрах большинства эпителиоцитов и многих клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а - г - х 300, д - х 400.

б

а

в

г

д

Рис. 34. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза в ткани яичника рядом с крупной эндометриоидной кистой.

а - эпителий с атипией (полиморфизмом ядер и клеток), формированием клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой».

б - экспрессия Кь67 в ядрах единичных клеток эпителия и многих - стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

в - экспрессия р53 в ядрах единичных клеток эпителия и стромального компонента; г - умеренная и выраженная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме клеток эпителия и ядер клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а - г - х 300, д - х 400.

Рис. 35. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза в ткани яичника рядом с крупной эндометриоидной кистой.

а - эпителий с атипией (полиморфизмом ядер и клеток), синцитиальными регенераторными изменениями, формированием клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой». б - экспрессия Кь67 в ядрах многих клеток эпителия и единичных - стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

в - экспрессия р53 в ядрах многих клеток эпителия и стромального компонента; г - выраженная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме клеток эпителия, экспрессия в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д, е - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а - в - х 300, д - х 120, г, е - х 400.

Рис. 36. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты. Эпителий с умеренной атипией, синцитиальными регенераторными изменениями.

а - экспрессия Кь67 в ядрах отдельных клеток эпителия и стромального компонента с лимфо-макрофагальным инфильтратом; б - экспрессия р53 в ядрах многих клеток эпителия;

в - выраженная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме клеток эпителия, экспрессия в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

г - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - ИГХ реакция с антителами к Кь67; б - ИГХ реакция с антителами к р53; в - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; г - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, а, в, г - х 250, б - х 300.

б

а

в г

Рис. 37. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты. Эпителий с умеренной атипией, синцитиальными регенераторными изменениями.

а - экспрессия Кь67 в ядрах отдельных клеток эпителия и стромального компонента с лимфо-макрофагальным инфильтратом;

б - отсутствие экспрессии р53 в ядрах клеток эпителия;

в - слабая экспрессия Вс1-2 в цитоплазме клеток эпителия, экспрессия в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

г - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - ИГХ реакция с антителами к Кь67; б - ИГХ реакция с антителами к р53; в - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; г - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, а - г - х 300

б

а

в

г

д е

Рис. 38. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты. а - эпителий с атипией, синцитиальными регенераторными изменениями;

б -экспрессия Кь67 в ядрах единичных клеток эпителия и экспрессия в единичных клетках стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

в - слабая экспрессии р53 в ядрах единичных клеток эпителия и стромального компонента;

г - умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме части клеток эпителия, экспрессия в ядрах единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата; д, е - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а, б - х 250, в, г - х 400, д, е - х 120

Рис. 39. Стенка эндометриоидной кисты. Эпителий со слабой атипией, синцитиальными регенераторными изменениями.

а - отсутствие экспрессии Вс1-2 в цитоплазме клеток эпителия и ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата; б -г - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов.

а - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2, б-г - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, х 120

а б

Рис. 40. Стенка эндомтериоидной кисты:

а - эпителий с умеренной атипией, синцитиальными регенераторными изменениями, очаговой метаплазией с появлением клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой», с интраэпителиальными лимфоцитами;

б - экспрессия р53 в ядрах большинства эпителиальных клеток; а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ с антителами к р53, а - х 400, б - х 300.

в

г

д

Рис. 41. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза в ткани яичника рядом с крупной эндометриоидной кистой.

а - эпителий с атипией, синцитиальными регенераторными изменениями,

б - экспрессия Кь67 в ядрах многих клеток эпителия и стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

в - экспрессия р53 в ядрах части клеток эпителия и единичных клеток стромального компонента;

г - умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме части клеток эпителия и выраженная - в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д - умеренная и выраженная экспрессия НЫБ-Ш в ядрах большинства эпителиоцитов и части клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а - д - х 300

д

Рис. 42. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза. а - эпителий с атипией, синцитиальными регенераторными изменениями,

б - отсутствие экспрессии Кь67 в ядрах клеток эпителия и стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

в - отсутствие экспрессии р53 в ядрах клеток эпителия и стромального компонента;

г - отсутствие экспрессии Bcl-2 в цитоплазме клеток эпителия и ядер клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д - отсутствие и слабая экспрессия HNF-1B в ядрах эпителиоцитов, экспрессия в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Ki-67; в - ИГХ реакция с антителами к p53; г - ИГХ реакция с антителами к Bcl-2; д - ИГХ реакция с антителами к HNF-1B, а, б - х 300, в - д - х 400.

в

г

д

е

ж

з

и

к

л

Рис. 43. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза.

а, б - эпителий с атипией, синцитиальными регенераторными изменениями и тенденцией к формированию клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой».

в - экспрессия Кь67 в ядрах отдельных клеток эпителия и стромального компонента, лимфо-макрофагального инфильтрата;

г, д, е - экспрессии р53 в ядрах отдельных клеток эпителия и стромального компонента, лимфо-макрофагального инфильтрата;

ж -и - умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме отдельных клеток эпителия, экспрессия в ядрах клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

к, л - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а, б - окраска гематоксилином и эозином, в - ИГХ реакция с антителами к Кь67; г-е - ИГХ реакция с антителами к р53; ж - и - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; к, л - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, а, в-ж - х 300, б, з - х 400

в г

Рис. 44. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты (а - в) и очага эндометриоза (г). Эпителий с атипией, синцитиальными регенераторными изменениями а - экспрессия Кь67 ядрами многих эпителиоцитов. б - выраженная экспрессия Вс1-2 цитоплазмой эпителиоцитов в, г - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов.

а - ИГХ реакция с антителами к Кь67, б - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2, в-г - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, а, б, г - х 120, в - х 400

Рис. 45. Стенка эндометриоидной кисты:

а - эпителий с атипией, синцитиальными папиллярными регенераторными изменениями и метаплазией по типу клеток типа «сапожного гвоздя с большой шляпкой», пронизан лимфоцитами и лейкоцитами;

б - экспрессия р53 в ядрах единичных клеток эпителия.

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к р53, х 300.

а б

Рис. 46. Стенка эндометриоидной кисты:

а - эпителий с синцитиальными папиллярными регенераторными изменениями и атипией, пронизан лимфоцитами и лейкоцитами;

б - экспрессия р53 ядрами большинства эпителиальных клеток;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к р53, а - х 300, б - х 400.

л

Шя

I >-/ .

? Л* » «

\ ' » г.. '

' Ч Г : ' % \

* *г V. I ■■ •

т -

ЙС_^ . __£_;__!_г ^

а б

Рис. 47. Очаг эндометриоза:

а - эпителий с атипией и плоскоклеточной метаплазией. Пронизан лимфоцитами и лейкоцитами;

б - экспрессия р53 в ядрах единичных эпителиоцитов;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к р53, х 400

Рис. 48. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза: а - железисто-солидная гиперплазия эпителия со слабой атипией; б - экспрессия Кь67 в ядрах многих клеток эпителия; в - слабая экспрессии р53 в ядрах единичных клеток эпителия; г - слабая экспрессия Вс1-2 в цитоплазме части клеток эпителия; д - отсутствие экспрессии НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, х 250.

Рис. 49. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты.

б

а

в

г

д

а - эпителий с атипией (полиморфизмом ядер и клеток), папиллярной гиперплазией; б - экспрессия Кь67 в ядрах многих клеток эпителия и стромального компонента, лимфо-макрофагального инфильтрата; в - экспрессии р53 в ядрах многих клеток эпителия;

г - умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме чклеток эпителия, экспрессия в ядрах единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

д - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов и единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - окраска гематоксилином и эозином, б - ИГХ реакция с антителами к Кь67; в - ИГХ реакция с антителами к р53; г - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; д - ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, а -г - х 300, д - х 400

в г

Рис. 50. Серийные гистологические срезы стенки эндометриоидной кисты. Эпителий с атипией; а - экспрессия Кь67 в ядрах клеток эпителия и стромального компонента, лимфо-макрофагального инфильтрата;

б - экспрессии р53 в ядрах многих клеток эпителия;

в, г - экспрессия Н№-1В в ядрах эпителиоцитов и единичных клеток стромального компонента и лимфо-макрофагального инфильтрата;

а - ИГХ реакция с антителами к Кь67; б - ИГХ реакция с антителами к р53; в, г - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, а - в- х 250, д - х 400

Рис. 51. Серийные гистологические срезы очага эндометриоза. Эпителий с атипией. а - экспрессии р53 в ядрах многих клеток эпителия;

б - очаговая умеренная экспрессия Вс1-2 в цитоплазме эпителия и ядрах стромального компонента с лимфо-макрофагальным инфильтратом; в - экспрессия НЫБ-Ш в ядрах эпителиоцитов;

а - ИГХ реакция с антителами к р53; б - ИГХ реакция с антителами к Вс1-2; в - ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, х 300

а

в

Рис. 52. Экспрессия Кь67 в ядрах многих эпителиоцитов с атипией. ИГХ реакция с антителами к Кь67, х 600

Рис. 53. Экспрессия р53 в ядрах многих эпителиоцитов с атипией. ИГХ реакция с антителами к р53, х 600

Рис. 54. Экспрессия НЫБ-Ш в ядрах

большинства опухолевых клеток

светлоклеточной аденокарциномы. ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, х 600

Рис. 55. Отсутствие экспрессии НЫБ-Ш в ядрах опухолевых клеток эндометриоидной аденокарциномы. ИГХ реакция с антителами к Н№-1В, х 400.

Рис. 56. Экспрессия р53 в ядрах отдельных эпителиоцитов муцинозной пограничной опухоли в стенке эндометриоидной кисты. ИГХ реакция с антителами к р53, х 400

Рис. 57. Экспрессия НЫБ-Ш в ядрах единичных эпителиоцитов муцинозной пограничной опухоли в стенке эндометриоидной кисты. ИГХ реакция с антителами к НЫБ-Ш, х 600.

Рис. 58. Отсутствие экспрессии HNF-1B в ядрах эпителиоцитов высоко

дифференцированной [high grade] серозной аденокарциномы. Экспрессия HNF-1B в ядрах отдельных клеток стромы и лимфо-макрофагального инфильтрата. ИГХ реакция с антителами к HNF-1B, х 600

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему / Л.В.Адамян, С.А. Гаспарян // Ставрополь: СГМА. - 2002. - 228 с.

2. Адамян, Л.В. Эндометриозы. 2-е издание. / Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева // Москва "Медицина". - 2006. - 416 с.

3. Адамян, Л.В. Роль процессов пролиферации в патогенезе эндометриоза / Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, М.М. Сонова, А.А. Осипова, К.Н. Арсланян, Е.Л. Яроцкая, И.П. Борзенкова // Проблемы репродукции. Технологии XXI века в гинекологии. Специальный выпуск. - 2008. - C. 82.

4. Бурлев, В.А. Значение факторов роста в патогенезе эндометриоза / В.А. Бурдев, Н.И Волков, Д.А. Стыгар, А.С. Гаспаров // Вестник Российской ассоциации акушерства и гинекологии. - 1999. - №1. - C. 51-57.

5. Гадаева, И.В. Клиническое значение маркеров апоптоза и пролиферации у больных наружным генитальным эндометриозом: автореферат дис. кандидата мед. наук / Гадаева Ирина Викторовна. - М., 2001.

6. Зайратьянц, О.В. Молекулярно-биологические особенности эктопического и эутопического эндометрия при генитальном эндометриозе / О.В. Зайратьянц, Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Архив патологии. - 2010. - №5. - C. 6-12.

7. Зарубина, И.П. Клинико-морфологическая характеристика изменений эутопического и эктопического эндометрия при аденомиозе: автореферат дис. кандидата мед. наук. - М., 2009.

8. Коган, Е.А. Участие матриксных металлопротеиназ в патогенезе аденомиоза и возможные пути его фармакологической коррекции / Е.А. Коган, И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Т.А. Демура, П.З. Хасигов, В.И. Киселев // Молекулярная медицина. - 2007. - №2. - C. 20-25.

9. Макаров, И.О. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии аденомиоза / И.О. Макаров, И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Е.А. Коган, С.А. Леваков, Т.Д. Гуриев // Якутский медицинский журнал. - 2005. - №1(9). - C. 16-18.

10. Максимова, Ю.В. Клинико-морфологическая характеристика изменений эутопического и эктопического эндометрия при распространенных формах

генитального эндометриоза: автореферат дис. кандидата мед. наук. - М., 2010.

11. Мовтаева, Х.Р. Клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометриоза: автореферат дис. кандидата мед. наук. - М., 2010.

12. Сонова, М.М. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза / М.М. Сонова, И.П. Борзенкова // Труды XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых. - 2008. - C. 313-315.

13. Унанян, А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: автореферат дис. доктора мед. наук. - М., 2007.

14. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. М., - 2013. C. 1-70.

15. Abbas, S. Prevalence and incidence of diagnosed endometriosis and risk of endometriosis in patients with endometriosis-related symptoms: findings from a statutory health insurance-based cohort in Germany / S. Abbas, P. Ihle, I. Koster, I. Schubert // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. -2012. - № 1(160). - C. 79-83.

16. Abou-Setta, A.M. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery / A. Abou-Setta, B. Houston, H. Al-Inany, C. Farquhar // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - №1. - C. CD005072.

17. Agarwal, S.K. Reduction in Endometrioma Size with Three Months of Aromatase Inhibition and Progestin Add-Back. / S.K. Agarwal, W.G. Foster // BioMed research international. - 2015. - (2015). - C. 878517.

18. Akbarzadeh-Jahromi, M. Prevalence of Endometriosis in Malignant Epithelial Ovarian Tumor / M. Akbarzadeh-Jahromi, G. Shekarkhar, F. Sari Aslani, N. Azarpira, M. Heidari Esfahani, M. Momtahan // Archives of Iranian medicine. - 2015. - № 12(18). - C. 844-8.

19. Albertsen, H.M. Genome-wide association study link novel loci to endometriosis / H. Albertsen, R. Chettier, P. Farringron, K. Ward / PloS one. - 2013. - №3(8). - C. e58257.

20. Alcázar, J.L. Ovarian endometrioma vascularization in women with pelvic pain / J.

L. Alcázar, M. García-Manero // Fertility and sterility. - 2007. - №6(87). - C. 1271-6.

21. Allen, C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis /C. Allen, S. Hopewell, A. Prentice, D. Gregory // The Cochrane database of systematic reviews. - 2009. - №2. - C. CD004753.

22. Amano, Y. Metabolic alterations caused by HNFip expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival /Y. Amano, M. Mandai, K.Yamaguchi, N. Matsumura, B. Kharma, T. Baba, K.Abiko, J. Hamanishi, Y. Yoshioka, I. Konishi // Oncotarget. - 2015. - №28(6). - C. 26002-17.

23. Barbara, G. What Is Known and Unknown About the Association Between Endometriosis and Sexual Functioning: A Systematic Review of the Literature / G. Barbara, F. Facchin, L.Buggio,E.Somigliana, N.Berlanda, A.Kustermann, P.Vercellini // Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif.). - 2017. - №12(24). - C.1566-1576.

24. Bazot, M. European society of urogenital radiology (ESUR) guidelines: MR imaging of pelvic endometriosis /M. Bazot, N.Bharwani, C.Huchon, K.Kinkel, T.M.Cunha, A.Guerra, L.Manganaro, L.Buñesch, A.Kido, K.Togashi, I.Thomassin-Naggara, A.G.Rockall // European radiology. - 2017. - №7(27). - C. 2765-2775.

25. Becker, C.M. Angiogenesis and endometriose / C.M.Becker, J.Bartley, S.Mechsner, A.D.Ebert // Zentralblatt fur Gynakologie. - 2004. - №4(126). - C. 252-8.