Прогнозирование повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным факторам кардиоваскулярного риска у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда. Возможности вторичной профилакти тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Бологов, Сергей Генрихович

• Бологов, Сергей Генрихович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бологов, Сергей Генрихович

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка, кардиоваскулярного риска у больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда.

1.2. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца, перенесших первичный инфаркт миокарда.

1.3. Эндотелиальная дисфункция и ее связь с клиническим течением ишемической болезни сердца.

1.3.1. Эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация

1.3.2. Фактор Виллебранда

1.3.3. Маркеры воспалительной дисфункции эндотелия

1.3.4. Агрегация тромбоцитов и их адгезия к элементам сосудистой стенки как один из инициальных этапов артериального тромбоза

1.4. Гиполипидемическая терапия ишемической болезни сердца в структуре вторичной профилактики повторных кардиоваскулярных событий.

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.

2.2.2. Специальные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В

ГОСПИТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ.

3.1. Клиническая картина и выживаемость больных в остром периоде инфаркта миокарда.

3.2. Показатели лабораторных и клинико-инструментальных исследований в подостром периоде инфаркта миокарда.

3.3. Оценка значимости факторов, формирующих долгосрочный прогноз жизни больных, перенесших первичный инфаркт миокарда, и разделение» больных на однородные по прогнозу группы.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ ОТДАЛЕННЫХ ИСХОДОВ ПЕРВИЧНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА В НЕОДНОРОДЫХ ПО ПРОГНОЗУ ГРУППАХ.

4.1. Повторные кардиоваскулярные события в неоднородных по клиническому течению инфаркта миокарда группах в проспективном периоде наблюдения.

4.2. Возможности прогнозирования повторных кардиоваскулярных событий в неоднородных по тяжести течения болезни группах по результатам стандартных методов верификации ишемической болезни сердца.

4.2.1. Факторный анализ переменных и возможности прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий у больных высокого кардиоваскулярного риска (первая группа).

4.2.2. Факторный анализ переменных и возможности прогнозирования повторных сердечно-сосудистых событий у больных с промежуточным кардиоваскулярным риском (вторая группа).

ГЛАВА V. МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ, ИХ СВЯЗЬ С СОСУДИСТЫМИ ФАКТОРАМИ РИСКА И ПОВТОРНЫМИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫМИ СОБЫТИЯМИ.

5.1. Оценка эндотелиальной дисфункции по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и определению содержания циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов венозной крови.

5.2. Функциональная активность тромбоцитов и ее взаимосвязь с маркерами эндотелиальной дисфункции.

ГЛАВА VI. ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ ПОВТОРНЫХ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ С НЕОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ПЕРВИЧНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С УЧЕТОМ ВКЛАДА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И МОДИФИЦИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ РИСКА. 178 6.1. Фактор Виллебранда как связующее звено между маркерами эндотелиальной дисфункции и повышением функциональной активности тромбоцитов.

6.2. Прогнозирование повторных кардиоваскулярных событий у больных с неосложненным на госпитальном этапе течением первичного инфаркта миокарда с учетом вклада эндотелиальной дисфункции.

6.3. Влияние модифицируемых «больших» факторов риска на неблагоприятный исход болезни. Приверженность к лечению как компонент долгосрочного прогноза.

ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным факторам кардиоваскулярного риска у больных, перенесших первичный инфаркт миокарда. Возможности вторичной профилакти»

Актуальность исследования

К началу 20 столетия смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляла менее 10% от всех заболеваний в мире. К концу 20 века она составляет почти половину всех летальных исходов в развитых странах. В структуре общей смертности в 90-х годах 20 столетия их доля составила более 14,3 млн. из 50 млн. мировой смертности или 28,5% ежегодно (World Health Report, 1999; Mosca L., Appel L.J., Benjamin E.J., 2004). Из них 6,3 млн. смертей (44%) были обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС).

В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в конце 90-х годов была в 3,5 раза выше, чем в США, Германии и Англии (АСС/АНА Guidelines, 2004, WHO/Europe, HF A Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечно-сосудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2005, Основные показатели--демографических процессов в Санкт-Петербурге и области, 2007). Данная проблема особенно актуальна в отношении больных, перенесших первичный инфаркт миокарда (ИМ), поскольку именно эта группа больных характеризуется высочайшим риском развития повторных кардиоваскулярных событий (КВС) и смерти как в ближайшем, так и отдаленном периодах наблюдения (National Center for Health Statistics, U.S.A., 1999). Общая смертность данной категории больных в течение первых пяти лет составляет 20-40% (О.В.Макаридзе, 1989; M.Arita et al., 1987; H.L.Greens et al., 1989; D.A.Sheps, 1987). Причем почти половина из них погибает в первый год после перенесенного ИМ (В.С.Гасилин и соавт., 1986; Л.М.Селезнева, 1986; M.Arita et al., 1987; C.Barnay et al., 1987; H.L.Greens et al., 1989; A.Reikvam, 1996; D.A.Sheps, 1987). В связи с этим понятен интерес к изучению у больных ИБС прогностического значения различных показателей, принципам сбора подобной информации с целью ее оптимального использования.

Помимо хорошо известных факторов риска (ФР) (возраст, пол, артериальная гипертония, дислипопротеинемия, сахарный диабет, сохраняющаяся привычка к курению и неблагоприятная наследственность) к предикторам повторных КВС относят указания на имевшую место до возникновения данного инфаркта стенокардию, что косвенно указывает на высокую вероятность трехсосудистого поражения, признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, раннюю постинфарктную стенокардию, острую (ОСН) и хроническую (ХСН) сердечную недостаточность, желудочковые нарушения ритма, эхокардиографические признаки регионарного дискинеза миокарда ЛЖ, снижение его насосной функции и др. (Ардашев В.Н, 1990, Berman D.S. et al., 1995; Hallstrem A et al., 1995; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007; Wierzbowska-Drabik K, Krzeminska-Pakula M, Drozdz J., 2007; Perers E., Caidahl K., Herlitz J., 2007). По данным А.Б.Булычева (2001) в течение пяти лет смертность у пациентов с проявлениями ОСН составила 41,3%, ХСН - 52,0%, при наличии аритмий — 41,5% и аневризмы ЛЖ - 37,1%.

Неблагоприятное значение большинства из перечисленных признаков на сегодняшний день достаточно очевидно. Учет трех основных компонентов - коронарной недостаточности, грозящей" повторным инфарктом миокарда, нарушений сократительной функции миокарда с приближающейся сердечной недостаточностью и склонности к развитию жизнеопасных, фатальных нарушений ритма позволяет прогнозировать развитие повторных КВС с точностью до 80 - 85% (LaBresh К.А., Ellrodt A.G., Gliklich R., 2004;

Thompson P.D., Buchner D., Pina I.L. , 2003; Petrina M., Goodman S.G., Eagle K.A., 2006; Mueller L., Myers J., Kottman W., 2007). В то же время, такие важные элементы прогноза, как успешность тромболитической терапии, если она больному проводилась, приверженность больного к базисной терапии в большинстве моделей не учитывается (Haynes R.B., McKibbon К.А., Kanani R., 1996; Neutel J., Smith D., 2003; Grundy S.M., Pasternak R., Greenland P., 2002, Yan AT, Yan RT, Tan M, Senaratne M., 2007).

Гораздо сложнее обстоит проблема оценки долгосрочного прогноза больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ (Piccalö G., Pirelli S., Massa D., 1992; Mehta R.H., Montoye C.K., Gallogly M., 2002). Группа больных ИМ с благоприятным исходом не имеет ярко очерченных механизмов осложненного течения заболевания. Они проявляются лишь при повторном ИМ. В данной ситуации распознать, какой из трех компонентов в наибольшей степени определяет судьбу больного, достаточно сложно, а если говорить о всей массе больных, перенесших не осложненный ИМ, то ярко выраженное преобладание только одного какого-либо из этих факторов встречается нечасто. Современная кардиология располагает значительным арсеналом средств оценки прогноза больного в данном аспекте. Риск-стратификация таких больных основывается на показателях нагрузочных тестов, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографии, изотопной сцинтиграфии миокарда, исследовании поздних потенциалов, вариабельности сердечного ритма, дисперсии Q - Т, альтерации волны Т и других методов (Mark D.B., Shaw L., Harrell F.E., 1991; Zeymer U., Schröder К., Wegscheider К., 2005).

Тем не менее, в настоящее время не существует какого-либо регламентированного подхода в вопросе о риск-стратификации таких больных. Многие из методов, обладая высокой чувствительностью, не обеспечивают достаточной специфичности. В этом случае группа высокого риска нередко становится весьма многочисленной и включает достаточно много больных с благополучным прогнозом. Приводимые в литературе схемы весьма отличаются между собой по набору использованных тестов. Диагностическое значение1 многих показателей из-за неоднозначности их трактовки остается еще недостаточно определенным, что не позволяет выделить больных, имеющих неблагоприятный прогноз, в однородных по их наличию группах (Сумароков А.Б., 1998). Поэтому, не смотря на то, что понятие риск-стратификации существует в кардиологии уже более 20 лет, поиск новых подходов к оценке риска развития повторных KB С у больных категории высокого риска остается чрезвычайно актуальной проблемой.

С внедрением в практику новых инструментальных и лабораторных методов исследования, понятие факторов риска стало неуклонно расширяться. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков. К факторам риска относят заболевания (ИБС, ГБ, сахарный" диабет), клинические синдромы (перемежающаяся хромота), отдельные инструментальные (нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии) и лабораторные признаки (повышенный уровень СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида А, провоспалительных цитокинов и т.д.) (Huang Р.Н., Chen J.W., Lu Т.М., 2007; Páramo J.A., Rodríguez J.A., Orbe J., 2007). Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают уже возникшие в организме больного изменения, тогда как другие имеют непосредственное отношение к патогенезу болезни (Симоненко В.Б., 2005).

К числу последних факторов относится эндотелиальная дисфункция (ЭД) - ключевое звено сердечно-сосудистого континуума, которую в широком смысле можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ (Грацианский H.A., 1997; Gibbons G.H., 1997; Quyyumi A.A., 1998; Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, 2001; Mallika V., Goswami В., Rajappa M., 2007). В основе прогрессирования атеросклероза и его осложнений лежит, в первую очередь, нарушение NO-синтетической, провоспалительной и антитромботической функций эндотелия, которые могут быть оценены при помощи инструментальных и лабораторных методов исследования (Мангутов Д.А., 2004). Работы последнего десятилетия свидетельствуют, что ЭД может являться независимым предиктором коронарных катастроф (Бобкова O.A., 2005; Karatzis E.N., Ikonomidis I., Vamvakou G.D., 2006; Shechter M., Marai I., Marai S., 2007). Данный факт позволяет думать, что включение некоторых маркеров ЭД в риск-стратификацию коронарных событий может оказаться полезным для прогнозирования повторных КВС у больных данной категории (Агеев Ф.Т., 2003; Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Bugiardini R., et al., 2004; Hartford M., et al., 2007).

Современная концепция превентивной кардиологии строится на учете ФР: чем больше ФР у больного, тем интенсивнее должны быть лечебные и профилактические мероприятия, направленные на снижение его суммарного КВР. Пациенты, перенесшие ИМ, должны лечиться препаратами базисной терапии ИБС длительно, практически всю жизнь (Keltai М., 2004; Bavry A.A., Mood G.R., Kumbhani D.J., 2007; Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M., 2007). Низкий комплайнс пациентов, связанный со многими субъективными и объективными причинами, является существенным препятствием в адекватном лечении (McCormack P.M., Lawlor R., Donegun С., 1997; Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstmm S.Z., 2006). Наиболее актуальна данная проблема в отношении соблюдения рекомендаций, направленных на улучшение жизненного прогноза больного. Особый интерес представляет гиполипидемическая терапия, наиболее эффективная мера профилактики ИБС и ее осложнений, что выражается в улучшении течения стенокардии, снижении количества внезапных смертей, инфарктов и инсультов (до 50%), общей- смертности (до 30%), частоты диагностических и лечебных ангиографических процедур, уменьшении риска рестенозирования коронарных артерий (Baigent С., Keech A., Kearney P.M., 2005; Schwartz G.G., Olsson A.G., 2005; Nagashima M., Koyanagi R., Kasanuki H., 2007). В то же время, фактор приверженности больного к базисной терапии ИБС в большинстве прогностических моделей не учитывается (Casella G, Greco С, Maggioni АР, 2006; Kaluzay J, Remisova S, Pontuch P., 2006).

Совокупность нерешенных проблем определила цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить возможность прогнозирования повторных сердечно-сосудистых катастроф по главным и дополнительным (маркеры эндотелиальной дисфункции) факторам риска атеросклероза и ИБС у офицеров кадра и пенсионеров МО, перенесших первичный инфаркт миокарда, оценить роль приверженности к гиполипидемической терапии как фактора, влияющего на отдаленные исходы заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность основных факторов риска (ФР) ИБС, клиническое течение и исходы первичного крупноочагового ИМ на госпитальном этапе лечения в социально однородной группе офицеров кадра и пенсионеров МО, проживающих в Северо-Западном регионе России.

2. По результатам комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования больных в остром периоде ИМ и перед их переводом в реабилитационный центр определить наиболее значимые показатели, повлиявшие на течение и исходы болезни на госпитальном этапе лечения.

3. Выделить прогностически неблагоприятные признаки, повлиявшие на течение ИМ в остром и подостром периоде болезни, и на их основе провести риск-стратификацию больных на неоднородные по долгосрочному прогнозу группы.

4. Провести анализ частоты развития кардиоваскулярных событий у больных, перенесших первичный ИМ, по твердым (общая и сердечнососудистая смертность) и промежуточным (прогрессирующая стенокардия, нефатальный повторный инфаркт миокарда, инсульт, нарушения сердечного ритма, прогрессирующая недостаточность кровообращения, операции коронарной реваскуляризации) конечным точкам исследования на основе 3-летнего проспективного наблюдения.

5. Выявить ведущие факторы, определяющие отдаленные исходы осложненного в госпитальном периоде течения первичного ИМ и апостериорную вероятность развития повторных кардиоваскулярных катастроф.

6. Оценить вклад дополнительных факторов, характеризующих атерогенную, тромбогенную и провоспалительную функции эндотелия в развитие повторных сердечно-сосудистых катастроф у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ.

7. Изучить диагностическую значимость оценки атерогенной, тромбогенной и провоспалительной функции эндотелия и построить комплексную модель долгосрочного прогноза риска развития повторных кардиоваскулярных событий для больных, перенесших не осложненный ИМ, с учетом вклада главных и дополнительных факторов.

8. Проанализировать роль недостаточно контролируемых на амбулаторном этапе лечения модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ЛПНП) на течение и исходы ИБС в отдаленном периоде наблюдения и установить степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие).

9. Оценить влияние фактора приверженности лечению и его вклад в структуру определившихся за трехлетний период амбулаторного наблюдения исходов заболевания у больных, перенесших не осложненный в госпитальном периоде первичный ИМ.

Научная новизна

Впервые проведено проспективное 3-летнее наблюдение за социально однородной группой больных, перенесших первичный ИМ, устанавливающее взаимосвязь нарушений антиатерогенной, антитромботической и провоспалительной функции эндотелия с клиническим течением, главными и дополнительными факторами риска атеросклероза и ИБС.

Впервые проведен всесторонний анализ взаимосвязи маркеров ЭД с повторными кардиоваскулярными событиями по твердым (общая и сердечно-сосудистая смертность) и промежуточным конечным точкам исследования (нестабильная стенокардия, не фатальный ИМ, инсульт, развитие жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и проводимости, операции коронарной реваскуляризации). Исследована прогностическая значимость определения эндотелий-зависимой вазодилатации, уровня свободных эндотелиоцитов, фактора Виллебранда и провоспалительных цитокинов в крови для комплексной оценки вероятности развития повторных КВС у отмеченной категории пациентов. Показано, что 16 относительная; частота выявления различных механизмов ЭД; зависит от клиническоготеченияИБС и- возрастает по мере.увеличения числа;факторов сердечно-сосудистого риска: Доказано, у больных, перенесших первичный не: осложненный ИМ, дисфункция эндотелия является значимым фактором, вносящим; достоверный вклад в развитие повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения.

Впервые проведена; оценка вклада модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение1 целевых уровней АД и ЛПНП) и комплаентности больного в прогноз последующего течения ИБС и степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие). Разработана статистически значимая-; модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска; с учетом показателей; эндотелиальной дисфункции и комплаентости больного на-долгосрочный (3-летний) прогноз, больного^ перенесшего первичный- не осложненный ИМ.

Практическая значимость работы

Впервые исследована информативность, различных методов диагностики эндотелиальной* дисфункции (оценка эндотелий-зависимой-вазодилатации, определение уровня свободных, эндотелиоцитов в крови, фактора Виллебранда и провоспалительных цитокинов), а также функциональной активности тромбоцитов в, оценке риска развития повторных КВС у больных ИБС, перенесших первичный не осложненный ; ИМ.

Показано, что у больных с сохраненными после перенесенного ИМ систолической функцией ЛЖ и; его коронарным резервом, низкой проаритмической активностью миокарда, наряду с «большими», прежде всего, модифицируемыми ФР (артериальная гипертензия, гиперлипопротеинемия, статус курильщика) важное прогностическое значение имеют и дополнительные ФР, характеризующие тромогенную активность эндотелия (фактор Виллебранда) и функциональную активность тромбоцитарного звена (индуцированная ристоцетином агрегация тромбоцитов). Каждый из них имеет собственный независимый вклад в структуре повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения. К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы с чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.

Впервые показано- влияние низкой комплаентности к гиполипидемической терапии, а также недостаточности контроля модифицируемых «больших» ФР атеросклероза и ИБС на структуру повторных КВС, что обусловливает необходимость учета данных факторов в современной риск-стратификации больного ИБС после перенесенного не осложненного ИМ. Дана количественная оценка значимости достижения целевых уровней АД и- ЛИНИ, а также модификации образа жизни (отказ от курения) для улучшения долгосрочного прогноза.

Впервые разработана статистически значимая модель, позволяющая с точностью 87,2% оценить индивидуальный кардиоваскулярный риск больного с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ по главным и дополнительным ФР, что- может быть использовано в качестве основы для своевременно начатой индивидуализированной вторичной профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка клинического течения первичного ИМ в остром и подостром периодах, инотропной функции ЛЖ, коронарного резерва и аритмогенной активности сердца по данным неинвазивных тестов (суточное мониторирование ЭКГ, ВЭМ и ЭХОКГ) позволяет прогнозировать повторные кардиовасулярные события только у больных с осложненным течением первичного ИМ.

2. Эндотелиальная дисфункция повышение активности фактора Виллебранда и индуцируемой ристоцетином агрегации- тромбоцитов выявляются у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный' анамнез, возраст, артериальная гипертензия, статус курения и дислипопротеинемия.

3. Оценка тромбогенной составляющей ЭД по активности фактора Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов имеют важное значение для, долгосрочного прогноза больных, перенесших не осложненный первичный ИМ. К числу прогностически значимых-факторов риска относятся количество выявленных у больного «больших» ФР и его приверженность к базисной терапии ИБС.

4. Каждый из недостаточно контролируемых модифицируемых ФР (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД- и ЛПНП), а также комплаентность больного к терапии имеет независимый вклад в прогноз последующего течения ИБС. Приверженность к лечению больными на амбулаторном этапе позволяет снизить относительный риск повторных КВС более чем на 30% за трехлетний период наблюдения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической' конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-Провизор-Пациент» (октябрь 2003 г., ноябрь 2005 г), научно-практической конференции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, май, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии (Санкт-Петебург, ноябрь, 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, июнь, 2006 г.), IV международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины. Достижения, перспективы» (Севастополь, октябрь, 2006 г.), на сессии СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза (Санкт-Петербург, ноябрь, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П.Боткина (Санкт-Петербург, май, 2007), Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2007),Российской научно-практической конференции Терапевтические проблемы пожилого человека ( Санкт-Петербург,октябрь, 2008).

Результаты исследования опубликованы в 23 работах в форме научных статей и тезисов докладов, 9 из них - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Реализация работы.

Полученные теоретические и практические результаты используются в лечебной и диагностической работе клиники пропедевтики внутренних болезней Военно-медицинской академии, кардиологических отделений 1 ВМКГ и 442 ОВКГ МО РФ, а также в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней в ходе лекционных,семинарских и практических занятий для факультета подготовки врачей и клинических ординаторов 3 года обучения.

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бологов, Сергей Генрихович

22 б ВЫВОДЫ

1. Анализ клинической картины и данных лабораторо-инструментальных исследований в остром и подостром периоде течения первичного крупноочагового ИМ имеет принципиальное значение в оценке трехлетнего прогноза выживаемости больных. Развитие повторных КВС в отдаленном периоде значимо связано локализацией зоны инфарцирования, степенью ОСН по шкале Kilipp, выбором инициальной терапии (с тромболизисом или без); показателями, характеризующими коронарный резерв миокарда (неустойчивая ЭКГ-динамика комплекса ST); данными морфометрических исследований сердца (конечный диастолический размер ЛЖ, его глобальная систолическая функция и нарушения региональной сократимости); стандартными факторами риска (дислипопротеинемия, АГ в анамнезе и статус курения), а также с низкой толерантностью к нагрузке, длительностью ишемии и депрессией сегмента ST по данным нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ, выполненных к окончанию госпитального периода наблюдения (г от 0,51 до 0,71, р < 0,01).

2. У больных, перенесших осложненный крупноочаговый ИМ, к предикторам повторных КВС в отдаленном периоде наблюдения относятся следующие признаки: признаки переднего инфаркта по сравнению с нижним, III - IV степень ОСН по шкале Kilipp, реинфарцирование или ранняя постинфарктная стенокардия, увеличение КДР ЛЖ > 60 мм в поперечном сечении, ИНРС=1,5 Ед и более, ФВ менее 45% (ЭХОКГ), индуцируемая нагрузкой ишемия миокарда, ЖЭС на начальных ступенях нагрузки (ВЭМ), длительность ишемии свыше 30 мин в сутки, связь депрессии сегмента ST с нагрузкой и НРС 3 — 4 ст. по B.Lown et M.Wolf (ХМ). При наличии 2 и более из перечисленных признаков в любом сочетании частота развития повторных фатальных КВС возрастает в 3,5 раза.

3. Ведущими причинами смертельных исходов в отдаленном периоде наблюдения среди больных, перенесших первичный крупноочаговый ИМ, являются повторный ИМ и ОНМК. На их долю приходилось 66,5% и 20,3% соответственно от общей сердечно-сосудистой смертности. Наибольшему риску развития повторных фатальных КВС подвержены больные, имеющие сочетание 2 и более предикторов со стандартными «большими» ФР. Средняя частота развития повторных сердечно-сосудистых осложнений у них составляет 9,8% в год, что по критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории высокого КВР (смертность более 3% в год). Частота развития фатальных КВС у больных с не осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, имеющих не более одного из перечисленных выше предикторов, составляет 2,7% в год, что по> критериям АСС/АНА (2002) позволяет отнести данную группу пациентов к категории промежуточного КВР (смертность от 1 до' 3% в год).

4. Значимость тех или иных факторов для прогнозирования отдаленных исходов первичного ИМ в неоднородных по кардиоваскулярному риску группах различна. К ведущим факторам, определяющим трехлетний прогноз больного с осложненным в госпитальном периоде течением первичного ИМ, относятся: количество предикторов повторных КВС, количество «больших» ФР и приверженность больного базисной терапии ИБС. Учет этих составляющих позволяет прогнозировать отдаленные исходы заболевания с чувствительностью 86% и специфичностью 82%. В случае не осложненного в госпитальном периоде течения болезни оценка коронарного и миокардиального резерва, его проаритмической активности миокарда по данным неинвазивных методов исследования не позволяет с достаточной чувствительностью и специфичностью разделить больных на подгруппы с благоприятным и неблагоприятным исходами в отдаленном периоде наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость поиска новых подходов к оценке КВР у данной категории больных.

5. Эндотелиальная дисфункция (снижение ЭЗВД и увеличение ЦЭК) выявляются более чем у половины больных с не осложненным в госпитальном периоде течением ИМ. У них же значимо чаще по сравнению с контролем регистрируется повышение активности фактора фон Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов. У больных ИБС с повторными КВС относительная частота выявления эндотелиемии, повышения активности фактора фон Виллебранда и скорости индуцированной ристоцетином агрегации тромбоцитов значимо выше в сравнении с больными, не имевшими повторных КВС и практически здоровыми лицами.

6. Дисфункции эндотелия и повышению агрегационной активности тромбоцитов способствуют такие «большие» ФР, как отягощенный по ИБС семейный анамнез, возраст, артериальная гипертензия, статус курения и дислипопротеинемия. Наличие у больного хронической сердечной недостаточности 1-П ФК, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, его гипертрофия, повышение уровня СРБ, фибриногена и провоспалительных цитокинов также ассоциируются с увеличением частоты выявления ЭД. В целом, относительная частота выявления маркеров ЭД возрастает по мере увеличения числа ФР. При отсутствии или наличии не более 3 из них выявляемость ЭД и активации тромбоцитарного звена гемостаза не превышает 14%, тогда как при 4 и более факторах риска она увеличивается в 3,5 раза и более.

7. Повышение активности фактора фон Виллебранда в крови имеет значимую связь как с уровнем эндотелиемии (г = 0,47), так и с индуцированной ристоцетином агрегацией тромбоцитов (г = 0,77), что позволяет его рассматривать как важное связующее звено мелсду нарушением функциональной целостности эндотелия и агрегационной активностью- тромбоцитов. У больных, перенесших не* осложненный первичный ИМ, все три- перечисленных показателя, значимо связаны с развитием; повторных КВС в проспективном периоде наблюдения прямой корреляционной связью средней силы (г >0,60, р < 0,01).1 Оценка тромбогенной составляющей ЭДшо активности фактора фон Виллебранда и индуцированной ристоцетином агрегации- тромбоцитов является важным компонентом прогноза для отмеченной категории-больных.

8. Наиболее значимыми V составными элементами^ трехлетнего прогноза выживаемости больных с сохраненными» после перенесенного ИМ систолической функцией ЛЖ и его коронарным резервом, низкой* проаритмической активностью* миокарда, являются маркеры тромогенной' активности- (фактор* фон Виллебранда, индуцированная, ристоцетином-агрегация* тромбоцитов) и количество «больших», прежде всего, модифицируемых ФР' (артериальная гипертензия, гиперлипопротеинемия,, статус курильщика). К числу прогностически значимых факторов относится и приверженность больного базисной терапии ИБС в проспективном периоде наблюдения. Учет этих составляющих позволяет разделить больных на неоднородные по трехлетнему прогнозу группы, с чувствительностью и специфичностью 75,0 и 90,0% соответственно.

9. Каждый из* недостаточно1 контролируемых больным модифицируемых ФР на амбулаторном этапе наблюдения (курение после перенесенного ИМ, не достижение целевых уровней АД и ЛПНП) имеет независимый вклад в прогноз последующего течения'ИБС. Степень связи этих факторов с конечным результатом (повторное КВС или его отсутствие) составляет 31,2%, при этом собственный вклад неконтролируемой АГ в структуру исходов - 12,8%, статуса курения - 11,1 и дислипопротеинемии -7,3%. В то же время, на 49% конечный результат обусловливается собственно заболеванием.

10. Собственный вклад приверженности к лечению в конечный результат (повторное КВС или его отсутствие) составляет 13,0%. Следование больным врачебных назначений на амбулаторном этапе лечения имеет ключевое значение, позволяя снизить относительный риск повторных КВС не менее чем на 30% и предотвращая развитие неблагоприятного исхода у каждого пятого больного за трехлетний период наблюдения. Данный факт обуславливает необходимость учета этого показателя в современной риск-стратификации пациентов, перенесших первичный неосложненный ИМ. Низкая комплаентность к базисной терапии ИБС в значительной мере связана с недооценкой больным значимости коррекции липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка долгосрочного прогноза ИБС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, должна проводиться исходя из особенностей клинического течения болезни в остром периоде, сопутствующих «больших» факторов риска и по результатам выполненных в подостром периоде неинвазивных тестов, (суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрия, эхокардиография).

2. Для прогнозирования риска развития повторных КВС у больного, перенесшего осложненный в госпитальном периоде первичный крупноочаговый ИМ, следует использовать доступную для практического использования модель линейной дискриминантной функции:

1,5 - 0,41* КП- 0,22* КБФ? -0,17*ПЛ где: где ЮТ - количество предикторов повторных КВС, КБФР -количество «больших» ФР, ПЛ — приверженность лечению, рассчитанная по 4-х-балльной шкале: а) лечение в полном объеме, включая соблюдение рекомендаций по модификации образа жизни - 1; б) лечение в полном объеме с частичным соблюдением рекомендаций по модификации образа жизни - 2; в) прием препаратов проводился нерегулярно и не в полном объеме, несоблюдение рекомендаций по модификации образа жизни — 3; г) прием препаратов только «по требованию» - 4.

При величине Б более -0,08 больного следует отнести к категории низкого КВР (ежегодный риск повторных КВС < 1%). При величине Б менее -0,08 больного следует отнести к категории высокого КВР (ежегодный риск повторных КВС > 3%).

3. Для оценки долгосрочного прогноза ИБС всем больным, перенесшим не осложненный первичный ИМ, помимо анализа клинической картины болезни в остром и подостром периоде болезни, сопутствующих «больших» факторов риска и результатов неинвазивных тестов, следует проводить исследование активности фактора Виллебранда и функциональной активности тромбоцитов к окончанию госпитального периода лечения.

4. Для определения риска развития повторных КВС в отдаленном 3-х-летнем периоде наблюдения при не осложненном в госпитальном периоде течении первичного ИМ, у больного следует оценить количество «больших» факторов риска, тромбогенную активность эндотелия (по уровню фактора фон Виллебранда и СИАТ с ристоцетином), его приверженность лечению, и, используя номограмму апостериорного риска, рассчитать шансы развития повторных сердечно-сосудистых катастроф.

5. Приверженность лечению является значимым и независимым фактором долгосрочного прогноза последующего, после перенесенного ИМ, течения ИБС. Данный показатель следует учитывать в риск-стратификации больного, перенесшего неосложненный ИМ. Низкая комплаентность в значительной мере связана с недооценкой значимости коррекции липидного обмена, на что необходимо обратить особое внимание при коррекции схемы базисной терапии ИБС больному на амбулаторном этапе наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бологов, Сергей Генрихович, 2009 год

1. Алмазов В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте / В.А. Алмазов, O.A. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. 2001. — № 5. — С. 26-29.

2. Амосова E.H. Атеросклероз: некоторые факты о холестерине / E.H. Амосова // Журн. практ. врача. 1996. - N 5. - С. 34-38.

3. Андреева Е.Р. Клеточный состав атеросклеротических поражений аорты человека / Е.Р. Андреева, И.А. Михайлова, И.М. Пугач и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. - № 5. - С. 6-26.

4. Ардаматский H.A. О сезонности рецидивов атеросклероза и его профилактике / H.A. Ардаматский, Ю.В. Абакумова, H.A. Маршалкина и др. // Гармония и здоровье. 1998. - № 1. - С. 14-21.

5. Аронов Д. М. Взаимосвязь показателей холестеринтранспортной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза / Д.М. Аронов, Н.И. Жидко, Н.В. Перова и др. // Кардиология. 1995.-N 11.-С. 39-45.

6. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Возможно ли усиление антиатеросклеротического действия статинов? Новая ниша для старых препаратов// Сердце.-2002.-Т. 1 ,N.4.-C. 182-186.

7. Байрамгулов Ф.М., Булгакова А.Д., Куреленкова М.Е. и соавт. Тканевая инсулинорезистентность и функциональное состояние эндотелия крупных сосудов у больных артериальной гипертензией// Терапевтический архив.-2002.-T.5.,N. 12.-С.24-26.

8. Балахонова Т.В. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией /

9. T.B. Балахонова, O.A. Погорелова, Х.Г. Апиджанова Х.Г. и др. // Тер. архив. -1998.-№4-С. 15-19.

10. Беленков Ю.Н. Эидотелиальиая дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. // Кардиология. — 2001. — № 5. — С. 100-104.

11. Беркович O.A., Беляева О.Д., Баженова Е.А. с соавт. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца// Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10,Ы.11.-С.874-877.

12. Берковский A.JI. Пособие по изучению адгезивно-агрегационнной активности тромбоцитов / A.JI. Берковский, С.А. Васильев, JI.B. Жердева и др. -М., 2001.- 9 с.

13. Богоявленский В. Ф. Современные тенденции во взглядах на атеросклероз / В.Ф. Богоявленский // Казан, мед. журн. — 1998. N 1. - С. 7476.

14. Боровиков В.П. STATISTIKA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков.- М.: Филинь, 1997.-592 с.

15. Васильев С. А. Классификация, основы диагностики и терапии наследственных тромбоцитопатий / С.А. Васильев, A.B. Мазуров. // Проблемы гематологии.- 1997.- № 3. С. 29-38.

16. Винник Т.А. Артериальная гипертензия / Т.А. Винник, JI.A. Соколова, O.A. Русанов и др. // Кардиология. 2000. - № 6 (1). - С. 58-61.

17. Вихерт А. М. Эволюция атеросклероза коронарных артерий в пяти городах Европы за последние 20 25 лет / A.M. Вихерт, B.C. Жданов, Н.Г. Стернби и др. // Кардиология. - 1995. - N 4. - С. 4-11.

18. Гомазков O.B. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов. / О.В. Гомазков. // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, N 4. - С. 48-62.

19. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский. // Кардиология. - 1997. - № 11.-С. 4-17.

20. Григорьев С.Г. Пакет прикладных программ STATGRAPHICS на персональном компьютере (практическое пособие по обработке результатов медико-биологических исследований) / С.Г. Григорьев, В.В. Левандовский, A.M. Перфилов, В.И. Юнкеров. СПб., 2001. - 104с.

21. Гришаев С.Л. Электрическая нестабильность миокарда у больных шемической болезнью сердца: особенности клинико-инструментальной диагностики и прогнозирование течения // Автореф. . докт.мед.наук. -Санкт-Петербург, ВМедА. 2005. - 38 с.

22. Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, E.H. Амосова. Киев, 1994. - 38 с.

23. Гуревич В. С. Адгезия тромбоцитов в цельной крови к коллагену: простой и быстрый количественный метод исследования /B.C. Гуревич, И.А. Михайлова, В.И. Иванов, Н.И. Казённова . 1999 УДК 616.155.2 - 008. 1 -074.

24. Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Российские рекомендации, III пересмотр. 2007 / http://www.cardiosite.ru/medical/recom-lipid.asp

25. Дзяк Г.В. Атеросклероз и воспаление / Г.В. Дзяк, Е.Л. Коваль. // Проблемы старения и долголетия. 1999. - № 3. - С. 316-326.

26. Дедов И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. М.: Медицина, 2001. - 176 с.

27. Долгов В. В. Морфофункциональная характеристика эндотелия сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Долгов. М., 1987. - 44 с.

28. Ефимов В.В. Патогенетическое значение простациклина при атеросклерозе / В.В. Ефимов, А.И. Ладный // Тер. арх. 1985. - № 9. - С. 142 -145.

29. Зайнулина М.С. Эндотелитальная дисфункция и ее маркеры при гестозе / М.С. Зайнулина, H.H. Петрищев // Журн. акушерских и женских болезней. -1997.-вып. З.-С. 18-22.

30. Зайнулина М.С. Диагностическое значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом и сахарным диабетом / М.С. Зайнулина, Е.В. Мозговая, Д.А. Ниаури // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - Т. ХЬУШ. - вып. З.-С. 22-24.

31. Зайчик А.Ш. Основы общей патологии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. СПб.: Спец. лит., 1999. -618 с.

32. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 68-77.

33. Затейщиков Д.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - N 3. - С. 68-76.

34. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии / Е.П. Иванов. Минск, 1991.-174 с.

35. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов. // Терапевтич. арх. 1997. - № 6. - С. 75-78.

36. Иванова О.В. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В, Иванова, Т.В. Балахонова // Кардиология. 1997. - №7. - С. 41-43.

37. Казачкина С.С., Лупанов В.П., Балахонова Т.В. Функция эндотелия при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и влияние на нее различных сердечно-сосудистых препаратов//Журнал Сердечная недостаточность.-2003.-T.4,N6.-C.315-317.

38. Калямина О. И. Курение и атеросклероз. / О.И. Калямина, Ю.П. Тихомиров // Нижегор. мед. журн. 1998. - N 1. - С. 16-17.

39. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология / Б.Г. Катцунг. М.: БИНОМ, 1998. - Т.1. - 609 с.

40. Конради А.О., Полуничева Е.В. недостаточнаяприверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Артериальная гипертензия. — 2004. Т. 10, № 3. — С. 2 — 7.

41. Лифшиц И.Б. Простогландины и атеросклероз / И.Б. Лифшиц, А.Г. Мрочек , Т.Д. Тибут // Патол. физиол. и экспер. терап. 1983. - № 2. - С. 8083.

42. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / М.И. Лутай // Укр. кардюл. журн. 2001. - дод. 2. - С. 4-8.

43. Мазур H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. -М.: Медицина, 1986.

44. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца//Терапевтический apxHB.-2003.-T.41,N.3.-C.84-86.

45. Мухарлямов Н.М. Ультразвуковая диагностика в кардиологии / Н.М. Мухарлямов, Ю.Н. Беленков. — М.: Медицина, 1981. — 158 с.

46. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков и др. // Кардиология. 1999. - N 3. - С. 66-73.

47. Новиков А.И. Влияние сифилитической инфекции у больных вторичным сифилисом на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза / А.И. Новиков // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001.-. -N1.-C. 25-30.

48. Основные положения рекомендаций Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией 2006 год. // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. - №2. - С. 1-9.

49. Основные показатели демографических процессов в Санкт-Петербурге и области // Стат. сб. / Госкомстат России. Санкт-Петербургский комитет государственной статистики.- СПб.: Петербургкомстат, 2007.- 131 с.

50. Олофинская И. Е. Клиническое значение липопротеида (а) сыворотки крови у больных с атеросклерозом коронарных и периферических артерий: автореф. дис. канд. мед. наук. / И.Е. Олофинская. М., 1992. - 24 с.

51. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский М.: Спорт и культура, 1999. - 464 с.

52. Папаян Л.П. Гемостаз: физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Л.П. Папаян, H.H. Петрищев. СПб., 1999. - 117 с.

53. Петрищев Н. Н. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов. / Н. Н. Петрищев. // Ученые записки. 1999. - т. 6.-N1.- С. 66-71.

54. Петрищев Н.Е. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (Обзор литературы). / Н.Е. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. - Т. 86, № 2. - С. 148-163.

55. Поливода С.Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С.Н. Поливода, A.A. Черепок // Укр. ревматол. журн. 2000. - № 1. - С. 13-17.

56. Плавинский С. Л. Липопротеиды высокой плотности и перекисная концепция патогенеза атеросклероза. Часть 1. Источники и пути модификации липопротеидов / С.Л. Плавинский. // Эфферент. терапия. 1999. - N 2. - С.11-20.

57. Пшеничников М.Г. Защитная роль простогландинов при повреждающих воздействиях. / М.Г. Пшеничников // Патол. физиол. и эксп терап. 1991. - № 6.-С. 54-56.

58. Репина М.А. Выпадение функции яичников и заместительное гормональное лечение / М.А. Репина // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - № 1. - С. 72-76.

59. Сагач В.Ф. Ендотелш i серцево-судинна система / В.Ф. Сагач // Ф1зюл. журн. 1998.- Т. 44, № 1-2. - С. 103-109.

60. Сидоренко Б. А. Клиническое применение антитромботических препаратов / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. — М.: ТОО ЛИА «Эвтаназия», 1998. 84 с.

61. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений. / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков. // Кремлев. медицина. -1999.-N2.-С. 51-54.

62. Ситникова М.Ю. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте / М.Ю. Ситникова, Е.В. Волкова, В.А. Алмазов и др. // Кардиология. -2001. -№ 5. -С. 36-39.

63. Сумароков А.Б., Мазур H.A. Динамика прогностического значения желудочковой экстрасистолии у больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология. 1987. -№ 5.-С. 35-38.

64. Сумароков А.Б. Риск-стратификация больных ишемической болезнью сердца//РМЖ. 1998. - Т.6, №14 / http://www.rmj.ru/mam.htm / rmj/ t6/ п14/ 2.htm

65. Тепляков А.И. Роль молекул клеточных адгезивных и цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий при атеросклерозе / А.И. Тепляков, Н.Г. Кручинский, Е.В. Прищепова и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 1999.- Т. 5, №3.-С. 11-15.

66. Титов В.Н. Фибронектин крови: биологическая роль и диагностическое, значение / В.Н. Титов, В.М. Санфирова // Тер. архив. 1984. -N 7. - С. 147149.

67. Титов В.Н. Липопротеид (а) фактор риска коронарного атеросклероза / В.Н. Титов, М.Г. Творогова, C.B. Никитин // Кардиология. - 1992. - N 7. - С. 112-115.

68. Титов В.Н. Раздельный транспорт липопротеинами насыщенных и полиеновых жирных кислот / В.Н. Титов // Успехи соврем, биологии. -1997. -Т. 113, вып. 2.- С. 240-255.

69. Хмельницкий О. К. Эндокринный и иммунный гомеостаз при атеросклерозе / O.K. Хмельницкий, В.А. Нагорнев. // Вестн. Рос. АМН. -1998.-N 1.-С. 19-23.

70. Шляхто Е.В., Баженова Е.А., Беркович О.А. и соавт. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте// Вестник PAMH.-2001.-N.3.- С.24-27.

71. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н.Шиллер, М.А. Осипов. -М.: Мир, 1993.-347 с.

72. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. СПб., 2000. - 227 с.

73. Шустов С.Б. Атеросклероз (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) / С.Б. Шустов, B.JI. Баранов, С.И. Ягашкина. СПб.: ВМедА, 2001. -С. 55.

74. Шустов С.Б. Эндотелиопротекция при сосудистых осложнениях сахарного диабета. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / С.Б. Шустов, Х.С. Астамирова. СПб., 2003. - 108 с.

75. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях / В.И. Юнкеров. СПб.: ВМедА, 2000. - 139 с.

76. Юнкеров В.И. Многомерные методы статистического анализа-категоризированных данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров. -СПб.: ВМедА, 2001. 145 с.

77. Яковлев В.М. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция / В.М. Яковлев, А.И.Новиков. М.: Медицина, 2000. - 85 с.

78. Allen S.P. Role of leukotrienes in coronary artery surgery / S.P. Allen, M.N. Yacoub. // Curr. Opin. Cardiol. 1995. - Vol.10, N 6. - P. 605-609.

79. Ambrose J.A. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction / J.A. Ambrose , M.A. Tannenbaum, D. D. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. - Vol. 12. - P. 56—62.

80. Ambrose J.A. Thrombosis in ischemic heart disease / J.A. Ambrose, M. Weinrauch //Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. - P. 1382-1394.

81. Amouyel P. The concept of individual cardiovascular risk management// Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. 2-4.

82. Andreotti F. Preinfarction Angina as a predictor of more rapid coronary thrombolysis in patients with acute myocardial infarction / F. Andreotti. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 7-12.

83. Applegate RJ, Dell'Italia LA, Crawford MN, Usefulness of two-dimensional echocardiography during low-level exercise testing early after uncomplicated acute myocardial infarction. Amer J Cardiol 1987;60(1): 10—4.

84. Ariad S. Plasma von Willebrand factor levels and congestive heart failure / S. Ariad, A. Dvilansky, R. Sobel et al. // J. Intern. Med. 1991. - Vol. 229. - P. 557558.

85. Ault K.A. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from thne TIMI-12 trial / K.A. Ault, C.P. Cannon, J. Mitchell et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 634 -639.

86. Badimon L. Pathogenesis of thrombosis / L. Badimon, J. Badimon , V. Fuster. // Thrombosis in cardiovascular disease // Eds. V. Fuster, M. Verstraete. -Philadelphia, Pa: W.B. Saunders, 1992. P. 17-39.

87. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278.

88. Baggiolini M. IL-8 and related chemotactic cytokines — CXC and CC chemokines / M. Baggiolini. // Advances in immunology. 1994. - Vol. 55. - P. 97-180.

89. Banner D.W. The crystal structure of the complex of blood composition factor Vlllaith soluble tissue factor / D.W. Banner, A. D'Arcy, C. Chene et al. // Nature. 1996. - Vol. 380. - P. 41-46.

90. Baumgartner H. R. Inherited antithrombin deficience causing thrombophilia // Haemostasis. — 1979. — Vol.8. P. 340-352.

91. Bavry AA, Mood GR, Kumbhani DJ, Borek PP, Askari AT, Bhatt PL. Long-term benefit of statin therapy initiated during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials. : Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(2):135-41

92. Becker R.C. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI IIIB Trial) / R.C. Becker, C.P. Cannon, E.G. Bovill et al. //Am. J. Cardiol. 1996. - Vol.78, N2. - P. 142-147.

93. Benson J, Britten N. Keep taking the tablets. BMJ 2003; 326: 1314-7.

94. Berk B. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease / B. Berk, W. Weintraub, R. Alexander// Am .J. Cardiol. 1990. - Vol.65. - P. 168-172.

95. Biasucci L.M. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / L.M. Biasucci, J.R. Gallimore et al. // N. Engl. J. Med. 1994. -Vol. 331.-P. 417—424.

96. Biasucci L.M. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. / L.M. Biasucci, G. Luizzo, R.L. Grillo et al. // Circulation. — 1999. Vol. 99. - P. 855—860.

97. Blann A. Souble markers of endothelial cell function / A. Blann, M. Seigneu // Clin. Hamorheol. Microcirc. 1997. - Vol. 17.- P. 3-11.

98. Blann A.D. Neutrophil esterase, von Willebrand factor soluble thrombomodulin and percutaneous oxygen in peripheral atherosclerosis / A.D. Blann//Eur. J. Endovasc. Surg. 1996. - Vol. 12. - P. 218.

99. Blann A.D. Von Willebrand factor and soluble E-selection in hyper lipidaemia / A.D. Blann // Am. J. Heinatol. 1997. - Vol. 55.-P. 15.

100. Blann A. The endothelium in atherothrombotic disease: assessment of function, mechanisms and clinical implications / A. Blann, G. Lip // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 297-306.

101. Bogun F, Chan KK, Harvey M, et al. Q T dispersion in nonsustained ventricular tachycardia and coronary artery disease. Amer J Cardiol 1996;77(4):256-9.

102. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2003.-Vol.23,N.2.-P. 168175.

103. Bots M., Remme W., Luscher T. et al. ACE inhibition and endothelial function: The PERFECT study, sub study of the EUROPA trial: Main findings// J. Hypertens.-2005.-Vol.23 (Suppl.2).-P.21.

104. Boulanger C.M. The endotelium: a modulator of cardiovascular health and disease / C.M. Boulanger, P.M. Vanhoutte. // Endothelium. 1999. - Vol. 3, № 4. - P. 187-203.

105. Bosch X, Theroux P, Waters DD, et al. Early postinfarction ischemia. Clinical, angiographic, and prognostic significance. Circulation 1987;75(5):988-95.

106. Bugiardini R., Manfrini 0., Pizzi C. et al. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease. A study of women with chest pain and normal coronary angiograms// Circulation. 2004.-Vol.109, N.9.-P.2518-2523.

107. Buja L. Role of inflammation in coronary plaque disruption / L. Buja, J. Willerson // Circulation. 1994. - Vol.89. - P. 503-505.

108. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL; PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058 -2068.

109. Cai H. Endotelian dysfunction in cardiovascular diseases:the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - Vol. 87, N 10. - P. 840844.

110. Casella G, Greco C, Maggioni AP, Di Pasquale G. Secondary prevention of acute coronary syndromes: are we following correctly the guidelines? G Ital Cardiol (Rome). 2006 Mar;7(3): 176-85.

111. Campeau L. Grading of angina pectoris / L. Campeau // Circulation. — 1976. Vol. 54, N3.- P. 522 — 523.

112. Cannon R.O. Cardiovascular benefit of cholesterol-lowering therapy: does improved endothelial vasodilator function matter?// Circulation.-2000.-Vol.102, N.8.-P.820-822.

113. Cattell R. Refinement and test of the theory of fluid and crystallized intelligence / R. Cattell. // Journal of Educational Psychology. 1966. - Vol. 57. -P. 253-270.

114. Celermajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis /D.S. Celermajer, K.E. Sorensen // Lancet. -1992. Vol.340. -P. 1111-1115.

115. Chandler W. L. The kallikrein-kinin system in humans / W.L. Chandler, M.C. Alessi, M.F. Aillaud // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 761-768.

116. Cines D.B. Endotelian cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollac, C.A. Buck et al. // Blood. 1998. -Vol. 91, N 10. - P. 3527-3561.

117. Cripps T, Bennett ED, Camm AJ, Ward DE. High gain signal averaged electrocardiogram combined with 24- hour monitoring in patients early after myocardial infarction for bedside prediction of arrhythmic events. Br Heart J 1988;60:181-7.

118. Constantinides P. Plaque fissures in human coronary thrombosis / P. Constantinides. // J. Atheroscler. Res. 1966. - N 6. - P. 1—17.

119. Correti M. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery / M. Correti, T.J. Anderson, E.J. Benjamin et al. // J. Amer. Coll. Cardiology. 2002. - Vol. 39. - P. 257-265.

120. Cura T. Infections: a cause of artery-clogging plaques? / T.Cura. // Science. -1998. Vol. 281. - P. 35-39.

121. Danesh J. Fibrinogen, C-reactive protein, albumin or white cell count: metaanalyses of prospective studies of coronary heart disease / J. Danesh, R. Collins, P. Appleby etal.// JAMA. 1998. - Vol.279. - P. 1477-1482.

122. Danesh J. "Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses" / J. Danesh, P. Whincup, M. Walker // BMJ. -2000.- Jul. 22.-Vol. 321, N7255.-P. 199-204.

123. Davies M.J. The relation of coronary thrombosis to ischaemic myocardial necrosis / M.J. Davies, W.F. Fulton, W.B. Robertson // J. Pathol. 1979. - Vol. 127. - P. 99—110.

124. Davies M.J. The pathological basis and microanatomy of occlusive thrombus formation in human coronary arteries / M.J. Davies, T. Thomas // Philos. Trans. R. Soc. Lond.B. Biol. Sci. 1981. - Vol. 294. - P. 225—229.

125. Davies M.J. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death / M.J. Davies, A. Thomas.//N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 1137-1140.

126. Davies M.J. Plaque Assuring—the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina / M.J. Davies, A.C. Thomas. // Br. Heart J. 1985.- Vol. 53. - P. 363—373.

127. Davies M.J. A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease / M.J. Davies. // Circulation. 1990. - Vol. 82 (suppl III). - P. 38-46.

128. DeWood M., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coronaiy occlusion during the early hours of transmural MI. / M. DeWood, J. Spores, R. Notske et al. //N. Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303.-P. 897.

129. Dosquet C. Cytokines and thrombosis / C. Dosquet, D. Weill, J.L. Wautier. //; J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25, suppl. 2. - P. 13-19.

130. Egerton W. Serial measures of plasma homocysteine after acute myocardial infarction. / W. Egerton, J. Silberberg, R. Crooks et al. // Am. J. Cardiol. 1996. -Vol. 77.-P. 759—761.

131. Exner D., Combined tests identify patients at high risk for sudden death after MI// J Am Coll Cardiol 2007; 50: 2275-2284.

132. Ewenstein B. "von Willebrand's Disease." / B. Ewenstein. // Annual Reviews in Medicine 48. 1997. - P. 525-542.

133. Falk E. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 657-671.

134. Farb A. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. / A. Farb, A.P. Burke, A.L. Tang et al. // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

135. Fayad Z. A. Clinical Imaging of the High-Risk or Vulnerable Atherosclerotic Plaque / Z.A. Fayad, V. Fuster // Circulation Research. 2001. - Vol. 89. - P. 305.

136. Ferrari R. Endothelial function and dysfunction in heart failure. / R. Ferrari, T. Bachetti, L. Agnoletti et al. //Eur. Heart J. 1998. - Vol.19., Suppl. G. - G 41-G 47.

137. Fox K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable artery disease: rondomised double-blind placebo-controlled trial / the EUROPA study // Lancet. 2003. - V. 362. - P. 782 - 788.

138. Furchgott R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki. // Nature. 1980.-Vol. 288. -P. 373-376.

139. Fuster V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J. Badimon J. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 326.-P. 242-250.

140. Fyfe A.I. Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease. Evidence from two distinct arteriosclerotic processes / A.I. Fyfe, L.S. Rothenberg, F.C. de Beer et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2914-2919.

141. Galea J. Interleukin-lbeta in coronary arteries of patients with ischemic heart disease / J. Galea, J. Armstrong, P. Gadsdon et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1996.-Vol. 16.-P. 1000- 1006.

142. Gamble J.R. Prevention of activated neutrophil adhesion to endothelium by soluble adhesion protein GMP 140 / J.R. Gamble, M.P. Skinner, M.C. Berndt et al. // Science. 1990. - Vol. 249. - P. 414 -417.

143. Gearing A.J.H. Circulating adhesion molecules in disease / A.J.H. Gearing. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 506 - 511.

144. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target / G.H. Gibbons. // Amer. J. Cardiology. 1997. -Vol. 79.-P. 3-8.

145. Gibson C.M. TIMI frame count. A quantitative method of assessing coronary artery flow / C.M. Gibson, C.P. Cannon, W.L. Daley W.L. et al. // Circulation. -1996. Vol. 93. - P. 879-888.

146. Gokce N., Vita J.A., Bader D.S. Effect of Exercise on Upper and Lower Extremity Endothelial Function in Patient with Coronary Artery Disease// Am. J. Cardiol.-2002.-Vol.90,N.2.-P. 124-127.

147. Gough P.J. Analysis of macrophage scavenger receptor (SR-A) expression in human aortic atherosclerotic lesion / P.G. Gough, D.R. Greaves, H. Sudzuki et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 461-471.

148. Grekin R.J. Acetylcholine, GAB A, serotonin, adenosine, amd endogenous ouabain. / R.G. Grekin, J.M. Hamlyn // In Hypertension Primer. 1999. - P. 4749.

149. Grover S., Eaton C. Discussing coronary risk with patients helps them reach cholesterol goals // Arch Intern Med 2007; 167: 2296-2303

150. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239.

151. Higashi Y, Yoshizumi M. Exercise and endothelial function: role of endothelium-derived nitric oxide and oxidative stress in healthy subjects and hypertensive patients//Pharmacol. Ther.-2004.-Apr; Vol.102, N.l .-P.87-96.

152. Hallstrem A, Pratt CM, Greene HL, et al. Relationship between heart failure, ejection fraction, arrhythmia supression and mortality: analysis of the cardiac arrhythmia suppression trial. JACC 1995;13(l):1250-7.

153. Hasdai D. Increased serum concentrations of interleukin-1 beta in patients with coronary artery disease / D. Hasdai, M. Scheinowitz, E. Leibovitz et al. // Heart. 1996. - Vol. 76, N1. - P. 24-28.

154. Hultgren HN, Peduzzi P. Relation of severity of symptoms to prognosis in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1984;54(5):988-91.

155. Haught W.H. Alterations in circulating intercellular adhesion molecule-1 and L-selectin: further evidence for chronic inflammation in ischemic heart disease / W.H. Haught, M. Mansour, R. Rothlein et al. // Am. Heart. J. 1996. - Vol. 132, Nl.-P. 1-8.

156. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 34. - P. 165-174.

157. Harder D.R. Cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid as intracellular signaling molecules in vascular tissue / D.R. Harder, A.R. Lange et al. //J. Vase. Res. 1997. - Vol. 34, N3. - P. 237-243.

158. Haynes RB, McKibbon KA, Kanani R. Systematic review of randomized trials of interventions to assist patients to follow prescriptions for medications. Lancet 1996; 348: 383-6.

159. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk indi-viduals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22.

160. Hirsh P. Release of prostoglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischaemic heart disease / P. Hirsh, L. Hillis, W. Campbell et al. //N. Engl. J. Med. 1981. - Vol. 304. - P. 685-691.

161. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec. // Physiologia Bohemoslovaca. 1978. - Vol. 27, Fasc.2. - P. 140-144.

162. Huang PH, Chen JW. Lu TM, Yu-An Ding P, Lin SJ. Combined use of endothelial function assessed by brachial ultrasound and high-sensitive C-reactive protein in predicting cardiovascular events. Clin Cardiol. 2007 Mar;30(3): 135-40

163. Hunink M.G. The recent decline in mortality from coronary heart disease, 1980-1990. The effect of secular trends in risk factors and treatment. / M.G. Hunink, L. Goldman, A.N. Tosteson et al. // JAMA. 1997. - Vol. 277. - P. 535542.

164. Ikeda H. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina / H. Ikeda, Y. Takajo, K. Ichiki et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. -P. 1693- 1696.

165. Ishii H., Ichimiya S„ Kanashiro M. Effect of intravenous nicorandil and preexisting angina pectoris on short- and long-term outcomes in patients with a first ST-segment elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2007 May 1;99(9): 1203-7.

166. Ivanova LA, Mazur NA, Smirnova TM, et al. Electrocardiographic exercise testing and ambulatory monitoring to identify patients with ischemic heart disease at high risk of sudden death. Amer J Cardiol 1980;45(6).T 132-8.

167. Jansson J. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for fecurrent" myocardial infarction and death / J. Jansson, T. Nilsson, O. Johnsson // Brit. Heart J.- 1991. Vol. 66. -P. 351-355.

168. Jokasalo E., Enlund H., Halonen P. et al. Factors related to poor control of blood pressure with antihypertensive therapy // Blood Pressure. 2002. - № 12. -P. 22-27.

169. Johnson P.V. Dietary fat, eicosanoids and immunity / P.V. Johnson // Adv. Lipid Res. 1985. - Vol. 4. - P. 103-141.

170. Jovinge S. Human monocytes/macrophages release TNF-alpha in response to Ox-LDL / S. Jovinge, M. Ares, B. Kallin et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996.-Vol. 16.-P. 1573 1579.

171. Kaluzay J, Remisova S, Pontuch P. Management and two-year prognosis of patients with acute myocardial infarction in a community hospital toward the end of thrombolytic era. Bratisl Lek Listv. 2006; 107(1-2):34-9.194.

172. Kang J.K. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids / J.K. Kang, A. Leaf// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 1774 - 1780.

173. Karatzis E.N., Ikonomidis I., Vamvalcou G.D., Papaioannou T.G. et al. Long-term prognostic role of flow-mediated dilatation of the brachial artery after acute coronary syndromes without ST elevation. : Am J Cardiol. 2006 Dec 1;98(11):1424-8.

174. Katayama M. A monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for human GMP 140/P-selectin / M. Katayama, M. Handa, H. Ambo et al. // J. Immunol. Med. 1992. - Vol. 153. - P. 41- 48.

175. Keltai M. Preventive therapy with ACE inhibitors for coronary patients. Orv Hetil. 2004 Feb 29; 145(9):461-5.

176. Kitamoto S, Egashira K. Endothelial dysfunction and coronary atherosclerosis// Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord.-2004.-Vol.4,N. 1 .-P. 13-22.

177. Kleiger RE, Miller JT, Krone RT, et al. The independence cycle length variability from 24-hour electrocardiography and exercise testing on predicting mortality of patients surviving acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;65(7):408-11.

178. Krivokapich J, Child JS, Gerber RS, et al. Prognostic usefulness of positive or negative exercise stress echocardiography for predicting coronary events in ensuing twelve months. Amer J Cardiol 1993;71(8):646-51.

179. Krone RJ, Gilespie JA, Weld FM, et al. Low-level exercise testing after myocardial infarction: usefulness in enhancing clinical stratification. Circulation 1985;71(l):80-9.

180. Kuvin J.T., Patel A.R. Sliney K.A. et al. Peripheral vascular endothelial function testing as a noninvasive indicator of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2001 Dec;3 8(7): 1843-9

181. LaBresh KA, Ellrodt AG, Gliklich R, Liljestrand J, Peto R. Get with the guidelines for cardiovascular secondary prevention: pilot results. Archlntern Med. 2004;164:203-209.

182. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352: 1425-1435.

183. Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-1316.

184. Lieberman E.H. Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients / E.H. Lieberman, M.D. Gerhard. // Amer. J. Cardiology. -1996.-Vol. 78.-P. 1210-1214.

185. Lip G.Y.H. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis. A preliminary report / G.Y.H. Lip, A.D. Blann, J. Zarifis et al. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. - P. 1674-1678.

186. Liu L. Changes of von Willebrand factor and antithrombin I in acute stroke: difference between thrombotic and hemorrhagic stroke / L. Liu // Thromb. Res. -1993.-Vol. 72.-P. 353.

187. Liuzzo G. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina / G. Liuzzo, L.M. Biasucci, J.R. Gallimore et al. // N. Engl. J. Med. — 1994. Vol. 331. - P. 417—424.

188. Lusher T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10 (Suppl. 11). - II-3-II-10.

189. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target: the ENCORE trials / T.F. Lusher // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. 20-26.

190. Madsen BK, Egeblad H, Hojberg S, et al. Prognostic value of echocardiography compared to other clinical findings. 1995

191. Malle E. Serum amyloid A (SAA) a acute phase protein and apolipoprotein / E. Malle, A. Steinmetz, J.G. Rayner. // Athelosclerosis. 1993. - Vol. 102. - P. 131146.

192. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology. 2007 Oct-Nov;58(5):513-22.

193. Manttari M, Oikarinen L, Manninen V, et al. Q T dispersion as a risk factor for sudden death and fatal myocardial infarction in a coronary risk population. Heart 1997;78(3):268-72.

194. Margonato A, Mailnac A, Bonetti F, et al. Exercise-induced ischemic arrhythmia in patients with previous myocardial infarction: role of perfusion and tissue vialibility. J Am Coll Cardiol 1996;27(3):593-8.

195. Marti V, Guindo J, Homs E, et al. Peaks of Q-Tc lengthening measured in Holter recordings as a marker of life-threatening arrhythmias in postmyocardial infarction patients. Amer Heart J 1992;124:234-5.221.

196. Martin S.D. Functional studies of leukotriene receptors in vascular tissues/ S.D. Martin, T.A. Springer, M.L. Dustin M.L. et al. // Ann. Rev. Immunol. 1987. -Vol. 5.-P. 223.

197. Mark DB, Shaw L, Harrell FE, et al. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med 1991;325:849-53.

198. Masery A. Antibiotics for acute coronary syndromes: are we ready for megatrials? / A. Masery // Eur. Heart J. 1999. - Vol. 20. - P. 89-92.

199. Mehta RH, Montoye CK, Gallogly M et al. GAP Steering Committee of the American College of Cardiology. Improving quality of care for acute myocardial infarction: The Guidelines Applied in Practice (GAP) Initiative. JAMA. 2002;287:1269-1276.

200. Mazzone A. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease / A. Mazzone, S. De Servi, G. Ricevuti // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 358 -363.

201. McClellan J.R., Travin M.I., Herman S.D. et al. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) rondomised trial // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 1269 - 1275.

202. McCormack PM, Lawlor R, Donegun C, Oneill D, Smith S, Moroney C. et al. Knowledge and attitudes to prescribed drugs in young and elderly patients//Irish Med J 1997; 90:29-30.

203. Meade T.W. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-tenn incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study / T.W. Meade, V. Ruddock, Y. Stirling // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1076-1079.

204. Mendall M.A. C- reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study / M.A. Mendall, P. Patel, L. Ballam et al.//Br. Med J .-1996.-Vol. 312.-P. 1061 1065.

205. Meyr D. von Willebrand factor: structure and function / D. Meyr, J.P. Girma. // Thromb. Haemost. 1993. - V. 70, N 1. - P. 99-104.

206. Michels K.B. Does PTCA in acute myocardial infarction affect mortality and reinfarction rates? A quantitative overview (meta-analysis) of the randomized clinical trials / K.B. Michels, S. Yusuf// Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 476— 485.

207. Molnar J, Zhang F, Weiss J, et al. Diurnal pattern of Q-T interval: How long is prolonged? Possible relation to circadian triggers of cardiovascular events. JACC 1996;27(l):76-83.

208. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al. AmericanHeart Association. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention. Circulation. 2004; 109:672- 693.

209. Mosher D.F. Fibronectin and liver diseases / D.F. Mosher. // Hepatology. -1986.-V. 6.-P. 1419-1421.

210. Mulder A.B. Platelets, endothtlium and vasospasm / A.B. Mulder, K.S.M. Hegge-Paping, C.P.E. Magielse. // Blood. 1994. - V. 84. - P. 1559-1566.

211. Mueller L, Myers J, Kottman W, Oswald U, Boesch C, Arbrol N, Dubach P. Exercise capacity, physical activity patterns and outcomes six years after cardiac rehabilitation in patients with heart failure. Clin Rehabil. 2007 Oct;21(10):923-31

212. Mulvihill N. A new prognostic marker for unstable angina and subendocardial myocardial infarction / N. Mulvihill, J.B. Foley, K.S. Lee et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 362-369.

213. Mulvihill N. Evidence of Prolonged Inflammation in Unstable Angina and Non-Q wave Myocardial Infarction / N. Mulvihill, J.B. Foley, R. Murphy et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N4. - P. 1210-1216.

214. Myerburg RJ, Interian A, Mitrani RM, et al. Frequency of sudden death and profile of risk. Amer J Cardiol 1997;80(Suppl 5B):10F-19F.

215. Neutel J., Smith D. Improving patient compliance: a major goal in the management of hypertension // J. Clin. Hypertens. 2003. - № 5. - P. 127 - 132.

216. Nissen S.E., Turcy E.M., Libbi P. et al. Effect of antyhypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure : the CAMELOT study // JAMA. 2004. - Vol. 259. - P. 2217-2225.

217. Nilsson T.K. Von Willebrand factor in plasma as risk indicator for cardiovascular events. / T.K. Nilsson, B. Norbeg, S.W. Jonsson et al. // J. Intern. Med.-1991.-Vol. 229.- P. 557-558.

218. Noll G. Activity of the L-arginine/nitric oxyde pathway and endothelin-1 in experimental heart failure. / G. Noll, M.R. Tschudi, D. Novosel et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994. -Vol. 23. - P. 916-921.

219. Norhammar A. Treatment guideline non-adherence increases mortality after acute MI Heart 2007 93: 1577-1583

220. Notzon F.C. Causes of declining life expectancy in Russia. / F.C. Notzon, Y.M. Komarov, S.P. Ermakov S.P. et al. // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 793-800.

221. O'Brien K.D. Vascular cell adhesion molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques / K.D. O'Brien, M.D. Allen, T.O. McDonald et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 945-951.

222. Olson HG, Lyons KP, Troop P. The high-risk acute myocardial infarction patient at 1-year follow-up: identification at hospital discharge by ambulatoryelectrocardiography and radionuclide ventirculography. Amer Heart J 1984;107(2):358-66.

223. Paleolog E. Modulation ofangiogenic vascular endothelium growth factor by tumor necrosis factor alfa and interleukin 1 / E. Paleolog, S. Young, A. Stark et al. // Arthritis Rheum. 1998.-Vol. 41.-P. 1258-1265.

224. Páramo JA. Rodríguez JA, Orbe J. Vulnerable plaque versus vulnerable patient: emerging blood biomarkers for risk stratification. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2007 Sep;7(3):195-201

225. Pasceri V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. — 2000. -Vol. 102.-P. 2165—2168.

226. Patel P. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease / P. Patel, D. Carington, D.P. Strachan et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343. -P. 1634-1635.

227. Paulus W. How are cytokines activated in heart failure / W. Paulus // Eur. J. of Heart Failure. 1999. -Vol. l.-P. 309-312.

228. Pedrinelli R. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension / R. Pedrinelli, O. Giampietro, F. Carmassi et al. // Lancet. 1994. — Vol. 344.-P. 14-18.

229. Pelligrino D.A. Estrogen and cerebrovascular physiology and pathophysiology / D.A. Pelligrino, E. Galea // Jpn. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 86.-P. 137-158.

230. Perers E, Caidahl K, Herlitz J, Karlsson T, Hartford M. Impact of diagnosis and sex on long-term prognosis in acute coronary syndromes. Am Heart J. 2007 Sep;154(3):482-8.

231. Peterson E.D., Shaw L.J., Califf R.M. Risk stratification after myocardial infarction//Ann Intern Med 1997;126:561-82.

232. Petrina M, Goodman SG, Eagle KA. The 12-lead electrocardiogram as a predictive tool of mortality after acute myocardial infarction: current status in an era of revascularization and reperfusion. Am Heart J. 2006 Jul; 152(1): 11-8.

233. Piccalo G, Pirelli S, Massa D, Cipriani M, Sarullo FM, De Vita C. Value of negative predischarge exercise testing in identifying patients at low risk after acute myocardial infarction treated by systemic thrombolysis. Am J Cardiol 1992;70:31-3.

234. Poston R.N. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in atherosclerotic plaques / R.N. Poston, D.O. Haskard, J.R. Coucher et al. // Am. J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - P. 665-673.

235. Pytela R. Platelet membrane glycoprotein Ilb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp-specific adhesion receptors / R. Pytela, M.D. Pierschbacher, M.H. Ginsberg et al. // Science (Wash. DC). 1986. - Vol. 231. - P. 1559-1562.

236. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 105, N (1A). — P. 32S-39S.

237. Quyyma A, Crake T, Wright C, et al. The role of ambulatory ST-segment monitoring in the diagnosis of coronary artery disease: comparison with exercise testing and thallium scintigraphy. European Heart J 1987;8:124-9.

238. Rebuzzi A.G. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina / A.G. Rebuzzi, G. Quaranta, G. Liuzzo et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 715-719.

239. Ridker P.M. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men / P.M. Ridker, C.N. Hennekens, B. Roitman-Johnson et al. // Lancet. 1998. - Vol. 351. - P. 88— 92.

240. Rocco MB, Nabel EG, Campbell C, et al. Prognostic importance of myocardial ischemia detected by ambulatory monitoring in patients with stable coronary artery disease. Circulation 1988;78(4):887-4.

241. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis an update / R. Ross. // New Angl. J. Med. - 1986. -Vol. 314, N 8. - P. 488-496.

242. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990's / R. Ross //Nature. 1993.-Vol. 362.-P. 801-809.

243. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis / R. Ross // Braunwald E. ed. the Heart. A textbook of cardiovascular medicine. 5th edn. - Philadelphia, 1997. - P. 1105-1121.

244. Rothlein R. A form of circulating ICAM-1 in human serum / R. Rothlein // J. Immunol. 1991. - Vol. 147. - P. 3788 -3793.

245. Ruberman W, Crow R, Rosenberg CR, et al. Intermittent ST depression and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992;85(4): 1440-6.

246. Ruby J. Leucocyte migration and inflammation / J. Ruby // Immunology. -N.Y.: 3rd Ed. Freeman Press, 1995.- 175 p.

247. Ruggery Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, J. Ware. // FASEB J. -1993.-Vol. 52, №9120.-P. 1005-1011.

248. Rupprecht H.J. Adenosine diphosphate receptor antagonists: from pharmacology to clinical practice / H.J. Rupprecht // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2 (Suppl. E). - P. 1-5.

249. Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: Executive Summary. Circulation, 1996;94(9):2341-50.

250. Sbarouni E. Relationship between hemostatic abnormalities and neuroendocrine activity in heart failure / E. Sbarouni, Bradshw, F. Andreotti et al. // Am. Heart J. 1994. - Vol. 127- P. 607-612.

251. Schwartz GG, Olsson AG. The case for intensive statin therapy after acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2005 Sep 5;96(5A):45F-53F.

252. Selwyn A.P. Atherogenic lipids, vascular dysfunction, and clinical signs of ischemic heart disease / A.P. Selwyn, S. Kinlay, P. Libby et al. // Circulation. -1997.-Vol. 95, N 1. P. 5-7.

253. Siess W. Tissue plasminogen activator: Chemical and Physiological aspects. / W. Siess // Physiol. Rev. 1989. - Vol. 69. - P. 158-178.

254. Silcocks PB, Munro JF, Steeds RP, et al. Prognostic implications of qualitative assessment of left ventricular function compared to simple routine quantitative echocardiography. Heart 1997;78(3):232-7.

255. Spertini O. Regulation of leukocyte migration by adhesion molecules. / O. Spertini // Schweiz. Med. Wochenschr. 1996. - Vol. 126, N 45. - P. 1926-1934.

256. Steel D.M. Themaior acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid f component and serum amyloid A protein / D.M. Steel, A.S. Wikithead. // Immunol. Today. 1991. - Vol. 15. - P. 81- 88.

257. Steinberg JS, Regan A, Sciaccia RR, Bigger JT, et al. Predicting arrhythmic events after acute myocardial miniinfarction using the signal averaged electrocardiogram. Amer J Cardiol 1992;69(1): 13-21.

258. Tedgui A. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall. / A. Tedgui, Z. Mallat. // Circulation Research. 2001. - Vol. 88. - P. 877.

259. Tentolouris C.,Tousoulis D., Antoniades C. et al. Endothelial function and proinflammatory cytokines in patients with ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy//Int. J. Cardiol.-2004.- Vol.94,N.2-3.-P.301-305.

260. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341-1381.

261. Thompson G.R. A Handbook of Hyperlipidaemia / G.R. Thompson. -London: Current Science Ltd, 1990. 236 p.

262. Thompson PD, Buchner D, Pina IL et al. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and

263. Pre-vention) and the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity). Circulation. 2003;107:3109 -3116.

264. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification and survival after myocardial infarction. N Engl J Med 1983;309(6):331-6.

265. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of convert ion enzyme / P.M. Vanhoutte. // Europ. Heart J. 1998. - Vol. 19, (Suppl. J). - P. 7-15.

266. Varhaar M. Nifedipine improves NO mediated vasodilatation in hypercholesterolemia, independent of an effect on blood pressure or plasma lipids / M. Varhaar, L.H. Honing, H. van Dam et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98, (Suppl. 1).-P. 243.

267. Vaziri N.D. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension / N.D. Vaziri. // J. Am. Soc. Nephrol. 1993. - Aug, 4. - Vol. 2. - P. 222-228.

268. Waeber B., Burnier M., Brunner H.R. How to improve adherence with prescribed treatment in hypertensive patients? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol. 36 (suppl. 3). - P. 23 - 26.

269. Waeber B. Treatment strategy to control blood pressure optimally in hypertensive patients // Blood pressure. 2001. - № 10. P. 62-73.

270. Watanabe T. Inflammatory and immunological nature of atherosclerosis / T. Watanabe, S. Haraoka, T. Shimokama. // Int. J. Cardiol. 1996. - Vol. 15. - P. 5459.

271. Wierzbowska-Drabik K., Krzemiriska-Pakula M., Drozdz J. et al. Enlarged left atrium is a simple and strong predictor of poor prognosis in patients after myocardial infarction. : Echocardiography. 2008 Jan;25(l):27-35.

272. Wong N., Kotchen T. Hypertension control poor in patients with cardiovascular comorbidities // Arch Intern Med 2007; 167: 2431-2436

273. Yan AT, Yan RT, Tan M, Senaratne M, Fitchett PR Langer A, Goodman SG; Long-term prognostic value and therapeutic implications of continuous ST-segment monitoring in acute coronary syndrome. Am Heart J. 2007 Apr;153(4):500-6.

274. Zareba W. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. / W. Zareba, A.J. Moss, P.J. Schwartz et al. // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol. 339. - P. 960-965.

275. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S. Dispersion of ventricular repolarization and arrhythmic cardiac death in coronary artery disease. Amer J Cardiol 1994;74(6):550-3.

276. Zeicher A. M. Endothelium mediated coronary blood flow modulation in humans. Effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolaemia and hypertension / A.M. Zeicher, H. Drexler, B. Saubier // J. Clin. Inv. 1993. - Vol. 92. - P. 652662.

277. Zeitler H. Elevated serum concentrations of soluble adhesion molecules in coronary artery disease and acute myocardial infarction / H. Zeitler, Y. Ko, C. Zimmermann C. et al. // Eur. J. Med. Res. 1997. - N 2. - P. 389 -394.

278. Zhang X., Zhao S.P., Li X.P. et al. Endothelium-dependent and -independent functions are impaired in patients with coronary heart disease// Atherosclerosis.-2000.-Vol. 149, N. 1 .-P. 12-24.

279. Zoni-Berisso M, Milini D, Mela GS, et al. Value of programmed ventricular stimulation in predicting sudden death and sustained ventricular tachycardia in survivors of acute myocardial infarction. Amer J Cardiol 1996;77(9):673-80.