Прогнозирование эффективности терапии бронхиальной астмы у детей на основе фармакогенетического тестирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Застрожина Анастасия Константиновна

• Застрожина Анастасия Константиновна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Застрожина Анастасия Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

Степень разработанности проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Личный вклад автора

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к диагностике и терапии бронхиальной астмы у детей

1.1.1. Основные принципы диагностики бронхиальной астмы у детей

1.1.2. Основные принципы терапии бронхиальной астмы у детей

1.1.3. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы у детей

1.1.4. Оценка степени тяжести бронхиальной астмы у детей

1.2. Факторы снижения контроля бронхиальной астмы и эффективности противовоспалительной терапии

1.3. Фармакокинетические, фармакодинамические и фармакогенетические

характеристики ингаляционных глюкокортикостероидов

1.3.1. Изоферменты цитохрома Р 450 и индивидуальный ответ на ингаляционные глюкокортикостероиды

1.3.2. Р-гликопротеин и индивидуальный ответ на ингаляционные глюкокортикостероиды

1.3.3. Глюкокортикостероидный рецептор и индивидуальный ответ на ингаляционные глюкокортикоиды

1.3.4. Другие гены-кандидаты, влияющие на индивидуальный ответ терапии

ингаляционными глюкокортикостероидами

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Первый этап

2.2. Второй этап

2.3. Третий этап

2.4. Четвертый этап

2.5. Определение полиморфизмов С>Т т1хоп6 гена СУР3А4, 6986А>0 гена СУР3А5 и 3435С>Т гена АВСВ1

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение структуры назначения препаратов у детей с бронхиальной астмой в реальной клинической практике и определение соответствия рекомендаций по терапии степени тяжести заболевания

3.2. Оценка уровня контроля и приверженности медицинским рекомендациям у детей с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях

3.3. Анализ влияния регулярной оценки контроля симптомов бронхиальной астмы на эффективность противовоспалительной терапии

3.4. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP3A5 (6986A>G), СYP3A4 (С^ Мюп 6) и ABCB1 (MDR1) (3435C>T) и определение их влияния на эффективность противовоспалительной терапии у детей с бронхиальной астмой

3.4.1. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфному маркеру 6986Л>0 гена СУР3Л5 у детей с бронхиальной астмой и определение его влияния на эффективность противовоспалительной терапии

3.4.2. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфному маркеру ¡Мтопб С>Т гена СУР3Л4 у детей с бронхиальной астмой и его влияния на эффективность противовоспалительной терапии

3.4.3. Изучение частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфному маркеру 3435С>Т гена ЛВСВ1 у детей с бронхиальной астмой и его влияния на эффективность противовоспалительной терапии

3.4.4. Изучение совместного влияния полиморфизмов генов ЛВСВ1 (3435С>Т) и СУР3Л5 (6986Л>0) на эффективность терапии бронхиальной астмы у детей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВА ИЗУЧЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACQ asthma control questionaire

ACT asthma control test

ADCY9 ген аденилатциклазы

AP-1 активирующий протеин

ARG1 ген аргиназы

C-ACT children asthma control test

CRHR1 ген рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона

CYP3A4 цитохром P450 3A4 (соответствующий ген

обозначен курсивом)

CYP3A5 цитохром P450 3A5 (соответствующий ген

обозначен курсивом)

CYP3A7 цитохром P450 3A7 (соответствующий ген

обозначен курсивом)

FCER2 ген низкоафинного рецептора иммуноглобулина Е

GLCCI1 глюкокортикоид-индуцированный

транскрипционный ген

HPS70 белки теплового шока

IgE иммуноглобулин Е

IL Интерлейкин

IL-4 интерлейкин

IL-5 интерлейкин

IL-13 интерлейкин

MAPK митоген активируемые протеинкиназы

MDR1 ген множественной лекарственной устойчивости

(ABCB1)

NF-kB ядерный фактор каппа В

NK2R ген рецептора нейрокинина

NR3C1 ген глюкокортикостероидного рецептора

8Т1Р1 ген стрессиндуцированного фосфопротеина

ТВХ21 ген транскрипционного фактора Т-бет

T-reg регуляторные Т лимфоциты

ТЬ1 Т-хелперы первого типа

ТЬ2 Т-хелперы второго типа

Т-ген ген мезодермального транскрипционного фактора

АЛТП антилейкотриеновые препараты

АТФ Аденозинтрифосфат

БА бронхиальная астма

ДАИ дозированный аэрозольный ингалятор

ДДБА длительно действующие бета2 адреномиметики

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

КДБА коротко действующий бета2 адреномиметик

КСП кожные скарификационные пробы

ЛС лекарственное средство

ПИ порошковый ингалятор

ФВД функция внешнего дыхания

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование эффективности терапии бронхиальной астмы у детей на основе фармакогенетического тестирования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационного исследования

Бронхиальная астма (БА) является актуальной проблемой современной педиатрии. Внедрение в практическое здравоохранение основных программных документов, регламентирующих диагностические и терапевтические направления ведения детей с БА, изменило структуру тяжести БА в сторону увеличения легких и среднетяжелых форм и уменьшения доли тяжелых больных [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017 год; Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2018]. Однако, несмотря на достижения современной медицины, контроль симптомов БА является непростой задачей, даже при использовании рекомендуемой ступенчатой противовоспалительной терапии БА [Геппе Н.А. и соавт., 2018; Мизерницкий Ю.Л., 2015; Овсянников Д.Ю., 2017; Ненашева Н.М., 2019; Балаболкин И.И. и соавт., 2015; Зайцева О.В., 2014; Архипов В.В. и соавт. 2011; Файзуллина Р.М. и соавт., 2014; Бродская О.Н. и соавт., 2016; Курбачева и соавт., 2013]. Нередко, отсутствие контроля симптомов БА обусловлено причинами, не связанными с самим заболеванием. Так низкая приверженность терапии, коморбидные состояния значительно влияют на течение заболевания [Геппе Н.А. и соавт., 2016; Овсянников Д.Ю. и соавт., 2013; Мизерницкий Ю.Л., 2011; Княжеская Н.П., 2015; Ненашева Н.М., 2019; Зайцева О.В., 2014; Архипов В.В., 2011; Соколова Л.В., 2002]. Вместе с этим исследователи отмечают широкую вариабельность ответа на контролирующую терапию [Геппе Н.А. и соавт., 2013; Балаболкин И.И. и соавт., 2015; Зайцева О.В., 2014; Авдеев С.Н. и соавт., 2018; Ненашева Н.М., 2014]. Причины различной эффективности противовоспалительных препаратов среди пациентов с БА в настоящее время активно изучаются.

Согласно согласительным документам, лекарственными средствами противовоспалительной терапии первой линии являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Вопрос их эффективности в терапии БА давно является предметом многих научных исследований [Геппе Н.А. и соавт., 2017 ; Ильенкова и соавт., 2016; Зайцева О.В., 2014; Курбачева и соавт., 2013; Архипов В.В. и соавт., 2011]. Установлено, что терапия ИГКС определяется индивидуальными особенностями пациентов. Так, у одной части пациентов с БА ИГКС являются высокоэффективными препаратами, в то время как у других детей с БА даже высокие дозы ИГКС не способствуют достижению контроля симптомов заболевания. Согласно данным литературы, примерно у 30% пациентов терапия ИГКС оказывается недостаточно эффективной [Drazen J.M. et al., 2000; Szefler S.J. et al., 2002]. Существуют многочисленные попытки обоснования индивидуальной противовоспалительной эффективности ИГКС. Однако до настоящего времени механизмы эффективности ИГКС в терапии БА у детей до конца не изучены. Именно этим обусловлена необходимость дальнейших исследований с целью определения возможностей оптимизации и индивидуального прогноза эффективности противовоспалительной терапии БА у детей.

Таким образом, несмотря на имеющиеся международные и национальные согласительные документы, определяющие тактику терапии детей с БА, все еще существует проблема, связанная с достижением полного контроля симптомов заболевания и эффективностью терапии. Решение данной задачи включает выбор безопасных и эффективных схем противовоспалительной терапии, которые должны учитывать индивидуальные особенности пациентов. Изучение фармакогенетических механизмов может стать перспективным направлением в разработке персонифицированного подхода к ведению детей с БА.

Степень разработанности проблемы

Согласно приведенным выше данным, в последние годы вопрос эффективности терапии у детей с БА является актуальной темой многих

научных исследований. Тем не менее, данная проблема до сих пор не является решенной. Учитывая, что ИГКС являются препаратами первой линии выбора базисной терапии БА у детей, получение новых данных о факторах, влияющих на их эффективность, представляется особенно важным и необходимым. В последние годы одним из таких направлений является изучение влияния фармакогенетических особенностей.

Установлено, что метаболизм ИГКС осуществляется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP), семейства ЗА [Koch I. et al., 2002; Moore C.D. et al., 2013; Murai T. et al., 2010; Jönsson G. et al., 1995]. При этом в клетках печении метаболизм происходит в основном при участии изофермента CYP3A4, в клетках дыхательных путей - при участии изофермента CYP3A5. Считается, что CYP3A7 работает только в печени плода и к 6-12 месяцам жизни его активность снижается [Leeder J.S. et al., 2005]. Изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 кодируются соответствующими генами CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Эти гены обладают полиморфизмами, способными изменять активность кодируемых ферментов. Так, например, известно, что большинство представителей европеоидной расы являются гомозиготами по полиморфному маркеру 6986A>G гена CYP3A5 [Quaranta S. et al., 2006] и обладают генотипом GG. Такой генотип отвечает за экспрессию неактивной формы изофермента CYP3A5 [Lee S.J. et al., 2005; Kuehl P. et al., 2001], При этом присутствие аллеля А приводит к активации фермента, что может влиять на эффективность ИГКС через изменение уровня их метаболизма.

На сегодняшний день имеются лишь единичные данные по влиянию полиморфизмов генов CYP3A5 (6986A>G), CYP3A4 (C>T intron 6) на эффективность терапии ИГКС [Stockmann C. et al., 2013; Stockmann C. et al., 2015], а также на клиническую картину респираторных заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких [Seo T. et al., 2008], что делает актуальными дальнейшие исследования в данном направлении.

Известно, что глюкокортикостероиды (ГКС) являются субстратами Р гликопротеина, трансмембранного АТФ-зависимого белка-переносчика,

осуществляющего эффлюкс лекарственных средств во внеклеточное пространство [Сычев Д.А. и соавт., 2007]. При участии Р гликопротеина осуществляется активный процесс выведения ГКС из клетки. Ген ABCB1 (MDR1), кодирующий синтез данного белка, обладает высокой степенью полиморфизма. Одним из наиболее изученных является полиморфизм 3435C>T. Было показано, что генотип ТТ данного полиморфизма приводит к снижению экспрессии гена ABCB1 [Siegsmund M. et al., 2002; Hoffmeyer S. et al., 2000; HitzlM et al., 2001; Drescher S. et al., 2002], что может приводить к уменьшению содержания Р гликопротеина и замедлению выведения его субстратов [Marzolini P et al., 2004].

Роль полиморфизмов гена ABCB1 в эффективности терапии ГКС изучалась неоднократно [Zhou Z. et al., 2015; Cuppen B.V. et al., 2017; Миронова Ж.А. с соавт., 2013]. Однако данные литературы по влиянию полиморфизмов гена ABCB1 на эффективность терапии БА являются противоречивыми. Так исследования одних авторов демонстрируют статистически значимое повышение частоты встречаемости генотипа СС полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 у детей с тяжелой резистентной БА и ассоциации данного генотипа с потребностью в больших дозах системных и ингаляционных глюкокортикостероидов. [Воропаев Е.В. и соавт. 2018; Миронова Ж. А., 2012]. Однако результаты других исследований противоположны [Duksal F et al., 2015], что делает актуальным вопрос дальнейшего изучения роли полиморфизмов гена ABCB1 на эффективность терапии БА у детей.

Таким образом, малочисленность подобных работ, наличие неоднозначных, противоречащих друг другу результатов ряда авторов, недостаток данных о связи эффективности ИГКС в терапии БА у детей с фармакогенетическими особенностями требует проведения новых исследований в этом направлении, что будет полезно для понимания вопросов эффективности противоастматической терапии у детей, разработки алгоритмов индивидуального подхода к наблюдению и ведению детей с БА, способствуя

улучшению показателей эффективности и безопасности фармакотерапии и повышению качества жизни детей и их родителей.

Цель исследования:

Повысить качество ведения детей с бронхиальной астмой, используя прогнозирование эффективности терапии на основе фармакогенетического тестирования.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру назначения препаратов у детей с бронхиальной астмой в реальной клинической практике и определить соответствие рекомендаций по терапии степени тяжести заболевания.

2. Оценить уровень контроля и приверженность медицинским рекомендациям у детей с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях.

3. Проанализировать влияние регулярной оценки контроля симптомов бронхиальной астмы на эффективность базисной контролирующей противовоспалительной терапии.

4. Изучить частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР3Л5 (6986Л>0), СУР3Л4 (С>Т ¡Мтоп 6) и ЛБСБ1 (МБЯ!) (3435С>Т) и определить их влияние на эффективность противовоспалительной терапии у детей с бронхиальной астмой.

Научная новизна

Установлено, что в реальной клинической практике выбор лекарственных средств противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей соответствует клиническим рекомендациям: 57,1% детей получают ИГКС, 19,3% пациентов - фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, 40,9% детей -антилейкотриеновые препараты (АЛТП), в том числе в 23,6% случаях в качестве монотерапии.

Выявлено, что в амбулаторно-поликлинической практике у 30,7% детей имеется несоответствие установленной тяжести бронхиальной астмы рекомендациям по терапии.

Установлено, что в амбулаторно-поликлинических условиях имеет место недостаточный контроль бронхиальной астмы у детей, связанный с недостаточной приверженностью медицинским рекомендациям со стороны детей и их родителей, что должно быть учтено при индивидуальной работе с пациентами, особенно пациентами подросткового возраста, для повышения эффективности терапии.

Показано, что регулярная динамическая оценка контроля симптомов бронхиальной астмы позволяет своевременно проводить коррекцию лечебных мероприятий и способствует эффективности терапии бронхиальной астмы у детей.

Изучены частоты распределения аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов СУР3Л5 (6986Л>О), СУР3Л4 (С>Т Мтоп 6), ЛБСБ1 (3435С>Т) у детей с бронхиальной астмой: присутствие генотипа АО полиморфизма 6986Л>0 гена СУР3Л5, а также одновременное присутствие генотипа АО полиморфизма гена СУР3Л5 (6986Л>О) и генотипа СС полиморфизма гена ЛБСБ1 (3435С>Т) ассоциировано с более тяжелым течением заболевания и потребностью в назначении большего объема противовоспалительной терапии.

Представлен способ прогнозирования тяжести течения и эффективности противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей на основе фармакогенетического тестирования по полиморфным маркерам генов СУР3Л5 (6986Л>О) и ЛБСБ1 (3435С>Т): дети с генотипом ЛО полиморфизма 6986Л>О гена СУР3Л5, а также с одновременным присутствием генотипа ЛО полиморфизма гена СУР3Л5 (6986Л>О) и генотипа СС полиморфизма гена ЛБСБ1 (3435С>Т) имеют риск более тяжелого течения бронхиальной астмы и снижения эффективности противовоспалительной терапии.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые научные результаты об эффективности противовоспалительной терапии БА у детей в зависимости от полиморфизмов генов СУР3Л5 (6986Л>О) и ЛБСБ1 (3435С>Т).

Проведенное исследование выявило возможность прогнозирования тяжести течения и эффективности противовоспалительной терапии БА у детей на основе фармакогенетического тестирования по полиморфным маркерам генов СУР3Л5 (6986Л>в) и ЛБСБ1 (3435С>Т).

Подтверждена целесообразность проведения генотипирования СУР3Л5 (6986Л>0) и ЛБСБ1 (3435С>Т) у детей с БА, что позволит разработать персонализированный алгоритм ведения детей с БА, повысить эффективность противовоспалительной терапии, улучшая качество жизни пациентов.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии имени академика Г.Н.Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, а также в качестве рекомендаций для практикующих врачей педиатров и врачей аллергологов-иммунологов в ГБУЗ "ДГП №42 ДЗМ".

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности В соответствии с формулировкой специальности: «Педиатрия» - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней. В диссертационной работе проведено изучение показателей здоровья детей с БА и эффективности проводимой терапии при помощи клинических методов, с применением шкал для оценки контроля заболевания, с использованием лабораторно-инструментальных, а также современных методов генотипирования. Комплекс исследований позволяет глубже изучить патогенез заболевания, оценить прогноз эффективности фармакологических препаратов с учетом генетических особенностей детей. Подобный подход направлен на разработку персонифицированных алгоритмов ведения детей с БА, что является частью оптимизации терапии, повышения ее эффективности, улучшения показателей контроля БА и, соответственно, качества жизни детей. Соответствие пункту № 6 паспорта специальности: «Внутренние болезни у детей».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что в реальной клинической практике выбор лекарственных средств противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей соответствует клиническим рекомендациям: 57,1% детей получают ИГКС, 19,3% пациентов - фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, 40,9% детей - антилейкотриеновые препараты, в том числе в 23,6% случаях в качестве монотерапии. У 30,7% детей имеется несоответствие установленной тяжести БА рекомендациям по терапии.

2. Доказано, что в амбулаторно-поликлинических условиях имеется недостаточный контроль симптомов бронхиальной астмы у детей, связанный с недостаточной приверженностью медицинским рекомендациям со стороны родителей и пациентов. Среди детей подросткового возраста недостаточный контроль бронхиальной астмы отмечен в 71,4% случаях. Регулярная оценка контроля симптомов заболевания позволяет своевременно проводить коррекцию лечебных мероприятий и способствует эффективности терапии у детей с бронхиальной астмой.

3. Доказано, что генотип ЛО полиморфизма 6986Л>О гена СУР3Л5, а также одновременное присутствие генотипа ЛО полиморфизма гена СУР3Л5 (6986Л>О) и генотипа СС полиморфизма гена ЛБСБ1 (3435С>Т) ассоциированы с более тяжелым течением бронхиальной астмы и потребностью в большем объеме противовоспалительной терапии. Проведение фармакогенетического тестирования по полиморфным маркерам генов СУР3Л5 (6986Л>О) и ЛБСБ1 (3435С>Т) позволяет прогнозировать тяжесть течения и эффективность противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в процессе диссертационного исследования данных обусловлена комплексным применением клинических, лабораторно-инструментальных, использованием национальных и международных валидизированных критериев диагностики и терапии БА, использованием

рекомендованных методов генотипирования, а также выбором рациональных методов медико-биологической статистики.

Материалы диссертации доложены и обсуждены 20 сентября 2019 года на расширенном заседании кафедры педиатрии имени академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (протокол №1 от 20 сентября 2019г.).

Проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (протокол №9 от 03 июня 2019г).

Тема диссертации утверждена на заседании Совета педиатрического факультета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол №4 от 10 июня 2019г.).

Основные результаты научной работы доложены на XIV научно-практической конференции «Современные вопросы педиатрии» (Москва, 20.03.2019), XV Научно-практической конференции «Современные вопросы педиатрии» (Москва, 21.05.2019), 15-ом международном междисциплинарном конгрессе по аллергологии и иммунологии (Москва, 24.05.2019), XVI Научно-практической конференции с международным участием «Современные вопросы педиатрии» (Москва, 18.09.2019), ежегодном международном конгрессе European Respiratory Society (Мадрид, 28.09.2019-02.10.2019).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 научных работ, в том числе 5 статей в научных рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ зарубежных и отечественных литературных источников по теме исследования. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех

этапах исследования: формулировке проблемы, требующей решения, обоснования степени ее разработанности, постановке цели и задач исследования, сборе материала, клинической работе с пациентами, в обработке, анализе и обобщении результатов. Автором сформулированы положения и выводы работы, подготовлены публикации по основным результатам диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные подходы к диагностике и терапии бронхиальной астмы у

детей

На сегодняшний день БА представляет собой серьезную проблему мирового здравоохранения. Это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, затрагивающее все возрастные категории. По данным Департамента мониторинга анализа и стратегического развития здравоохранения МЗ РФ в 2017 году в России было зарегистрировано 262793 детей с БА, или 1028,6 случаев БА на 100000 детского населения до 14 лет [Поликарпова А.В. и соавт., 2018]. Согласно результатам крупнейшего эпидемиологического исследования по изучению аллергии и астмы у детей International Study of Allergy and Asthma in Children (ISAAC), распространенность БА среди детей 6-7 лет составила 11,7%, среди детей 13-14 лет - 14,1% [Mallola J. et al., 2013].

Согласно современным представлениям БА является гетерогенным заболеванием, в основе которого лежит хроническое воспаление дыхательных путей. Клинически БА проявляется повторяющимися респираторными симптомами, такими как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [Global Strategy For Asthma Management and Prevention, Revised 2018; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей, 2017].

Основные принципы диагностики и терапии БА у детей сформулированы в международных и национальных рекомендательных документах и регламентируют основные направления динамического наблюдения детей в амбулаторно - поликлинических условиях. [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд.,

испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017 год; Global Strategy For Asthma Management and Prevention, Revised 2018].

1.1.1. Основные принципы диагностики бронхиальной астмы у детей

В соответствии с действующими программными документами диагноз БА устанавливается на основании клинико-анамнестических данных пациента, в то время как дополнительные методы лишь подтверждают диагноз.

Первый шаг в установлении диагноза астмы состоит в том, чтобы стратифицировать пациентов с вероятным диагнозом БА на основании клинических симптомов. Среди них наиболее важными являются сведения о наличии в анамнезе эпизодов одышки, кашля, свистящих хрипов при контакте со специфически значимыми аллергенами и при воздействии неспецифических факторов, таких как острые респираторные инфекции, физическая нагрузка, холод. Необходимо отметить, что для детей в разные возрастные периоды характерно преобладание определенных причинно-значимых триггеров. Так если у детей первых лет жизни обострение заболевания чаще связаны с острой респираторной вирусной инфекцией, пищевой сенсибилизацией, то у детей в старшем возрасте все большее значение в обострении БА приобретают бытовые и пыльцевые аллергены. Согласно многочисленным исследованиям у более чем 80% детей БА является атопической [Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. Национальная программа. 5-е изд., перераб. и доп., 2017; Геппе Н.А. и соавт., 2013; Мизерницкий Ю.Л., 2011; Зайцева О.В., 2014; Авдеев С.Н. и соавт., 2018; Ненашева Н.М., 2014]. Определение провоцирующих факторов особенно важно для решения вопроса по созданию ограничительных рекомендаций в образе жизни пациентов, что повышает контроль симптомов БА.

Клинико- анамнестические данные подтверждаются определением аллергологического статуса пациента. Проводится оценка генеалогического

дерева с выявлением отягощенной наследственности по аллергическим заболеваниям и изучение данных анамнеза, свидетельствующих о возможных причинно-значимых аллергенах. Для подтверждения сенсибилизации используются методы in vivo (проведение кожного тестирования) и in vitro выявление специфических иммуноглобулинов Е.

Определение функциональных показателей дыхания является значимой частью обследования у детей старше 6 лет [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017; GINA, 2018; Геппе Н.А. и соавт., 2013; Овсянников Д.Ю., 2017; Балаболкин И.И. и соавт., 2015; Зайцева О.В., 2014;; Курбачева и соавт., 2013; Овсянников Д.Ю. и соавт., 2017; Berry C.E. et al., 2016; Papadopoulos N.G. et al., 2012]. Использование функциональных проб при исследовании функции внешнего дыхания помогает выявить обратимую обструкцию дыхательных путей и гиперреактивность бронхов, что является важным этапом в диагностике БА.

В случае постоянно рецидивирующей бронхиальной обструкции проводятся диагностические исследования для определения коморбидных состояний, которые часто влияют на течение БА и препятствуют достижению ее контролируемости. Так по данным проведенные исследования свидетельствуют о высокой распространенности сопуствующей патологии у пациентов с БА и ее влиянии на контроль симптомов БА [Patel MR et al., 2015; Groot EP et al., 2010].

Остутствие контроля БА на фоне терапии является показанием для комплексного обследования пациентов с целью исключения альтернативного диагноза. Так в исследованиях в Австралии и Великобритании ошибочный диагноз БА встречается у 5% и 12% пациентов [Radhakrishna N et al., 2016; Robinson DS et al., 2003]. По данным отечественной литературы частота

ошибочных диагнозов при БА может достигать 62% [Овсянников Д.Ю. , 2017; Соколова Л.В., 2002].

Таким образом, в ходе диагностики БА у детей требуется соблюдения алгоритмов обследования, определение сопуствующей патологии и своевременного пересмотра диагноза при отсутствии контроля симптомов заболевания.

1.1.2. Основные принципы терапии бронхиальной астмы у детей

Принимая во внимание данные, свидетельствующие о том, что в основе развития и течения БА лежит хроническое воспаление дыхательных путей [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017год; Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2018], патогенетическая терапия БА нацелена на купирование воспаления. Именно противовоспалительная (син. контролирующая, базисная) терапия в настоящее время является самым важным направлением в лечении БА у детей. Рациональный выбор препаратов базисной терапии, обеспечивает контроль симптомов заболевания и повышает качество жизни пациентов, что и является целью лечения БА.

Принцип выбора противовоспалительной терапии БА основывается на данных доказательных исследований по эффективности и безопасности лекарственных средств в педиатрической практике. Согласно клиническим рекомендациям, к препаратам базисной терапии БА относятся глюкокортикостероиды, преимущественно ингаляционные (ИГКС), антилейкотриеновые препараты (син. модификаторы лейкотриенов, АЛТП), длительно действующие бета-2 адреномиметики (ДДБА) и их фиксированные комбинации с ИГКС (ИГКС/ДДБА), препараты кромоглициевой кислоты. Последние, однако, в проведенных исследованиях показали свою низкую

эффективность, что снижает возможность их использования в качестве поддерживающей терапии БА. В последние годы все больше уделяется внимание в педиатрии препаратам таргетной терапии .

Необходимо отметить, что выбор лекарственного препарата в педиатрии во многом определяется возрастом ребенка [Геппе Н.А. и соавт., 2018; Мизерницкий Ю.Л., 2015; Зайцева О.В., 2014]. Согласно данным доказательной медицины по безопасности лекарственных средств в педиатрической практике, терапевтический выбор у детей до 5 лет ограничен применением ИГКС и АЛТП. Возможно их назначение как в качестве монотерапии, так и, при неконтролируемом течении заболевания, в комбинации. У детей старше 6 лет при длительном отсутствии контроля симптомов БА в качестве поддерживающей терапии рекомендовано применение фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА. В случае сохранения симптомов заболевания возможно увеличение объема контролирующей терапии с использованием у детей старше 6 лет моноклональных антител и пероральных глюкокортикостероидов. [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., испр. и доп. 2017; Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015; Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017год; Global Strategy For Asthma Management and Prevention, 2018].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Застрожина Анастасия Константиновна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В., Петраковская В.А., Изюмова Г.В. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации. Пульмонология. 2018;28(3):341-358.

2. Аверьянов А.Б., Черкашина И.И., Никулина С.Ю., Шестовицкий В.А. Полиморфизм генов SOCS5 и EGFR при бронхиальной астме. Consilium Medicum. 2018; 20 (3): 45-47.

1. Архипов В.В., Белоусов Д.Ю., Лазарева Н.Б., Строк А.Б., Медников О.И., Францева Н.М., Баранник В.А. Бронхиальная астма - исследование проблемы. Качественная клиническая практика. 2006; N3 - 155с.

2. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011 ;(6):87-93.

3. Астафьева Н. Г., Гамова И.В., Кобзев Д.Ю. Трудности диагностики и лечения бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни. Лечащий врач. 2011. № 1. Спец. вып. С. 1-8.

4. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. Фармакогенетика и индивидуализированный подход к терапии бронхиальной астмы. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(2):20-31.

5. Боговин Л.В., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Нефармакологические способы достижения контроля бронхиальной астмы: монография. Владивосток: Дальнаука, 2016. - 250 с.

6. Бродская О.Н., Белевский А.С. Факторы достижения контроля бронхиальной астмы: глобальный и персонифицированный подход. Практическая пульмонология. 2016; 4: 3-8.

7. Воропаев Е.В. и др. Ассоциация полиморфизма генов MDR1, ADRB2 и IL-13 с развитием трудно-контролируемой бронхиальной астмы. Проблемы здоровья и экологии. 2018; 1 (55): 50-56.

8. Геппе Н.А. Роль астма-школы в комплексе лечебно-профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000; 5: 29 - 34.

9. Геппе Н.А., Денисова А.Р., Колосова Н.Г., Шаталина С.И., Денисова В.Д. Эффективность комбинированной терапии будесонидом/формотеролом при среднетяжелой бронхиальной астме у детей. Вопросы практической педиатрии. 2017; 12(1): 53-58.

10. Геппе Н.А., Колосова Н.Г. Безопасность и эффективность - основа выбора ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2013;(1):86-89.

11. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Зайцева О.В., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Мизерницкий Ю.Л., Малахов А.Б., Ре-вякина В.А., Кондюрина Е.Г., Царькова С.А., Иванова Н.А., Фурман Е.Г. Диагностика и терапия бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста. Место небулизированных ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы и крупа (Консенсус по результатам совета экспертов Педиатрического респираторного общества). Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(3): 125132.

12. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Шаталина С.И. Рациональная терапия ингаляционными кортикостероидами при бронхиальной астме у детей. Медицинский совет. 2016; 1: 63-67.

13. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Колосова Н.Г. Современные подходы к диагностике и лечению бронхиальной астмы у детей (по материалам последних версий отечественных и международных рекомендаций). РМЖ. 2015; 22: 13071309.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Пер. с англ. - М.:Практика, 1998.

15. Зайцева О.В. Современные аспекты базисной терапии бронхиальной астмы у детей в возрасте до 6 лет. Пульмонология. 2014;(5):94-100.

16. Зайцева С.В. Оценка эффективности и возможности оптимизации терапии бронхиальной астмы у детей : дис. канд.мед.наук. 2001г. РГМУ, Москва,161стр.

17. Ильенкова Н.А., Черепанова И.В., Вохмина Т.А. Проблемы приверженности терапии у детей с бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология. 2016; 13 (6): 565-570.

18. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина: Применение статистических методов. - М. 2008. - 320 С.

19. Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: от системного введения до небулайзерной терапии. Пульмонология. 2012; 5: 9298.

20. Княжеская Н.П. Ингаляционные глюкокортикостероиды: влияние средств доставки на эффективность и безоспасность терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология. 2015; 3: 12-17.

21. Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - основа противовоспалительной терапии бронхиальной астмы. Эффективность, безопасность и области применения суспензии Пульмикорт (будесонид). РМЖ. 2008. №22.

22. Колосова Н.Г, Геппе Н.А. Терапия небулайзерами в педиатрической практике. РМЖ. 2011; 19: 8.

23. Кораблева АА. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторно-клинических исследований [Текст]: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25, 14.00.09 / А. А. Кораблева; науч. рук.: Л. Е. Зиганшина, О. И. Пикуза ; ГОУ ДПО Казан. гос. мед. акад., ГОУ ВПО Казан. гос. мед. ун-т. - Казань, 2004. - 18 с. : ил. -Библиогр.: с. 17-18.

24. Кукес В. Г., Грачев С. В., Сычев Д. А., Раменская Г. В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

25. Кукес В.Г., Бочков Н.П., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007.

26. Курбачева О.М., Павлова К.С., Козулина И.Е. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам. РМЖ. 2013; 29:1452.

27. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма. Хронические заболевания легких у детей (под ред. Розиновой Н.Н., Мизерницкого Ю.Л.). М.: «Практика», 2011: 149-168.

28. Мизерницкий Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. Пульмонология. 2002;12(1): 56-62

29. Мизерницкий Ю.Л. Клиническое значение антилейкотриеновых препаратов Современной терапии бронхиальной астмы у детей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 21: 16-19.

30. Мизерницкий Ю.Л. Ключевые подходы к терапии бронхиальной астмы у детей на современном этапе. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2014; 4: 25-27

31. Мизерницкий Ю.Л., Павленко В.А., Мельникова И.М. Клинико-функциональные критерии прогноза бронхиальной астмы в раннем детском возрасте. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015; 60 (4): 82-88.

32. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Дубина М.В. Фармакогенетические аспекты терапевтически резистентной бронхиальной астмы. Пульмонология. 2013;(6):5-10

33. Национальная программа «Бронхиальная астма у детеи. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет, 2017.

34. Ненашева Н.М. Как повысить приверженность лечению и улучшить контроль при бронхиальной астме, или невозможное возможно. Эффективная фармакотерапия. 2019; 15 (15): 18-23.

35. Ненашева Н.М. Контроль бронхиальной астмы у подростков. Педиатрическая фармакология. 2008; 5(3): 98-103.

36. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии. Практическая пульмонология. 2014; 2: 2-11.

37. Овсянников Д.Ю. Трудности и ошибки диагностики и терапии бронхиальной астмы у детей. Медицинский совет. 2017; 1: 100-106.

38. Овсянников Д.Ю., Болибок А.М., Халед М., Кравчук Д.А. Гетерогенность бронхообструктивного синдрома и бронхиальной астмы у детей: трудности диагностики, Трудный пациент. 2017; 15 (1-2): 43-52.

39. Овсянников Д.Ю., Назарова Т.И., Беляшова М.А., Лившиц М.И., Горбунов А.В. Бронхиальная астма, рецидивирующий синдром крупа и бронхоэктазы у ребенка с синдромом Крузона: клиническое наблюдение. Медицинский Совет. 2014;(6):70-72.

40. Овсянников Д.Ю., Халед М., Петряйкина Е.Е. Бронхиальная астма и сахарный диабет у детей: сложные взаимоотношения. Педиатрия. 2013; 92 (3): 121-126.

41. Петров В.И., Недогода С.В. Медицина, основанная на доказательствах. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 144 с.

42. Поликарпов А.В., Александрова Г.А., Голубева Н.А. Статистические материалы. Общая заболеваемость детского населения России ( 0 - 14 лет) в 2017 году. Часть VI. 2018г., 144 с. Доступен по ссылке : https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god

43. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica М., МедиаСфера, 2006 г.

44. Скоков М. В., Филатова Ю. И. Комплаенс и контроль бронхиальной астмы // Молодой ученый. 2014;17: 195-200.

45. Соколова Л.В. Диагностические ошибки при бронхиальной астме у детей. Пульмонология. 2002; 1: 72-77.

46. Сычев Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн

исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению. / науч. ред В. Г. Кукес. - 2009.

47. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика : учеб. пособие / под ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

48. Файзуллина Р.М., Самигуллина Н.В. Контроль эффективности базисной противовоспалительной терапии у детей, больных бронхиальной астмой. Медицинский вестник Башкортостана. 2014; 9(6): 38-41.

49. Федеральные клинические рекомендации Бронхиальная астма у детей. 2017год.

50. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015.

51. Флэтчер Р., Флэтчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. - Пер. с англ. - М.:Медиасфера, 3-е изд., 2004. - 352 с.

52. Цой АН, Архипов ВВ. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в Москве в 2003 г. Consilium Medicum. 2004; 04: 248-254.

53. Черкасский Б. Л. Глобальная эпидемиология. - М.:Практическая медицина, 2008. - 448 с.

54. Чучалин А.Г., Княжеская Н.Л., Потапова М.О. Место небулайзеров в ингаляционной терапии хронических обструктивных заболеваний легких. РМЖ. 2006; 14 (7): 521-526.

55. Юнкеров В.И. Математик- статистическая обработка данных медицинских исследований. - М.:ВМедА, 2012. - 266 с.

56. Allen D. B., Mullen M., Mullen B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 93:967-976

57. Anderson GP: Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet. 2008; 372:1107-1119.

58. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K. H., Eigenmann P.A., Frischer T., Getz M. et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008; 63: 5-34

59. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998; 157: 51- 53

60. Bender B, Milgrom H, Rand CS, Ackerson L. Psychological factors associated with medication nonadherence in asthmatic children. Journal of Asthma. 1998;35(4):347-353.

61. Berry CE, Billheimer D, Jenkins IC, et al. A Distinct Low Lung Function Trajectory from Childhood to the Fourth Decade of Life. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(5):607-12.

62. Bezemer GF, Sagar S, van Bergenhenegouwen J, Georgiou NA, Garssen J,Kraneveld AD, et al. Dual role of toll-like receptors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev. 2012; 64:337-58.

63. Boner A.L., Martinati L.C. Diagnosis of asthma in children and adolescents. Eur Respir Rev. 1997; 7: 3-7.

64. Bray P.J., Cotton R.G. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms. Hum Mutat. 2003;21(6):557-68.

65. Buhl R. Local oropharyngeal side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Allergy. 2006; 61: 518-526.

66. Castillo JR, Peters SP, Busse WW. Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):918-927.

67. Cato A.C., Nestl A., Mink S. Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways. Sci STKE;2002(138):RE9.

68. Chan M.T., Leung D.Y., Szefler S.J., Spahn J.D. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998; 101:594-601.

69. Chung K.F., Godard P., Adelroth E., Ayres J., Barnes N., Barnes P., Bel E., Burney P., Chanez P., Connett G., Corrigan C., Blic J., Fabbri, L., Holgate S.T., Ind

P., Joos G., Kerstjens H., Leuenberger P., Lofdahl C.G., McKenzie S., Magnussen H., Postma D., Saetta M., Salmeron S., Sterk P. Difficult therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on Difficult/Therapy-Resistant Asthma. European Respiratory Society. Eur Respir J 1999; 13:1198-208.

70. Clark D.J., Lipworth B.J. Adrenal suppression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patients. Thorax. 1997;52(1):55-8.

71. Cuppen B.V., Pardali K., Kraan M.C., Marijnissen A.C., Yrlid L., Olsson M., Bijlsma J.W., Lafeber F.P., Fritsch-Stork R.D. Polymorphisms in the multidrug-resistance 1 gene related to glucocorticoidresponse in rheumatoid arthritis treatment. Rheumatol Int. 2017;37(4):531-536.

72. Dahl R. Systemic side effects of inhaled corticosteroids in patients with asthma. Respir Med. 2006;100(8):1307-17.

73. Dahlin A, Denny J, Roden DM, et al. CMTR1 is associated with increased asthma exacerbations in patients taking inhaled corticosteroids. Immun Inflamm Dis. 2015;3:350-359. Centers for Disease Control and Prevention. Asthma in the US. Available from: https://www.cdc.gov/vitalsigns/asthma/. Accessed 2019 April 20.

74. de Groot EP, Duiverman EJ, Brand PL. Comorbidities of asthma during childhood: possibly important, yet poorly studied. Eur. Respir. J. 2010;36(3):671-678.

75. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. Br Med Bull. 2000;56:1054-70.

76. Drescher S., Schaeffeler E., Hitzl M. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-gly- coprotein substrate fexofenadine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 53 (5), 526—534.

77. Dubus J.C., Marguet C., Deschildre A., Mely L., Le Roux P., Brouard J., Huiart L. Local side-effects of inhaled corticosteroids in asthmatic children: influence of drug, dose, age, and device. Allergy 2001; 56 (10): 944- 8.

78. Duksal F, Kurtulgan HK, Cevit O, Koksal B. Relationship Between Childhood Asth- ma and C3435T Multidrug Resistance 1 Gene. J Clin Anal Med 2015;6(suppl 6): 756-60.

79. Duong-Thi-Ly H, Nguyen-Thi-Thu H, Nguyen-Hoang L, Nguyen-Thi-Bich H, Craig TJ, Duong-Quy S. Effects of genetic factors to inhaled corticosteroid response in children with asthma: a literature review. J Int Med Res. 2017;45(6):1818-1830.

80. El Baou C, Di Santostefano RL, Alfonso-Cristancho R, et al. Effect of inhaled corticosteroid particle size on asthma efficacy and safety outcomes: a systematic literature review and meta-analysis [published correction appears in BMC Pulm Med. 2017;17 (1): 31.

81. Fuhlbrigge AL, Kelly HW. Inhaled corticosteroids in children effects on bone mineral density and growth. Lancet Respir Med. 2014;2:487-96.

82. Gamble J1, Stevenson M, McClean E, Heaney LG. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(9):817-22.

83. Gershon AS, Wang C, Guan J, To T. Burden of comorbidity in individuals with asthma. Thorax. 2010;65(7):612-618.

84. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). Доступно по ссылке : https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.

85. Gonnelli S, Caffarelli C, Maggi S , et al. Effect of inhaled glucocorticoids and b2 agonists on vertebral fracture risk in COPD patients The EOLO study. Calcif Tissue Int. 2010;87:137-43.

86. Hanania N.A., Chapman K.R., Sturtridge W.C., Szalai J.P., Kesten S. Dose-related decrease in bone density among asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(5 Pt 1):571-9.

87. Hawkins G.A., Lazarus R., Smith R.S., Tantisira K.G., Meyers D.A., Peters S.P., Weiss S.T., Bleecker E.R. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(6):1376-1383

88. Hebbar P.B., Archer T.K. Chromatin remodeling by nuclear receptors. Chromosoma 2003;111:495-504.

89. Heffler E, Canonica GW, Diamant Z, Fonseca J, Malinovschi A. Personalized Approach to Severe Asthma. Biomed Res Int. 2018;2018:2465172.

90. Heffler E, Madeira LNG, Ferrando M, Puggioni F, Racca F, Malvezzi L, Passalacqua G, Canonica GW. Inhaled Corticosteroids Safety and Adverse Effects in Patients with Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):776-781.

91. HitzlM. ,DrescherS. ,KuipH. TheC343 5TmutationinthehumanMDR 1 genei sassoc iatedwith altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics. 2001; 11 (4), 293—298.

92. Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O. Functional polymorphisms of the human multidrug- resistance gene: multiple sequence variations and correlations of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (7): 3473—3478.

93. Holgate S.T. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med 2012; 18(5): 673-683

94. Huo Y, Zhang HY. Genetic Mechanisms of Asthma and the Implications for Drug Repositioning. Genes (Basel). 2018;9(5):237.

95. Ip M., Lam K., Yam L., Kung A., Ng M. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest. 1994 Jun;105(6):1722-7.

96. Jönsson G, Aström A, Andersson P. Budesonide is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes in human liver. Drug Metab Dispos. 1995; 23:137-142

97. Juniper EF, Gruffydd-Jones K, Ward S, Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J 2010;36:1410-6.

98. Kaymak C. M., Karabulut H.G., Yurur Kutlay N., Ilgin Ruhi H., Tukun A., Olcay L. Association Between N363S and BclI Polymorphisms of the Glucocorticoid Receptor Gene (NR3C1) and Glucocorticoid Side Effects During

Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Turk J Haematol. 2017; 34(2): 151-158

99. Kelly H.W., Nelson H.S. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2003;112:469- 478.

100. Keskin O., Farzan N., Birben E., et al. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in asthma: a systematic review. Clin Transl Allergy. 2019;9:2.

101. Kiley, J., Smith, R., and Noel, P. Asthma phenotypes. Curr Opin Pulm Med. 2007; 13: 19-23.

102. Koch I., Weil R., Wolbold R., Brockmoller J., Hustert E., Burk O., Nuessler A., Neuhaus P., Eichelbaum M., Zanger U., and Wojnowski L. Interindividual variability and tissue specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002; 30:1108-1114.

103. Koch I., Weil R., Wolbold R., Brockmoller J., Hustert E., Burk O., Nuessler A., Neuhaus P., Eichelbaum M., Zanger U., Wojnowski L. Interindividual variability and tissue specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002; 30:1108-1114.

104. Krishnan J.A., Riekert K.A., McCoy J.V., Stewart D.Y., Schmidt S.L., Chanmugam A., Hill P., Rand C.S. Corticosteroid use after hospital discharge among high-risk adults with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 1281-1285

105. Kudo M., Ishigatsubo Y., Aoki I. Pathology of asthma. Front Microbiol 2013; 4: 263.

106. Kuehl P., Zhang J., Lin Y., Lamba J., Assem M., Schurtz J., et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization og the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27:383-91

107. Kuipers H., Lambrecht B.N. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Curr Opin Immunol 2004; 16(6): 702-708.

108. Lambrecht B.N., Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol 2014; 16(1): 45-56.

109. Lang A., Carlsen K.H., Haaland G. et al. Severe asthma in childhood: assessed in 10 year olds in a birth cohort study. Allergy. 2008; 63(8): 1054-1060.

110. Leclerc J., Tournel G., Courcot-Ngoubo Ngangue E., Pottier N., Lafitte J.J., Jaillard S., Mensier E., Lhermitte M., Broly F., Lo-Guidice J.M. Profiling gene expression of whole cytochrome P450 superfamily in human bronchial and peripheral lung tissues: Differential expression in non-small cell lung cancers. Biochimie. 2010; 92:292-306.

111. Lee SJ, Goldstein JA. Functionally defective or altered CYP3A4 and CYP3A5 single nucleotide polymorphisms and their detection with genotyping tests. Pharmacogenomics. 2005;6(4):357-371.

112. Leeder J.S., Gaedigk R., Marcucci K.A., Gaedigk A., Vyhlidal C.A., Schindel B.P., Pearce R.E. Variability of CYP3A7 expression in human fetal liver. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314:626-635.

113. Lipworth B.J., Clark D.J., McFarlane L.C. Adrenocortical activity with repeated twice daily dosing of fluticasone propionate and budesonide given via a large volume spacer to asthmatic school children. Thorax. 1997;52(8):686-9

114. Littlewood, J. M., Johnson A.W., Edwards P.A., Littlewood A.E. Growth retardation in asthmatic children treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Lancet i. 1988;115-116.

115. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol 2007;119:817-25.

116. Lu N.Z., Cidlowski J.A. The origin and functions of multiple human glucocorticoid receptor isoforms. Ann N Y Acad Sci 2004; 1024:102-23.

117. Mak V.H., Melchor R., Spiro S.G. Easy bruising as a side-effect of inhaled corticosteroids. Eur Respir J. 1992;5(9):1068-74.

118. Mallola J., Crane J., von Mutius E., Odhiambo J., Keil U., Stewart A., the ISAAC Phase Three Study Group The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase three: a global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr) 2013;41(2):73-85.

119. Malmstrom K., Rodriguez-Gomez G., Guerra J., Villaran C., Pineiro A., Wei L.X., Seidenberg B.C., Reiss T.F. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and

placebo for chronic asthma. A randomized, con- trolled trial. Montelukast/Beclometha- sone Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:487-95.

120. Mantzouranis E., Papadopouli E., Michailidi E. Childhood asthma: recent developments and update. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1): 8-16.

121. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Eng J Med 1995; 332: 133-138.

122. Marzolini P., Buclin K. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical revelance. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75, 1.

123. Moonie SA, Sterling DA, Figgs L et al. Asthma status and severity affects missed school days. J. Sch. Health. 2006; 76: 18-24.

124. Moore CD, Roberts JK, Orton CR, et al. Metabolic pathways of inhaled glucocorticoids by the CYP3A enzymes. Drug Metab Dispos. 2013;41(2):379-389.

125. Mosnaim G, Li H, Martin M, Richardson D, Belice PJ, Avery E, Ryan N, Bender B, Powell L. Factors associated with levels of adherence to inhaled corticosteroids in minority adolescents with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112(2):116-20.

126. Murai T., Reilly C.A., Ward R.M., Yost G.S. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol. 2010; 23:1356-1364.

127. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113:59-65.

128. Nave R, Mueller H. From inhaler to lung: clinical implications of the formulations of ciclesonide and other inhaled corticosteroids. Int J Gen Med. 2013;6:99-107.

129. Opatowsky I., Feldman R.M., Gross R., Feldman S.T. Intraocular pressure elevation associated with inhalation and nasal corticosteroids. Ophthalmology. 1995;102(2):177-9.

130. Pandya D, Puttanna A, Balagopal V. Systemic effects of inhaled corticosteroids: an overview. Open Respir Med J. 2014;8:59-65.

131. Panek M., Pietras T., Antczak A., Fabijan A., Przem^cka M., Gorski P., Kuna P., Szemraj J. The N363S and I559N single nucleotide polymorphisms of the h-GR/NR3C1 gene in patients with bronchial asthma. Int J Mol Med. 2012;30(1):142-50.

132. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012;67(8):976-97.

133. Park H-W, Dahlin A, Tse S, et al. Genetic predictors associated with improvement of asthma symptoms in response to inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(664-9):5.

134. Park T-J, Park J-S, Cheong HS, et al. Genome-wide association study identifies ALLC polymorphisms correlated with FEV1 change by corticosteroid. Clin Chim Acta. 2014;436:20-26.

135. Patel MR, Leo HL, Baptist AP, Cao Y, Brown RW. Asthma outcomes in children and adolescents with multiple morbidities: findings from the national health interview survey. J. Allergy Clin. Immunol. 2015;135(6):1444-1449.

136. Pietras T., Panek M., Tworek D., Oszajca K., Wujcik R., Gorski P., Kuna P., Szemraj J. The Bcl I single nucleotide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study. Mol Biol Rep. 2011;38(6):3953-8.

137. Price D., Fletcher M., van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey.NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014;24:14009

138. Quaranta S., Chevalier D., Allorfe D., Lo-Guidice J.M., Migot-Nabias F., Kenani A., et al., Ethnic differences in the distribution of CYP3A5 gene polymorphisms. Xenobiotica. 2006;36:1191-200.

139. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B. et al., Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. et al. Eur. Respir. J. 2000; 16:802-807.

140. Radhakrishna N, Tay TR, Hore-Lacy F, et al. Profile of difficult to treat asthma patients referred for systematic assessment. Respir Med 2016; 117: 166-173.

141. Rauf A, Bhatnagar A, Sisodia SS, Khar RK, Ahmad FJ. Lungs deposition and pharmacokinetic study of submicron budesonide particles in Wistar rats intended for immediate effect in asthma. EXCLI J. 2017;16:236-244.

142. Rhee H, Wicks MN, Dolgoff JS, Love TM, Harrington D. Cognitive factors predict medication adherence and asthma control in urban adolescents with asthma. Patient Prefer Adherence. 2018;12:929-937.

143. Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, et al. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003; 22: 478-483.

144. Roland N.J., Bhalla R.K., Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest 2004; 126 (1): 213- 9.

145. Roy A., Leblanc C., Paquette L., Ghezzo H., Côté J., Cartier A., Malo J.L. Skin bruising in asthmatic subjects treated with high doses of inhaled steroids: frequency and association with adrenal function. Eur Respir J. 1996;9(2):226-31.

146. Seo T., Pahwa P., McDuffie H.H., Yurube K., Egoshi M., Umemoto Y., Ghosh S., Fukushima Y., Nakagawa K. Association between cytochrome P450 3A5 polymorphism and the lung function in Saskatchewan grain workers. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(6):487-93.

147. Siegsmund M., Brinkmann U., Schaffeler E. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphisms with the susceptibility to tenal epithelial tumors. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13 (7), 1847-1854.

148. Sigurs N., Aljassim F., Kjellman B., Robinson P. D., Sigurbergsson F., Bjarnson R. et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV-bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010; 65 (12): 1045-1052.

149. Stockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S., Reilly C.A., Leeder J.S., Yost G.S., Ward R.M. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr 2013;162:1222-7, 1227.

150. Stockmann C., Reilly C.A., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Stone B., Roberts J.K., Uchida D.A., Leeder J.S., Sherwin C.M., Spigarelli M.G., Yost G.S., Ward

R.M. Effect of CYP3A5*3 on asthma control among children treated with inhaledbeclomethasone. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(2):505-7.

151. Szczepankiewicz A., Breborowicz, P. Sobkowiak, Popiel A. No association of glucocorticoid receptor polymorphisms with asthma and response to glucocorticoids. Adv Med Sci. 2008; 53(2): 245-250.

152. Szefler S.J., Martin R.J., King T.S., Boushey H.A., Cherniack R.M., Chinchilli V.M., Craig T.J., Dolovich M., Drazen J.M., Fagan J.K., Fahy J.V., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F., Jr., Mauger E., Peters S.P., Sorkness C.A. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:410-418.

153. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. Chinchilli V.M., Lemanske R.F., Strunk R.C., Zeiger R.S., Larsen G., Spahn J.D., Bacharier L.B., Bloomberg G.R., Guilbert T.W., Heldt G., Morgan W.J., Moss M.H., Sorkness C.A., Taussig L.M. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115:233-42.

154. Tantisira K.G., Damask A., Szefler S.J., Schuemann B., Markezich A., Su J., Klanderman B., Sylvia J., Wu R., Martinez F., Boushey H.A., Chinchilli V.M., Mauger D., Weiss S.T., Israel E.; SHARP Investigators. Genome-wide association identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(12):1286-1291.

155. Tantisira K.G., Hwang E.S., Raby B.A., Silverman E.S., Lake S.L., Richter B.G., Peng S.L., Drazen J.M., Glimcher L.H., Weiss S.T. TBX21: a functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(52):18099-104.

156. Tantisira K.G., Lake S., Silverman E.S., Palmer L.J., Lazarus R., Silverman E.K., Liggett S.B., Gelfand E.W., Rosenwasser L.J., Richter B., Israel E., Wechsler M., Gabriel S., Altshuler D., Lander E., Drazen J., Weiss S.T. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet. 2004;13:1353-1359.

157. Tantisira K.G., Lasky-Su J., Harada M., Murphy A., Litonjua A.A., Himes B.E., Lange C., Sylvia R.L.J., Klanderman B., Duan Q.L., Qiu W., Hirota T., Martinez F.D., Mauger D., Sorkness C., Szefler S., Lazarus S.C., Lemanske R.F., Peters S.P., Lima J.J., Nakamura Y., Tamari M., Weiss S.T. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma. N Engl J Med. 2011;365(13):1173-1183.

158. Tantisira K.G., Silverman E.S., Mariani T.J., Xu J., Richter B.G., Klanderman B.J., Litonjua A.A., Lazarus R., Rosenwasser L.J., Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:1285-1291.

159. Tantisira K.G., Small K.M., Litonjua A.A., Weiss S.T., Liggett S.B. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and corticosteroid pathways. Hum Mol Genet. 2005;14(12):1671-7.

160. Taussig L.M., Wright A.L., Holberg Halonen M., Morgan W.J., Martinez F.D. Tucson Children's Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 661-75

161. Tesse R, Borrelli G, Mongelli G, Mastrorilli V, Cardinale F. Treating Pediatric Asthma According Guidelines. Front Pediatr. 2018;6:234.

162. Urban R.C. Jr., Cotlier E. Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol. 1986;31(2):102-10.

163. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nature Reviews. 2008; 8: 169-182.

164. Vonk J.M., Postma D.S., Maarsingh H., Bruinenberg M., Koppelman G.H., Meurs H. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and beta2 agonist and steroid response. Pharmacogenet Genomics. 2010;20:179-86.

165. Wang Y., Tong C., Wang Z., Wang Z., Mauger D., Tantisira K.G., Israel E., Szefler S.J., Chinchilli V.M., Boushey H.A., Lazarus S.C., Lemanske R.F., Wu R. Pharmacodynamic genome-wide association study identifies new responsive loci for glucocorticoid intervention in asthma. Pharmacogenomics J. 2015;15:422-429.

166. White M, Crisalida T, Li H, Economides A, Kaliner M. Effects of long term inhaled corticosteroid on adrenal function in a patient with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:437-44.

167. Williams L.K., Pladevall M., Xi H., Peterson E.L., Joseph C., Lafata J.E., Ownby D.R., Johnson C.C. Relationship between adherence to inhaled corticosteroids and poor outcomes among adults with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2004;114:1288-93.

168. Wisniewski A.F., Lewis S.A., Green D.J., Maslanka W., Burrell H., Tattersfield A.E. Cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax. 1997; 52(10): 853-860.

169. World Health Organisation (2003): Adherence to longterm therapy, evidence for action. Geneva: [Электрон. Ресурс]. - доступ http://www.who.int2.

170. Ye Y.M., Lee H.Y., Kim SH., Jee Y.K., Lee S.K., Lee S.H., Park H.S. Pharmacogenetic study of the effects of NK2R G231E G>A and TBX21 H33Q C>G polymorphisms on asthma control with inhaled corticosteroid treatment. J Clin Pharm Ther. 2009;34(6):693-701.

171. Zakeri A., Yazdi F.G. Toll-like receptor-mediated involvement of innate immune cells in asthma disease. Biochim Biophys Acta. 2017; 1861:3270-7.

172. Zhou Z., Hua Y., Liu J., Zuo D., Wang H., Chen Q., Zheng L., Cai Z. Association of ABCB1/MDR1 polymorphisms in patients with glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head: Evidence for a meta-analysis. Gene. 2015;569(1):34-40.

БЛАГОДАРНОСТИ

• Заведующая кафедрой педиатрии имени академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Захарова И.Н.

• Ректор ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии член-корр. РАН, д.м.н., профессор Сычев Д.А.

• Сотрудники сектора молекулярно-биологических исследований НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России д.б.н. Гришина Е.А., научный сотрудник Рыжикова К.А.

• Проректор по учебной работе ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, Профессор кафедры педиатрии имени академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, д.м.н., профессор Заплатников А.Л.

• Профессор кафедры педиатрии имени академика Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, д.м.н., профессор Холодова И.Н.

• Профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, д.м.н., профессор Архипов В.В.

• Доцент кафедры «Педиатрия» ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, к.м.н. Зайцева С.В.

• Сотрудники ГБУЗ «ДГП №42 ДЗМ» главный врач Панферова О.О., заместитель главного врача по медицинской части к.м.н. Каленов С.Е., врач аллерголог-иммунолог Соболева О.И., врач аллерголог-иммунолог Беляева Е.В.

Протокол исследования пациента (Код)_

Опросник по контролю симптомов астмы (от 6ти лет) (Asthma Control

Questionnaire 5 items-self-administered)

1. В среднем, как часто за последнюю неделю Вы просыпались ночью из-за астмы? Балл

0 1 2 3 4 5 6

никогда очень редко редко нескольк о раз много раз очень много раз не мог(ла) спать из-за астмы

2. В среднем, насколько сильны были симптомы астмы, когда Вы просыпались утром в течение последней недели?

0 1 2 3 4 5 6

симптом ов не было очень слабые симпто мы слабые симптом ы умеренн ые симптом ы довольно сильные симптомы сильные симптомы очень сильные симптомы

3. В целом, насколько Вы были ограничены в своих профессиональных занятиях из-за астмы в течение последней недели? и повседневных

0 1 2 3 4 5 6

совсем не ограни чен(а) чуть-чуть огранич ен(а) немного ограничен( а) умеренно ограниче н(а) очень ограниче(а) чрезвычайно ограничен(а) полностью ограничен(а)

4. В целом, какую часть времени в течение последней недели у Вас были хрипы в груди?

0 1 2 3 4 5 6

одышк и не было очень небольша я небольша я умеренна я довольно сильная сильная очень сильная

5. В целом, была ли у Вас одышка из-за астмы в течение последней недели?

0 1 2 3 4 5 6

никогд а очень редко редко иногда значительную часть времени подавляющую часть времени все время

Общий балл ЛСО-5 вычисляется как среднее арифметическое для 5ти ответов.

Итоговый результат по ACQ-5

• Ниже 0,75 баллов - контролируемое течение БА. • 0,75 до 1,25 баллов - частично контролируемое течение БА. • Выше 1,25 баллов - неконтролируемая БА.

При измерении контроля БА в динамике клинически значимым является изменение показателя на 0,5 балов.

Исследователь

/Застрожина А. К.

Протокол исследования пациента (Код)

ОЦЕНКА КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОМ АСТМЫ ПО США

Имеются ли проявления симптомов бронхиальной астмы более, чем 2 раза в неделю?

ДА

НЕТ

Имеются ли ночные пробуждения из-за симптомов астмы?

ДА

НЕТ

Есть ли потребность в препаратах скорой помощи более 2 раз в неделю?

ДА

НЕТ

Имеется ли ограничение в активности?

ДА

НЕТ

Если на все вопросы ответ отрицательный - это контролируемое течение бронхиальной астмы. При положительном ответе на 1-2 вопроса - частично контролируемое течение.

При положительном ответе на 3-4 вопроса - не контролируемое течение бронхиальной астмы, требуется пересмотреть базисную терапию.

Исследователь

/Застрожина А. К./

Протокол исследования пациента (Код)

АНКЕТА ПАЦИЕНТА С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Какие лекарства от астмы Вы (Ваш ребенок) принимаете в настоящее время?

Пожалуйста, выпишите те лекарственные препараты от астмы, которые Вы действительно принимаете в настоящее время. Не старайтесь заполнить все графы, укажите ровно столько лекарств, сколько Вы принимаете сейчас.

Если в настоящее время Вы вообще не принимаете лекарства от астмы, то пропустите вопрос N0 1 и переходите к вопросу N0 2.

В настоящее время я принимаю следующие лекарства от астмы: Лекарство N0 1: (впишите название)

_ Лекарство N0 2: (впишите название) _Лекарство N0 3:

(впишите название) _ Лекарство N0 4: (впишите название)

_ Лекарство N0 5: (впишите название) _

Я не помню названия некоторых лекарств, которые я принимаю_

Еще раз посмотрите на составленный список лекарств, которые Вы принимаете от астмы в настоящее время. Убедитесь, что список полный. Далее ответьте, пожалуйста, на вопросы относительно каждого из указанных Вами лекарств. Укажите для каждого лекарства: по чьей рекомендации, в каком случае и по какой схеме Вы его принимаете в настоящее время. Для удобства, еще раз впишите название каждого лекарства в соответствующую графу.

1.1. Лекарство ^ 1 (впишите название)_

A. По чьей рекомендации Вы принимаете это лекарство в настоящее время? (укажите только один ответ)

• •по рекомендации врача

• • другое (по собственной инициативе, по рекомендации знакомых и пр.) Б. В каком случае Вы принимаете это лекарство? (укажите только один ответ)

• постоянно, независимо от самочувствия

• при затрудненном дыхании и/или при удушье

• другое_

B. По какой схеме Вы принимаете это лекарство?

Например: по 2 дозы (вдоха) 3 раза в день или по 1 таблетке 2 раза в день (впишите схему приема)

2. Можете ли Вы утверждать, что в настоящее время принимаете все рекомендованные врачом лекарства от астмы?

1. да (переходите к вопросу No1 Части III)

2. нет

(если «нет», то укажите, пожалуйста, названия рекомендованных врачом лекарств от астмы, которые Вы не принимаете в настоящее время) Я не принимаю следующие лекарства от астмы, несмотря на то, что они мне рекомендованы врачом:

1. (впишите название)_

2. (впишите название)_

3. (впишите название)_

4. (впишите название)_

5. (впишите название)_

6. я не помню названия некоторых лекарств, рекомендованных врачом

3. Каковы причины, по которым Вы не принимаете некоторые лекарства от астмы, рекомендованные врачом? (укажите все актуальные для Вас причины)

• слишком дорогое лекарство;

• не могу достать лекарство;

• нет эффекта от лекарства;

• боюсь осложнений от лекарства;

• сложно пользоваться лекарством;

• считаю нецелесообразным его прием;

• другое_

Исследователь _/Застрожина А. К./

• Боговин Л.В., Колосов В.П., Перельман Ю.М. Нефармакологические способы достижения контроля бронхиальной астмы: монография. Владивосток: Дальнаука, 2016. 250с