Прогнозирование развития преэклампсии на основе клинико-генетических факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Дзансолова, Алана Васильевна

• Дзансолова, Алана Васильевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Дзансолова, Алана Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3

ВВЕДЕНИЕ 5

ГЛАВА 1. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии: Обзор литературы 11

1.1 Этиология и патогенез преэклампсии 14

1.2 Роль ренин-ангиотензиновой системы

в развитии преэклапсии 24

1.3 Роль генетических факторов в развитии преэклампсии 28 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин

и их новорожденных 46

ГЛАВА 4 Клинико-анамнестические и генетические предикторы Развития преэклампсии 57

ГЛАВА5 Обсуждение результатов исследования 74

ВЫВОДЫ 82

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ 84

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 85

ПРИЛОЖЕНИЕ 103

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АПФ Ангиотензин-превращающий фермент

АТФ Аденозинтрифосфат

ГГЦ Гипергомоцистеин

ГЦ Гомоцистеин

ДАД Диастолическое артериальное давление

ЗРП Задержка развития плода

ПОЛ Перекисное окисление липидов

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ПЭ Преэклампсия

РАС Ренин-ангиотензиновая система

РФК Реактивные формы кислорода

САД Систолическое артериальное давление

ACE Angiotensinconverting-enzyme

AGTR1 Angiotensin II receptor 1

AGTR2 AngiotensinII receptor 2

AT1 Angiotensin II receptor 1

AT2 Angiotensin II receptor 2

Flt-1 fms-like tyrosine kinase-1

HLA Human leukocyte antigen

MMPs Matrixmetallopeptidases

PIGF Placental growth factor

SNPs Singl-nucleotide polymorphism

TGF Transforming growth factor

TNFa Tumor necrosis factor- a VEGF Vascular endothelial growth factor VCAM Vascular cell adhesion molecules

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование развития преэклампсии на основе клинико-генетических факторов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Преэклампсия (ПЭ)- тяжелое осложнение беременности, являющееся одной из главных причин наступления преждевременных родов, развития плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, задержки внутриутробного развития плода, смертности матери и плода [3,9,33].

Согласно данным мировой литературы, ПЭ развивается у 8-16% беременных, а у каждого 5-го ребенка, родившегося от матери с ПЭ, наблюдается высокий уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте [3,5].

Несвоевременная диагностика, недооценка степени тяжести из-за преобладания стертого и атипичного течения, несоответствие клинической картины и тяжести патофизиологических изменений в организме матери и плода приводят к повышению частоты нераспознанных тяжелых форм ПЭ.

В этой связи особо актуально исследование, направленное на изучение возможностей прогнозирования развития и тяжести течения ПЭ еще до наступления беременности или в самых ранних ее сроках, что представляет собой очень непростую задачу, так как многие вопросы этиологии и патогенеза этого осложнения беременности остаются все еще открытыми [100,105].

Вместе с тем, не вызывает сомнений, что ПЭ является патологией многофакторной природы, в основе развития которой лежит носительство определенных генетических изменений (мутаций, однонуклеотидных замен), обусловливающих недостаточность процессов адаптации материнского организма к новым условиям, возникающих при беременности и обусловливающие такие патологические состояния, как гемодинамические нарушения маточно-плацентарного кровообращения, тромбофилии, оксидативный стресс [41,43,46,65,81,109].

Вклад генетических факторов в патогенез ПЭ составляет более 50%, и материнские гены в этом процессе превышают генетическую компоненту плода[9,11].

Для идентификации генной сети, формирующей предрасположенность к ПЭ, в мировой литературе предлагается рассмотрение в качестве кандидатов более 70 генов, ответственных за функционирование свертывающей системы крови и фибринолиза, липидного обмена, эндотелия и ангиогенеза, иммунной, эндокринной и детоксикационной систем [25,43].

Настоящее исследование посвящено изучению роли генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в формировании предрасположенности к развитию ПЭ. Выбор генов РАС в качестве кандидатов объясняется функциями РАС, которые заключаются в первичной регуляции объема жидкости в организме, артериального давления, кровотока в сердце, головном мозге, почках и печени, сердечно-сосудистого и почечного гемостаза. Изменения в составе генов РАС, например, замены нуклеотидов в кодирующей части, могут приводить к нарушениям регуляции этих процессов, а в условиях беременности - провоцировать развитие ПЭ[2, 24, 29,48, 101,107, 116, 124, 127,131, 171].

Ангиотензин II является биологически активным веществом ренин-ангиотензиновой системы и имеет два вида рецепторов: AT1 (продукт гена AGTR1) и АТ2 (продукт гена AGTR2). При взаимосвязи с данными рецепторами AngII приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления [9].

Цель исследования

Разработка метода индивидуального прогнозирования развития преэклампсии на основе клинико-генетических предикторов.

Задачи исследования

1. Создать и охарактеризовать исследуемую выборку беременных женщин с тяжелой формой преэклампсии.

2. Выявить внешнесредовые предикторы тяжелой формы преэклампсии на основе сравнительного анализа анамнеза обследованных пациенток.

3. Изучить распределение полиморфных вариантов генов AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (С4599А) в исследуемой и контрольной выборках и определить генотипические особенности женщин с тяжелыми формами преэклампсии.

4. На основе многофакторного анализа клинико-анамнестических и генотипических данных разработать метод индивидуального прогнозирования развития преэклампсии.

Научная новизна Впервые на основе сравнительного анализа анамнеза женщин с тяжелой формой преэклампсии и женщин с физиологически протекающей беременностью определены внешнесредовые предикторы развития преэклампсии.

Впервые изучено распределение генов рецепторов ангиотензина II в выборке женщин с преэклампсией.

Впервые установлено, что гомозиготное носительство СС полиморфного варианта С4599А гена AGTR2 является генетическим маркером предрасположенности к преэклампсии.

Впервые на основе многофакторного анализа внешнесредовых и генотипических предикторов разработан метод индивидуального прогнозирования преэклампсии.

Практическая значимость

Генотипирование женщин на носительство полиморфного варианта генаAGTR2 (С4599А) и разработанный прогностический тест следует использовать для предгравидарного прогнозирования развития

преэклампсии и проведения своевременных профилактических мероприятий с целью улучшение перинатальных исходов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Создана исследуемая выборка беременных женщин, у которых клинико-лабораторные характеристики течения беременности полностью соответствуют критериям диагностики умеренной и тяжелой форм преэклампсии.

2. Анамнестическими и генотипическими предикторами развития преэклампсии являются:

• возраст старше 35 лет

• отягощенный семейный анамнез

• преждевременные роды

• воспалительные заболевания органов малого таза

• заболевания сердечно-сосудистой системы

• метаболические нарушения.

• гомозиготное носительство генотипа СС гена AGTR2 (С4599А)

3. На основе многофакторного анализа анамнестических и генетических факторов разработан прогностический тест, позволяющий по совокупности 12 значимых предикторов определить индивидуальный прогноз развития преэкламспии. Чувствительность решающего правила составляет 89,5%, специфичность - 84,6%, точность - 87,5%, что позволяет рекомендовать его использование на этапе планирования беременности или в самых ранних ее сроках.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ для студентов, интернов и клинических ординаторов.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены на 15-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2014 г. Москва), 8-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (2014г. Москва) , 11-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (2017г. Москва)

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ (протокол № 20 от 23.11.16г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 47- отечественных и 124- зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 4 рисунками.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические аспекты преэклампсии

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудистой стенки и других мембран, что приводит к волемическим и гемодинамическим нарушениям [3,5,151].

В мире частота ПЭ составляет 2-8% от всех беременностей (ежегодно погибают 14% женщин). В России ПЭ встречается примерно у 11 -16% беременных и занимает 3-е место среди причин материнской смертности [2,3]

Ученные разных специальностей (кардиологи, акушеры, гинекологи, генетики) много десятилетий уделяют большое внимание проблеме ПЭ, однако, несмотря на полученные результаты, до сих пор нет точных сведений о причинах возникновения и патогенезе заболевания, не разработаны достоверные лабораторные методы диагностики, вследствие чего нет действенных мер профилактики и лечения [8].

К факторам риска развития данного осложнения беременности с материнской стороны относятся: возраст старше 40 лет, предыдущие беременности с ПЭ, первые роды, множественная беременность, многоплодная беременность, беременности от разных отцов, антифосфолипидный синдром, хроническая артериальная гипертензия (АГ), аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, заболевания почек, дислипидемия и ожирение [70,109,124].

Существует множество наблюдений, свидетельствующих о роли наследственных факторов в этиологии и патогенезе ПЭ [8]. Еще в 1960 году были опубликованы данные по систематическому исследованию ПЭ, осложненной гипертензией, в парах "мать-дочь". Выявлено, что 28%

дочерей, родившихся от матерей с ПЭ, также имели ПЭ при беременности. Повышенная частота ПЭ зарегистрирована у дочерей, сестер и даже внучек тех женщин, у которых ранее наблюдалась ПЭ. Таким образом, ПЭ является типичным мультифакториальным заболеванием, в патогенезе которого важная роль принадлежит как генетическому компоненту, так и различным неблагоприятным экзогенным факторам, провоцирующим данное заболевание [152, 162].

Классическая триада симптомов при ПЭ (повышение уровня АД, отеки и протеинурия) является итогом действия ряда патогенетических факторов, тесно связанных между собой. Отеки возникают в результате снижения онкотического давления, увеличения проницаемости капилляров, что приводит к выходу жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство, а артериальная гипертензия - вследствие спазма сосудов и гипердинамической систолической функции сердца. Для ПЭ свойственна лабильность артериального давления. Оценивая артериальную гипертензию при ПЭ учитываются не абсолютные величины, а изменения АД в динамике. У беременных с ПЭ часто наблюдается асимметрия АД. Разница цифр на руках может составлять от 15 до 50 мм.рт.ст. Чем больше степень асимметрии, тем тяжелее протекает ПЭ. Развитие протеинурии происходит в результате поражения почечных клубочков с повышением проницаемости базальной мембраны их капилляров. Во время беременности протеинурия может возникать при отсутствии артериальной гипертензии, отеков и предшествующего инфекционного или системного заболевания почек [26, 42].

Согласно классификации МКБ-Х и Федеральных клинических рекомендаций, утвержденных МЗ России клинически целесообразно различать умеренную и тяжелую ПЭ. Умеренная ПЭ характеризуется артериальной гипертензией, возникшей в сроке беременности >20 недель, при которой САД>140 мм.рт.ст. или ДАС>90 мм.рт.ст. и протеинурия >0,3г/л в суточной пробе мочи. Тяжелая ПЭ характеризуется гипертензией с

цифрами САД>160 мм.рт.ст, ДАС>110 мм.рт.ст, протеинурия >5,0г/л в суточной пробе мочи или >3,0г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов, олигурия <500 мл за 24 часа, церебральные или зрительные симптомы(головная боль, мелькание мушек и т.д.), нарушение функции печени(повышение АЛТ, АСТ), тромбоцитопения (<100х106/л), ЗРП. Последствия ПЭ снижают качество жизни женщины репродуктивного возраста, а так же являются причиной достаточно высокой частоты нарушений физического, психосоматического развития недоношенных детей [44].

Таким образом, представленные сведения отражают социальную и медицинскую значимость этой проблемы.

1.2.Этиология и патогенез преэклампсии

Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза ПЭ все еще далеки от окончательного разрешения. Вместе с тем они свидетельствуют о полиэтиологичности данного заболевания, что позволяет рассматривать ПЭ не как самостоятельную болезнь, а как синдром нарушений, который возникает в результате адаптационного ответа организма на самые разные воздействия, приводящие к кислородной недостаточности у плода [22,24,41,43,46,113].

Патофизиологическую основу ПЭ составляют гемодинамические расстройства маточно-плацентарного кровообращения, оксидативный стресс, тромбофилия, нарушение иммунологических взаимоотношений между организмами плода и матери [120]. Однако большинство ученных считает, что ПЭ возникает на фоне сочетания этих факторов, приводящих к повреждению и нарушению функций эндотелия, развитию системного воспалительного ответа[30,40,46,65,74,81,109,113,149,154,164,165,175].

Хотя клинически ПЭ проявляется в основном только после 20-й недели беременности, формирование ключевых звеньев данной патологии

происходит задолго до этого срока. Патогенез развития ПЭ связывают с неполноценной второй волной инвазии трофобласта [37]. В это время идет задержка трансформации цитотрофобласта в эндотелий подобные клетки. Данные клетки, обладающие свойствами инвазии приводят к задержки преобразования маточных артерий в расширенные лакуны в просвет которых должны врастать ворсины хориона, что в итоге ведет к ишемии плаценты [74,138]. Прогрессирование беременности при этом ведет к нарушению плацентарной перфузии, неадекватной перфузии многих органов и систем, что приводит к обширному повреждению эндотелия [80,139].

В процессе оплодотворения, имплантации и плацентации большую роль играют интегрины, в частности интегрин ау/р3 , одной из субъединиц которого является гликопротеин GPШa (33-интегрин).

Для взаимодействия с базальной мембраной трофобласт внедряясь в материнское пространство теряет интегрины, но продуцирует при этом интегрины характерные для эндотелиальных клеток (УЕ-кадгерин, интегрины ау/Рз) сй/р1) для того чтобы взаимодействовать с коллагеном матери, фибронектином и ламининами. В это время на трофобласте появляются сосудистые молекулы адгезии (УСАМ-1) и тромбоцитарные / эндотелиальные клеточные молекулы адгезии (РЕСАМ-1). Эта трансформация трофобласта обеспечивает инвазию трофобласта в сосудистую стенку в процессе нормальной плацентации [161].

При ПЭ многие аспекты этого процесса блокируются, что приводит к появлению недифференцированных эпителиально-подобных стволовых клеток цитотрофобласта [76]. Нарушение экспрессии молекул интегрина которое возникает в плаценте приводит к ингибированию инвазии трофобласта, спиральные артерии ремоделируются ограничиваясь децидуальным отделом. Подверженный вазоконстрикции миометрий приводит к сниженному маточно-плацентарному кровотоку и возникновению очаговой гипоксии или ишемии плаценты [95].

Нарушенная миграция трофобласта так же может возникать по причине дефекта межклеточного матрикса. ПЭ возникает чаще у женщин с патологическими изменениями коллагена сосудов, и повышением коллагена в пупочной артерии. Gorzelak M. и соавторы в своем исследовании определили, что у женщин с ПЭ концентрация продуктов деградации коллагена гораздо выше по сравнению с женщинами с физиологически протекающей беременностью [88]. К основным компонентам клеток базальной мембраны относится коллаген IV типа, высокая экспрессия которого находится в цитотрофобласте якорных ворсин и плацентарного ложа. Нарушение экспрессии генов альфа-1 и альфа-2 коллагена IV типа является причиной неэффективного ремоделирования базальной мембраны, что вследствие ведет к недостаточной инвазией трофобласта [103] .

Есть сведения о значимой роли матриксных металлопротеиназ (MMPs), которые участвуют в процессе инвазии трофобласта расщепляя базальные мембраны и компоненты межклеточного матрикса. Помимо MMPs в перестройке эндометриальной ткани принимают участие активаторы плазминогена, которые связываясь со своим растворимым рецептором активируют плазминоген на поверхность клеток, что в свою очередь, приводит к активации ММР-2 и ММР-9, при этом активность других матриксных металлопротениаз не меняется [163,170].

Таким образом, причинами неполноценной инвазии трофобласта в стенки спиральных артерий могут быть нарушение миграции трофобласта, а так же нарушение децидуальной трансформации стромы эндометрия.

Ключевым для формирования плаценты и ее правильного функционирования являются процессы ангиогенеза. Для обеспечения адекватного развития эмбриона необходимо активное развитие сосудистых сетей эндометрия с участием: сосудистого эндотелиального фактора (vascular endothelial growth factor- VEGF), плацентарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста-бета, ангиопоэтина 1 и 2 типов (angiopoetin 1 et2 - Ang-1 и Ang-2), а также MMPs.

УЕОБ, продуцируемый стромальными клетками в фазу пролиферации оказывает основное действие на ангиогенные процессы эндометрия [81].

При гипоксии снижается экспрессия РЬОБ и повышается УЕОБ, в то время как повышенное содержание кислорода экспрессию РЬОБ повышает, а УЕОБ- снижает[118].

PLGF | VEGF I

с \

Аномальная

плацентация

\ У

и

Гипоксия плаценты

sF!t-1, PLGF, VEGF

Антиангиогенное состояние эндотелиальной дисфункции

с ПРЕЭКЛАМПСИЯ N

\ /

Рис.1.1. Аномальная плацентация при преэклампсии

При нормальном течении беременности связывание РЬОБили УЕОБс их рецептором - фмс-подобной тирозинкиназой 1(УЕОБК1), приводит к стимуляции ангиогенеза и васкулогенеза в плаценте. Аномальное развитие

беременности взаимодействует PLGF или VEGF с растворимой (soluble) формой Flt-1 (sFlt-1) инактивируя оба белка, что нарушает их связывание с рецепторами на поверхности клетки, и впоследствии приводит к ангиогенному дисбалансу и эндотелиальной дисфункции, а так же блоку ангиогенеза [81,118].

Преэклампсия является причиной снижения концентрации свободного VEGF и PLGF, но при этом концентрация sFlt-1 и растворимого эндоглина (solubleendoglin - sEng) повышается (Рис.1.1.).

Механизм увеличения sFlt-1 в плаценте при преэклампсии до сих пор остается не ясным. Проводились исследования о причастности чувствительного к оксидативному стрессу протеина Gadd45a (Growtharrest and DNA - damage - inducibleprotein GADD45 alpha- индуцибельный задержкой развития и ДНК-повреждением белок гена GADD45 альфа). Повышаясь, данный белок приводит к активации р38-киназы у беременных с преэклампсией, коррелируя с увеличением sFlt-1. При этом оксидативный стресс, возникший на фоне ишемии, воспаления и гипертонии, приводит к увеличению продукции Gadd45a, который в свою очередь активирует р38-киназу и повышает секрецию sFlt-1 в эндотелиальных клетках [171].

1.2.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе преэклампсии

Первое предположение об активации эндотелия у матери как основа патологического процесса при ПЭ было высказано в работе J.N.Roberts с соавт. в 1989г. На сегодняшний день большинство исследователей признали, что основополагающим в патогенеза ПЭ, определяющим его клинические проявления, является эндотелиальная дисфункция [60, 66,69].

Эндотелиальная дисфункция является частью реакции системного воспаления, при которой происходит активация гранулоцитов и лейкоцитов, моноцитов, компонентов комплимента, системы свертывания крови, избыточная экспрессия молекул адгезии, а так же повышенный выброс в

кровоток провоспалительных цитокинов

[46,64,65,74,97,109,114,147,164,174,175].

Развитие ПЭ является следствием системного воспалительного ответа, основным элементом которого является дисфункция эндотелия. Эндотелиальная дисфункция - это неадекватное образование в эндотелии различных биологически активных веществ, которые приводят к изменению гемостаза в организме [31,36]. Ведущими факторами развития преэкламспии, выработка которых повышается при эндотелиальной дисфункции, являются простагландины F, тромбоксан, молекулы клеточной адгезии [91].

Причинами эндотелиальной дисфункции может быть множество факторов: АГ, оксидативный стресс, ишемия тканей, дислипопротеинэмия, свободнорадикальное повреждение, гипергликемия и

инсулинорезистентность, активация цитокинового каскада при системных воспалительных процессах, гипергомоцистеинемия (ГГЦ), эндо -экзогенные интоксикации [32,152,162].

При ПЭ происходит нарушение целостности эндотелиальной выстилки микрососудов, что приводит к обнажению субэндотелиальной структуры, адгезии и агрегации тромбоцитов и тромбогенезу. Также при ПЭ происходит значительное увеличение плазменного уровня эндотелий - зависимых факторов Виллебранда и фибронектина, снижение образования важных естественных антикоагулянтов, включая протеин С, протеин S, антитромбин III. Лейкоциты аккумулированные на подвергших адгезии тромбоцитах, могут экспрессировать тканевой фактор и, как следствие этого, усиливают образование тромбина и фибрина. Отмечается снижение функции фибринолиза при ПЭ, в первую очередь изменение уровней тканевого активатора плазминогена и его ингибитора I типа синтезируемых эндотелием [100,145].

Медиаторами дисфункции эндотелия являются провоспалительные цитокины, которые продуцируют активированными в результате взаимодействия с адгезивными молекулами лейкоцитами[38,59].

Цитокинам принадлежит основная роль в развитии воспалительной реакции, что связано с включением продукции цитокинов клетками крови, а также с активацией клеток эндотелия. Дальнейшее развитие воспалительной реакции обусловлено вызванной миграцией из крови лейкоцитов, их активацией и продукцией цитокинов. Цитокины являются медиаторами всех трех основных типов тканевых процессов при воспалении: экссудации, альтерации, пролиферации, а также они участвуют в развитии системных проявлений воспалительной реакции.

Как показали последние исследования, цитокины являются основным продуктом секреции клеток цитотрофобласта в условиях in vitro , это наблюдение было подтверждено и ворсинчатой тканью. Повышенная концентрация иммуноактивного TNFa была обнаружена в крови у беременных с преэклампсией. TNFa активирует эндотелий, стимулирует продукцию NO и митогенную активность[86,100,147].

Цитокинам принадлежит важная роль в нарушениях функций коагулянтной и антикоагулянтной систем, сопутствующих ПЭ. Выявлено, что при заболеваниях, сопровождающихся повышением интерлейкина -1(IL-1) и/ или TNFa, даже с отсутствием воспаления, развивается гиперкоагуляция, связанная с повышением прокоагулянтных и подавлением антикоагулянтных свойств сосудов эндотелия. Цитокины являются основными циркулирующими эндотелий-активирующими молекулами при ПЭ [13].

Важную роль в повреждении эндотелия отводят фактору некроза опухолей (TNFa) который продуцируется эндотелием сосудов плаценты, он же кахектин- полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Уровень TNFa повышен в плазме крови беременных с ПЭ и может играть роль в развитии гипертензии у беременных, усиливая констрикцию и ингибируя опосредованную NO- cGMP (циклической гуанинмонофосфатазой) релаксацию сосудов, что говорит о непосредственной роли TNFa как

возможного медиатора повышенной сосудистой резистентности, связанной с ПЭ [87,100].

Одним из маркеров дисфункции эндотелия является эндотелиальный релаксирующий фактор или оксид азота (N0)- считающийся в настоящее время представителем нового класса универсальных регуляторов физиологических функций организма наряду с цитокинами, лейкотриенами, пептидами, гормональными аминами, лизосомальными ферментами и другими биологически активными веществами [47].Он является синергистом простациклина и реализует сосудорасширяющий эффект ацетилхолина, гистамина и брадикинина. Оксид азота начинает вырабатываться в плаценте с ранних сроков гестации, и по мере прогрессирования беременности увеличивается, снижение продукции N0 происходит непосредственно перед родами и сразу после родов [24].

В настоящее время N0 относится основному фактору расслабления сосудов при нормально протекающей беременности. Считается, что изменения продукции N0 является одним из основных звеньев в патогенез ПЭ, и приводит к нарушению маточно-плацентарного кровотока и задержке развития плода [28,172].

В исследовании последних лет обнаружено, что уровни конечных продуктов N0 - нитритов и нитратов у беременных с ПЭ значительно увеличен по сравнению с небеременными и здоровыми беременными. Основным источником повышения уровня N0, вероятно, является поврежденные эндотелиальные клетки и ишимизированная плацента. Также увеличение эндотелиальной продукции оксида азота, возможно, является компенсаторным механизмом против вазоконстрикции, наблюдающейся при ПЭ [172].

Так же маркером эндотелиальной дисфункции является уровень гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови матери [1,19].

При физиологически протекающей беременности концентрация гомоцистеина в плазме крови составляет 3-5 мкмоль/л[17,18,28]. При

повышении концентрации ГЦ более 7 мкмоль/л течении преэклампсии бывает более тяжелое [49]. Для того чтобы избыток ГЦ превратился в метионин необходимы высокие концентрации активной фолиевой кислоты. Как показали исследования, при приеме фолиевой кислоты до 1 мг в сутки не происходит компенсации недостатка фолиевой кислоты у беременных с ПЭ и уровень ГЦ в плазме крови не снижается [63].

Повышение уровня гомоцистеина напрямую связано с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности эндогенного гепарина и антитромбина III, а также с активацией выработки тромбоксана. Способность гомоцистеина нарушать синтез NO связана со снижением его экскреции эндотелиальной NO- синтазой (eNOS) путем ее расцепки, так же разрушением NO в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ) [28,136, 148,172].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дзансолова, Алана Васильевна, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В.В. Фармакотерапия гестоза / В.В. Абрамченко.- СПб.: СпецЛит, 2005.- 84с.

2. Адашева, Т.В. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению/ Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева// Лечащий врач.- 2004.- №2.- С. 43-47.

3. Акушерство: Национальное руководство/ Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой.-М.:ГЭ0ТАР-Медиа,2007.-1200с.

4. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. В,Н,Вапника - М.: Наука, 1984.- 399 с.

5. Антонина, Н.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза/ Н.Л. Антонина, С.И. Михалевич// Медицинские новости.-2005.-№3.-С.23-28.

6. Ассоциация полиморфных аллелей генов ACE и eNOS с развитием гестоза/ Малышева О.В., Мозговая Е.В., Демин Г.С. [и др.]// Медецинская генетика.-2003.-№2.- С. 78-82.

7. Атаджанов, Т.В. Показатели гемодинамики у беременных с гестозом / Т.В. Атаджанов , Д.М. Гулакова// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов, Науч. Центр акушерства и гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Федер. агенство по высокотехнол. Мед.помощи [и др.] ; гл.ред. Г.Т. Сухих- М., 2008.- С. 13-14.

8. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины.- СПб.: Изд-во Н-Л, 2009.- 528с.

9. Баранов, В.С. Генетический паспорт-основа индивидуальной и предиктивной медицины.-Спб.: Изд-во Н-Л, 2009.-С. 239-240с.

10.Блощинская, И.А. Функциональное состояние сосудистого эндотелия и нарушения микроциркуляции при беременности, осложненной гестозом и

влияние на них нормобарической гипокситерапии: автореф. дис. д.м.н.-Томск.- 2003.- 37с.

11. Бочков, Н.П. Клиническая генетика/ Бочков Н.П.- М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001.-1447с.

12.Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. Наука, 1974, стр,64,126,347-348,

13.Володин Н.Н. , Диктярева М.В., Симбирцев А.С. [и др.] Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей. По материалам International Jornal on Immunorehabilitation .- April 2000.- Vol.2, №L.- P.175-185.

14.Гены ангиотензинпревращающего фермента , NO-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии/ Минушкина Л.О.[и др.]// Кардиология -2005.- №1.- С.- 41-44.

15. Глотов, А. С. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевых биочипов для изучения генетического полиморфизма человека: Автореф. дис. ... канд.биол.наук. -Спб., 2006.- 18с.

16.Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М. Медицина, 1978, стр. 80-84

17.Джобава, Э.М., Аминтаева Л.А., Алиева Д.Н. [и др.] Эндотелиальная дисфугкция :гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты// Пробл. репрод.- 2010.- Т. 16, №6.- С.98-103.

18.Джобава, Э.М., Иванова Т.А., Хейдар Л.А. [и др.] Факторы дисфугкции эндотелия :гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты// Пробл.репрод.- 2009.- №3, Т.15-С. 104-109.

19.Зозуля, О.В. Гипертензивные нарушения при беременности: автореф.дис. .д-ра мед.наук./ Петрозаводск, 2001.- 345с.

20. Иванова, Л.А. Роль провоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе: автореф. дис. к.м.н.- СПб.- 2003.-24с.

21. Казакова, А.А. Анциферова М.А. Влияние 1Ь-1а на функциональную активность фагоцитов// Дни иммунологии в СПб. Медицинская иммунология: Сборник.- СПб., 2002.- Т.4, №2.

22.Киншт, Д.Н. Гестоз как системная воспалительная реакция :дис. к.м.н.-Новосибирск.- 2000.- 124с.

23.Котовская, Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева Т.В. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной КО-синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2// Артер. гипертензия.-2002.- Т.4.- №3.- С.23-27.

24.Кравченко, Н.Ф. Использование препаратов канефрон с целью профилактики гестоза / Н.Ф. Кравченко, Л. Е. Мурашко// Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, Москва, 24-28 мая 2004г./ РАМН, Рос.ассоц. гестоза [и др.]; под ред. В.И. Кулакова , Л.Е.Мурашко.- М.,2004.- С.101-102.

25.Криворучко, А.Ю. Роль системы плацентарных цитокинов в патогенезе позднего гестоза Дис. ...канд.мед.наук.- СПб.: Б.и., 2001.-167с.

26. Кузьмин, В.Н. Гестоз у беременных: вопросы диагностики и акушерской тактики / В.Н. Кузьмин// Лечащий врач.- 2003.-№9.- С.70-73.

27.Лакин, Г.Ф., Биометрия.- М: Высшая школа, 1980.- 176 стр.

28. Макаров, О.В., Озолиня Л.А., Шайкова Д.А., Кашежева А.З. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии// Акуш. и гин.- 2008.- №4.- С.3-5.

29. Молекулярная генетика тромбофилии при поздних гестозах/ Зайнуллин И.А. [и др] // Медицинская генетика .-2007.-Т. 6, №7.- С.12-17.

30.Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция.- Санкт-Петербург: МЗ РФ Санкт-

Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, 2003.- 181с.

31.Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/ Под ред. Н.Н. Петрищева.- СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.-148с.

32. Петрищев, Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия

2004.- 4 - 6с.

33.Пикаускайте, Д. О. Популяционный и клинико-генетический анализ преэклампсии / Д. О. Пикаускайте, А. Н. Прытков, С. И. Козлова // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 11. - С. 28-30.

34.Позднякова И.М., Юкляева Н.В., Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе гестоза// Акуш. и гин.-2008.-№6.-С.3-6.

35.Полиморфные маркеры 1Ю и 07831А гена фермента , превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией/ Бражник В.А. [и др.]// Кардиология.- 2003.- №2.- С. 44-49.

36.Прокопенко, В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза/ В.М. Прокопенко // Журнал акушерства и женских болезней.-2007.-Том 56,№4.-С. 31-36.

37.Радзинский, В.Е., Галина Т.В. Проблемы гестоза и подходы к их решению. Казанский медицинский журнал. 2007; (2): 114.

38.Ребров А.П., Сажина Е.Ю., Тома М.И. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью// Рос.кард.журнал.-

2005.-№2.-С.26-31.

39. Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность // СПб.- 2005г.

40.Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность.- Санкт-Петербур: СПбЬМАПО, 2005.- 207с.

41. Свечников П.Д. Маркеры поврежления эндотелия при беременности, осложненной гестозом: автореф. дис. ... к.м.н.- СПб.- 2000.- 23с.

42.Серов В.Н. Эклампсия [Текст] : руководство для врачей/ В.Н. Серов, С.А.Маркин, С.А. Лубнин.- М.: МИА, 2002.- 462с.

43. Сидоров В.Н. Маркина С.А. Лубнин А.Ю. Эклампсия.// Москва: МИА.-2002.- 206с.

44. Сидорова, И.С. Оценка степени тяжести гестоза/ И.С. Сидорова// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2006.-№°5.-С.П-16.

45.Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях .- М.: Медицина, 1975.- с.163-165.

46.Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия , HELLP- синдром. -Петрозаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2003.- 432с.

47.Шустов С.Б., Астамирова Х.С. Эндотелиопротекция при сосудистых осложнениях сахарного диабета. 2003.- 108с.

48. A low COMP activity haplotype is associated with recurrent preeclampsia in a Norwegian population cohort (HUNT2)/ Roten L. T.[et al.]// Mol. Hum. Reprod.- 2011.- Vol.17 , N7.- P.439-446.

49.Abalos E., Duley L., Steyn D.W., Henderson-Smart D.J. Antihypertesive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review)/ Cochrane Library, 2002.- Issue I.- P.45.

50.Angeotensin II sensitivity is associated with the angiotensin II type 1 receptor A(1166)C polymorphism in essential hypertensives on a high sodium diet/ Spiering W., Kroon A.A., Fuss- Lejeune M.M.[et al.]//Hipertension.-2000.-Vol.36,N 3.- P. 411-416.

51. Angiotensin II type 1 and 2 receptors gene polymorphisms in preeclampsia and normal pregnancy in three different populations / Acbar S.A. [et al.]// Acta. Obstet. Gynecol. Scand.- 2009.- Vol.88, N5.- P.606-611.

52.Angiotensin-converting enzyme D/I gene polymorphism and age-related changes in pulse pressure in subjects with hypertension / Safar M. E., Lajemi M., Rudnichi A. [et al.]// Arteioscer. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- Vol. 24, N4.-P.782-786.

53.Angiotensinogen 235 T allele"dosage" is assotiated with blood pressure phenotypes/ Pereira A. C., Mota G. F., Cunha R. S. [et al.]// Hypertension.-2003.- Vol. 41, N1.- P.25-30.

54. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele / Tsai C. T., Fallin D., Chiang F. T. [et al.]// Hypertension.- 2003.- Vol.41, N1.- P.9-15.

55.Apolipoprotein E polymorphism in South African Zulu women with preeclampsia/ Chikosi A.B.[et al.]// Hypertens. Pregnancy .- 2000.- Vol. 19.- P. 309-314.

56.Armitage P., Berry C. Statistical methods in medical research, Oxford etc, 1988.

57.Associations of polymorphisms of the angiotensinogen M235 polymorphism and angiotensin - converting - enzyme intron 16 insertion/deletion polymorphism with preeclampsia in Korean women [Text] / Y. J. Kim, M. H. Park, H. S. Park [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 116, № 1. - P. 48-53.

58. Assotiation of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension / Jin J.J., Nakura J., Wu Z. [et al.]// Hypertens. Res. - 2003.- Vol. 26, N7.- P. 547552.

59.Bartha J.L., Romero-Carmana R., Escobar-Llompart M. The relationships between leptin and inflammatory cytokines in women with preeclampsia// International J. of ObstretricsGynaecology.- 2001.- Vol.108, №12.- P.1272-1276.

60.Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-Reynolds L.J. et al. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation// Circulation.- 2001.- Vol.104.- P.1905-1910.

61.Bashford M.T., Hefler L.A, Vertrees T.W. et al. Angiotensinogen and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms among Hispanic patients with preeclampsia// Am. J. Obstet. Gynecol.-2001.- Vol. 184.-P.1345-1351.

62.Bdolah, Y.Recent advances in inderstading of preeclampsia/ Bdolah Y., Karumanchi S.A., Sachs B.P. // Croat.Med.J.-2005.-Vol. 46,N5.- P.728-736. Баранов VEGF

63. Benedetto C., Marozio L., Ciccone G. et al. Synergistic effect of renin-angiotenson system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in preeclampsia.// Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2007.-Vol. 86, N6.- P.678-682.

64.Blaaw J, Graaff R, van Pampus MG, van Doormaal JJ, Smit A.J, Rakhorst G, Aarnoudse JG, Abnormal endothelium-dependent microvascular reactivity in recently preeclamptic women . ObstetGynecol 2005 Mar; 105(3): 626-632.

65.Boehlen F. Thrombocytopenia during pregnancy. Importance, diagnosis and management. Hamostaseologie 2006: 26(1); 72-74.

66.Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic rick// Ateroscler. Thromb. Vasc Biology.- 2003.- Vol.23.-P.168.

67.Brantsaeter, A.L., Haugen, M., Samuelsen, S.O., Torjusen, H., Trogstad, L., Alexander, J. et al. A dietary pattern characterized by high intake of vegetables, fruits, and vegetable oils is associated with reduced risk of preeclampsia in nulliparous pregnant Norwegian women.JNutr. 2009; 139: 1162-1168

68.Cardiovascular risk factors, angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass in systemic hypertension [Text] / A. Celentano, F. P. Mancicni, M. Crivaro [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 83, № 8. - P. 1196-2000.

69.Chambers J.C., Fusi L., Malik I.S. et al. Association of Maternal Endothelial Dysfunction With Preeclampsia// J.A.M.A.- 2001.- Vol.285.- P.1607-1612.

70.Chappell S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clinical Science.- 2006.- Vol. 110.- P. 443-458.

71.Cnattinius S., Reilly M., Pawitan Y., Lichtenstein P. Maternal and fetal genetic factors account for most of familial aggregation of preeclampsia; a population based Swedish cohort study// Am. J. Med. Genet. A.- 2004.- Vol.103A, №4. -P. 365-371.

72.Conde-Agudelo A., Villar J., Lindheimer M. World Health Organization Systematic review of screening tests for preeclampsia. PbstetGynecol 2004 Dec; 104(6): 1367-91.

73.Cox D.R., Shell E. Applied statistics: Principles & examples, London, New York: Chapman and Hall, 1981, p. 26

74.Dekker, G. and Sibai, B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia.Lancet. 2001; 357: 209-215

75.Detection of CFTR mutations using ARMS and low -density microarrays/ EacerS.,Johnson M., Jenkins J. [et al.] // Biosens .Bioelectron .- 2005.- Vol. 15, N 21.- P.933-999.

76.DiFederico E., Genbacev O., Fisher S.J. Preeclampsia Is Associated with Widespread Apoptosis of Placental Cytotrophoblasts within the Uterine Wall // Am. J. of Pathol. - 1999. -Vol. 155, №. 1. P. 293-301.

77.Essential arterial hepertension and polymorphism of angiotensinogen M235T gene / Procopcius L., Popescu T., Jebeleanu G. [et al.] // J. Cell. Mol. Med.-2002.- Vol. 6, N2.- P. 245-250.

78.Fatini, C., Abbate, R., Pepe, G., Battaglini, B., Gensini, F., Ruggiano, G. et al. Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile. The role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen gene polymorphisms. Eur Heart J. 2000; 21: 633-638hhct

79. Feinberg BB. Preeclampsia: the death of Goliath. Am J Reprodlmmunol 2006 Feb; 55(2): 84-98.

80.Fisher ,S.J. The placental problem: linking abnormolcytotrophoblast differentiation to the maternal symptoms of preeclampsia/ Fisher S.J.// Reprod.Biol.Endocrinol.-2004.-Vol.2.-P.53.

81.Foidart J.M., Schaaps J.P., Chantraine F. et al. Dysregulation of anti-angiogenic agent (sFlt-1, PLGF, and sEndoglin) in preeclampsia step forword but not the definitive answer// J.Reprod. Immunol.- 2009.- Vol.82, №2.- P.106-111.

82.For preeclampsia genes: the current position [Text] / A. M. Lachmeijer, G. A. Dekker, G. Pals [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 105, № 2. - P. 94-113.

83.Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population [Text] / R. Arngrimson, S. Björnsson, R. T. Geirsson [et al.] // Br. J. Obstet. Gunaecol. - 2005. - Vol. 97, № 9. - P. 762-769.

84. Genetic polymorphisms in the Rennin-Angiotensins system in high -altitude and low -altitude Native American populations/ Rupert J. L., Kidd K.K., Norman L.E.[et al.]// Ann. Hum. Genet,- 2003.- Vol. 67, Pt. 1.- P.17-25.

85. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in gypertension / Jones A., Dhamrait S.S., Payne J.R. [et al.]// Hypertension.-2003.- Vol.42, N4.- P. 500-506

86.Genomewide linkage analysis of weight change in the Framingham Heart Study [Text] / C. S. Fox, N. L. Heard-Costa, R. S. Vasan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, № 6. - P. 3197-3201.

87.Giardina J.B., Green G.M., Cockrell K.L. et al. TNF-alpha enhances contraction and inhibits endothelial NO-cGMP relaxation in systemic vessels of pregnant rats// American Journal of Physiology .- 2002.- Vol. 283, №1.-P. R130-143.

88.Goddart K.A., Tromp G., Romero R. et al. Candidate- Gene Association Study of Mothers with Pre-Eclampsia, and Their Infanys, Analyzing 775 SNPs in 190 Genes // Hum. Hered. 2007.- Vol. 63, P. 1-16.

89.Grishko, V., Pastukh, V., Solodushko, V., Gillespie, M., Azuma, J., and Schaffer, S. Apoptotic cascade initiated by angiotensin II in neonatal cardiomyocytes: role of DNA damage. Am J Phisiol Heart CircPhisiol. 2003; 285: H2364-H2372

90.Haplotypes of the angiotensin II receptor genes AGTR1 and AGTR2 in women with normotensive pregnancy and women with preeclampsia/ Plummer S.[et al.]// Hum. Mutat.- 2004.- Vol. 24, N1.- P. 14-20.

91.Heiskanen J., Romppanen E.L., Hiltunen M. et al. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene in women with preeclampsia// J. Assist. Reprod. Genet.- 2002.- Vol. 19, №5.- P.220-223.

92.Hermida R.C., Diana E. Ayala. Evaluation of the Blood Pressure Load in the Diagnosis of Hypertension in Pregnancy.// Hypertension 2001 38 [part2] P.723-729

93.Heyl W., Heintz B ., Reister F., Harwing S., Witte K., Lemmer B., Rath W. Increased soluble VCAM-1 serum levels in preeclampsia are not correlated to urinary excretion or circadian blood pressure rhythm. J Perinat Med 2005; 33(2): 144-8.

94. Hoffman M.A. Hyperhomocystemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model.// Jormal Clinical Investigation -2001.- Vol.107.- p. 675-683.

95.Hubel C. A. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Preeclampsia // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1999. -Vol. 222. - P. 222-235.

96. Human - chimpanzee DNA sequence variation in the four major genes of the renin angiotensin system / Dufour C., Casane D., Denton D.[et al.]// Genomics .2000.- Vol.69, N1.- P. 14-26.

97.Huppertz, B. and Kingdom, J.C. Apoptosis in the trophoblast-role of apoptosis in placental morphogenesis.J SocGynecol Investing. 2004; 11: 353-362

98.Insertion/deletion polymorphism of theangiotensin-converting enzyme gene and preeclampsia in Japanese patients [Text] / G. Kobashi, A. Hata, K. Shido [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. - 2005. -Vol. 31, № 3. - P. 346-350.

99.Interaction between the polymorphisms of the renin-angiotensin system in preeclampsia [Text] / I. Bouba, G. Makrydimas, R. Kalaitzidis [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2003. - Vol. 110, № 1. - P. 8-11.

100. Irminger-Finger I.,Jastrow N., Irion O//Int.J. Biochem. CellBiol.-2008.-Vol.40.-№10.-P.1979-1983.

101. Jackson, E.K. in: J.G. Hardman, L.E. Limbird, A.G. Gilman (Eds.) Renin angiotensin system. McGraw Hill, New York; 2001: 809-895

102. Jin, J.J., Nakura, J., Wu, Z., Yamamoto, M., Abe, M., Chen, Y. et al. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension.Hypertens Res. 2003; 26: 547-552

103. Johnson M.P., Fitzpatrick E., Dyer T.D. et al. Identification of two novel quantitative trait loci for pre-eclampsia susceptibility on chromosomes 5q and 13q using a variance components-based linkage approach // Mol. Hum. Reprod. -2007.-Vol. 13, № 1.-P. 61-67.

104. Kaaja R. Predictors and risk factors of preeclampsia // Minerva Ginecol.-2008.- Vol.60, №5.- P.421-429.

105. Kalkunte S., Lai Z., Norris W.E. et al. Novel approaches for mechanistic understanding and predicting preeclampsia // J. Reprod. Immunol. - 2009. Vol. 83, №1-2. -P. 134-138. 76

106. Khan F., Belch J.J., MacLeod M., Mires G. Changes in endothelial function precede the clinical disease in women in whom preeclampsia develop. Hypertension. 2005 Nov; 46(5): 1123-8.

107. Komukai, K., Mochizuki, S., and Yoshimura, M. Gender and the renin-angiotensin-aldosterone system.FundanClinPharmacol. 2010; 24: 687-698

108. Lack of correlation between Mbo I restriction fragment length polymorphism of renin gene and essential hypertension in Japanese/ Fu Y., Katsuya T., Asai T.[et al.]// Hypertens. Res.- 2001.- Vol. 24, N3.- P. 295-298.

109. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med.- 2004.-350A 672-83.

110. Levine R.J., Qian C., Leshane E.S., Yu K.F., England L.J., Schisterman E.F., Wataganara T., Romero ., Bianchi D.W. Two-stage elevation of cell-free fetal DNA in maternal sera before onset of preeclampsia. Am J ObstetGynecol 2004 Mar; 190(3); 707-13.

111. Levy R. The role of apoptosis in preeclampsia. Isr Med Assoc J 2005 Mar; 7(3):178-81.

112. Lifton R.P. Molecular mechanisms of human hypertension/ Lifton R.P., Gharavi A.G., Geller D.S.// Cell.- 2001.- Vol.104 , N4 .- P. 545-556.

113. Lin J, August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A metaanalysis// Obstet. Gynecol.- 2005.- Vol. 105.- P. 182-192.

114. Lipoprotein lipase gene mutations and the genetic susceptibility of preeclampsia/ Kim Y.J. [et al.]// Hipertension.-2001.- Vol. 38.- P. 992-996.

115. Liston, W. A. Is genetic susceptibility to preeclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus?[Text] / W. A. Liston, D. C. Kilpatrick // Br. J. Obstet.Gynaecol. -2002. - Vol. 98, № 11. - P. 1079-1086.

116. Luppi P., Deloia J.A. Monocytes of preeclampsia women spontaneously synthesize pro-inflammatory cytokines. Clinlmmunol 2006 Feb-Mar; 118(2-3): 268-75.

117. Matthews D.E., Farewell M.T. Using and understanding medical statistics, KARGER, 1988

118. Maynard S., Epstein F.H., Karumanchi S.A. Preeclampsia and angiogenic imbalance// Annu.Rev. Med.-2008.- Vol.59.- P.61-78.

119. Merrill, D.C., Karoly, M., Chen, K., Ferrario, C.M., and Brosnihan, K.B. Angiotensin-(1-7) in normal and preeclampticpregnancy.Endokrine2002; 18: 239-245.

120. Miller R.G,Jr. Simultaneous statistical inference, New York: McGraw Hill, 1981.

121. Mozgovaia E.V. Genetic predisposition to preeclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions/ Mozgovaia E. V., Malysheva O.V., Ivanshchenco T. E., Baranov V. S.// BJMG.- 2002.- Vol. 5, N 3-4.- P.19-26.

122. Mutze S., Rudnik-Schoneborn S., Zerres K., Rath W. Genes and the preeclampsia syndrome// J. Perinat. Med.- 2008.- Vol. 36.- P.38-58.

123. Myatt L., Webster R.P. Vascular biology of preeclampsia // J. Thromb. Haemost.- 2009.- Vol. 7, №3 .-P. 375-384.

124. Naber C.K. Genetics of human coronary vasomotion / Naber C.K., Siffert W., Erbel R., Heusch G. // Arch. Mal. Coeur. Vaiss.- 2004. - Vol. 97, N3. - P. 255-260.

125. Naber, C. K. Genetics of human arterial hypertension / Naber C. K., Siffert W.// Minerva. Med.- 2004.- Vol. 95, N5.- P. 347-356.

126. Natural selection and population history in the human angiotensinogen gene (AGT): 736 complete AGT sequences in chromosomes from around the world[Text] / T. Nakajima, S. Wooding, T. Sakagami [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 74, № 5. - P. 898-916.

127. North, R.A., McCowan, L.M., Dekker, G.A., Poston, L., Chan, E.H., Stewart, A.W. et al. Clinical risk prediction for pre-eclampsia in nulliparous women: development of model in international prospective cohort.BMJ. 2011; 342: d1875.

128. Ordovas, J. M. Gene-enviroment interactions: defining the playfield/ Ordovas J. M., Corella D.// Nutritional genomics. Discaveringthe Path to Personalized Nutrition/ eds. J. Kaput, R. L. Rodriguez.- N.Y.: Wiley-Interscience [et al.], 2006.- P.57-84.

129. Paternal and material components of the predisposition to preeclampsia [Text] / M. S. Esplin, M. B. Fausett, A. Fraser [et al.] // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 344, № 12. - P. 867-872

130. Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI1) and platelet glycoprotein Ilia (PGIIIa) polymorphism in Black South Africans with pre-eclampsia [Text] / R. J. Pegoraro, B. Hira, L. Rom [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2003. - Vol. 82, № 4. - P. 313-317.

131. Polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and blood pressure in a Japanese general population( the Shigaraki Study)/ Tamaki S., Nakamura Y., Tsujita Y. [et al.]//Hypertens . Res.- 2002.-Vol. 25, N6.- P. 843848.

132. Polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor type 1 genes in essential hypertension in a Polish population / Dzida G.,

Sobstyl J., Puzniak A.[et al.]// Med. Sci. Monit.- 2001.- Vol. 7, N6.- P.1236-1241.

133. Positional genomic analysis indetifies the beta(2)- adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for human hypertension / Bray M.S., Krushkal J., Li L.[et al.]// Circulation .- 2000.- Vol.101.- P. 2877-2882.

134. Pridjian, G. Preeclampsia part 2: Experimental and genetics considerations [Text] / G. Pridjian, J.B. Puschett // Obstet. Gynecol. Surv. - 2005. - V. 57, № 9. - P. 619-640.

135. Procopciuc, L.M., Caracostea, G., Zaharie, G., Puscas, M., Iordache, G., Popa, M. et al. Maternal/newborn genotype contribution of the renin-angiotensin system (Met235Thr, Thr174Met, I/D-ACE, A2350G-ACE, A1166C-AT2R1, C3123A- AT2R2, 83A/G-REN) to the risk of pre-eclampsia: a Romanian study. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2011; 12: 539-548.

136. Raijmakers MTM, Dechend R, Poston L. Oxidative stress and preeclampsia: rationale for antioxidant clinical trials. Hypertension. 2004;44: 374-380.Raouf A., Khalil, Granger P. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia Lessons from animal madels // Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2002, 283 R 29-R 459

137. Ray, J., Jurisicova, A., and Caniggia, I. IFPA trophoblast research award lecture: the dynamic role of Bcl-2 family members in trophoblast cell fate. Placenta. 2009; 30: S96-S100.

138. Redman C W, Sargent I L. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005; 308 (5728): 1592-4.

139. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of preeclampsia// Gynecol. Obstet. Fertil.- 2001.- Vol. 29, №7-8.- P. 518-522.

140. Refsum H., Fiskerstrand T., Guttormsen A.B., et al. Assesment of homocysteine status.// Clin. Chem. Lab. Med.-2000.- vol.37 .- N7.- p.558-563.

141. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensivity in essential hypertension / Giner V., Poch E., Bragulat E.[et al.]// Hypertension.-2000.- Vol. 35, N1 , Pt.2.- P.512-517.

142. Roberts J.M. Gammin H.S. Preeclampsia: recent insights. Hypertension 2005 Dec; 46(6): 1243-9.

143. Roberts, M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia [Text] / M. Roberts, D. W. Cooper // Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9249. - P. 53-56.

144. Roten L.T., Johnson M.P., Forsmo S. et al. Assotiation between the candidate susceptibility gene ACVR2A on chromosome 2q22 and preeclampsia in a large Norwegian population-based study(the HUNT study)// Eur.J. Hum. Genet.-2009.-Vol.17, №2.- P.250-257.

145. Sargent I.L., Germain S.J., Sacks G.P., Kumar S., Redman C.W., Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in preeclampsia. J ReprodImmunol 2003 Aug; 59(2): 153-60.

146. Savvidou M.D.., Vallance P.J.T, Nicolaides K. H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and maternal vascular adaptation to pregnancy // Hypertension.- 2000.- Vol. 38.- P.1289-1293.

147. Serin Y.S., Ozcelik B., Bapbuo M. et al. Predictive value of tumor necrosis factor alpha(TNF-alpha) in preeclampsia // European Journal of Obstetrics, Gynecology Reproductive Biology.-2002.-Vol.100, №2.- P.143-145.

148. Shah D.M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia// Am.J.Physiol. Renal. Physiol.- 2005.- Vol. 288.- P. F614- F625.

149. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Preeclampsia. Lancet 2005 Feb 26-Mar4; 365(9461): 785-99.

150. Sibai B.M. Preeclampsia: An inflammatory syndrome? Am J ObstetGynecol 2004 Oct; 194(4): 1061-2.

151. Sibai, B.M., Dekker, G., and Kupferminc, M. Pre-eclampsia. Lancet.2005; 365: 785-799 .

152. Silva, L.M., Coolman, M., Steegers, E.A., Jaddoe, V.W., Moll, H.A., Hofman, A. et al. Low socioeconomic status is a risk factor for preeclampsia: the Generation R Study. J Hypertens.2008; 26: 1200-1208.

153. Strevens H. Wide- Swensson D, Hansen A, Horn T, Ingemanrsson I, Larsen S, Willner J, Olsen S. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and preeclampsia. BJOG. 2003 Sep; 110(9):831-6.

154. Teran E, Escudero C., Vivero S, Molina G, Calle A. NO in early pregnancy and development of preeclampsia. Hopertension.2006 Apr; 47(4):e17.

155. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia [Text] / N. Yamada, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashi [et al.] // J. Hum. Genet. - 2000. - Vol.45, № 3. - P. 138-141.

156. The association between preeclampsia and angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism [Text] / F. Gürdöl, E. I§bilen, H. Yilmaz [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol. 341, № 1-2. - P. 127-131.

157. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia [Text] / A. Gerhard, T. W. Goecke, M. W. Beckmann [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3, № 4. - P. 686-691.

158. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study [Text] / M. H. Zafarmand, A. Franx, S. Sabour [et al.] // Hypertens. Res. -2008. - Vol. 31, № 7. - P. 1299-1305.

159. Thornton, J. G. Preeclampsia: discordance among identical twins [Text] / J. G. Thornton, J. L. Onwude // BMJ. - 2001. - Vol. 303, № 6812. - P. 12411242.

160. van Geel, P.P., Pinto, Y.M., Voors, A.A., Buikema, H., Oosterga, M., Crijns, H.J. et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries.Hyoertension. 2000; 35: 717-721.

161. VEGF via VEGF receptor-I (Flt-1) mimics preeclamptic plasma in inhibiting uterine blood vessel relaxation in pregnancy: implications in the

pathogenesis of preeclampsia [Text] / J. Brockelsby, R. Hayman, A. Ahmed [et al.] // Lab. Invest. - 1999. - Vol. 79, № 9. - P. 1101-1111.

162. Villar, J., Carroli, G., Wojdyla, D., Abalos, E., Giordano, D., Ba'aqeel, H. et al. Preeclampsia, gestational hypertension and intrauterine growth restriction, related or independent conditions?.Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 921-931.

163. Wang Z., Lu S., Liu C. et al. Expressional and epigenetic alterations of placental matrix metalloproteinase 9 in preeclampsia // Gynecol. Endocrinol. -2009. Vol. 31.-P. 1-7.

164. Warnecke, C., Mugrauer, P., Surder, D., Erdmann, J., Schubert, C., and Regitz-Zagrosek, V. Intronic ANG II type 2 receptor gene polymorphism 1675 G/A modulates receptor protein expression but not mRNA splicing. Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol. 2005; 289: R1729-R1735.

165. Weber M.A. Angiotensin II receptor blockers[Text] / M.A. Weber// Hypertension: a companion to Brenner and Rector's the kidney/ [ed/ by S. Oparil, M.A. Weber].- Philadelphia [u.a.], 2000.- P.337-378.

166. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers [Text] / M.R. Weir// Curr. Hypertens. Rep.-2002.- Vol.4, №5.- P.333-335.

167. Weiss N. Mechanisms of Increased Vascular Ozidant Stress in Hyperhomocysteinemia and Its Impact on Endothelian Function // Current Drug Metobolism.-2005.- Vol.6, №1.- P.27-36.

168. Williams P.J., Pipkin F.B. The genetics of preeclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy // Best Prect. Res. Clin. Obsted. Gynaecol.-2011.-Vol.25, N4.- P.405-417.

169. Wilson M.L., Goodwin T.M., Pan V.L., Ingles S.A., Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Surv 2003 Jan; 58(1): 39-66.

170. Woessner J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB. J. - 1991. - Vol. 5. - P. 2145-2154.

171. Xiong Y., Liebermann D. A., Tront J. S. [et al.] Gadd45a stress signaling regulates sFlt-1 expression in preeclamsia// J. Cell Physiol.- 2009.- Vol.220, №3.-P.632-639.

172. Yamamoto T., Suzuki Y., Suzumori K. Reduced flow-mediated vasodilatation is not due to a decrease in production of nitric oxide in preeclampsia. Am J ObstetGynecol 2005; 192: 558-63.

173. Yu, H. Relationship between polymorphism of the angiotensin- converting enzyme gene and the response to angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertensive patients/ Yu H., Zhang Y., Lui G. // Heoertens. Res.- 2003.- Vol. 26, N 11.- P.881-886.

174. Zhang, Y., Zhang, K.X., Wang, G.L., Huang, W., and Zhu, D.L. Angiotensin II type 2 receptor gene polymorphisms and essential hypertension. ActaPharmacol Sin. 2003; 24: 1089-1093.

175. Zusterzeel P.L., Steegers-Theunissen R.P., Harren F. J. Ethene and other biomarkers of oxidative stress in hypertensive disorders of pregnancy// Hypertens. Pregnancy.- 2002.- Vol.21,№1.- P.39-49.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Анкета для беременных

1.Фамилия Имя Отчество

2.Возраст

3.Место рождения

4.Место жительства:

1. Город 2 Село

5. Курение:

1. Нет

2. ДА

6.Индекс массы тела (до беременности)

1. Рост

2. Вес

7.Наличие ПЭ у родственников

1. Нет

2. Да

8.Возраст наступления менструации

9.Длительность менструального цикла

10.Длительность менструации

11. Возраст начала половой жизни

12. Наличие ЗППП в анамнезе

1. Нет

2. Да

13. Наличие гинекологических заболеваний в анамнезе

1. Нет

2. Эрозия ш/матки

3. Сальпингоофорит

4. Эндометрит

5. Миома матки

6. СПКЯ 7.энометриоз 8.пороки развития

14.Возраст наступления первой беременности (лет)

15. Кол-во беременностей

16. Какая по счету данная беременность

17.Осложнения предыдущих беременностей

1. Плацентарная недостаточность

2.Угроза прерывания беременности

3. Анемия

4.Угроза преждевременных родов

5.ПЭ

18.Исход предыдущих беременностей:

1. Роды

2. Замершая беременность

2. Аборты

3.Самопроизвольный выкидыш

19. Роды:

1. Самостоятельные

2. Кесарево сечение

20.Осложнения после родов, мед.абортов

1. Нет

2. Остатки плодного яйца, плацентарной ткани

3. Эндометрит

21.Наличие до беременности сердечно- сосудистых заболеваний

1. Нет

2. Гипертоническая болезнь

3 НЦД по гипертоническому типу 4. НЦД по гипотоническому типу 5 НЦД по смешанному типу 6. Другая патология

22.Уровень АД при наличии гипертонической болезни (до беременности)

23. Уровень АД до 12 недель

24.Наличие до беременности патологии со стороны почек

1. Нет

2. Хр. пиелонефрит

3. Хр. гломерулонефрит

25.Наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта

26. Наличие хронических воспалительных заболеваний

1.Синусит

2.Бронхит

3.Тонзиллит

4. Нет

27. Группа крови Резус фактор

28.При отрицательном резус факторе наличие антител (настоящая беременность)

1. Нет

2. Да

3. Титр

29.При отрицательном резус факторе наличие антител (предыдущая беременность)

1. Нет

2. Да

30. Срок постановки на учет в ЖК

31.Исход родов при данной беременности

1. Самопроизвольные

2. Кесарево сечение

32.Показания для кесарева сечения.

1.Патология со стороны плаценты

2.Рубец на матке

3.Пороки развития матки и влагалища

4.Экстрагенитальная патология ( заболевания ССС, миопия высокой степени, почечная патология)

5.ЭКО при наличии других осложнений со стороны матери и плода

6.Анатомически или клинически узкий таз

7.Аномалии родовой деятельности

8. ПЭ

33.Самопроизвольные роды:

1.Без патологии

2Патологический прелиминарный период.

3.Первичная слабость родовой деятельности

4.Вторичная слабость родовой деятельности

5.Дискоординация родовой деятельности

6. Роды на фоне гипертензии

7.Преждевременные роды

8.Перенашивание беременности.

9.Преждевременное излитие околоплодных вод 34.Оценка новорожденного по шкале Апгар

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Я

прочитала информацию о

клиническом исследовании «Роль ДНК-полиморфизмов в структуре гена сосудистого фактора роста в развитии гестоза» и я согласна в нем участвовать.

У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании.

Я понимаю, что могу в любое время по моему желанию отказаться от дальнейшего участия в исследовании и если я это сделаю, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей.

Я добровольно соглашаюсь, чтобы мои данные, полученные в ходе исследования, использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

Я получила экземпляр «Информации для пациента и Информированного согласия пациента».

Ф.И.О. пациента (печатными буквами)

Дата и время

Подпись пациента

Ф.И.О. врача-исследователя (печатными буквами)

Дата и время

Подпись врача-исследователя