Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита С на основе компьютерного моделирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат биологических наук Гайдаренко, Антонина Дмитриевна

• Гайдаренко, Антонина Дмитриевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гайдаренко, Антонина Дмитриевна

Перечень сокращений н условных обозначений.

Введение.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологическая характеристика гепатита С.

1.2. Особенности клиники, лечения и профилактики ГС.

1.3. Компьютерное моделирование в эпидемиологии.

Глава П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава Ш. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эпидемиологическая характеристика гепатита С в Российской Федерации и г. Москве.

3.1.1. Результаты изучения динамики заболеваемости острым гепатитом С.

3.1.2. Возрастная структура заболеваемости острым гепатитом С.

3.1.3. Распределение больных острым гепатитом С по социальному признаку в г. Москве.

3.1.4. Результаты изучения динамики заболеваемости хроническим гепатитом С в РФ и г. Москве.

3.1.5. Результаты изучения «носительства» вируса гепатита С в РФ и г. Москве.

3.1.6. Динамика заболеваемости детей гепатитом С.

3.1.7. Динамика заболеваемости гепатитом С в федеральных округах РФ.

3.1.8. Результаты изучения активности путей передачи ВГС в г. Москве.

3.2. Компьютерное моделирование процессов распространения ГС.

3.2.1. Предпосылки моделирования.

3.2.2. Разработка феноменологической модели инфекционного процесса.

3.2.3. Построение эпидемиологической модели ГС.

3.2.4. Формализация эпидемиологической модели. (Математическая модель.

3.2.5. Реализация компьютерной модели в виде компьютерной программы.

3.3. Верификация модели.

3.4. Разработка прогнозных сценариев.

3.5. Результаты прогнозирования процессов распространения ГС.

3.5.1. Результаты прогноза развития эпидемии ГС в РФ по сценарию «минимальные меры».

3.5.2. Прогнозные оценки числа ВГС-инфицированных лиц с учетом «скрытого контингента» по трем прогнозным сценариям.

3.5.3. Прогнозные оценки количества лиц с циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой.

3.5.4. Оценка масштабов предотвратимой смертности от последствий

ГС в зависимости от сценариев мер вмешательства.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование проявлений эпидемического процесса гепатита С на основе компьютерного моделирования»

В настоящее время более 200 млн. человек на Земном шаре инфицировано вирусом гепатита С (ВГС). Актуальность проблемы гепатита С (ГС) определяется высокой эпидемиологической и социально-экономической значимостью этого заболевания, широким и повсеместным распространением, активным вовлечением в эпидемический процесс лиц репродуктивного, наиболее трудоспособного возраста, значительными расходами государства на лечение лиц, инфицированных ВГС (Г.Г.Онищенко, 2003; И.В.Шахгильдян с соавт. 2003-2008; М.И. Михайлов с соавт. 2005-2009) [38, 39, 64, 65]. О серьезности проблемы свидетельствуют данные о сохранении высоких показателей неблагоприятных исходов острого гепатита С (ОГС) с развитием хронического гепатита С (ХГС), в ряде случаев приводящего к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. По широте распространения и наносимому экономическому ущербу ГС занимает в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (И.Л.Шаханина с соавт.2002-2005) [67].

В последние годы в России отмечено значительное снижение заболеваемости ОГС с 21,1%ооо в 2000г. до 2,8%ооо в 2008г. (Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2008 году»). Вместе с тем, продолжает формироваться когорта больных ХГС и отмечается рост числа вирусоносителей, что способствует распространению инфекции (М.И.Михайлов, 2007; И.В.Шахгильдян, 2008; Т.А.Семененко,2008) [38,51,61,65].Поздняя диагностика ВГС-инфекции приводит к возрастанию риска формирования тяжелых воспалительных поражений, а также злокачественных образований печени, заканчивающихся летальным исходом. Вместе с тем, перечисленные последствия ГС могут быть отнесены, по мнению экспертов, к числу причин смерти, которые можно предотвратить при своевременном начале адекватного лечения (В.Т.Ивашкин с соавт. 2007; И.Г.Никитин,2008; Б.В.Боев, Ф.И.Ершов 2009) [16,23]. Складывающаяся в России эпидемическая ситуация диктует необходимость проведения дальнейшего углубленного анализа современных проявлений эпидемического процесса ГС, что особенно важно для совершенствования профилактических мероприятий. Отсутствие в настоящее время средств специфической профилактики (вакцины) ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом (Т.А.Семененко, 2007; С.Н.Кузин,2008) [31,51]. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в плане совершенствования профилактики ГС (повышение качества методов лабораторной диагностики, внедрение технологии карантинизации плазмы крови и алгоритма выбраковки гемопродукции; оценка активности естественных и искусственных путей передачи ВГС; внедрение современных методов дезинфекции и стерилизации и др.), не удается добиться существенного снижения заболеваемости и смертности.

Одним из важных направлений профилактики является воздействие на первое звено эпидемического процесса - источник инфекции. Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

Изложенное выше явилось основанием для проведения опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштаба развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а таюке поиску стратегий воздействия на процесс ВГС-инфекции с целью снижения предотвратимой смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить современные эпидемиологические особенности гепатита С и составить прогнозы развития эпидемического процесса ГС в России на основе современной методологии компьютерного моделирования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ динамики заболеваемости острыми и хроническими формами ГС, «носительства» ВГС с целью определения тенденций развития эпидемического процесса инфекции на территории РФ, федеральных округов и г. Москвы.

2. Изучить динамику изменений возрастной и социальной структуры больных ОГС и структуры путей передачи ВГС.

3. На основании современных представлений о ГС разработать феноменологическую (теоретическую) модель инфекционного процесса для взрослых, которая учитывает «скрытый контингент» инфицированных лиц, и провести верификацию эпидемиологической модели с использованием данных по заболеваемости ГС.

4. Провести вычислительные эксперименты по системе прогнозных сценариев и оценить характер и интенсивность эпидемического процесса ГС на период до 2030 года.

5. Оценить прогнозные масштабы числа лиц, инфицированных ВГС, с учетом «скрытого контингента», и определить уровень предотвратимой смертности от последствий ГС в РФ в зависимости от сценариев мер противодействия.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

2. Обоснована необходимость проведения опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштабов развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а также поиску стратегий воздействия на процесс ГС с целью снижения предотвратимой смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

3. Впервые разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией инфекционного процесса типа 8Е16112Р2, которая позволяет оценить «скрытый контингент» лиц, инфицированных ВГС; Впервые проведены прогнозно-аналитические исследования уровня и динамики заболеваемости ГС на территории РФ с применением эпидемиологической модели ГС по системе прогнозных сценариев. Получены научно-обоснованные прогнозные оценки характера и интенсивности эпидемического процесса ГС в РФ, определены уровни предотвратимой смертности от ГС на период до 2030 года.

Научная новизна

Получены новые данные о современных проявлениях эпидемического процесса ГС. Наряду с выраженным снижением показателей заболеваемости ОГС в 1999-2008 гг. в 3,3 раза в РФ и в 6,6 раза в Москве, отмечен рост заболеваемости ХГС в 3,03 и 7,4 раза, соответственно. Установлены значительные изменения в возрастной структуре заболевших ОГС, связанные со смещением максимальных показателей заболеваемости на более старшие возрастные группы 20-29 лет и 30-39 лет, представляющие собой основную часть репродуктивного населения и трудового потенциала страны. Отмечено уменьшение доли лиц, заразившихся ВГС при употреблении наркотиков, с 56,4% в 1997 г. до 18,6% в 2007 г., на фоне роста удельного веса полового пути передачи вируса с 26,5% до 40,8%, соответственно. Сохраняющийся высокий уровень «носительства» ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

Впервые разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией инфекционного процесса типа 8Е16К2Р2, которая позволяет оценить «скрытый» контингент лиц, инфицированных ВГС.

Впервые проведены прогнозно-аналитические исследования уровня и динамики заболеваемости ГС на территории РФ с применением эпидемиологической модели ГС по системе прогнозных сценариев.

Получены научно-обоснованные прогнозные оценки характера и интенсивности эпидемического процесса ГС в РФ, определены уровни предотвратимой смертности от ГС на период до 2030 года.

Практическая значимость

Проведенные исследования позволили определить разнонаправленную интенсивность эпидемического процесса ОГС, ХГС и «носительства» ВГС за период 1994-2008 гг. в РФ, федеральных округах и г.Москве. Установлены следующие эпидемиологические особенности среди заболевших ОГС лиц: отчетливое увеличение удельного веса лиц в возрасте 15-39 лет (86,4 %); изменение структуры путей передачи ВГС с доминированием полового пути при значительном снижении внутрибольничного заражения, и уменьшение доли лиц, инфицированных при внутривенном введении ПАВ. Выявлена неравномерность регистрации скрытых форм ГС по РФ, федеральным округам и Москве.

На основе разработанной эпидемиологической модели ГС реализована компьютерная программа «НСУ-1», которая ориентирована на проведение вычислительных экспериментов по анализу и прогнозированию процессов эпидемического распространения ГС на территории РФ. Компьютерная программа «НСУ-1» позволила определить и прогнозировать количество лиц, инфицированных ВГС с учетом «скрытого контингента» (незарегистрированных) лиц.

Определены возможности снижения уровня предотвратимой смертности населения РФ от ГС в зависимости от объема мер вмешательства в эпидемический процесс (раннее выявление ГС и своевременная адекватная терапия лиц с ХГС).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Разработаны методические рекомендации «Прогнозная оценка предотвратимой смертности от ВГС-инфекции на территории Российской федерации», предназначенные для гепатологических центров, учреждений Роспотребнадзора РФ, а также для научно-исследовательских институтов эпидемиологического профиля (утверждены в НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН 13.11.2009 года, протокол №9).

Методология эпидемиологического моделирования и компьютерная программа «НСУ-1» используется в отделе эпидемиологии НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН при проведении исследований по проблемам снижения предотвратимой смертности населения РФ от вирусных и бактериальных инфекций (в рамках научной программы ОПМ РАМН на 2008-2020 гг.).

Прогностическая модель ГС и компьютерная программа «НСУ-1» вошли в библиотеку моделей и компьютерных программ лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, которая ориентирована для решения прикладных задач эпидемиологии социально-значимых вирусных и бактериальных инфекций.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при чтении лекций для слушателей (врачей) на кафедре инфектологии медико -профилактическогофакультета последипломного профессионального образования ММА им.И.М.Сеченова (зав. кафедрой академик РАМН, профессор А.Л.Гинцбург).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Гайдаренко, Антонина Дмитриевна

Выводы

1. Ретроспективный анализ многолетней (с 1994 по 2008 годы) динамики заболеваемости регистрируемыми формами ГС на территории РФ, федеральных округов и г.Москвы позволил выявить существенные изменения в проявлениях эпидемического процесса этой инфекции. Наряду с отчетливым снижением показателей заболеваемости ОГС в 1999-2008 гг. в 4,6 раза в РФ и в 14 раз в Москве, отмечен выраженный рост ежегодно впервые выявляемых случаев ХГС в 3,03 и 2,75 раза, соответственно.

2. В возрастной структуре больных ОГС отмечено существенное увеличение удельного веса лиц 20-29 лет и 30-39 лет, которые заняли доминирующее положение. В структуре путей передачи возбудителя имеет место увеличение доли полового пути передачи ВГС (с 26,5% в 1997 г. до 40,8% в 2007 г.) на фоне уменьшения доли лиц, инфицированных при внутривенном введении ПАВ (с 56,4% до 18,6%, соответственно).

3. Сохраняющийся высокий уровень «носительства» ВГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции. Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с «носительством» ВГС за период 1995-2008 гг. составил по РФ 1307.4%ооо, т.е за 14-летний период количество «носителей» возросло в 40,7 раз.

4. Разработана эпидемиологическая модель ГС с феноменологией типа SEI6R2F2, позволяющая проводить прогнозные оценки количества лиц, находящихся на различных стадиях инфекционного процесса с учетом «скрытого контингента».

5. На основе вычислительных экспериментов установлено, что кумулятивное число больных с прогрессированием ХГС будет нарастать волнообразно, что связано с особенностью динамики заболеваемости ОГС в предшествующий период (с 1994 по 2008 гг.). Резкий рост числа лиц с прогрессированием ХГС (первая «волна») ожидается в ближайшие 2-3 года, с постепенным снижением и накоплением потенциала для второй «волны» в период 2018-2023 гг.

6. Показано, что меры по активному выявлению лиц, инфицированных ВГС, особенно в возрастной группе 20-29 лет, и максимальному охвату терапией лиц с ХГС могут оказать существенное влияние на характер развития эпидемического процесса ГС и позволят предотвратить за 20-летний период от 26 тысяч до 177 тысяч случаев преждевременной смерти от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Заключение

Б настоящее время в Российской Федерации, как и большинстве стран мира, отмечается неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по ГС. Около 1,5-3,5% граждан РФ имеют маркеры инфицирования ВГС. В подавляющем большинстве случаев у людей выявляется ХГС, который имеет прогрессирующее течение и приводит к формированию цирроза печени, ГЦК и внепеченочным проявлениям. В новых социальных условиях эпидемический процесс ГС в целом по РФ и отдельных регионах страны претерпел значительные изменения. Рост заболеваемости наркомапиями и ИПГГП, коммерциализация сексуальных отношений и рискованное сексуальное поведение привели к широкому распространению ГС в РФ. Страна пережила беспрецедентный по своим масштабам эпидемический подъем заболеваемости острыми парентеральными гепатитами, в т.ч. ОГС, в конце 20-го века, сменившийся спадом и фиксацией показателей заболеваемости на низких уровнях, которые никогда прежде не регистрировались. Четко прослеживается взаимосвязь показателей заболеваемости ОГС с инъекционным использованием психоактивных препаратов. Выявленные тенденции сгрукгуры передачи ВГС среди больных острыми формами свидетельствуют о детерминированности эпидемического процесса ГС широтой распространения наркомании и позволяют с достаточным основанием считать ГС социально обусловленным заболеванием. По мнению И.В. Шахгильдяна [65] снижение уровня заболеваемости ОГС может быть связано с отчетливым уменьшением в последние годы заболеваемости паркоманнями в связи с реализацией программ борьбы с наркопотреблением.

На этом фоне на всех территориях РФ наблюдается рост хронических форм вирусных гепатитов, в частности ХГС. который является следствием предшествующего эпидемического подъема заболеваемости ОГС. В 2008 г. показатели заболеваемости ХГС и ОГС различались в 14 раз (39,1 и 2,8 соответственно), что диктует настоятельную необходимость использования всего арсенала средств для проведения адекватных профилактических и противоэпидемических мероприятий. Всего за период 1998-2008 гг заболеваемость острыми формами ГС снизилась по РФ в 4,1 раза, по г.Москве -в 6,6 раза, а заболеваемость ХГС возросла в 1,7 и 6,4 раза, соответственно. Существенное увеличение уровня заболеваемости ХГС свидетельствует о выраженном хрониогенном потенциале ВГС и подтверждает высокую склонность к хронизации данной инфекции. Показатель кумулятивного количества зарегистрированных лиц с ХГС за период 1999-2008 гг. составил 306.1 %ооо, т.е за 10 лет кумулятивное количество лиц с ХГС возросло в 23,7 раз. Неуклонный рост числа больных ХГС представляет реальную угрозу для здоровья общества и ведет к увеличению количества потенциальных источников инфекции.

Динамика показателей, характеризующих активное выявление и регистрацию скрытых форм ГС («носительство» ВГС) как в РФ. так и I? Москве, также претерпела два периода: 1) период роста с 1995 по 2001 гт. и 2) период незначительного, но устойчивого снижения в 2002-2008 гг. Причем, если в 1996 I г. показатель «носительства» в РФ превышал таковой по Москве в 1,7 раз, то уже в 1998 г. уровень «носительства» ВГС в Москве был выше среднефедерального показателя в 1,7 раз.

При анализе показателей «носительства» ВГС в разных федеральных округах РФ были установлены существенные различия. Так, уровни скрытых форм ГС в ДФО в динамике превалируют над другими округами с 2002 года.

Второе ранговое место по частоте регистрации «носителей» занимает УФО, где показатели уровня «носительства» в последнее время составляли 107 .0 (2006 г.) и 120.2 (2007г.) па 100 тыс.населения округа. Однако, независимо от показателей заболеваемости и носительства, основные тенденции, связанные со снижением уровня заболеваемости ОГС, ростом ХГС и некоторым уменьшением уровня «носительства», сохраняются практически во всех округах. Исключение составляет не типичная кривая заболеваемости ХГС (с резким подъемом уровня в 2003 г. и столь же резким снижением в 2003- 2004 гг) в ДФО. Для объяснения этих фактов требуется детальная клинико-диагностическая и эпидемиологическая характеристика ВГС на территории указанного округа.

Основное место в возрастной структуре заболеваемости ОГС принадлежит взрослым людям. Дети до 14 лет значительно реже вовлекаются в эпидемический процесс ОГС, составляя в возрастной структуре зао'олев^емости за 15-летний период регистрации (1994-2008 гг.) в среднем 0,5±0,3% в группе детей 0-6 лет и 0,6±0,4% в группе 7-14 лет

Несмотря па невысокую активность эпидемического процесса ГС у детей, многолетняя динамика регистрации хронических форм характеризуется стойким нарастанием показателей заболеваемости, хотя и не столь значительным в сравнении со взрослыми людьми. Удельный вес лиц в возрасте 15-39 лет в структуре ОГС в среднем составляет 86,4 %. Имеет место смещение максимальных показателей заболеваемости ОГС с возрастной группы 15-19 лег на молодых людей 20-29 лет. Превышение показателей заболеваемости ОГС в этих возрастных группах имело место во всех федеральных округах РФ и г.Москве.

Как следствие, отмечен выраженный рост заболеваемости ХГС в возрастных группах 20-29 и 30-39 лет, являющихся сегодня основным репродуктивным потенциалом страны, что может привести к росту заболеваемости врожденным ГС и дальнейшей активизации полового пути передачи инфекции. Сохраняющийся высокий уровень носительства ГС, рост показателей болезненности хроническим ГС является определяющим фактором распространения и резервации вируса в популяции.

В распространении ВГС все большую роль играют естественные пути передачи вируса. За анализируемый период времени произошли существенные изменения в структуре путей передачи ВГС, в основном за счет перераспределения доли лиц, заразившихся при инъекционном использовании ПАВ и в условиях сексуальных и бытовых контактов. При изучении активности путей передачи ВГС в г. Москве, проведенных за два 6-летних периода (1995 -2000 гг. и 2001 - 2006 гг.), установлено, что в первом периоде наблюдения преобладали искусственные (артифициальные) пути передачи, такие, как инъекционное потребление ПАВ и заражение в ЛПУ. Начиная с 2002 г. нарастает значимость полового пути, превалирующего в общей структуре путей передачи ВГС. Удельный вес полового пути передачи возрос с 21,5% в 1994 г. до 43,4% в 2003 г. и он продолжает доминировать в последние годы, варьируя в пределах 31,5-42,6%. Отсутствие сексуальной культуры, морально-нравственного воспитания молодежи, либерализация сексуальных отношений и резкое увеличение беспорядочных половых контактов создают благоприятные условия для расширения реализации полового пути передачи ВГС. Сопутствующая ГС ВИЧ-инфекция способствует увеличению частоты реализации передачи ВГС при сексуальных контактах.

В настоящее время является доказанным и вертикальный (перинатальный) путь передачи ВГС. В г.Москве перинатальное заражение детей возникало в 0,2 % -1,3% случаев, что коррелирует с данными по РФ. Несмотря на невысокую активность вертикальной передачи, ее роль может увеличиться при большом числе женщин детородного возраста, инфицированных ВГС, особенно при сочетанной инфекции с ВИЧ, способным существенно увеличивать вероятность передачи ВГС. Анализ возможной активности такого пути передачи следует начинать с оценки инфицированности ВГС беременных женщин. В значительном числе случаев путь передачи ВГС установить не удается. За анализируемый период доля таких случаев возросла, составив в 1994-2000 гг в среднем 13,3%, а в 2001-2006 гг - 30,6 %, т.е. увеличилась в 2,3 раза. Данная ситуация связана с большой сложностью установления путей и факторов передачи инфекции.

Изучение социальной структуры больных ОГС, которое было проведено за период 1998-2007 годы по материалам г. Москвы, показало что наиболее многочисленной является группа неработающих лиц, удельный вес которой варьировал в течение изучаемого периода в пределах 53-72,7 %. Большинство представителей этой группы являются потребителями инъекционных наркотиков, значительная часть которых ведет асоциальный образ жизни. Многие представители этой группы инфицированы также вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Есть основания предполагать, что в эту группу попали и реально работающие люди, скрывающие свое место работы в связи с заражением ВИЧ и другими инфекциями с парентеральным механизмом передачи, заболеваниями, передающимися половым путем (3111Ш), а также в связи с имеющейся у них проблемой наркомании.

Рабочие и служащие также часто подвергаются инфицированию ВГС и находятся на втором месте по численности группы. Их удельный вес в динамике по годам варьировал в пределах 7-18,6 % и 5,5-18,8%, соответственно. Далее следуют студенты ВУЗов, учащиеся ПТУ, техникумов, колледжей, основной возрастной состав которых приходится на возрастные когорты 15 - 19и20-29 лет, наиболее поражаемые ВГС. Следующее ранговое место занимают учащиеся школ и лицеев. Их удельный вес находился в пределах 0,3 - 1,2 %. Наиболее вероятной причиной заражения вирусом ГС, реализовавшегося в ОГС, в этой группе также является раннее увлечение наркопотреблением. Частота обнаружения больных ОГС среди детей-дошкольников наиболее редка - 0,1 - 0,6 % в общей социальной структуре ОГС. В эту социальную группу населения попали дети, зараженные перинатально. Таким образом, изучение социальной структуры больных ОГС по материалам г. Москвы за 1994-2007гг. показало, что наиболее многочисленной оказалась группа неработающих лиц, удельный вес которой варьировал в течение изучаемого периода в пределах 53-72,7 %. Большинство представителей этой группы являются потребителями инъекционных наркотиков, инфицированы вирусом иммунодефицита человека, значительная часть больных ведет асоциальный образ жизни.

Складывающаяся в России эпидемическая ситуация диктует необходимость проведения дальнейшего углубленного анализа современных проявлений эпидемического процесса ГС, что особенно важно для совершенствования профилактических мероприятий. Отсутствие в настоящее время вакцинных препаратов для специфической профилактики ГС ограничивает возможности контроля за распространением инфекции и исключает эффективное проведение мер по активному управлению эпидемическим процессом. Несмотря на некоторые успехи, достигнутые в последние годы в плане совершенствования профилактики ГС (повышение качества методов лабораторной диагностики, внедрение технологии карантинизации плазмы крови и алгоритма выбраковки гемопродукции; оценка активности естественных и искусственных путей передачи ВГС внедрение современных методов дезинфекции и стерилизации и др.), не удается добиться существенного снижения заболеваемости и смертности.

Высокая интенсивность эпидемического процесса ГС, выявляемая при учете суммы всех регистрируемых форм этого заболевания, обусловливает накопление большого количества источников инфекции в обществе, в том числе «скрытого контингента». Квалифицированная диагностика и максимально полное выявление лиц, инфицированных ВГС, своевременный охват больных и контактных лиц лечебными и профилактическими мероприятиями повлечет за собой уменьшение числа потенциальных источников ВГС и ограничение распространения инфекции.

В этой связи представлялось важным и своевременным проведение опережающих исследований по прогнозированию динамики и масштаба развития эпидемического процесса ГС в РФ с учетом оценок количества «скрытого контингента» инфицированных лиц, а также поиску стратегий воздействия на процесс ГС с целью снижения преждевременной смертности от последствий инфицирования, что может быть достигнуто на основе компьютерного моделирования эпидемического процесса ГС.

Компьютерное моделирование эпидемии ВГС-инфекции — это новая и активно разрабатываемая область исследования в ведущих странах мира, которая объединяет различные научные дисциплины. В первую очередь - это интеграция знаний по клинике и эпидемиологии ГС, которые необходимо учитывать при создании феноменологической модели изучаемого объекта. В настоящей работе обосновано использование феноменологической модели ВГС-инфекции типа SEI6R2F2 (где S — группа высокого риска заражения ВГС, Е - лица в инкубационном периоде, I — больные в основных клинических стадиях ВГС-инфекции (ОГС с желтухой и бессимптомные, лица в латентной форме ХГС, лица с ХГС без прогрессирования), R — реконвалесценты, F — больные ХГС с прогрессированием).

В процессе выполнения исследования, связанных с моделированием ВГС-инфекции с феноменологией типа SEI6R2F2 возникла необходимость привлечь специалистов лаборатории эпидемиологической кибернетики НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, которые обеспечили создание научного инструментария -математическую модель, вычислительный алгоритм и компьютерные программы ВГС-инфекции.

Взаимодействие специалистов разных областей науки позволило создать инновационную модель эпидемии ВГС-инфекции высокой сложности и достаточной адекватности, в которой отражены современный материал знаний по клинике и эпидемиологии ГС. В этой модели объективно учитывается процесс эпидемического распространения вируса ГС в популяции восприимчивых лиц и влияние возможных мер воздействия на эпидемию. Особенностью данной работы является высокая сложность объекта исследования (эпидемия ВГС-инфекции), что потребовало привлечения большого объема информации и применения современных компьютерных технологий (EpidMod for Windows). В результате была разработана и протестирована базовая компьютерная модель (программа) «НСУ-1» с широкими возможностями изменения настроек параметров модели для решения поставленных задач исследования (дружественный интерфейс включает файл конфигурации и файл информационной поддержки модели). Несмотря на неполноту статистических данных о развитии эпидемического процесса ГС, компьютерное моделирование позволяет восстановить многие недостающие параметры эпидемического процесса, исходя из современных данных по клинике и эпидемиологии этой инфекции. Адекватность разработанной модели к исходным данным по заболеваемости ОГС в России в период с 1994-2008 гг. составляет не менее 80%, что позволило проводить дальнейшие прогнозно-аналитические исследования.

Исходная компьютерная программа «НСУ-1» послужила базисом для создания комплекса прикладных программ MM min, MM med, MMmax (для проведения прогнозных расчетов по прогнозным сценариям) и специальной программы MMeq (для проведения сравнительного анализа сценариев). Программный комплекс «Complex НСУ-1» обеспечил автоматизацию трудоемких вычислений по прогностическим расчетам сценариев и проведения их сравнительного анализа. Данный комплекс позволил оценить количество «скрытого контингента» ВГС-инфицированных лиц в России и составить представление об «айсберге» числа ВГС-инфицированных лиц в период 20102030 гг. Эти оценки имеют большое эпидемиологическое и практическое значение для изучения возможных масштабов «скрытых»и незарегистрированных лиц - источников ГС. В результате проведения прогностических расчетов получены оценки числа ВГС-инфицированных лиц, которые на 2010 год уже могут составить более 3 млн. человек, в то время как оценка количества зарегистрированных лиц составляет 447 тысяч, что составляет только 15% от всего «айсберга». Этот феномен позволяет обосновать необходимость реализации экстренных мер по активному выявлению источников ГС.

Как показали расчеты, при отсутствии мер вмешательства около 1,5 млн. человек будут иметь высокий риск смерти от последствий гепатита в течение ближайших 20 лет (2010-2030 гг.). Из данных ретроспективного анализа следует, что большая часть инфицированных в период 1994-2007 гг. составляли лица 20-29 лет. С учетом того, что средний период от предполагаемого времени инфицирования до развития прогрессирования хронического гепатита С занимает 20-30 лет, можно утверждать, что к 2030 году основным контингентом риска преждевременной смерти от последствий ХГС будут лица 40-59 лет, что имеет большое социально-экономическое значение.

Прогнозные сценарии распространения ГС разрабатывались с целью оценки влияния мер вмешательства в эпидемический процесс с учетом того, что в настоящее время отсутствуют средства специфической профилактики (вакцины) ГС. Предложена система прогнозных сценариев развития эпидемии ГС с учетом охвата мероприятиями по выявлению и лечению ВГС-инфицированных лиц, условно названных «минимальные меры» (Смин), «средние меры» (Ссред) и «максимальные меры» (Смакс). Расчеты проводились, исходя из рабочей гипотезы о начале проведения мер в 2009 году и эффективности современного стандарта противовирусной терапии ХГС, принятого равным 50% [58].

Вычислительные эксперименты с помощью компьютерного комплекса выявили, что наиболее существенное влияние на снижение преждевременной смерти от последствий ГС могут оказать меры, связанные с активным выявлением лиц «скрытого контингента» и дальнейшим лечением лиц с хроническим гепатитом С. Реализация мер по сценарию Смакс («максимальные» меры) позволит предотвратить более 20 тысяч случаев прогрессирования ХГС, а значит сохранить их качество жизни. Кроме того, меры по сценарию С маке позволит предотвратить развитие цирроза печени у 6 тысяч больных с ХГС, что значит предотвратит их преждевременную смерть.

Таким образом, компьютерное моделирование проявлений эпидемического процесса ГС позволило получить новую информацию о долгосрочных последствиях эпидемии ГС и возможных мерах вмешательства с целью снижения предотвратимой смертности. Системный анализ и моделирование эпидемического процесса ГС в России в период с 1994 по 2008 гг., выполненный с помощью комплекса компьютерных программ, был первым научным результатом исследований по проблеме социальных последствий эпидемии ГС.

Разработанный в настоящей работе подход к моделированию эпидемии ВГС-инфекции позволяет рекомендовать его для изучения и прогнозирования последствий эпидемии ГС в других возрастных группах ВГС-инфицированных лиц (беременные женщины, дети). Опыт расчетов на данных по заболеваемости в России показал, что компьютерный комплекс может быть использован специалистами-эпидемиологами как компьютерный тренажер для постановки и решения прикладных задач эпидемии ВГС-инфекции в крупных городах России. Особенную важность приобретает компьютерный комплекс в учебном процессе в ВУЗах, что обеспечивает студентов и преподавателей современным научным инструментарием (математические модели, компьютерные программы и методики их применения) для решения прикладных задач по анализу и прогнозу развития эпидемической ситуации по ГС на перспективу 20-30 лет. Таким образом, компьютерное моделирование эпидемии ГС является важным инструментом для опережающих исследований по изучению последствий эпидемии ГС и поиска мер по снижению преждевременной смертности.

В настоящее время в целях борьбы с распространением ГС проводится реализация ряда универсальных мер профилактики, в результате которых происходит снижение показателей заболеваемости ОГС. Обеспечение вирусной безопасности донорской крови, её компонентов и препаратов, заготавливаемых учреждениями службы крови; отстранение от сдачи крови лиц, в крови которых выявляются маркеры ВГС; создание на базах станций переливания крови единой информационной системы, позволяющей осуществлять мониторинг состояния донорской крови, обеспечение гемодиализных отделений современным оборудованием; контроль за соблюдением противоэпидемического режима в ЛПУ; борьба с распространением наркотических средств. - это далеко не полный список противоэпидемических мероприятий. Однако предпринимаемые меры противодействия распространению эпидемии являются недостаточными, что подтверждается интенсивным ростом показателей ХГС. В этой связи необходимы более эффективные меры по предупреждению дальнейшего развития неблагополучной ситуации в стране по ГС. Разработанная компьютерная программа позволяет быстро и оперативно определять количества ВГС-инфицированных лиц, находящихся на различных стадиях инфекционного процесса. Задача эпидемиологов добиться как можно более раннего и как можно более полного выявления лиц, являющихся «носителями» ВГС, т.к. эта категория лиц является потенциальным источником инфекции. Необходимо пропагандировать необходимость своевременного проведения обследования населения на выявление маркеров ВГС. Присутствие в крови обследуемых РНК ВГС должно давать право на получение курса этиотропного лечения по доступным ценам и бесплатно для определенных категорий граждан. Получение в результате лечения устойчивого вирусологического ответа даст возможность избежать дальнейшего распространения инфекции, а для больных — дополнительной продолжительности и качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гайдаренко, Антонина Дмитриевна, 2009 год

1. Алейник М.Д., Рябикова Т.Ф., Хурин А.Б.,Романова Т.В. Влияние распространения гепатита В среди наркоманов на проявление эпидемического процесса.//- В кн.: Гепатит В, С и Д. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики. -М., 1995, С.13

2. Андерсон P.M., Мей P.M. Инфекционные болезни человека. Динамика и контроль: Пер. с англ.- М.: Мир, «Научный мир», 2004. -С. 784.

3. Бароян О.В., Рвачев JI.A., Иванников Ю.Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территорий СССР.// М.: НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР. - 1977. - С. 546.

4. Басма А., Тен Кате Ф.Ю. ифицированные вирусами гепатита С при наркомании — бомба замедленного действия // Русск. Мед. Журнал.- 1996, т. 4,-№ 9- С. 568-570.

5. Бахлыкова Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В иС среди населения отдельных «групп риска» в Среднем Приобье// автореферат диссертации кандидата медицинских нпук -Москва, 1998 г.

6. Беллман Р. Математические методы в медицине.// М.: "Мир"- 1987.

7. В.Д.Беляков, Т.А. Семененко, М.Х. Шрага. Введение в эпидемиологию инфекционных и неинфекционных заболеваний человека.// М, «Медицина».

8. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология 1989.

9. Блохина Н.П. Фульминаитный гепатит, связанный с вирусом гепатита С. // Мир вирусных гепатитов. М.- 1999г., №4 (декабрь).

10. Богач В.В. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции — М., 2000. С. 124-125.

11. Боев Б.В. Современный этап математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний. // Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты. М.: НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН. 1991. - С. 6-13.

12. Боев Б.В., Ершов Ф.И. Пути снижения предотвратимой смертности от инфекционных заболеваний // ВестникРоссийской АМН. — М.- 2009- №9 -С.3-13.

13. Блюгер А.Ф.,Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты // Рига: Звайгзне, - 1988.-С. 414.

14. Вирусные гепатиты // Издание комитета по профилактике вирусных гепатитов.- Антверпен, 1995.-Т.4.-32 с.

15. Гепатит С // Документ научно-практической конференции Российский консенсус. М.- 2000.

16. Герчина Н.И., Нечаев В.В., Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С, организация мероприятий по борьбе с ними среди контингентов МВД. // Мир вирусных гепатитов №04.- 2005.-С.2-7.

17. В.И. Гурман, В.А. Дыхта, Н.Ф. Кашина и др. Эколого-экономические системы: модели, информация, эксперимент.//- Новосибирск: «Наука».-1987.-С. — 216.

18. Ивашкин В.Т.,Хазанов А.И. и др. Вирусы гепатитов В иС : эпидемиология, роль в потогенезе острых и хронических заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатол., 1994., 3 (2), с. 12

19. Каира А.Н. Вирусный гепатит С в Московской области // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции М., 2000. — С.55-57.

20. Каира А.Н., Ющенко Г.В. вирусные гепатиты ВИС среди медицинских работников Московской области и их профилактика // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002 - №2. - С. 30-34.

21. Коршунова Г.С. Парэнтеральные вирусные гепатиты // ВНиСо 1997г. -№1.

22. Косарев В.В. Профессиональные заболевания медицинских работников.// -Самара: Перспектива, 1998.- С. 198.

23. Котова Е.А. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации в 1995 г.// Эпидемиология и инфекционные болезни — 1996 г. №1- С.20-22.

24. Кожевникова Г.М., Ющук Н.Д. // Вирусные гепатиты у наркоманов, http: www.rusmg.ru./ php/ content. Php ? id= 804

25. Кузин C.H. сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парэнтеральном механизмом передачи возбудителей в России и других странах СНГ// Автореф.дис. д-ра мед. Наук. М., 1998. - С. 52.

26. Лозовская И.Л., Должанская H.A. Риск инфицирования вирусами гепатита В и С лиц, принимающих наркотики парентерально.// Мир вирусныхгепатитов.- 1999. № 1. — С.5-6. (проверь так или не парентерально)-?

27. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. 1997. - №4. - С. 17-161

28. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. Рук.: Перевод с нем. // Под ред. Шептулина М.: ГЭОТАР медицина, 1999.

29. Мартынюк Г.А., Шахгильдян И.В., Кузин С.Н.и др. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины //Эпидемиология и инфекционные болезни 1998. - № 4 - С. 25-28.

30. Московская И.А. Болезни печени у детей // 2007. С.246-248,

31. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Лозовская и др. Гепатит В и наркотики// JAMA, Россия. 1999.- Т. 2, №6. - С. 11-14.

32. Михайлов М.И., Гомберг М.А. Эпидемиология вирусных гепатитов и значение полового пути передачи в распространении гепатита В и С в России // Актуальные проблемы дерматологии и венерологии: Сборник научных работ. — М.,2000.-С. 84-88.

33. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни — 2002 №3.— С.4-8.

34. Рабочая книга по прогнозированию.// Редкол.: И.В. Бестужев-Лада (отв. ред.).- М.: «Мысль».- 1982.- 430 с.

35. Романенко В.В., Кузнецова И.О., Утницкая О.С. и др. Эпидемиологические особенности заболеваемости гепатитом С в Свердловской области //Гепатити С ( Российский консенсус): Тез. докл. научно — практической конференции — М., 2000.-С. 114-115.

36. В.В. Романенко, В.В. Патлусова, А.И.Юровских, И.В.Шахгильдян, М.И. Михайлов. Хронические вирусные гепатиты: организация диспансерного наблюдения // Журнал «Вирусные гепатиты» 2005 №4 С.-17-18.

37. Савельев С.И., Щукина И.А., Хитрова Р.И. и др. Тенденции эпидемиологического гепатита С в Липецкой области (1994-1999гг.) // Гепатит

38. С (Российский консенсус): Тез. Докл. научно- практ. Конференции — М., 2000. — С. 120-121.

39. Семененко Т.А. Роль С04+Т-хелперных лимфоцитов при гепатите С.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов» 1999 - № 2. - С. 10-14

40. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Журнал «Вирусные гепатиты» //.2000. № 1(8) - С.-10

41. Семененко Т.А. Профилактика внутрибольничного заражения гепатитами В и С при проведении лечебных и диагностических эндоскопических процедур.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов». М. — 2001. № 4 - С.8-11.

42. Семененко Т.А. Вирусные гепатиты В и С- внутриболь-ничные инфекции.// Бюллетень «Мир вирусных гепатитов» 2001 № 9 с.6-4

43. Семененко Т.А. ПегИнтрон в лечении больных хроническим гепатитом С // Журнал «Вирусные гепатиты». М. 2002. - № 1 (14). - С.28-31

44. Семененко Т.А. Гепатит С — иммунологические аспекты. // Журнал «Биомедицина 2005 - № 2 - с.11-16

45. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С // Журнал «Вирусные гепатиты 2005 № 1 с.3-10

46. Семененко Т.А. Современная стратегия профилактики вирусных гепатитов у пациентов с хроническими заболеваниями печени. // Журнал «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 2007. - № 6 (37). - с.53-55.

47. В.В.Семериков, Н.В.Исаева Н.С.Гурьянова и др. Особенности проявлений острого и хронического гепатита С среди детского населения. // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. научно-практической конференции М., 2000. — С.124-125.

48. Симонова Е.Г., Лыткина И.Н., Шулакова Н.И. Статистический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за гепатитом С.// Гепатит С (Российский консенсус):. Тезисы докладов научно-практической конференции, 26-27 сентября 2000 г.- М.- С. 132-133.

49. Соринсон A.B. Вирусные гепатиты. — 2-е изд., дополненное и переработанное. СПб.; Теза, 1998. - С. 325,

50. Под ред. А.Г.Гранберга. Статистическое моделирование и прогнозирование// Учебное пособие —М.: Финансы и статистика,- 1990.

51. Токарева О.В. Половой путь передачи вируса гепатита С и особенности его распространения в субпопуляциях с беспорядочными половыми связями://

52. Автореф. Дис. Канд. мед. наук.-М.- 2001.- С.-17.

53. Фельдблюм И.В., Лузин П.М., Осташева В.Л., Красникова Л.А. Мониторинг распространенности наркомании приоритетное направление профилактики вирусного гепатита С//. Гепатит С Тезисы докладов. М. 2000 С. 158- 159.

54. Ференси Р. Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии сегодня, завтра и в будущем. // Клиническая гепатология. М.- 2009. №5. — С.- 52-61.

55. Храпунова И.А. Состояние внутрибольничной инфекционной заболеваемости медицинских работников в лечебно-профилактических учреждениях Москвы // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. №2. — С.20-23.

56. Храпунова И.А. Санитарно-эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями в условиях крупного города: Автореферат диссертации канд. мед.наук. М., 1999.- С. 23.

57. Шахгильдян И. В. Михайлов М.И., Онищенко Г.Г.Парентеральные вирусные гепатиты (Эпидемиология, диагностика, профилактика). — М., 2003.

58. Шахгильдян И.В., Хухлович П.А., Савин Е.А. и др. Риск инфицирования вирусами гепатитов В и С медицинских работников, больных отделений гемодиализа и вакцинопрофилактики среди них НВ-вирусной инфекции // Вопр. вирусол. 1994. - №5. - С. 226-229.

59. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицированиявирусом гепатита С//. Вирусные гепатиты №2, 2000. -С. 3-4.

60. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И., Ершова о.Н., Хухлович П.А.И др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации. // Мир вирусных гепатитов. М. — 2008. — С. 11-16.

61. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в 2000 году: распространенность и экономические потери // Материалы VHI съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М. 2002. -Т.-З.- С. 85-86.

62. Akahane Y., Kojima М., Sugai Y., et al. HCV infection in spouses of patiens with type С chronic disease. // J. Intern. Med.- 1994.-№11 .-P.748-752.

63. Alter M., Moyer L.A. The importance of preventing hepatitis С virus infection among injection drug users in the United States.// J. of Acquired Imm. Def. Syndr.

64. And human retrovirology -1998, №18, pp. 56-60.

65. Bartenschlager R., Ljhmann V. Replikacion of hepatitis С virus (Review Artikle) //J. Gen. Virol.-2000.-Vol. 81.-P. 1631-1648.

66. Battegay M. Immunity to hepatitis Cvirus: A further piece of the puzzle.// Hepatology. 1996.- V.24, №4,- H.961-964.

67. Bertoletti A.,D Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles on intrahepatic T cells in chronic hepatitis Band hepatitis С virus infection.// Gastroenterology. 1997. V.112, №1 P.193-200.

68. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis С virus : Quasispecies and genotypes Semin. Liver // Dis., 1995, V. 15, № 1, P. 41-63

69. Bukh J., Purcell R. H., Miller R. H. at least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by seguence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide PNAS // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. Vol. 90. - P. 8234-8238.

70. Chang M.H. Chen D.S. Bailliers Best Pract. Res.// Clin. Gastroenterol. 1999.-13(4).- P. 511-517.

71. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-born non-A, non -B wiral hepatitis genome // Science.-1989. Vol. 244.1. P. 359-362.

72. Clarke B. Molecullar virology of hepatitis C virus.// J.Gen.Virol.1997 78 -2397-2410.

73. Cooreman M.P. Htpatitis C virus: biologiral and clinical consequences of genetic heterogeneity. Scand. // J.Gastroenterol., 1996, V. 218, Suppl., P. 106 -115.

74. Cosserat J.et al. Immunological disorders in C virus chronic hepatitis.// — Nefrol. Dial. Transplant.,- 1996,- V. 11, P. 31-36.

75. Davidson F.,. Simmonds P., Ferguson J. C. et al. Survey of maior genotipes and subtypes of hepatitis C virus using RFLP of seguenjces amplified from the 5 noncoding region. // J. Gen. Virol. 1995. - Vol. 76. - P. 1197-1204.

76. Debono E., Halfon P., Bourliere M., et al. Absence of Hepatitis C genome in semen of infected men biy poliverase chain reaction, branched DNA and in situ hybridization. // Liver.- 2000 Jun.- Vol. 20, №3.- P. 257-61.

77. Dhillon AP, Dusheiko GM. Pathology of hepatitis C virus infection.// Histopathology 1995: 26: 297-306,

78. Dore G., Sasadeusz Coinfection HIV and Viral hepatitis a guide for clinical management.www.ostrov.socspb.ru/articles/hepatitis/hepatitis36.phtml

79. Dubois F, Desenclos J.-.,Mariotte N. Hepatitis C in a French populanion — based survey 1994 seroprevalence frequence of viremia genotype distribution and risk factors. // Hepatology 1997, V.25 № 6 P. 1490-1497.

80. Farci P., Purcell R.H. Models of the humoralal immune response in the persistence and pathogenesis of chronic hepatitis C virus infection.- In: Arroyo V., Bosch J., Bruguers M., Rodes J. (eds):

81. Franckl R.I.B., Fauquet C.M., Knudson D. et al. Classification and nomenclature of viruses: Fifth report of International Committee on Taxonomy of Viruses // Arch. Virol. 1991. -P.223

82. Garfein R.S., Doherty M.C.,Monterosso E.R. et al. Prevalence and Incidence of HCV infekcion among joung adult injection drug users. J. Of Aguired Imm. Def.

83. Syndr. And Hum. Retroviral. 1998 pp.511-519.

84. Grakoni A., McConrt D,W., Wychowski C. et al. A second hepatitis C virus-encoded proteinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol.90. - P.I0583-10587.

85. He L.F., Ailing D., Popkin T. et al. Determining the size of non- A, non- B hepatitis virus by filtration // J. Infekt. Dis.-1987.-Vol. 156.-P.636-640.

86. Heintges T., Mohr L., Niederau C. Epidemiology and clinical features of chronic viral hepatitis. Dtsch. Med. Wochenschr., -1994 — V. 119.-№40.-P.1365-1369.

87. Inchauspe G. Protektion and defence mechanisms in HCV infekction.-Nephrol. Dial. Transpl.,1996, V.l 1, P.6-8

88. Kanto T., Hayashi N., Takehara T. et al. Density analysis of hepatitis C virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virusneutralization or persistence. J. Hepatol., 1995, V. 22, . P. 440-448.i

89. KaoJ., Hwang Y.n., et al. Transmission of HCV between spouses the important role of exposure duration. // J. Am. Gastroenterol. -1996 Oct.-Vol. 10.- P.2087-90.

90. Kudo T., Yanase y., Ohshiro M. Et al. Analyses of mother-to- infant transmission of hepatitis C virus guasispecies nature and buoyant densities of maternal virus populations. J. Med. Virol., 1997. V.-51- №3. P.225-231.

91. Lau J.Y.N. Hepatitis C virus: From epidemiology and molecular virology to immunobiology.- Hepatology, 1994, V. 20, P.760-762.

92. Lee J.-H., Roth W.K., Zeuzem S. Evalution and comparison of different hepatitis C virus genotyping and serotyping assays. //- J. Hepatol., 1997, V. 26, №5, P. 10011010.

93. Li X., Jeffers L.J., Bhao L., Reddy K.R. et al. Identification of hepatitis C virus By immunoelectron microscopy / / J. Virol. Hepat.1995. Vol.2, N25. -P.227-234.

94. Malaguernera M., Restuccia S., Di Fazio I., et al. Serum p2- mikroglobulin in chronic hepatitis C. Dig. Dis. Sci., 1997, V.42, №4, 762-766. 99. . Mangia A. et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.47(l). - P.4350.

95. Mondelli M.U. Is there a role for immune responses in the pathogenesis C.-J. Hepatol., 1996, V.25, №2, P. 232-239.

96. OkaToto H., Mishiro S. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus / / IntervirOlOgy. 1994. - V01.37, M2. - P.68-76.

97. Puoti M, Zonaro A, Ravaggi A, Marin MG, Castelnuovo. F, Cariani E. Hepatitis C virus RNA and., www.hcv.ru/standarts/partl.

98. Rehermann B. et. Al. Differential cytotoxic T-limfocyte responsiveness to the hepatitis Band C viruses in chronically infected patiens. J.Virol., 1996, V.70, P. 7092-7102.

99. Resti M., Azzart C., Manneli F. et al. Mother to child transmission of hepatitis C Virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women seronegative aor HIV-1 // Brit. Med. Journal. -1998.- Vol. 317.-P.437-441.

100. Rizetto M. (Ed.).Hepatitis C. Europ.// J Gastroenterol Hepatol.- 1991 ;3:5 69606).

101. Schutter C.G., Carpari G., Jursch C.A., et al. Hepatitis virus transmission by a blood donation negative in nucleic acid amplification for viral RNA. // Lancet.- 2000 Jan. l.-Vol. 355 (9197).-P. 41-2.

102. Semprini A.E., Pérsico T., Thiers V., et al. Absence of hepatitis C virus and detection of hepatitis G virus / GB virus C RNA seguences in the semen of infected men. // J. Infect. Dis. 1998 Apr. - Vol. 177, №4.- P. 848-54.

103. Simmonds P Zhang L Q Watson HG et al Hepatitis C viremia in HIV- infected patients. // Hepatologie 1992 pp. 108-113.

104. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. // Hepatology, 1995, V. 21, №2, P. 570-583.

105. Siironds P., HolTes E.C., Cha TA. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes By phylO. genetic analysis of the NS-5 region // J. Gen. VirOl. 1993. - V01.74, Pt.ll. -P.2391-2399

106. Soni P., Dusheiko G. M., Dhillon A. P., Harrison T. J. Genetic diversity of hepatitis C virus: Implications for pathogenesis treatment and prevention. Lancet, 1995, y. 345, .N~ 8949, P. 562-566.

107. Tang Z., Yang D., Hao L. et al. Detection and significance of HCV RNA in saliva, seminal fluid and vaginal discharge in patients with hepatitis C. // J. Togii. Med. Univ. 1996.- Vol. 116, №1.- P. 11-13.

108. Tattooing Could be Koy infection Route For Hepatitis C// Deily University Science News.- 2001.- tattoo. By/ tattoo/ gepatit. Html.

109. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. Et al. // Ibed. -1996. Vol. 77. - P. 293301

110. Trepo C., Beilly F., Bisollon T. Treatment of chronic hepatitis C: another thera peutic option. -Nevrol. Dial. Nransplant., 1996. V. 11. Suppl. 4.- P. 62-64.

111. TsukiyaTa-Kohara K., Iizuka N., Kohara M., NoToto A. Internal entry site within hepatitis C virus RNA / / J. Virol. 1992. Vol.66. - P. 14761483.

112. Wang C., Sarnow P., Siddigui A. Translation of human hepatitis C virus RNA in cultured cells is mediatedbj an internal ribosome- bindingmechanism // J. Virol. -1993. Vol.67.- P. 3338-3344.

113. Wejstal R. Immune-mediated liver damage in chronic hepatitis C. // — Scand. J. Gastroenterol., 1995.- V. 30, №70, P. 609-614.

114. Journal of viral hepatitis 2001 ;8(6) - 421-9.

115. Zanetti A.R., Tanci E., Newell M.L. Mother-to-infant transmission of Hepatitis С virus // J. Hepatol. 1999. - Vol.31 (Suppl. 1). - P. 96-100.

116. Динстаг Дж., Иссельбахер К. Острый вирусный гепатит // Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: Пер. с англ.- Под ред. Э.Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др.- М. Практика. 2002. — С. 19.

117. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. Руководство: Пер. с англ. 10-ое изд. - М.: ГЭОТАР- Медицина, 1999. - С.864.