Прогнозирование и ранняя диагностика гиперпластических заболеваний матки и молочных желез. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Павлова, Екатерина Андреевна

• Павлова, Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Павлова, Екатерина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................... 4

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ И МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ.......... 12

1.1 Роль рецепторов половых стероидов в развитии гиперпластических процессов молочных железах и эндометрии 16

1.2 Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний эндометрия и молочных желез............................................ 19

ГЛАВА II. ПРОГРАММА, КОНТИНГЕНТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................... 27

2.1 Контингент обследованных женщин.................................. 27

2.2 Клинические методы исследования.................................... 28

2.3 Инструментальные методы исследования............................ 31

2.4 Специальные методы исследования................................... 33

2.5. Статистическая обработка полученных результатов............... 40

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН........................................... 41

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЖЕНЩИН С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ И

МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ.......................................................... 62

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..... 85

ВЫВОДЫ.......................................................................... 97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................... 99

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 100

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

16а - OHE 1 -16 - гидроксиэстрон

2 - OHE 1 - 2 - гидроксиэстрон

GP Illa - гликопротеид Illa

GST - глутатион S - транферазы

GSTP1 - глутатион S - трансфераза пи-1

PL - AI - аллель I гена GP Illa

PL - All - аллель II гена GP Illa

AP - андрогеновый рецептор

ВМК - внутриматочный контрацептив

ГПМ - гиперпластические процессы матки

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ДДМЖ - доброкачественные дисплазии молочных желез

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖЕЛ- железы

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

Ме - медиана

МЖ - молочные железы

ММ - миома матки

ПР- прогестероновый рецептор

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

CYP 1А1 - цитохром 1А1

СТР- строма

ЭР- эстрогеновый рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и ранняя диагностика гиперпластических заболеваний матки и молочных желез.»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Системная и функциональная связь молочных желез и женских половых органов несомненна. Подтвердить это можно, вспомнив о единстве эволюционного развития молочных желез параллельно с формированием полноценного внутриутробного вынашивания потомства (Радзинский В.Е., 2010). Кроме того, результаты многочисленных исследований доказывают, что пролиферативные изменения в молочных железах очень часто возникают на фоне гинекологических заболеваний (Идрисова Э.А., 2009; Карагулян О.Р., 2010). Если в популяции доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) встречается у 30- 70% женщин, то на фоне гинекологических заболеваний показатель возрастает до 76- 97,8%. Почти 85% пациенток с ДДМЖ страдают теми, или иными болезнями в гинекологической сфере (Манухин И.Б., 2010; Радзинский В.Е., 2010).

Это подтверждается и нередким выявлением первично-множественного злокачественного процесса в органах репродуктивной системы. Как правило, имеет место сочетание рака молочной железы (РМЖ) с раком эндометрия или яичников. Подобная закономерность развития злокачественных опухолей в различных органах сформировала концепцию их единой гормональной зависимости, что подразумевает, в конечном счете, и единый патогенез этих локализаций рака (Chaudhary S., 2013).

Однако не все исследователи признают связь молочных желез и органов репродуктивной системы (Тарутинов В.И., 2009), и работ по изучению взаимосвязей сочетанных заболеваний молочных желез и гениталий крайне мало (Тагиева Т.Т., 2008).

По данным The Cochrane Collaboration, РМЖ занимает первое место в структуре злокачественных новообразований среди женского населения (Gartlehner G., 2013; Miller D., 2009), а рак эндометрия является пятым по распространенности онкологическим заболеванием среди женщин до 65 лет, и характеризуется большей заболеваемостью в развитых нежели в развивающихся

странах (Galaal К., 2012). Большинство морфологов, гинекологов и онкологов рассматривают рак эндометрия в тесной взаимосвязи с гиперплазией эндометрия (ГПЭ), которая при длительном течении без лечения может стать фоном для развития злокачественной трансформации слизистой тела матки (Давыдов А.И., 2009; Luo L., 2013). Также установлено, что рак груди в 3-5 раз чаще развивается на фоне ДДМЖ (Коган И.Ю., 2012; Косолапова И.П., 2009; Полина М.Л., 2008; Boyd NF., 2010), которая, являясь факультативным предопухолевым заболеванием, диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет и у 60% женского населения после 40 лет (Зубкин В.И., 2010; Хамошина М.Б., 2012).

Какими бы не были совершенными современные методы терапии рака, они не в силах обеспечить надежное излечение онкологического больного с запущенным опухолевым процессом (Ашрафян Л.А., 2009). Следовательно, профилактика, ранняя диагностика и своевременное адекватное лечение гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы позволит снизить заболеваемость и смертность от рака молочных желез и гениталий.

Патогенетические механизмы развития пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы не однозначны: еще с 90-х годов прошлого века ведущую роль в развитии гиперпластических процессов отводят повышенной концентрации эстрогенов (Радзинский В.Е., 2010; Bassard JE., 2012) - абсолютной (Boyd NF., 2010) или относительной гиперэстрогении (Lokate., 2011; Me. Cormack V. А. 2009), нарушению баланса гидроксиметаболитов эстрогенов (Huang J., 2012; Nadia О., 2011), но в то же время у пациенток с нормальным, двухфазным менструальным циклом и гормональным профилем в пределах референтных значений выявляют гиперпластические заболевания матки и молочных желез (Круглова М. Л., 2005; Мусина Е.В., 2011).

Разнообразие результатов, вероятно, объясняется тем, что решающее значение в возникновении заболеваний молочных желез и эндометрия имеет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидам в ткани (Манухин И.Б., 2010; Овсянникова Т.В., 2009; Радзинский В.Е.,

2010.; Стрижаков A.M., 2011; Kim JJ., 2013). Мнение различных исследователей о содержании рецепторов в измененных тканях эндометрия и молочных желез неоднозначно (Бреусенко В.Г., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2009; Hicks DG., 2011), хотя большинство авторов и отмечают зависимость их содержания от характера гистологической картины(Коган И.Ю., 2008; Шапиевский Б. М. 2009; Lee АН., 2013; Marshall Е., 2011).

Следующий аспект, требующий рассмотрения,- это генетическая составляющая в развитии пролиферативных заболеваний (Ашрафян JI.A., 2009). В настоящее врем большинство работ направлено на оценку генетического риска развития злокачественных заболеваний (Markiewicz А., 2013), данные по генетическим аспектам доброкачественных пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы немногочисленны и разрознены. Т.О. в настоящее время назрела проблема необходимости углубления и расширения спектра исследований, посвященных поиску информативных молекулярно-генетических предикторов формирования гиперплазии; создания адекватных комплексных подходов прогнозирования ее развития и рецидивирования (Артымук Н.В., 2012; Чернуха Г.Е.,2009).

Эти противоречия явились основанием для данного научного исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: улучшить диагностику гиперпластических заболеваний эндометрия и молочных желез на основании молекулярно-генегического тестирования носительства генов-кандидатов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить анамнестические и клинические факторы риска гиперпластического процесса в эндометрии, в молочных железах и при их сочетании.

2. Определить уровень экспрессии эстрогеновых, прогестероновых и андрогеновых рецепторов и соотношение их изоформ в эндометрии при гиперпластических процессах в эндометрии и в молочных железах.

3. Установить риск развития гиперпластических процессов эндометрия и молочных железах, ассоциированный с носительством генов-кандидатов.

4. Определить характер сочетанного полиморфизма генов предрасположенности к гиперпластическим процессам в эндометрии и в молочных железах.

5. На генетическом и клеточном уровне показать единство патогенеза гиперплазии эндометрия и молочных желез.

6. Разработать и внедрить комплекс мероприятий для прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических заболеваний эндометрия и молочных желез с учетом генетических предикторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Расширены представления об общности механизмов развития гиперпластических заболеваний эндометрия и молочных желез на основании генетических и молекулярно-клеточных исследований. Оценен уровень экспрессии эстрогеновых, прогестероновых и андрогеновых рецепторов, соотношение их изоформ в ткани эндометрия при гиперплазии эндометрия, молочных желез и при сочетании этих двух процессов.

Установлено, что при сочетанном гиперпластическом процессе экспрессия эстрогеновых рецепторов значительно выше по сравнению с таковым, локализованным только в эндометрии, а, в сравнении с локализованным только в молочных железах, достоверно возрастает число прогестероновых и андрогеновых рецепторов.

Впервые оценена роль полиморфизмов генов вРШа, 08ТР1, СУР1А1 с позиции стратегии риска развития гиперпластических процессов в эндометрии и в молочных железах.

Достоверно определены аллели А/А гена в8ТР1 (41,5%) и Т/Т гена вРШа (100%) как полиморфные варианты высокого риска развития изолированного процесса в молочных железах.

Впервые проведен анализ ассоциации различных комбинаций генов-кандидатов в генезе сочетанных и изолированных пролиферативных заболеваний эндометрия и молочных желез. На основании полученных клинико-анамнестических, молекулярно-клеточных и генетических данных получено научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и ранней диагностики гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез.

Выявлены статистически значимые комбинации аллелей исследуемых генов, с точностью 100% свидетельствующие о риске развития изолированного гиперпластического процесса в эндометрии- ТТ/АС/Ав и с точностью 56% и 48% прогнозирующие развитие соответственно изолированного процесса в молочных железах и сочетанного гиперпластического заболевания эндометрия и молочных желез- ТТЛЗ/АА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Комплексное обследование женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии и молочных железах, включающее, наряду с анализом клинико-анамнестических данных, исследование генетической предрасположенности к указанным мультифакториальным заболеваниям и рецептивности тканей к стероидным гормонам, демонстрирует возможность ранней диагностики и прогнозирования особенностей их клинического течения, что крайне важно для разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

Использование генетических маркеров предрасположенности для прогнозирования гиперпластического процесса, его прогрессирования и рецидивирования (вРШа, 08ТР1, СУР1А1) и молекулярно-клеточных маркеров (ЭР, ПР, АР), позволяет совершенствовать стратегию ведения такого контингента больных, является сменой концептуального подхода в тактике лечения пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Результаты исследований доложены на II Междисциплинарном форуме "Медицина молочной железы: на стыке специальностей" Москва, 24-25 февраля 2012 г.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (2013).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Единство механизмов развития гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы определяется достоверными однонаправленными изменениями в гормональной системе женщины, о чем свидетельствуют нарушение становления менструальной функции, изменение характера менструации, нарушение режимов лактации и многочисленные прерывания беременности. В совокупности все это приводит к нарушению рецепции тканей, изменению баланса ЭР, ПР и АР, что ведет к превалированию процесса пролиферации. Все вышеизложенные процессы генетически детерминированы, и инициируют экспрессию генов системы дегоксикации и межклеточного взаимодействия.

2. С целью прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез целесообразно использование генетического тестирования, позволяющего еще до манифестации заболевания выявить возможное развитие пролиферативных изменений в органах репродуктивной системы. С абсолютной точностью можно прогнозировать, что женщины-носительницы аллеля ТТ гена вРШа при воздействии триггерных факторов будут страдать ДДМЖ, а носительницы мутантного аллеля О гена 08ТР1 с точностью 88,5% будут иметь сочетанный гиперпластический процесс в органах репродуктивной системы. Комбинация аллелей генов СУР1А1, С8ТР1, ОРШа ТТ/АСМХ} с практически 100%) точностью увеличивает риск развития локализованной гиперплазии эндометрия, а ТТЛ}/А А увеличивает риск развития сочетанного гиперпластического процесса и в эндометрии, и в молочных железах на 48% и изолированно в молочных железах- на 56%.

3. Ранняя диагностика пролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы возможна за счет иммуногистохимического исследования рецептивности тканей, изменение которой происходит до появления морфологических характеристик, характерных для гиперпластического процесса. Экспрессия рецепторов в неизмененном эндометрии пациенток с ДДМЖ отличается более высоким уровнем ЭР и ПР в фазу пролиферации, чем в фазу секреции. При гиперпластическом процессе, локализованном только в эндометрии, экспрессия ЭР и ПР снижена, а АР повышена, при полипе концентрация ЭР и ПР - минимальна.

Повышение уровня экспрессии ЭР свидетельствует о сочетанном гиперпластическом процессе (по сравнению с процессом локализованным только в эндометрии), а повышение уровня ПР и АР- с процессом локализованным только в молочных железах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и 13 рисунков. Указатель литературы включает 140 работ, из них 54- на русском и 86- на иностранном языках.

ГЛАВА ЮБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ И

МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

По данным официальной статистики с 1995 по 2010 гг. абсолютное число пациенток, взятых на учет с впервые поставленным диагнозом РМЖ, выросло на 52,1% (Росстат., 2011).

РМЖ занимает первое место в структуре злокачественных новообразований среди женского населения (Шашова Е.Е., 2010; Gartlehner G., 2013; Miller D., 2009), известно, что чем раньше выявляется опухоль, тем выше выживаемость женщин. Так, 70% больных с I стадией после обнаружения у них РМЖ живут 10 лет. Пятилетняя выживаемость при II-III стадиях составляет 50-60% и 30-40% соответственно. При метастатическом РМЖ пятилетняя выживаемость достигает 10-15% (Сухарева Е.А., 2011; Тагиева Т.Т., 2008).

Рак груди в 3-5 раз чаще развивается на фоне ДДМЖ (Косолапова И.П., 2009; Полина М.Л., 2008; Boyd N.F., 2010), которая, являясь факультативным предопухолевым заболеванием, диагностируется у каждой четвертой женщины в возрасте до 30 лет и у 60% женского населения после 40 лег (Зубкин В.И., 2010; Хамошина М.Б., 2012).

Согласно данным клинической статистики, в последние годы наблюдается и прогрессивное увеличение случаев рака эндометрия (Galaal К., 2012). Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7% случая на 100 000 женщин. В 20-25% случаев заболевание диагностируется в репродуктивном возрасте, в 5%- у больных моложе 40 лет. Большинство морфологов, гинекологов и онкологов рассматривают рак эндометрия в тесной взаимосвязи с ГПЭ (Шешукова H.A., 2011), которая при длительном течении без лечения может стать фоном для развития злокачественной трансформации эндометрия (Давыдов А.И., 2009; Luo L., 2013).

В онкологии эффективное снижение смертности возможно лишь при условии взаимодействия трех направлений: первичной или вторичной профилактики, ранней диагностики, адекватной терапии. Какими бы не были совершенными современные методы терапии рака, они не в силах обеспечить надежное излечение онкологического больного с запущенным опухолевым процессом, следовательно, показатели смертности мало изменятся.

Именно при раке репродуктивных органах клиницисту нередко приходится сталкиваться с первично-множественным злокачественным процессом (синхронным или метахромным). Как правило, имеет место сочетание РМЖ с раком эндометрия или яичников. Подобная закономерность развития злокачественных опухолей в различных органах способствовала формированию концепции об их единой гормональной зависимости, что подразумевает, в конечном итоге, и единый патогенез этих локализаций рака (Ашрафян Л.А., 2009).

Системная и функциональная связь молочных желез и женских половых органов несомненна. Подтвердить это можно, вспомнив о единстве эволюционного развития молочных желез параллельно с формированием полноценного внутриутробного вынашивания потомства (Радзинский В.Е., 2010). Многочисленные клинические наблюдения подтверждают прямую корреляцию между доброкачественными пролиферативными процессами в различных органах. Так, заболевания молочных желез в 70% случаев сочетаются с различными нарушениями в эндокринной и репродуктивной системах (Манухин И.Б., 2010).

Частое сочетание пролиферативных заболеваний матки и молочных желез обусловлено наличием идентичных факторов риска и рядом общих патогенетических характеристик этих заболеваний: повышенной пролиферативной активностью клеток, интенсивной экспрессией факторов роста, снижением апоптоза, активацией процесса неоангиогенеза и др. (Идрисова Э.А., 2009).

Все механизмы, регулирующие формирование пролиферативных процессов гениталий, реализуют свое действие и в молочных железах. Исходя из этого, стратегической ошибкой следует считать изолированное рассмотрение заболеваний молочных желез и гениталий (Карагулян О.Р., 2010).

Однако, работ по изучению взаимосвязей заболеваний молочных желез и гениталий крайне мало (Тагиева Т.Т., 2008).

В поисках дополнительных критериев оценки гиперпластических процессов проводили цитогенетические, гистохимические, морфометрические исследования, изучение рецепторного статуса и процессов пролиферации и апоптоза, и др. Однако надежный и доступный для практической медицины критерий прогнозирования рецидивов и малигнизации до настоящего времени не найден (Бреусенко В.Г., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2009; Стрижаков А.Н.., 2011; Changyu Shen, 2011; Constantine Dimitrakakis, 2009; Ileng-Yi Wu, 2012).

В развитии гиперпластических процессов традиционно главную роль отводят повышению концентрации эстрогенов (Радзинский В.Е., 2010; Bassard J.E., 2012). Одни авторы утверждают, что в развитии данного процесса превалирует состояние абсолютной гиперэстрогении (Boyd N.F., 2010), большинство считают более существенным состояние относительной гиперэстрогении (Lokate 2011; Мс. Cormack V. А. 2009).

В связи с этим нарушение функции яичников, сопровождающееся хронической ановуляцией в репродуктивном возрасте и в перименопаузе, рассматривают как фактор риска развития этих заболеваний (Давыдов А.И., 2009; Кулаков В.И., 2009; Плаксина Н.Д., 2009).

В то же время по данным ряда исследований гормонального фона больных с ДДМЖ и ГПЭ выявлено: у 25,3%- 44,7% присутствует недостаточность лютеиновой фазы, у 25,9% -52,9% ановуляция и у 25,1- 47,1% отмечался нормальный двухфазный цикл (Зубкин В.И., 2004.; Круглова М. J1. 2005.; Мусина Е.В., 2011).

Со второй половины XX в. по настоящее время интенсивно изучается физиологическое влияние эстрогенов и их аналогов (на молекулярном, клеточном

и тканевом уровнях) на репродуктивные органы. Эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2), два мощных эстрогена, представляют собой лишь 10-15% всего количества эстрогеновых производных в клетке, а 85-90%- это метаболиты эстрогенов (Сметник В.П., 2012). Согласно современным представлениям основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых тканей к усиленному росту, является не сам уровень Е2, а нарушение баланса его метаболитов-эстрогенов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации (Эль Акад Е.В., 2012).

16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЕ1) обладает эстрогенной активностью посредством связывания с ЭР и может вызывать неадекватную клеточную пролиферацию, 2-гидроксиэстрон (20НЕ1) предположительно обладает антиэстрогенным влиянием и связан с нормальной клеточной дифференцировкой и апоптозом. 2-й 16а- гидроксилирование являются взаимоисключающим и необратимым, отношение 16а-ОНЕ1 к 20НЕ1 представляет собой относительное доминирование одного пути над другим (№сНа О., 2011). Большинство работ по изучению гидроксиметаболитов эстрогенов посвящено их роли в онкогенезе и влиянию на показатели риска малигнизации (Сметник В.П., 2012). В то же время нельзя исключить их роль и в развитии доброкачественных гиперпластических процессах органов репродуктивной системы.

С целью выяснения роли гидрокси- производных эстрогенов в отношении клеточной пролиферации и апоптоза было проведено огромное количество работ, но единого мнения и достоверных данных в отношении этого звена в патогенезе гиперпластических заболеваний нет (Верескунова М.И., 2011; Эль Акад Е.В., 2012; Ниап§ .1., 2012).

Разнообразие результатов, вероятно, объясняется тем, что решающее значение в возникновении заболеваний молочных желез и эндометрия имеет не абсолютная концентрация гормонов в крови, а состояние рецепторов к половым стероидам в ткани (Манухин И.Б., 2010; Овсянникова Т.В. 2009;Радзинский В.Е., 2010; Стрижаков А.Н., 2011; \Уи Н., 2012).

Многочисленные работы показывают, что важную роль в развитии пролиферативных заболеваний играет нарушение механизмов межклеточного взаимодействия, в котором активное участие принимают рецепторы к стероидным гормонам (Косолапова И.П., 2009; Critchley Н. О., 2009; Ding J., 2010).

Модель гормонорецепторного взаимодействия состоит из нескольких этапов. Свободные фракции половых стероидов путем диффузии поступают в гормоночувствительную клетку, где взаимодействуют со специфическими лигандсвязывающими доменами рецепторов. Рецептор, активированный лигандом (эстрадиолом, прогестероном), взаимодействует со специфическими участками ДНК в промоторной зоне генов, ответственных за гормональный ответ, что приводит к продукции м- РНК. Таким образом, гормон моделирует функциональную активность клетки (Доброхотова Ю.Э., 2009; Кулаков В.И., 2009).

На данный момент среди исследователей нет единого мнения о содержании рецепторов в измененных тканях эндометрия и молочных желез (Бреусенко В.Г., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2009), хотя большинство авторов и отмечают зависимость их содержания от характера гистологической картины (Иванов И.И., 2009; Турлак Е. В. 2006; Шапиевский Б. М. 2009).

1.1. Роль рецепторов половых стероидов в развитии гиперпластических процессов в молочных железах и эндометрии

Биологическое действие стероидных гормонов в организме женщины обусловлено их проникновением в клетку и обязательным связыванием с внутриклеточными белками- рецепторами, а рецепторный механизм, в свою очередь, является основным и определяющим в ответе клетки мишени на действие стероидного гормона (Critchley, Н. О., 2009; Marshall Е., 2011).

При действии стероидных гормонов на клетки- мишени происходит отчетливое изменение числа рецепторов. Стероиды регулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов, но и модулируют так же концентрацию рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют

рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает концентрацию рецепторов эстрогена в репродуктивном тракте (Доброхотова Ю.Э., 2009).

Эндометрий представляет собой сложную, многокомпонентную стероид чувствительную ткань, которая подвергается динамическим изменениям на протяжении всего менструального цикла (Асатурова A.B., 2011; Marshall Е., 2011).

В течение нормального менструального цикла содержание в эндометрии ЭР и ПР претерпевает закономерные колебания, синхронные с изменением концентрации эстрадиола и прогестерона в общем и маточном кровотоке, в результате чего уровень ЭР достигает максимальных значений в фазу пролиферации, и постепенно снижается на протяжении секреторной фазы, а уровень ПР достигает пика в раннюю фазу секреции (Иванов И.И., 2009; Felix J. С., 1997; Shen С., 2011).

Характер экспрессии АР в эндометриальных стромальных клетках напоминает экспрессию ЭР, с самым высоким уровнем в пролиферативную фазу, с последующим снижением уровня экспрессии в секреторную фазу цикла. Так во время пролиферативной фазы свыше 90% стромальных клеток окрашиваются АР-позитивно, а в начале секреторной фазы приблизительно 50% клеток, и их практически невозможно обнаружить в стромальных клетках во время децидуализации в конце фазы секреции. Однако, в отличие от ЭР и ПР, роль и регулирование Ар в эндометрии еще недостаточно изучена (Cloke В., 2010; Pieczynska В., 2011).

Многочисленные исследования доказывают, что изменение уровня эндогенных или экзогенных андрогенов может изменить функциональное состояние эндометрия. Например, повышение концентрации циркулирующего свободного тестостерона и избыточная экспрессия АР были обнаружены у женщин с синдромом поликистозных яичников, ГПЭ и раком эндометрия. Механизмы, ответственные за эти андроген- зависимые изменений в функции

клеток эндометрия, остаются до сих пор неисследованными (Cloke В., 2012; Dimitrakakis С., 2009; Marshall Е., 2011).

При анализе рецепторного статуса гиперплазированного эндометрия в зависимости от возраста женщины было выявлено, что железистая ГПЭ в разные возрастные периоды имеет общие молекулярные характеристики: рецепторный статус и показатели пролиферативной активности клеток- что свидетельствует об универсальности ее патогенеза. А сопутствующие гиперпластические процессы матки (аденомиоз, миома) не влияют на рецепторный статус эндометрия (Клещев М.А., 2009).

Одними авторами было выявлено снижение уровня ЭР (р<0,05) на фоне умеренной пролиферации эндометрия при ГПЭ и полипах и максимальное снижение индекса ПР при сложной ГПЭ (р<0,05). Экспрессия рецепторов характеризуется преобладанием ПР относительно ЭР как при полипах, так и при ГПЭ (р<0,05) (Клинышкова Т.В., 2010).

По данным другого исследования было вывлено, что при полипах эндометрия выявлено значительное повышение ЭР и снижение ПР (Peng X., 2009). А концентрация ЭР в железах в 1,8 раза, а в строме в 2,5 раза ниже при ГПЭ, чем в эндометрии фазы пролиферации. Экспрессия ПР при гиперплазии и в эндометрии фазы пролиферации выявлена не была (Самойлова A.B., 2009).

Сравнительный анализ индекса пролиферативной активности и экспрессии половых стероидных рецепторов в последовательности от эндометриальной гиперплазии к атипической гиперплазии и до аденокарциномы выявил преобладание пролиферативной активности при эндометриальной гиперплазии и недостаточную экспрессию ПР в строме эндометрия при атипической эндометриальной гиперплазии и аденокарциноме (Ильясова H.A., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлова, Екатерина Андреевна, 2013 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова O.A. Особенности метаболизма и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия и эндометриозе//Мать и дитя в Кузбассе.- 2012.- №1.- С. 8-12.

2. Асатурова A.B. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований. Дис. ... к.м.н.- М, 2011.

3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Современные возможности профилактики и ранней диагностики предрака и рака репродуктивных органов.// Акушерство и гинекология. - 2009,- №4.- С. 24-29.

4. Беляева Л.Е., Шебеко В.И. Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы,- М.: Мед. лит.,2009.;

5. Бехтерева И.А., Густоварова Т.А., Щербакова Л.А., Пантелеева Т.Л., Сидоров И.В. Особенности экспрессии стероидных гормонов, пролиферативной активности, площади сосудистого русла в тканях матки при субмукозных миомах и железистой гиперплазии эндометирия.-2011.- том 10.- №2.- С 4553.

6. Бреусенко В.Г., Савельева Г.М., Голова Ю.А., и др. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в периоде постменопаузы // Акушерство и гинекология.- 2009.- №4.- С. 19-23.

7. Верескунова М.И., Лисутин А.Э. Статус эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей молочной железы женщин в перименопаузе//Сибирский онкологический журнал.- 2011.- Приложение №1.- С 25-26.

8. Генетический паспорт- основа индивидуальной и предиктивной медицины//Под ред В.С.Баранова.- СПб.:Изд-во Н-Л, 2009.-528.: ил.

9. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М.Савельевой.-М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009.

10. Давыдов А.И., Крыжановская О.В. Гиперпластические процессы эндометрия: концептуальные вопросы диагностики и лечения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии,- 2009.- Том 8.- №2.- С. 77-82.

11. Джеральд M. Фаллер, Деннис Шилдс. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей/ Пер. с англ.- М.: Издательство БИНОМ.- 2011.]. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М.Савельевой.-М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009.

12. Доброхотова Ю.Э., Юсупова Р.О., Файзулин JI.3., и др. Состояние рецепторного аппарата эндометрия и метаболизм эстрогенов при гиперплазиях эндометрия в позднем репродуктивном периоде // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2009.- Том 8.- №3.- С. 52-57.;

13. Здравоохранение в России. 2011. Стат.сб./Росстат.-М., 2011.

14. Зубкин В.И. Патогенез, диагностика, комплексное лечение и профилактика рецидивов доброкачественных дисплазий молочных желез: Автореф. дис. ...к.м.н.- М., 2004.

15. Зубкин В.И., Румянцева J1.B. Опыт применения 3D УЗИ в диагностике заболеваний молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010.- №6.- С. 189-195.

16. Иванов И.И., Дурягин И.В.Влияние дисфункции рецепторов половых стероидов эндометрия на формирование гиперпластических процессов у женщин репродуктивного и предменопаузального периода// Таврический медико-биологический вестник .- 2009.- том 12.- №4(48).- С 273-275.

17. Идрисова Э.А., Гуриев Т.Д. Сочетание гиперпролиферативных заболеваний матки и молочных желез // Мат-лы X юбилейного всероссийского форума «мать и дитя».-М.: 2009,-С. 308.

18. Ильясова H.A., Бурлев В.А., Саркисов С.Э. Гиперплазия эндометрия: индекс пролиферативной активности и экспрессия рецепторов и их субтипов к эстрогенам и прогестерону//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009,- Том 8.- №5,- С 15-22.

19. Карагулян O.P. Эффективность лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез и миомы матки при воздействии электромагнитных волн крайне высокой частоты: Автореф. дис. ...к.м.н.- М., 2010.

20. Клещев М.А., Смирнова М.Ю. Возрастные особенности гиперплазии

эндометрия.// Научные ведомости. Серия Медицина.Фармацея .- 2109.- №22 (93).- выпуск 12/1 .-С34-39.

21. Клинышкова Т.В., Фролова Н.Б., Мозговой С.И Современные подходы к оптимизации лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия.// Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010. Т. 1. № 28. С. 27-31.

22. Коган Е.А., Аскольская С.И., Бурыкина П.Н., Файзулин Н.М. Рецептивпость эндометрия у женщин с миомой матки//Акушерство и гинекология.- 2012.-№8/2,- С. 42-47.

23. Коган И.Ю. Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин (патогенез, диагностика, прогнозирование течения).Дис. ... д.м.н.- СПБ, 2008.

24. Косолапова И.П., Масленникова М.Н., Гудкова K.M., и др. Генетические и иммунологические аспекты доброкачественных дисплазий молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина».-2009.- №5,- С. 146-153.

25. Круглова М. JI. Прогнозирование и ранняя диагностика доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин с гинекологической патологией: Автореф. дис. ...к.м.н.-Иваново, 2005.

26. Манухин И.Б., Тихомиров A.JL, Крамар В.А. и др. Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов.//Русский медицинский журнал.- 2010.- Том 8, № 4- С. 176- 179.

27. Молочные железы и гинекологические болезни / под ред. В.Е. Радзинского.-М., 2010.

28. Мусина Е.В. Механизмы влияния и эффективность препаратов прогестерона при фиброзно-кистозной болезни молочных желез в репродуктивном возрасте: Автореф. дис. ...к.м.н.- СПБ, 2011.

29. Овсянникова Т.В. Возможности терапии дисгормональной патологии молочных желез, сочетающейся с гинекологическими заболеваниями // Русский медицинский журнал.-2009.-Том 17, № 16.-С. 1018-1021.;

30. Плаксина Н.Д., Ордиянц И.М., Узденова А.И. Здоровье женщины с гиперпластическими процессами эндометрия // Вестник РУДН . Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». -2009.- №5.- С. 97-99.

31. Полина M.JI. Генетические детерминанты гинекологических и маммологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2008.- №5.-С. 250-259.

32. Полина МЛ. Генетические детерминанты гинекологических и маммологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ...к.м.н.-М., 2007.

33. Поляков J1.M., Д.В. Суменкова, P.A. Князев, Л.Е. Панин. Анализ взаимодействия липопротеинов и стероидных гормонов //Биомедицинская химия.- 2011.-том 57.- вып.З.- С. 308-313.

34. Самойлова A.B., Кострова Е.В. Особенности экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону при гиперплазиях эндометрия у женщин с эндокринным бесплодием//Журнал акушерства и женских болезней.- 2009.-Том LVIII.- №1.- С 38-43.

35. Сидоренко JI.H. Мастопатия. — Спб.: Гиппократ, 2007. - 432 с.

36. Стрижаков А.Н.., Давыдов А.И., Пашков В.М., и др. Доброкачественные заболевания матки / М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2011.

37. Ступко Е.Е., Цыренов Т.Б., Лабыгина A.B., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И. Частотные характеристики генов второй фазы дегоксикации ксенобиотиков у здоровых женщин русской и буртской этнических групп //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2012,- №3 (85).- С. 79-82.

38. Ступко Е.Е., Шулунов С.С., Шенин В.А., Лабыгина A.B., Сутурина Л.В., коваленко И.И. Полиморфизм генов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 у женщин с миомой матки //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2010.- №6 (76).- С. 63-66.

39. Сухарева Е.А., Пономарева Л.А. Анализ эффективности диспансерного наблюдения за пациентками с дисгормональной дисплазией молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы- 2011.- №2.- С. 10-15.

40. Тагиева Т.Т. Современные принципы диагностики заболеваний молочных желез // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». -2008.- №5.- С. 337-343.

41. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития пролиферативных процессов у женщин с узловой формой фиброзно-кисгозной болезни // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2008.- №5.- С. 269-280.

42. Тарутинов В.И. Молочная железа: рак и предраковые заболевания.- Киев.: книга плюс, 2009.- 479 е.: ил.

43. Трифонова И.А. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при бесплодии трубно-перитонеального генеза: Автореф. дис. ...к.м.н.-М., 2010.

44. Турлак Е. В. Клинико-морфологическая оценка эффективности гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. ...к.м.н.- СПб, 2006.

45. Хамошина М.Б., Руднева О.Д., Лебедева М.Г., Личак Н.В., Архипова М.П. Молочная железа и пубертат: взгляд гинеколога// Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2012,- №6.- С. 198-204.

46. Харенкова Е.Л., Аргымук Н.В., Гуляева Л.Ф. Влияние полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов на развитие гипрпластических процессов и рака эндометрия//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2010.- №6 (76).- С. 84-87

47. Харенкова Е.Л., Артымук Н.В., Иленко Е.В., Гуляева Л.Ф., Хвостова Е.П. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе//Бюллетень СО РАМН,- 2009,- №2 (136).- С. 5-8.

48. Чернуха Г.Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы // Акушерство и гинекология. -2009.- №4.- С. 11-15.

49. Чернышева А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака

эндометрия на фоне метаболического синдрома.Дис. ... д.м.н.- Томск, 2009.

50. Шапиевский Б. М. Дифференцированный выбор метода лечения гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде: Автореф. дис. ...к.м.н.- М., 2009.

51. Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., и др. Ферменты метаболизма эстрогенов при метастазировании рака молочной железы // Молекулярная медицина.- 2010.- №2.- С47-51.

52. Шешукова Н.А., Макаров И.О., Фомин М.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение // Акушерство и гинекология,- 2011.-№4.-С. 16-20.

53. Эль Акад Е.В. Состояние метаболизма эстрогенов при доброкачественной дисплазии молочных желез//Тезисф II междисциплинарного форума «Медицина молочной железы».- 2012.-С 72-74.

54. Эстрогены: от синтеза до клинического применения/ под ред В.П.Сметник.-М.: Практическая медицина,2012.- 176 е.: ил.

55. Aguiar E.S.D., Giacomazzi J., Schmidt A.V., Bock H., Saraiva-Pereira M.L., Schuler-Faccini L., ... & Ashton-Prolla P. GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms, breast cancer risk factors and mammographic density in women submitted to breast cancer screening//Revista Brasileira de Epidemiologia.- 2012.-Vol.l5(2).- P. 246-255.

56. Amalinei C., Cianga C., Balan R., Cianga P., Giusca, S., et all. Immunohistochemical analysis of steroid receptors, proliferation markers, apoptosis related molecules, and gelatinases in non-neoplastic and neoplastic endometrium//Annals of Anatomy-Anatomischer Anzeiger.- 2011.- Vol. 193(1).- P. 43-55.

57. Avraamides C.J., Varner J.A. Integrin-Extracellular Matrix Interactions// Tumor-Associated Fibroblasts and their Matrix.-2011.- Vol.4.- P. 347-360.

58. Balbi G., Napolitano A., Seguino E., Scaravilli G., Gioia F., Di Martino L., Fusco D., Signoriello G., Grauso F. The role of hypertension, body mass index, and serum leptin levels in patients with endometrial hyperplasia during premenopausal

period//Clinical and Experimental Obstetrics & Gynecology.- 2012,- Vol. 39(3).-P. 321-325.

59. Barczyk M., Carracedo S., Gullberg D. Integrins// Cell and Tissue Research.-2010.- Vol. 339(1).- P. 269-280.

60. Bassard J.E., Mutterer J., Duval F., Werck-Reichhart D.A. Novel methods for monitoring the localization of citochromes P450 and other endoplasmic reticulum membrane associated proteins: a tool for investigationg the formation of metabolons//FEBS J.- 2012.- Vol. 279(9).- P.1576-1583.

61. Bergeron C., Ferenczy A., & Shyamala G. (1988). Distribution of estrogen receptors in various cell types of normal, hyperplastic, and neoplastic human endometrial tissues. Laboratory investigation//a journal of technical methods and pathology- 1988.- Vol. 58(3).- P. 338-345.

62. Berkey C. S., Tamimi R. M., Rosner B., Frazier A. L., & Colditz G. A. Young women with family history of breast cancer and their risk factors for benign breast disease//Cancer.- 2012.- Vol. 118(11)- P. 2796-2803.

63. Berkey C.S., Willett W.C., Frazier A.L., Rosner B., Tamimi R. M., & Colditz, G. A. Prospective study of growth and development in older girls and risk of benign breast disease in young women//Cancer.- 2011.- Vol. 117(8).- P. 1612-1620.

64. Bernardi S., Londero A. P., Bertozzi S., Driul L., Marchesoni D. & Petri R. Breastfeeding and benign breast disease//Joumal of Obstetrics & Gynaecology.- 2012,-Vol. 32.-No. l.-P. 58-61.

65. Boyd N., Martin L., Chavez S., Gunasekara A., Salleh A., Melnichouk O., Yaff e M.,Friedenreich C., Minkin S., Bronskill M. Breast-tissue composition and other risk factors for breast cancer in young women: a cross-sectional study // Lancet Oncol.- 2009.- №10.- P. 569-580.

66. Boyd N.F., Martin L.J., Bronskill M.J., Yaff e M.J., Duric N., Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer // J Natl Cancer Inst.- 2010.-№102,- P. 1224-1237.

67. Cardoso-Filho C., Sarian L.O., de Oliveira C.B.M., da Silveira Bossi L., Lourenso G.J., Lima C.S. P., & Gurgel, M. S. C. Clinical effects of A4889G and T6235C

polymorphisms in cytochrome P-450 CYP1A1 for breast cancer patients treated with tamoxifen: implications for tumor aggressiveness and patient survival//Cancer chemotherapy and pharmacology.- 2013.- Vol. 72(3).- P. 529-535.

68. Chaudhary S., Panda A.K., Mishra D.R., Mishra S.K. Association of+331 G/A PgR Polymorphism with Susceptibility to Female Reproductive Cancer: Evidence from a Meta-Analysis//PLoS ONE.- 2013.- Vol.8(l): e53308.

69. Cloke B., Christian M. The role of androgens and the androgen receptor in cycling endometrium//Mol Cell Endocrinol.- 2012.- Vol. 358(2).- P. 166-75.

70. Cloke B., Shah K., Kaneda H., Lavery S., Trew G., Fusi L., Higham J., Dina R.E., Ghaem-Maghami S., Ellis P., Brosens J.J., Christian M. The poly(c)-binding protein-1 regulates expression of the androgen receptor// Endocrinology.- 2010.-Vol. 151(8).-P. 3954-64.

71. Cooke R., M E Jones, D Cunningham, S J Falk, D Gilson, B W Hancock, S J Harris, A Horwich, P J Hoskin, T Illidge, D C Linch, T A Lister, H H Lucraft, J A Radford, A M Stevens, I Syndikus, M V Williams. Breast cancer risk following Hodgkin lymphoma radiotherapy in relation to menstrual and reproductive factors//British Journal of Cancer.- 2013.- Vol. 108.- P. 2399-2406

72. Critchley H. O., & Saunders P. T. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium//Reproductive Sciences.-2009.- Vol. 16(2).-P. 191-199.

73. Croom E. Metabolism of xenobiotics of human environments//Prog Mol Biol Transi Sci.- 2012.- Vol. 112.- P. 31-88.

74. Dearth et al. A moderate elevation of circulating levels of IGF-I does not alter ErbB2 induced mammary tumorigenesis // BMC Cancer.- 2011.- Vol. 11.- P. 377387.

75. Desgrosellier J.S., Cheresh D.A. Integrins in cancer: biological implications and therapeutic opportunities//Nature Reviews Cancer.- 2010.- Vol. 10(1).- P. 9-22.

76. Dimitrakakis C., Bondy C. Androgens and the breast// Breast Cancer Research.-2009.- Vol. 11,- P. 212-221.

77. Ding J., Warren R., Girling A., Thompson D., Easton D. Mamographic density, estrogen receptor status and other breast cancer tumor characteristics // Breast.-2010.-Vol. 16.- P. 279-289.

78. Dittrich R., Beckmann M. W., Oppelt P. G., Hoffmann I., Lotz L., Kuwert Т., & Mueller A. Thyroid hormone receptors and reproduction//Journal of reproductive immunology.- 2011.- Vol. 90( 1).- P. 58-66.

79. Dupont W. D., Breyer J. P., Bradley К. M., Schuyler P.A., Plummer W. D., et all. Protein phosphatase 2A subunit gene haplotypes and proliferative breast disease modify breast cancer risk//Cancer.-2010.-Vol. 116(1).- P. 8-19.

80. Evans J., Hannan N.J., Hincks C., Rombauts L.J., Salamonsen L.A. Defective soil for a fertile seed? Altered endometrial development is detrimental to pregnancy success//PLoS One.- 2012.- Vol. 7(12): e53098.

81. Fan C., Su H., Zhao J., Zhao В., Zhang S., Miao J. A novel copper complex of salicylaldehyde pyrazole hydrazone induces apoptosis through up-regulating integrin ¡34 in H322 lung carcinoma cells//European journal of medicinal chemistry.- 2010.- Vol. 45(4).- P. 1438-1446.

82. Farley T.M.M., Rowe P.J., Meirik O., Rosenberg M. J., & Chen J. H. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective// The Lancet.- 1992.- Vol. 339(8796).- P. 785-788.

83. Felix J. C., & Farahmand S. Endometrial glandular proliferation and estrogen receptor content during the normal menstrual cycle//Contraception.- 1997.- Vol. 55(1).- P. 19-22.

84. Galaal K., Bryant A., Fisher AD., Al-Khaduri M., Kew F., Lopes A.D. Laparoscopy versus laparotomy for the management of presumed early stage endometrial cancer// The Cochrane Collaboration.- 2012.

85. Gartlehner G., Thaler K., Chapman A., Kaminski- Hartenthaler A., Berzaczy D., Van Noord MG., Helbich TH. Mammography followed by ultrasonography compared to mammography alone for breast cancer screening in women at average risk of breast cancer// The Cochrane Collaboration.- 2013.

86. Giri S.K., Yadav A., Kumar A., Dev K., Gulati S. et all. Polymorphic Variation of CYP1A1 and CYP1B1 Genes in a Haryana Population// Biochemical Genetics.-2013: 1-12.

87. Goncharova I.A., Babushkina N.P., Minaycheva L.I., Markova V.V., Kulish E.V., et all. Prevalence of alleles of polymorphic variants Leu33Pro and Leu66Arg gene ITGB3 among inhabitants of Siberia//Russian Journal of Genetics.- 2013.- Vol. 49(8).- P. 877-880.

88. Hashemi M., Eskandari-Nasab E., Fazaeli A., Taheri M., Rezaei H., Mashhadi M., ... & Bahari G. Association between polymorphisms of glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTP1 and GSTT1) and breast cancer risk in a sample Iranian population//Biomarkers in medicine.- 2012.- Vol. 6(6).- P. 797-803.

89. He F., Zhang W., & Zhang H. Apoptotic Signaling Pathways in Uteri of Rats with Endometrial Hyperplasia Induced by Ovariectomy Combined with Estrogen//Gynecologic and obstetric investigation.- 2013.- Vol.76.- P. 51-56.

90. Hicks D.G. Immunohistochemistry in the diagnostic evaluation of breast lesions// Appl Immunohistochem Mol Morphol.- 2011.- Vol. 19(6).- P. 501-5.

91. Higgins L.G., Hayes J.D. Mechanisms of induction of cytosolic and microsomal glutathione transferase (GST) genes by xenobiotics and pro-inflammatory agents// Drug Metabolism Reviews.- 2011,- Vol. 43.- No. 2.- P. 92-137.

92. Hsu T.Y., Wu Y.C. Engulfment of Apoptotic Cells in< i> C. elegans</i> Is Mediated by Integrin a/SRC Signaling//Current Biology.- 2010.- Vol. 20(6).-P.477-486.

93. Huang J., Sun J., Chen Y., Song Y., Dong L., et al. Analysis of multiplex endogenous estrogen metabolites in human urine using ultra-fast liquid chromatography-tandem mass spectrometry: a case study for breast cancer//Anal Chim Acta.- 2012.- Vol. 711.- P. 60-68.

94. Jakubowska A., Rozkrut D., Antoniou A., Hamann U., & Lubinski J. The Leu33Pro polymorphism in the ITGB3 gene does not modify BRCAl/2-associated breast or ovarian cancer risks: results from a multicenter study among 15,542

BRCA1 and BRCA2 mutation carriers//Breast cancer research and treatment.-2010,- Vol. 121(3).-P. 639-649.

95. Jung Y., Kissil J.L., McCarty J. H. 08 integrin and band 4.1 B cooperatively regulate morphogenesis of the embryonic heart//Developmental Dynamics.-2011,-Vol. 240(1).- P. 271-277.

96. Karageorgi S., Hankinson S. E., Kraft P., De Vivo I. Reproductive factors and postmenopausal hormone use in relation to endometrial cancer risk in the Nurses' Health Study cohort 1976-2004//International Journal of Cancer.- 2010.- Vol. 126(1).- P. 208-216.

97. Kim J. J., Kurita T. and Serdar E.B. Progesterone Action in Endometrial Cancer, Endometriosis, Uterine Fibroids, and Breast Cancer // Endocrine Reviews.- 2013.-Vol. 34.- no. l.-P. 130-162.

98. Lee A.FI. Use of immunohistochemistry in the diagnosis of problematic breast lesions // J. Clin Pathol.- 2013.- Vol. 66(6).- P. 471-7.

99. Lee N.C., Rubin G.L., Borucki R. The intrauterine device and pelvic inflammatory disease revisited: new results from the Women's Health Study//Obstet Gynecol.-1988.- Vol. 72(1).- P. 1-6.

100. Li M., Li Y.Y., Xin X.Y., Han Y., Wu T.T.,'et all. Quantitative assessment of the association between CYP1A1 A4889G polymorphism and endometrial cancer risk//Tumor Biology.-2013: 1-6.

101. Liu J., He X., Corbett S.A., Lowry S. F., Graham A. M., et all. Integrins are required for the differentiation of visceral endoderm//Journal of cell science.-2009,- Vol. 122(2).- P. 233-242.

102. Lokate et al. Mammographic density and breast cancer risk: the role of the fat surrounding the fibroglandular tissue // Breast Cancer Research.- 2011.- №13.- P. 103-111.

103. Luo L., Luo B., Zheng Y., Zhang H., Li J, Sidell N. The levonorgestrel-releasing intrauterine system for atypical endometrial hyperplasia//The Cochrane Collaboration.- 2013.

104. Markiewicz A., Welnicka-Jaskiewicz M., Skokowski J., Jaskiewicz J., SzadeJ., Jassem J.. Prognostic Significance of ESR1 Amplification and ESR1 PvuII, CYP2C19*2, UGT2B15*2 Polymorphisms in Breast Cancer Patients//PLoS ONE.-2013.- Vol. 8(8):e72219.

105. Marshall E., Lowrey J., MacPherson S., Maybin J.A., Collins F., Critchley FI.O., Saunders P.T. In silico analysis identifies a novel role for androgens in the regulation of human endometrial apoptosis//J. Clin Endocrinol Metab.- 2011.- Vol. 96(11).-P. 1746-55.

106. Mc. Cormack V. A. et al. Sex steroids, growth factors and mammographic density: a cross-sectional study of UK postmenopausal Caucasian and Afro-Caribbean women//breast Cancer Research.- 2009.- №11.- P. 38-48.

107. Mendizabal-Ruiz A. P., Morales J., Martinez X. C., Rubio S.A.G., Valdez L., et all. RAS polymorphisms in cancerous and benign breast tissue//Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System.- 2011.- Vol. 12(2).- P. 85-92.

108. Miller D., Livingstone V., Herbison GP. Interventions for relieving the pain and discomfort of screening mammography // The Cochrane Collaboration.- 2009.

109. Minami Y., Ohuchi N., Taeda Y., Fukao A., & Hisamichi S. Risk factors for benign breast disease according to histopathological type: comparisons with risk factors for breast cancer//Cancer Science.- 1998.- Vol. 89(2).- P. 116-123.

110. Moriggi G., FALZACAPPA C. V., Mangialardo C., Michienzi S., Stigliano A., Brunetti E., Misiti S. Thyroid hormones (T3 and T4): dual effect on human cancer cell proliferation//Anticancer research.- 2011.- Vol. 31(1).- P. 89-96.

111. Mrozikiewicz P.M., Grzeskowiak E., Seremak-Mrozikiewicz A., Bogacz A., Barlik M., et all. Importance of CYP1A1 polymorphism and its transcriptional regulation in ovarian and endometrial cancer//Ginekologia polska.- 2011,- Vol. 82(12).- P. 925-932.

112. Mylonas I., Jeschke U., Shabani N., Kuhn C., Kunze, Sussane. Dian D., Fried C., Kupka M.S., Friese K. Steroid receptors ERa, ERB, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium//Histology and histopathology.- 2007.- Vol. 22.- P. 169-176.

113.MyIonasa I., Makovitzkyb J., Friesea K., Jeschkea U. Immunohistochemical labelling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium//Acta Histochemica.- 2009,- Vol. 111(4).- P. 350-360.

114. Naber H.P., Wiercinska E., Pardali E., Van Laar T., Nirmala E., et al. BMP-7 inhibits TGF-P-induced invasion of breast cancer cells through inhibition of integrin (3(3) expression// Cell Oncol (Dordr).- 2012.- Vol. 35(1).- P. 19-28.

115. Nadia O., Vrieling A., Fleinz J., Chang-Claude J.. Estrogen metabolite ratio: Is the 2-hidroxyestrogene to 16a- hidroxyestrogene ratio predictive for breast cancer// Int J Womens Helth.- 2011.- Vol. 3.- 37-51.

116. Nebert D.W., Zhang G., Vesell E.S. Genetic risk prediction: individualized variability in susceptibility to toxicants//Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 2013.-Vol.-53.- P.355-75.

117. Nelson E. R., Allan E. R., Pang F. Y., & Habibi FI. R. Thyroid hormone and reproduction: regulation of estrogen receptors in goldfish gonads//Molecular reproduction and development.- 2010.- Vol. 77(9).- P. 784-794.

118. Patil G.L., Patil L.S., Patil R., Vijayanath V., Anitha M.R. Benign Breast Disease at the Gynaecology Out Patient Clinic. Editor-in-Chief Message.- 2012.- 1, no. 1.

119. Peng X., Li T., Xia E., Xia C., Liu Y., & Yu D. A comparison of oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial polyps and endometrium of premenopausal women//Journal of Obstetrics & Gynecology.-2009.- Vol. 29(4).- P. 340-346.

120. Pieczynska B., Wojtylak S., Zawrocki A., & Biernat W. Analysis of PTEN, estrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray//POL J PATHOL.- 2011.- Vol. 3,- P. 133-138.

121. Ramalhinho A.C., Fonseca-Moutinho J.A., & Breitenfeld L. Glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI genotypes and breast cancer risk: a study in a Portuguese population//Molecular and cellular biochemistry.- 2011.- Vol.355(l-2).- P. 265-271.

122. Rathinam R., Alahari S.K. Important role of integrins in the cancer biology// Cancer and Metastasis Reviews.- 2010.- Vol. 29(1).- P.223-237.

123. Rihs H.P., Hoffmeyer F., Briining T. DNA-Reparatur: Von den Mechanismen zur Bedeutung in der arbeitsmedizinischen Forschung//Pneumologie.- 2009.- Vol. 63(6).- P. 319-324.

124. Roth C., Pantel K., Muller V., Rack B., Kasimir-Bauer. S., et all. Apoptosis-related deregulation of proteolytic activities and high serum levels of circulating nucleosomes and DNA in blood correlate with breast cancer progression//BMC Cancer.- 2011.- Vol. 11 (1).- P. 4.

125. Samoli E., Trichopoulos D., Lagiou A., Zourna P., Georgila C., Minaki P., Barbouni A., Vassilarou D., Tsikkinis A., Sfikas C., Spanos E. and Lagiou P. The hormonal profile of benign breast disease//British Journal of Cancer.- 2013.- Vol. 108.-P. 199-204.

126. Saxena A., Dhillon V. S., Raish M., Asim M., Rehman S., Shukla N. K., ... & Husain S. A. Detection and relevance of germline genetic polymorphisms in glutathione S-transferases (GSTs) in breast cancer patients from northern Indian population//Breast cancer research and treatment.- 2009.- Vol. 115(3).- P. 537-543.

127. Schindler A. E. Progestogen deficiency and endometrial cancer risk// Maturitas.-2009.-Vol.62(4).- P. 334-337.

128. Schwartz M.A. Integrins and Extracellular Matrix in Mechanotransduction//Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.- 2010.- Vol.2(12)

129. Sergentanis T. N., & Economopoulos K.P. GSTT1 and GSTP1 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis//Breast cancer research and treatment.- 2010.-Vol. 121(1).-P. 195-202.

130. Sergentanis T.N., Economopoulos K.P. Four polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: a meta-analysis// Breast Cancer Research and Treatment.- 2010.- Vol.- 112(2).- P.459-469.

131. Shen C., Huang Y., Liu Y., Wang G., Zhao Y., et al. A modulated empirical Bayes model for identifying topological and temporal estrogen receptor a regulatory networks in breast cancer// BMC Systems Biology.- 2011.- Vol. 5.- P. 67-83.

132. Surekha D., Sailaja K., Rao D. N., Padma T., Raghunadharao D., & Vishnupriya S. Association of CYP1A1* 2 polymorphisms with breast cancer risk: a case control study//Indian journal of medical sciences.-2009.- Vol. 63(1).- P. 13.

133. Wang H., & Wang W.J. Relationship between CYP1A1 polymorphisms and invasion and metastasis of breast cancer//Asian Pacific journal of tropical medicine.-2013.- Vol. 6(10).- P. 835-838.

134. Wang Q., Li H., Tao P., Wang Y.P., Yuan P., et all. Soy isoflavones, CYP1A1, CYP1B1, and COMT polymorphisms, and breast cancer: a case-control study in southwestern China//DNA and cell biology.- 2011.- Vol.30(8).- P. 585-595.

135. Wang X.W., Zhong T.Y., Xiong Y.H., Lin H.B., & Liu Q.Y. Lack of Association Between the CYP1A1 Ile462Val Polymorphism and Endometrial Cancer Risk: a Meta-analysis//Asian Pacific Journal of Cancer Prevention.- 2012.- Vol. 13.- P. 3717-3721.

136. Warner E.T., Colditz G. A., Palmer J.R., Partridge A. H., Rosner B. A., Tamimi R. M. Reproductive factors and risk of premenopausal breast cancer by age at diagnosis: Are there differences before and after age 40?// Breast Cancer Research and Treatment.- 2013.- 1-11.

137. Wu H., Zheng P., Jiang G., Liu Y., Nephew K.P., et al. A modulator based regulatory network for ERa signaling pathway// BMC Genomics.- 2012,- Vol. 13.-P. 56-65.

138. Xita N., Chatzikyriakidou A., Stavrou I., Zois Ch., Georgiou I. and Tsatsoulis A. The (TTTA)n polymorphism of aromatase (CYP19) gene is associated with age at menarche. Oxford Journals//Human Reproduction.- 2010.- Vol. 25 (12).- P. 31293133.

139. Yuan E., Fan J., & Dong B. The relationship between different kinds of 1UD and L-type bacteria and infection of the endometrium//Chinese Journal of Family Planning.- 2013,- Vol. 8(7).- P. 299-302

140. Zeng Y., Xu M.S., Tan S.Q., Yin L. Analysis of the risk factors of breast cancer// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.- 2010,- Vol. 30(3).- P. 622-3.