Прогностическое значение цитокинового профиля плазмы крови и трахеобронхиального аспирата у нейрореанимационных больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зинина Елизавета Павловна

• Зинина Елизавета Павловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зинина Елизавета Павловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Введение

1.2. Эпидемиология и основные подходы к ведению нозокомиальной пневмонии .„

1.3. Воспалительный процесс при пневмонии

1.4. Динамика провоспалительных цитокинов при пневмонии

1.4.1. Интерлейкины

1.4.2. Интерфероны

1.4.3. Суперсемейство фактора некроза опухолей

1.4.4. Металлопротеиназы

1.4.5. Факторы пролиферации и дифференцировки

1.4.6. Хемокины

1.4.7. Другие медиаторы воспаления

1.5. Динамика противовоспалительных цитокинов при пневмонии

1.6. Традиционные биомаркеры воспаления

1.7. Измерение концентрации цитокинов при пневмонии в клинической практике

1.8. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения и исключения пациентов

2.2. Дизайн исследования

2.3. Принципы интенсивной терапии

2.4. Стратификация пациентов по группам

2.5. Определение концентрации цитокинов в биоматериале

2.6. Статистическая обработка данных

2.7. Построение модели логистической регрессии

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Описание исследованной выборки

3.2 Основные клинико-лабораторные признаки воспаления у пациентов

с благоприятным и неблагоприятным течением пневмонии

3.2.1 Динамика признаков воспаления

3.2.2 Признаки воспаления при благоприятном и неблагоприятном течении пневмонии

3.3 Исследование концентрации цитокинов в плазме крови больных

3.3.1 Динамика цитокинов в плазме крови в процессе развития пневмонии

3.3.2 Сравнение концентраций цитокинов плазмы крови в группах

благоприятного и неблагоприятного течения ВАП

3.3.3. Анализ прогностических свойств динамики концентрации отдельных цитокинов в плазме крови

3.4 Исследование концентрации цитокинов в трахеобронхиальном аспирате больных

3.4.1 Динамика концентрации цитокинов в трахеобронхиальном аспирате в процессе развития пневмонии

3.4.2 Сравнение концентраций цитокинов трахеобронхиального аспирата в группах благоприятного и неблагоприятного течения ВАП

3.4.3. Анализ прогностических свойств динамики концентрации

отдельных цитокинов в трахеобронхиальном аспирате

3.4 Прогностическое моделирование исходов ВАП

3.4.1. Логистическая регрессия

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Динамика цитокинов в плазме крови

4.2. Изменение цитокинов плазмы крови в связи с ответом на лечение ВАП

4.3. Динамика цитокинов в трахеобронхиальном аспирате

4.4. Изменение цитокинов трахеобронхиального аспирата в связи с ответом на лечение ВАП

4.5. Прогнозирование исходов лечения ВАП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

ВВЕДЕНИЕ

Нозокомиальная пневмония (НП) - инфекционное заболевание легких, которое возникает не ранее, чем через 48 часов после поступления больного в лечебное учреждение. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) (вентилятор-ассоциированная пневмония, ВАП) -воспалительное повреждение легких, развившееся не ранее, чем через 48 часов от момента интубации трахеи и начала проведения ИВЛ, при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации. Также к инфекционным осложнениям ИВЛ относят нозокомиальный трахеобронхит, связанный с проведением искусственной вентиляции легких, который развивается не ранее, чем через 48 часов от момента интубации трахеи и начала ИВЛ [67, 148, 153].

Нозокомиальная пневмония составляет около 15% инфекционных осложнений во всех стационарах, около 25% в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и является одной из основных причин летальности среди госпитальных осложнений [67]. Более, чем в половине случаев, антибиотики в стационаре назначают для лечения больных с НП [153]. Частота вентилятор-ассоциированной пневмонии достигает 86% от всех случаев послеоперационной пневмонии у хирургических больных [15]. Отсутствие своевременной диагностики и задержка антибиотикотерапии при ВАП значительно увеличивают сроки госпитализации и летальность [135].

Согласно некоторым данным, ВАП развивается у 40-50% пациентов нейрохирургического профиля [159]. Распространенность ВАП у этой группы пациентов вызвана необходимостью пролонгированной искусственной вентиляции легких [29, 37]. Как правило, после плановых нейрохирургических вмешательств, а также у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), нет признаков тяжелой инфекционной патологии до момента перевода на ИВЛ. Таким образом, у данной группы больных инфекционные осложнения, среди которых на первое место выходят вентилятор-ассоциированная пневмония и гнойный трахеобронхит, связаны с проведением ИВЛ [37, 45, 159].

Спектр возбудителей нозокомиальной пневмонии зависит от "микробиологического пейзажа" определенного лечебного учреждения и ОРИТ. Кроме того, этиология нозокомиальной пневмонии зависит от сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Чаще всего НП вызывают грамотрицательные микроорганизмы: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, представители семейства Enterobactriaceae. Среди грамположительных кокков в развитии нозокомиальной пневмонии особое место занимает метициллинрезистентный золотистый стафилококк (S. aureus, MRSA), по этиологической роли значительно превосходящий S. pneumoniae [106].

Наряду с внешними факторами (длительность и режим ИВЛ) на развитие ВАП влияет состояние иммунной системы пациента. При тяжелых неврологических заболеваниях, ОНМК, длительной иммобилизации общее состояние пациента существенно ухудшается, и риск развития ВАП увеличивается [78].

Диагностика нозокомиальной пневмонии и ВАП требует комплексного подхода. Обязательным компонентом являются методы лучевой диагностики: компьютерная томография или рентгенография. Помимо этого, необходим контроль лабораторных показателей и клиническая оценка состояния пациента [222]. К важным лабораторным показателям относятся количество лейкоцитов, концентрация С-реактивного белка, прокальцитонина и другие маркеры системного воспаления. Клиническая оценка состояния больного включает динамику температуры тела, степень дыхательной недостаточности, возможность снижения уровня дыхательной поддержки [67].

Лечение инфекционного процесса в легких всегда основано на антибиотикотерапии. В случае с ВАП, как правило, сразу назначают эмпирическую антибактериальную терапию с применением препаратов широкого спектра в соответствии с эпидемиологическими данными конкретного стационара [222]. Одновременно проводят микробиологическое исследование мокроты с определением чувствительности бактерий к различным противомикробным препаратам. На основании этого исследования, при необходимости,

антибактериальную терапию меняют [135]. Время, необходимое для получения достоверных результатов анализа мокроты, может достигать нескольких суток, что может привести к задержке в назначении этиотропного лечения. Таким образом, возникает ситуация, при которой пациенты с ВАП в течение неопределенного времени получают антибактериальные препараты широкого спектра, к которым возбудитель может быть нечувствителен.

В последние годы одной из самых главных проблем в области интенсивной терапии ВАП является резистентность госпитальной микрофлоры к антибактериальным препаратам. Регулярное назначение эмпирической противомикробной терапии, включая препараты широкого спектра действия, приводит к распространению антибиотикорезистентной микрофлоры в стационарах и искусственному отбору наиболее устойчивых к препаратам микроорганизмов [20, 27, 82].

Таким образом, при лечении пациентов с нозокомиальной пневмонией возникает проблема: целенаправленное назначение этиотропной терапии невозможно до получения данных микробиологического анализа мокроты. Эффективность эмпирической терапии в основном определяют по динамике клинической картины. При инфицировании полирезистентными бактериями несколько вариантов эмпирической терапии могут оказаться неэффективными, что может привести к критическому ухудшению состояния больного до получения результатов микробиологического анализа [86].

Выявление чувствительных ранних биомаркеров эффективности антибактериальной терапии позволило бы существенно улучшить эмпирическую терапию, в ранние сроки отменять неэффективные препараты, а также применять антибиотики более узкого спектра действия, тем самым не усугубляя проблему полирезистентности госпитальной микрофлоры [142, 215]. Задача поиска таких биомаркеров течения пневмонии до сих пор не решена в полной мере [207]. С целью выявления потенциальных биомаркеров эффективности антибиотикотерапии мы провели исследование цитокинового профиля плазмы

крови и трахеобронхиального аспирата (ТБА) у больных неврологического и нейрохирургического (нейрореанимационного) профиля.

Степень разработанности проблемы

Во многих источниках литературы поднимаются вопросы разработки чувствительных маркеров эффективности антибиотикотерапии и клинического прогнозирования у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией. Общепризнаны классические биомаркеры системной воспалительной реакции, в первую очередь - прокальцитонин, в меньшей степени - пресепсин. Прогностическая ценность цитокинов в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате изучена недостаточно. Некоторые цитокины плазмы и, в меньшей степени трахеобронхиального аспирата, исследованы при внебольничной пневмонии, но для вентилятор-ассоциированной пневмонии и у пациентов нейрореанимационного профиля результатов таких исследований опубликовано не было. В результате, в настоящее время не существует методов, подходящих для ранней оценки эффективности антибиотикотерапии у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, а концентрация многих цитокинов не была изучена у пациентов данного профиля.

Цель исследования

Определить потенциальные маркеры эффективности антибактериальной терапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии у больных нейрореанимационного профиля для оптимизации прогнозирования исходов заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить цитокиновый профиль плазмы крови и трахеобронхиального аспирата у пациентов нейрореанимационного профиля с вентилятор-ассоциированной пневмонией.

2. Оценить изменения цитокинового профиля плазмы крови и трахеобронхиального аспирата в ответ на антибиотикотерапию у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией.

3. Определить среди цитокинов плазмы крови и трахеобронхиального аспирата перспективные маркеры эффективности антибактериальной терапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии.

4. Изучить прогностическую ценность цитокинов в качестве маркеров ответа на антибиотикотерапию на основании цитокинового профиля плазмы крови и трахеобронхиального аспирата у нейрореанимационных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе была измерена концентрация обширного спектра цитокинов в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате у пациентов неврологического и нейрохирургического профиля с вентилятор-ассоциированной пневмонией. Ранее подобных исследований у пациентов этого профиля не проводилось. Проведена оценка динамики концентрации различных цитокинов в двух средах, а также изучена прогностическая ценность маркеров для оценки эффективности терапии и формирования прогноза течения заболевания. Было показано, что изменение концентрации таких маркеров, как ММР-2 плазмы крови, ИЛ-1Р, MIP-1a, sTNFR1 и sTNFR2 трахеобронхиального аспирата связаны с течением вентилятор-ассоциированной пневмонии у пациентов нейрореанимационного профиля. Вместе с тем, было продемонстрировано, что ряд цитокинов плазмы крови и трахеобронхиального аспирата не являются

перспективными маркерами эффективности антибиотикотерапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии, а для некоторых цитокинов (ИЛ-1РА, ИЛ-6, G-CSF, LIGHT, остеокальцин, пентраксин, TSLP, TWEAK, ИЛ-12 и ИЛ-10) прогностическая ценность может быть подтверждена при дальнейшем изучении.

Таким образом, были определены потенциальные маркеры эффективности антибактериальной терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии у пациентов нейрореанимационного профиля с целью прогнозирования исхода заболевания.

Теоретическая и практическая значимость исследования

На основании проведенного исследования были выявлены наиболее чувствительные и специфичные маркеры эффективности антибактериальной терапии у пациентов при вентилятор-ассоциированной пневмонии. Данные были получены при изучении динамики 59 цитокинов плазмы и трахеобронхиального аспирата. Динамика концентрации этих цитокинов в плазме крови и трахеобронхиального аспирата у пациентов неврологического и нейрохирургического профиля с вентилятор-ассоциированной пневмонией показывает механизмы развития инфекционного и воспалительного процесса и их связь с успешностью антибиотикотерапии. Также показано, что концентрация большого количества цитокинов в плазме и трахеобронхиальном аспирате стабильна в процессе лечения и не зависит от его исходов.

По результатам проведенного исследования можно утверждать, что концентрацию ММР-2 плазмы крови, концентрации ИЛ-1Р, MIP-1a, sTNFR1 и sTNFR2 трахеобронхиального аспирата целесообразно использовать как прогностические маркеры исхода антибиотикотерапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии у пациентов нейрореанимационного профиля.

Методология и методы исследования

Ретроспективное когортное двуцентровое исследование проведено на базах ФГАУ «НМИЦ Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РФ, Городская клиническая больница №1 имени Н.И. Пирогова и включает 73 пациента. Мультиплексный иммуноферментный анализ был выполнен на базе ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. В исследование отобраны пациенты неврологического и нейрохирургического профиля с вентилятор-ассоциированной пневмонией, которым была назначена антибиотикотерапия. Критерии включения и исключения соответствуют задачам исследования. Проведена клиническая оценка состояния пациентов в течение 5 суток, а также выполнен забор биоматериала (плазмы крови и ТБА) на 1-е и 3-и сутки терапии. Затем было проведено измерение концентраций цитокинов в пробах. Для определения концентрации цитокинов использованы готовые наборы для иммуноферментного анализа на магнитных частицах на 59 цитокинов, проведено исследование на сертифицированном оборудовании «Bio-Plex® MAGPIX™». Для анализа на основании клинического состояния больных выделены группы благоприятного и неблагоприятного течения ВАП, проведен статистический анализ с помощью критериев Манна-Уитни, Т-критерия Стьюдента, критерия Хи-квадрат Пирсона, критериев Уилкоксона и Спирмена, ROC-анализа, логистической регрессии.

Положения диссертация, выносимые на защиту

1. Среди изученных цитокинов плазмы крови наиболее перспективными маркерами эффективности антибактериальной терапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии у нейрореанимационных больных являются ИЛ-1РА, ИЛ-6, ИЛ-12, G-CSF, LIGHT, MMP-2, остеокальцин, пентраксин, TSLP, TWEAK. ММР-2 является наиболее чувствительным маркером плазмы. HH-1ß, MIP-1a,

бТКРЮ, вТКРК2 и ИЛ-10 в трахеобронхиальном аспирате являются наиболее перспективными маркерами эффетивности антибиотикотерапии на ранних сроках лечения.

2. На основании ЯОС-анализа определена прогностическая ценность динамики концентрации цитокинов плазмы и трахеобронхиального аспирата для определения исхода вентилятор-ассоциированной пневмонии при проведении антибактериальной терапии. При использовании метода логистической регрессии для оценки динамики концентрации ММР-2 плазмы, как предиктора исхода вентилятор-ассоциированной пневмонии, была построена модель с точностью 69,2% (р= 0,013).

Степень достоверности

Проведено ретроспективное когортное двуцентровое исследование, включающее 73 пациента. Размер выборки достаточен для использования общепринятых методов статистического исследования. Статистические тесты и моделирование методом логистической регрессии выполнены с использованием эффективного и сертифицированного программного обеспечения. Использован уровень статистической значимости а = 0,05.

Клиническая оценка состояния пациентов и оценка результатов эффективности антибиотикотерапии выполнены по общепринятым клиническим рекомендациям. Для исследования цитокинового профиля плазмы крови и ТБА использованы валидированные методы отбора и хранения биологических образцов, современное высокоэффективное диагностическое оборудование с сертифицированными реагентами.

Соответствие паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.12 -анестезиология и реаниматология, области науки - медицинские науки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение цитокинового профиля плазмы крови и трахеобронхиального аспирата у нейрореанимационных больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией»

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были доложены на российских и международных научных конференциях:

1. «Оценка эффективности антибиотикотерапии у больных с гнойно-септическими осложнениями» на международной конференции «Актуальные проблемы и перспективы анестезиологии, реаниматологии и токсикологии», Бухара, Узбекистан, 2016 г.

2. «MMP2 concentration in serum correlates with the outcome of antibiotic therapy in patients with ventilator-associated pneumonia», международный съезд «Euroanaesthesia», Вена, Австрия, 2019 г.

3. «Динамика цитокинового профиля как критерий эффективности антибактериальной терапии тяжелой пневмонии», Форум анестезиологов и реаниматологов России (ФАРР-2019), Москва, Россия, 2019 г.

4. «Динамика цитокинового профиля как критерий эффективности антибактериальной терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии» в рамках секции молодых ученых, XVIII Всероссийская научно-образовательная конференция "Рекомендации и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии", Геленджик, Россия, 2021 г.

Публикации

По теме диссертации было опубликовано 4 научных работы, в том числе 2 в изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций:

1. Зинина Е.П., Царенко С.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И., Магомедов М.А., Бабаянц А.В., Аврамов А.А. Прогностическое значение изменения цитокинового профиля плазмы крови у нейрореанимационных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией: двуцентровое обсервационное

исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;4:48-58. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-4-48-58

2. Зинина Е.П., Царенко С.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И., Магомедов М.А., Бабаянц А.В., Аврамов А. А. Цитокиновый профиль трахеобронхиального аспирата и его прогностическое значение у нейрореанимационных больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией: двуцентровое обсервационное исследование. Оригинальная статья. Анестезиология и реаниматология. 2022; (4): 48-56. DOI: 10.17116/anaesthesiology202204148

3) Zinina EP, Tukhvatulin AI, Tsarenko SV, Logunov DY. «MMP2 concentration in serum correlates with the outcome of antibiotic therapy in patients with ventilator-associated pneumonia», абстракт опубликован в e-Supplement of the European Journal of Anesthesiology (Volume 36, Supplement 57).

4) Зинина Е.П., Царенко С.В. Оценка эффективности антибиотикотерапии у больных с гнойно-септическими осложнениями. Материалы конференции анестезиологов и реаниматологов Узбекистана «Проблемы и перспективы развития анестезиологии- реаниматологии и клинической токсикологии», 28-29 апреля, 2016 г., С. 124 -125.

Личное участие

Автором сформулирована цель, задачи исследования, разработаны адекватные методы исследования. Автор выполняла большую часть работы на всех этапах исследования. Лично выполнены отбор больных и оценка их клинического состояния, стратификация на группы, сбор биологического материала. Собраны результаты лечения и диагностики, сформирована база данных, выполнена статистическая обработка результатов исследования.

Внедрение результатов работы

Основные положения работы включены в состав курса «Анестезиология и реанимация» студентов отделения «Лечебное дело» факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, а также в профессиональные курсы для ординаторов и аспирантов факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова. Также на базе отделения реанимации и интенсивной терапии для кардиологических больных ФГАУ «НМИЦ Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава РФ проводится измерение уровня ММР-2 плазмы у пациентов с ВАП.

Результаты исследования позволили сузить спектр цитокинов, которые могут в дальнейшем быть исследованы для определения наиболее перспективных маркеров эффективности антибактериальной терапии при ВАП у больных нейрореанимационного профиля.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического списка, содержащего 243 источника: 67 отечественных, 176 иностранных. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, 14 таблицами.

Глава 1. РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Введение

Пневмонии - преимущественно острые заболевания бактериальной этиологии, которые характеризуются локальным или распространенным повреждением легких и внутриальвеолярной экссудацией [2, 67]. С практической точки зрения большое значение имеет разделение пневмоний по месту заражения на внебольничную пневмонию и внутрибольничную (нозокомиальную) пневмонию (НП). Спектр возбудителей бактериальной пневмонии существенно отличается в стационарах, в нем преобладает большое количество условно-патогенных микроорганизмов, часто не вызывающих заболеваний у здоровых людей [67]. У пациентов с тяжелыми заболеваниями складывается комплекс факторов, снижающих устойчивость к микроорганизмам. В результате широкого применения антибактериальных препаратов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) развивается устойчивость бактерий, выявляются полирезистентные штаммы [27]. Нозокомиальная пневмония особенно часто развивается у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВ Л) [15].

Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) тяжело поддается лечению из-за сложностей в подборе эффективных антибактериальных препаратов. Ключевую роль отводят выбору этиотропного препарата на основании результатов микробиологических исследований [67, 104]. В течение нескольких суток до этого назначают эмпирическую антибиотикотерапию, которая часто бывает не эффективна [52]. Решение о смене препарата может быть основано на клиническом ухудшении состояния больного, как правило его принимают на 3-и сутки [106]. Наличие достоверной информации об эффективности лечения на более ранних этапах позволило бы более рационально управлять лечебным процессом и быстрее выбрать антибактериальную терапию [142].

Поиск биомаркеров - важное направление в интенсивной терапии. Традиционные клинико-лабораторные маркеры часто оказываются недостаточно информативными [14, 38, 104]. Биомаркеры позволяют оценить эффективность лечения, оценить риски развития тяжелых осложнений [16, 31, 43, 65]. Спектр полезных с практической точки зрения биомаркеров включает метаболиты бактерий, внутренние белки клеток, цитокины, белки острой фазы и многие другие вещества [6, 7, 50]. При прогнозировании течения пневмонии и диагностике ее осложнений особое значение имеют биомаркеры, связанные с иммунной системой - цитокины и белки острой фазы [5, 17, 46, 234]. Предполагается, что в короткие сроки после начала лечения иммунный ответ будет различный при эффективной и неэффективной антибиотикотерапии. Измерение связанных с этим биомаркеров крови - цитокинов, белков острой фазы, медиаторов воспаления может помочь количественно оценить результаты выбранной схемы лечения [142]. Количество известных в настоящее время биологически активных веществ, связанных с воспалением, измеряется сотнями, и для выбора информативных биомаркеров требуется понимание их участия в развитии пневмонии [4].

1.2. Эпидемиология и основные подходы к ведению нозокомиальной

пневмонии

Нозокомиальную пневмонию диагностируют у пациентов, которые находятся в лечебном учреждении более двух суток (48 часов) [67]. НП занимает второе место по частоте в структуре нозокомиальных инфекций. Помимо этого, НП является самой частой причиной смерти у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии [44]. По некоторым данным, летальность при нозокомиальной пневмонии достигает 70%, а частота НП варьирует от 5 до 20 случаев на 1000 госпитализаций. Это связано в первую очередь с высоким распространением антибиотикорезистентных бактерий и тяжелых осложнений, таких, как острый респираторный дистресс синдром (ОРДС) [30, 47]. Согласно данным Роспотребнадзора, частота внутрибольничных инфекций в Российской Федерации составляет около 0,8 на 1000 госпитализаций, однако есть основания

полагать, что эти данные сильно занижены. На сегодняшний день эпидемиологические данные о частоте НП и ВАП в России не представлены в полном объеме [67]. Следует отметить, что наиболее часто данное инфекционное осложнение встречается у пациентов хирургического профиля, пожилых и иммуносупрессированных больных. Примерно одну треть всех случаев нозокомиальной пневмонии составляют инфекции, приобретенные в ОРИТ, среди них большую часть можно отнести к вентилятор-ассоциированной пневмонии [24, 41, 67].

Среди нозокомиальных инфекций дыхательных путей выделяется в особую категорию вентилятор-ассоциированная пневмония, которая развивается в отделениях интенсивной терапии у пациентов, которым искусственная вентиляция легких проводится более 48 часов. Выделяют также нозологический термин «вентилятор-ассоциированный трахеобронхит», который включает признаки респираторной инфекции у пациентов, которым проводили ИВЛ в течение более двух суток, в отсутствие рентгенологических признаков инфильтрации легочной ткани [67]. Среди всех факторов риска развития нозокомиальной пневмонии, ИВЛ часто является наиболее важным [42, 55]. А также, большое значение имеет микробиологический профиль отделения, который может включать множество полирезистентных штаммов [33].

По эпидемиологическим данным, в США частота ВАП составляет около 216 случаев на 1000 дней ИВЛ [148]. Среди пациентов с повреждениями и заболеваниями головного мозга частота ВАП достигает 50% [151]. По клинико-экономическим данным в США каждый случай ВАП увеличивает стоимость лечения пациента примерно на 40 тысяч долларов [174]. В ряде исследований было отмечено, что летальность в 30-50% случаев ВАП связана непосредственно с инфекционным процессом [153, 159, 227]. Наибольшей летальностью характеризуются случаи ВАП, вызванные Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [151].

На сегодняшний день считается, что специфическая местная флора отделений реанимации является основным фактором риска развития

полирезистентной инфекции, вне зависимости от длительности ИВЛ [227]. Ранняя диагностика, напротив, существенно улучшает исходы лечения при ВАП [12].

Согласно Европейским рекомендациям по лечению НП/ВАП от 2017 года, применяется эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра действия при высокой частоте инфицирования Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. и микроорганизмами, продуцирующими В-лактамазы, а также при септическом шоке и в связи с наличием других факторов риска развития полирезистентной инфекции. Интересно, что рекомендовано применять препараты с более узким спектром действия (эртапенем, цефтриаксон, цефотаксим, моксифлоксацин или левофлоксацин) при низкой степени риска заражения полирезистентной флорой и при раннем начале ВАП, однако у данной рекомендации очень низкая степень доказательности. Вне зависимости от эмпирически назначенной антибактериальной терапии, рекомендован пересмотр и коррекция терапии в зависимости от данных микробиологического исследования и динамического наблюдения (3-и сутки от начала заболевания) [222]. При этом обоснованность пересмотра антибактериальной терапии во многом определяется эффективностью оценки текущего состояния больного, которая может быть недостаточно точна. В этом контексте особое значение может иметь определение концентрации биомаркеров, связанных с ответом на антибактериальную терапию.

1.3. Воспалительный процесс при пневмонии

Характер воспаления принципиально не отличается при внутри- и внебольничных пневмониях, за исключением возможных факторов нарушения иммунитета и особенностей патогенеза, связанных с отдельными возбудителями. В целом, результаты исследований иммунных реакций при внебольничной пневмонии можно экстраполировать на нозокомиальную пневмонию [63, 178]. В то же время, часто состояние иммунной системы у пациентов с ВАП сильно изменено и влияет на течение пневмонии [18]. Оценка концентрации цитокинов может предоставить достаточно информации для прогнозирования течения болезни [35].

Бактериальная пневмония развивается по общим законам инфекционных процессов, ее классические стадии описаны еще в XIX веке. С точки зрения оценки состояния пациента и реакции на лечение, больший интерес представляют детали иммунного ответа, развивающегося в ответ на бактериальную колонизацию легких [123].

Бактерии, вызывающие пневмонию, нередко могут размножаться в дыхательных путях или транзиторно попадать в них, не вызывая патологических реакций. Пневмония развивается при агрессивной инвазии бактерий в ткани легких или при выделении факторов патогенности, разрушающих клетки организма. Содержимое клеток организма представляет собой DAMPs (damage-associated molecular patterns - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением) -первичные активаторы иммунного ответа [186]. Не попадающие в норме в межклеточное пространство вещества - белки теплового шока, митохондриальные и ядерные ДНК и т.д. активируют рецепторы семейств TLR (toll-like рецепторы), NLR (NOD-like рецепторы), CD14 (гликозилфосфатидилинозитол-связанный белок) и другие рецепторы клеток эпителия бронхов, альвеолоцитов, резидентных иммунных клеток, запуская первичный иммунный ответ [113].

Когда бактерии проникают через эпителиальные барьеры, типичные для них молекулы на поверхности клеточной стенки и продукты их метаболизма также выступают в роли активаторов иммунной системы. К PAMPs (pathogen-associated molecular patterns, молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами) относятся липополисахарид, бактериальная ДНК, некоторые бактериальные белки (например флагеллин), липотейхоевые кислоты, пептидогликаны и многие другие вещества [182]. Некоторые из них попадают в межклеточное пространство при разрушении бактерий, например при контакте с факторами неспецифического иммунитета. PAMPs активируют паттерн-распознающие рецепторы (TLR, NLR и другие) на всех клетках организма [242].

Первичная активация резидентных клеток иммунной системы в легких происходит при стимуляции рецепторов PAMPs и DAMPs, а также при непосредственном контакте с патогенами. Поврежденные клетки эпителия также

активируются, выделяя основные цитокины и хемокины, связанные с начальным этапом воспаления [216]. Семейства рецепторов NLR и TLR могут запустить два принципиально различных пути активации клетки. «Классический» путь связан с внутриклеточными провоспалительными транскрипционными факторами, например NF-kB. При этом увеличиваются экспрессия и выделение интерлейкинов 1ß (ИЛ-lß) и 12 (ИЛ-12), фактора некроза опухолей альфа (TNF а) и ряда основных хемокинов [167]. Рецепторы NLR после активации полимеризуются и формируют инфламмосомы - белковые комплексы, которые активируют каспазу 1. В свою очередь, каспаза 1 протеолизирует неактивные формы про-ИЛ-^ и про-ИЛ-18 до функционально активных цитокинов RH-1ß и ИЛ-18 [147, 214]. В результате образования большого числа инфламмосом клетка может подвергаться особому типу запрограммированной клеточной гибели - пироптозу. Разрушающиеся таким способом клетки выделяют большое количество цитокинов и активаторов воспаления, ускоряя развитие воспалительного процесса [147].

Выделяемые на первом этапе воспалительного процесса RH-1ß, ИЛ-6, ИЛ-12, TNFa и другие цитокины активируют эндотелиальные клетки, в результате чего те экспрессируют молекулы адгезии для миграции лейкоцитов из кровотока [190]. Основную роль в первые часы и дни развития пневмонии играют нейтрофилы и моноциты. Нейтрофилы - мультифункциональные клетки врожденного иммунитета. Они способны распознавать характерные паттерны патогенов, фагоцитировать бактерии и обломки клеток, выделять активные формы кислорода и протеолитические ферменты, антимикробные пептиды. Нейтрофилы становятся основным источником медиаторов воспаления, поддерживающих воспалительный процесс и запускающих его новые этапы [190, 234].

Моноциты дают начало многим линиям иммунных клеток, наиболее заметными из которых являются макрофаги. Они наиболее активно осуществляют фагоцитоз, связывают реакции врожденного и приобретенного иммунитета. Под действием интерферона гамма (IFN-y) макрофаги приобретают фенотип М1, активно провоспалительный. По мере затухания воспаления и начала репарации

трансформирующий фактор бета (ТОБ в) и некоторые другие цитокины активируют макрофаги по фенотипу М2 для начала процесса заживления [123].

Реакции приобретенного (специфического) иммунитета запускаются уже на ранних этапах пневмонии. Обломки бактерий фагоцитируют антиген-презентирующие клетки (АПК): дендритные клетки и макрофаги. Они мигрируют в лимфоузлы, где находятся клоны лимфоцитов, селективных к обнаруженным ими антигенам [73]. Т-хелперы (Тн) и ранние плазматические клетки участвуют в первых этапах воспалительного процесса, но наибольшее значение имеет образование большого числа В-лимфоцитов герминативного центра и производных от них плазматических клеток. Через 1-2 недели после начала воспаления они начинают синтез иммуноглобулинов М и, затем, О, опсонизирующих бактерии и запускающих систему комплемента [73, 117].

Иммунная система не всегда обладает достаточными механизмами для быстрой локализации и уничтожения бактерий в легких. Одна из возможных причин - высокая патогенность возбудителей. Многие возбудители пневмоний (например стафилококки) обладают широким спектром факторов патогенности, позволяющих им избегать иммунного ответа [118]. Сиалопротеины капсулы устойчивы к противомикробному действию дефензинов. Протеолитические ферменты бактерий расщепляют дефензины, белки комплемента и цитокины [194].

Другой возможный фактор - ослабление иммунной системы больного. Этот фактор имеет большое значение при вентилятор-ассоциированной пневмонии, развивающейся у тяжелых больных на ИВЛ. Как недостаток иммунной реакции, так и ее избыток могут быть благоприятны для персистенции бактерий и обусловливают тяжелые исходы пневмонии [78, 178]. Вирусные пневмонии могут сопровождаться цитокиновым штормом - массированным выбросом провоспалительных цитокинов, существенно ухудшающим исходы болезни [45, 62, 71]. Выраженность иммунного ответа можно оценить по концентрации цитокинов в крови и тканевых жидкостях на разных этапах заболевания [10, 51, 59]. Можно предполагать, что значительное снижение или чрезмерное увеличение

концентрации ключевых цитокинов может свидетельствовать о неблагоприятной реакции организма на терапию и о плохом прогнозе лечения [139].

1.4. Динамика провоспалительных цитокинов при пневмонии

1.4.1. Интерлейкины

К интерлейкинам (ИЛ) относят пептидные цитокины, происхождение и/или действие которых связано с лейкоцитами. Это гетерогенная по структуре, происхождению и функциям группа. Некоторые изначально отнесенные к интерлейкинам цитокины по функциям классифицируют как хемокины, интерфероны или лимфопоэтические факторы. На ранних этапах провоспалительные интерлейкины выделяют клетки эпителия и резидентные макрофаги, затем нейтрофилы. При прогрессировании пневмонии наиболее значимыми источниками интерлейкинов являются Т-хелперы и макрофаги. Высокие концентрации интерлейкинов так или иначе указывают на патологическое состояние, в большинстве случаев - инфекционное [40] . На абсолютный уровень цитокинов существенное влияние оказывают внешние факторы, поэтому большее значение в прогнозировании развития пневмонии имеет динамика концентрации цитокинов [9, 34]. Препараты, связанные с системами цитокинов, на данный момент активно исследуются в рамках лечения пневмонии различной этиологии

[23].

Основные индукторы воспалительного ответа: ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6

Концентрация основных провоспалительных цитокинов быстро повышается в крови и трахеобронхиальном аспирате [57]. Интерлейкин-lß (ИЛ-lß) является одним из основных медиаторов воспалительного ответа и наименее специфичен. Его концентрация быстро и значительно возрастает в крови у пациентов нейрохирургического профиля как из-за основного заболевания, так и при развитии осложнений [22]. Как описано ранее, в ответ на активацию PAMP и DAMP происходит выработка большого количества ИЛ-lß под действием каспазы 1 при участии инфламмосом [99, 214]. Многие бактерии при пневмонии могут

вызывать чрезмерную активацию инфламмосом, в результате чего слишком много иммунных клеток погибает путем пироптоза. Cohen Т. и соавт. на модели вызванной P. aeruginosa пневмонии у мышей показали, что активация инфламмосомы с последующей продукцией HH-1ß может приводить к гибели клеток из-за повреждения клеточной мембраны каспазой-1 [92].

K. Kim и соавт. показали, что HH-1ß является одним из центральных звеньев развития воспалительных изменений легочной ткани при гриппе H1N1, в то время как блокада сигнального каскада, запускаемого RH-1ß, приводит к снижению активности воспаления [145]. Можно сделать вывод, что RH-1ß может служить маркером выраженности воспалительного ответа как в отрицательную, так и в положительную стороны. С гиперпродукцией HH-1ß связывают различные аутоиммунные осложнения инфекционного процесса, в частности «цитокиновый шторм», который связан с вирусной пневмонией и сепсисом бактериальной этиологии [26].

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) - плейотропный цитокин, экспрессируемый в ответ на антиген-опосредованную активацию Т-лимфоцитов [156]. ИЛ-2 принимает участие в формировании иммунотолерантности, а также в дифференцировке наивных Т-хелперов в Тн1 и Тн2. Также ИЛ-2 вызывает миграцию Т-хелперов в очаг воспаления и удерживает их в тканях [102]. При пневмонии концентрация ИЛ-2 может быть повышена наряду с другими цитокинами [8].

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) вырабатывается макрофагами в ответ на инфекцию или разрушение тканей. ИЛ-6 стимулирует дифференцировку наивных CD4+ Т-лимфоцитов в Тн17-лимфоциты, запускающие антимикробный иммунный ответ, и ингибирует дифференцировку в противовоспалительные Treg лимфоциты [218]. ИЛ-6 также важен для участия в иммунном ответе В-лимфоцитов, фолликулярных Тн-лимфоцитов и CD8+ Т-лимфоцитов. В целом ИЛ-6 является одним из ключевых активаторов воспаления. Увеличение концентрации ИЛ-6 в некоторых случаях отличает развившуюся пневмонию от воспаления другой природы [19]. Интересно, что гиперпродукция ИЛ-6 вызывает увеличение сопротивления бронхов, что может дополнительно ухудшать легочную функцию пациентов [197]. С другой стороны,

показана защитная роль высокого уровня ИЛ-6 при пневмококковой пневмонии [169]. При вирусной пневмонии, напротив, высокая концентрация ИЛ-6 может быть проявлением синдрома активации макрофагов [39, 48, 49]. Противоречие усиливается наличием противовоспалительной функции ИЛ-6, опосредованной возможным ингибированием TNF-a и ИЛ-1 и активацией ИЛ-1РА и ИЛ-10 [218]. В 2022 году W. Chen и соавторы показали, что ИЛ-6 является перспективным биомаркером послеоперационной пневмонии при кардиохирургических вмешательствах [91].

Интерлейкины противогельминтного иммунитета

Опосредуемая Т-хелперами 2 (Тн2) типа иммунная реакция обычно реализуется в ответ на инвазию эукариотических организмов (гельминтов) с участием эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Такой же тип иммунного ответа реализуется при аллергических осложнениях. При бактериальной пневмонии обычно не происходит активации ТН2 и эозинофилов. Тем не менее, показана возможность участия связанных с ними интерлейкинов на разных этапах пневмонии. С одной стороны, активация Тн2 прямо указывает на иммунопатологические процессы. С другой стороны, по данным ряда современных исследований, эозинофилы и тучные клетки на поздних этапах воспаления могут выделять противовоспалительные факторы, стимулируя фазу репарации. Кроме того, многие связанные с ТН2 цитокины обладают плейотропным, до конца не изученным действием [164].

Интерлейкин-4 (ИЛ-4) выделяют активированные Т-лимфоциты, тучные клетки, базофилы и эозинофилы. ИЛ-4 стимулирует дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Тн2 и ингибирует дифференцировку в Тн1-лимфоциты. Активированные Тн2-лимфоциты продолжают продуцировать ИЛ-4 [108]. В некоторых случаях при пневмонии изменение концентрации ИЛ-4 коррелирует с изменением концентрации ИЛ-1 [30]. Экспрессия ИЛ-4 повышается как у животных, так и у людей в ходе септического процесса [210]. Z. Song и соавт. установили, что животные с нокаутным геном ИЛ-4 демонстрируют лучшую

выживаемость при бактериальной пневмонии, вызванной P. aeruginosa [210]. Можно предположить, что гиперактивация ИЛ-4 связана с избыточной иммунной агрессией при пневмонии.

Интерлейкин-5 (ИЛ-5) является одним из основных активаторов противогельминтной иммунной реакции. Основной источник ИЛ-5 - Тн2-лимфоциты. ИЛ-5 преимущественно активирует эозинофилы и базофилы [76]. Интересно, что ИЛ-5 также может участвовать в противовирусном иммунном ответе. M. Terai и соавт. продемонстрировали, что у детей с вирусной пневмонией сывороточный уровень ИЛ-5 значительно повышен наряду с числом эозинофилов вне зависимости от наличия аллергических фоновых заболеваний [221]. J. Karhu и соавт. установили, что ИЛ-5 является достоверным маркером развития пневмонии вирусной этиологии, в то время как на бактериальную этиологию указывает прокальцитонин [143].

Интерлейкин-9 (ИЛ-9) представляет собой цитокин, продуцируемый тучными клетками, NK-клетками (Natural Killer cells), Т-лимфоцитами, а также их предшественниками. ИЛ-9 принимает участие в гемопоэзе, способствуя пролиферации клеток и предотвращая апоптоз [196]. Т-хелперов, синтезирующих ИЛ-9, в последние годы выделяют в отдельный подтип - Тн9. Основная известная роль ИЛ-9 - также аллергическая, но многие его функции пока мало изучены [196]. Роль ИЛ-9 при развитии бактериальной инфекции, в частности, при пневмонии, изучена мало.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зинина Елизавета Павловна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманова Ф.Р. Значимость определения с-реактивного белка и цитокинов у новорожденных с врожденной пневмонией / Ф. Р. Абдурахманова, К. Ш. Салихова, Н. Д. Ишниязова // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2021. - Т. 66 - № 4. - С. 278-278.

2. Авдеев С.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых: обзор литературы / С.Н. Авдеев, Б.З. Белоцерковский, А.В. Дехнич, А. А. Зайцев, Р.С. Козлов, Д.Н. Проценко, С. А. Рачина, А.И. Синопальников, С.В. Яковлев, А.И. Ярошецкий // Вестник интенсивной терапии имени А. И. Салтанова - 2021. - № 3. - С. 27-46.

3. Алибекова М.Б. Клинико-диагностическое значение прокальцитонина и цитокинов при осложненных формах пневмонии у детей раннего возраста / М. Б. Алибекова, Х. П. Алимова, Э. А. Сатвалдиева, А. Н. Боходирова, М. Д. Уразметова // Вестник экстренной медицины - 2013. - № 4. - С. 62-64.

4. Алимова Х.П. Клинические особенности и показатели цитокинов при внебольничной пневмонии у детей раннего возраста / Х. П. Алимова, М. Б. Алибекова, Ф. З. Мансурова, Г. Х. Исмагилова, Л. Е. Носиченко // Вестник экстренной медицины - 2012. - № 3. - С. 43-45.

5. Байгозина Е.А. Диагностическое и прогностическое значение интерферонового статуса при нозокомиальной пневмонии / Е. А. Байгозина, В. И. Совалкин, В. Т. Долгих // Омский научный вестник - 2013. - Т. 1 - № 118. - С. 113— 115.

6. Белобородова Н.В. Сепсис: новый взгляд на проблему / Н. В. Белобород ова // Терапевтический архив - 2013. - Т. 85 - № 11. - С. 82-90.

7. Белобородова Н.В. Участие ароматических микробных метаболитов в развитии тяжелой инфекции и сепсиса / Н. В. Белобородова, В. В. Мороз, А. Ю. Бедова, А. А. Осипов, Ю. Н. Саршор, Е. А. Черневская // Анестезиология и реаниматология - 2016. - Т. 61 - № 3. - С. 202-208.

8. Бондарь С.С. Продукция цитокинов и активность фагоцитирующих клеток цельной крови у военнослужащих по призыву с внебольничной пневмонией и их коррекция в эксперименте / С. С. Бондарь // Международный научно-исследовательский журнал - 2016. - Т. 4 - № 5. - С. 46-46.

9. Бондарь С. С. Продукция цитокинов клетками цельной крови в постклиническую фазу внебольничной пневмонии под влиянием низкоинтенсивного микроволнового излучения частотой 1 ГГц / С. С. Бондарь, И. В. Терехов, А. А. Воеводин // Вестник новых медицинских технологий - 2016. - № 3. - С. 112-121.

10. Бондарь С.С. Влияние интерлейкина-21 на состояние внутриклеточных сигнальных механизмов в лейкоцитах у реконвалесцентов внебольничной пневмонии / С. С. Бондарь, И. В. Терехов, В. С. Никифоров, В. К. Парфенюк, Н. В. Бондарь // Актуальные проблемы медицины - 2022. - Т. 45 - № 1. - С. 28-38.

11. Бондарь С.С. Взаимосвязь альвеолярно-бронхиолярных нарушений с уровнем интерлейкина-20 у больных с внебольничной пневмонией / С.С. Бондарь, И.В. Терехов, В.К. Парфенюк, Н.В. Бондарь // Человек и его здоровье - 2022. - № 2 - С. 31-42.

12. Волкова А.С. Нозокомиальные пневмонии: роль ранней диагностики в снижении процента летальности / А. С. Волкова, М. С. Колдаева, А. М. Лаврова, Ю. А. Васильева, Д. А. Пастухова, А. П. Ракша // Молодежный инновационный вестник - 2018. - Т. 7 - № 1. - С. 59-60.

13. Волощук Л.В. Результаты изучения цитокинового профиля при гриппе, осложненном пневмонией / Л. В. Волощук, Е. Г. Головачева, А. Л. Мушкатина, Л. В. Осидак, П. В. Заришнюк, Е. Г. Рожкова, Т. Л. Тумина, А. А. Го // Медицинская иммунология - 2014. - Т. 16 - № 3. - С. 265-272.

14. Галимова Л.Ф. Цитоморфологическая характеристика и цитокиновый профиль индуцированной мокроты и назального секрета у детей с внебольничной пневмонией и острым бронхитом / Л. Ф. Галимова, О. И. Пикуза, Е. В. Агафонова // Казанский медицинский журнал - 2012. - Т. 93 - № 5. - С. 783-787.

15. Гельфанд, Б.Р. Эпидемиология и нозологическая структура нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара / Е. Б. Гельфанд, Б.Р., Белоцерковский, Б.З., Милюкова, И.А., Гельфанд// Инфекции в хирургии. - 2014 - Т.4. - С. 24-36.

16. Гецина М.Л. Роль общих для человека и микробиоты метаболитов триптофана при тяжелых заболеваниях и критических состояниях (обзор) / М. Л. Гецина, Е. А. Черневская, Н. В. Белобородова // Клиническая практика - 2020. - Т. 11 - № 1. - С. 92-102.

17. Голубев А.М. Персонализированная медицина критических состояний (обзор) / А. М. Голубев // Общая реаниматология - 2022. - Т. 18 - № 4. - С. 45-54.

18. Голубев А.М. Иммунная система легких при нозокомиальной пневмонии (иммуноморфологическое исследование) / А. М. Голубев, Т. В. Смелая, А. Н. Кузовлев, Д. В. Сундуков, М. А. Голубев, Ю. С. Пирогов // Медицинская экспертиза и право - 2015. - № 1. - С. 36-41.

19. Голубев А.М. Провоспалительные цитокины при пневмониях различного генеза / А. М. Голубев, Т. В. Смелая, В. В. Мороз, М. А. Голубев, Е. П. Велиган, Л. А. Марсова, М. В. Шаршавых, Н. М. Лазарева // Общая реаниматология - 2007. -Т. 3 - № 3. - С. 72-76.

20. Деревцова А.А. Диагностическое значение С-реактивного белка для профилактики антибиотикорезистентности / А.А. Деревцова, С.А. Махкамов, А.А. Кавыев // Образование и право - 2021. - № 10. - С. 457-460.

21. Дмитриева И.Б. Биомаркеры прокальцитонин и белок s100/3 в клинико-лабораторном мониторинге при критических состояниях новорожденных / И. Б. Дмитриева, Н. В. Белобородова, Е. А. Черневская // Общая реаниматология - 2013. - Т. 9 - № 3. - С. 58-65.

22. Евсеева Г.П. Клиническое значение цитокиновых маркеров при различном течении внебольничной пневмонии у детей / Г. П. Евсеева, Г. Н. Холодок, С. В. Пичугина, С. В. Супрун, О. И. Галянт, О. А. Лебедько // Вопросы практической педиатрии - 2020. - Т. 15 - № 5. - С. 18-23.

23. Егорова В.Н. Рекомбинантные цитокины в лечении пневмонии: опыт клинического применения / В. Н. Егорова, В. И. Трофимов // Терапевт - 2020. - № 3. - С. 24-37.

24. Егорова И.Н. Вентилятор-ассоциированная пневмония: диагностика, профилактика, лечение (современное состояние вопроса) / И. Н. Егорова, А. В. Власенко, В. В. Мороз, В. Н. Яковлев, В. Г. Алексеев // Общая реаниматология -2010. - Т. 6 - № 1. - с. 79-87.

25. Ершов А.В. С-реактивный белок в диагностике внебольничной пневмонии / А. В. Ершов // Cons. Medicum - 2019. - Т. 21 - № 3. - С. 15-19.

26. Ершов А.В. Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции / А. В. Ершов, В. Д. Сурова, В. Т. Долгих, Т. И. Долгих // Антибиотики и химиотерапия - 2020. - Т. 65 - № 11-12. - С. 27-37.

27. Зигангирова Н.А. Антибактериальные препараты, снижающие риск развития резистентности / Н.А. Зигангирова, Н.Л. Лубенец, А.В. Зайцев, Д.Ю. Пушкарь // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия- 2021. - Т. 23 - № 2. - С. 184-194.

28. Изюрова Н.В. Цитокиновый профиль при внебольничной пневмонии у детей / Н. В. Изюрова, А. Ю. Савочкина, А. Н. Узунова, Д. Ю. Нохрин // Медицинская иммунология - 2022. - № 5. - С. 943-953.

29. Карамышев А.М. Трахеостомия как компонент интенсивной терапии заболеваний центральной нервной системы / А.М. Карамышев, А.В. Леонов, П. А. Щербакова, А. Л. Грибач // Проблемы здоровья и экологии - 2022. - Т. 19 - № 4. -С. 35-41.

30. Каримджанов И.А. Изменение показателей цитокинов при внебольничной пневмонии у детей / И. А. Каримджанов, У. Р. Файзиева // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2021. - Т. 66 - № 4. - С. 288.

31. Кирячков Ю.Ю. Сравнительный анализ клинико-диагностических предикторов восстановления самостоятельного дыхания у пациентов с

повреждением головного мозга различной этиологии / Ю. Ю. Кирячков, М. В. Петрова, А. Л. Парфёнов, А. А. Логинов, А. Е. Скворцов // Вестник российской академии медицинских наук - 2019. - Т. 74 - № 6. - С. 371-377.

32. Кондратьева Т.В. Биомаркеры воспаления при заболеваниях органов дыхания: клиническая практика и перспективы / Т.В. Кондратьева, А. А. Зайцев // Consilium Medicum - 2020. - Т. 22 - № 3. - С. 34-39.

33. Костюшко А.В. Роль грамотрицательных бактерий в цитокиновом дисбалансе при пневмонии / А. В. Костюшко, Н. М. Кондрашова // Тихоокеанский медицинский журнал - 2011. - № 3. - С. 36-38.

34. Кохан С.Т. Влияние изменения селенового статуса на показатели цитокинов у больных с внебольничными пневмониями / С. Т. Кохан, Е. В. Намоконов, О. А. Захарова, О. В. Подкорытова, М. Б. Батоцыренов // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) - 2009. - Т. 91 - № 8. - С. 30-32.

35. Кочегарова Е.Ю. Прогнозирование течения внебольничной пневмонии / Е. Ю. Кочегарова, В. П. Колосов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания -2010. - № 37. - С. 42-46.

36. Кочегарова Е.Ю. Значение прокальцитонина и цитокинов в прогнозировании осложненного течения внебольничной пневмонии / Е. Ю. Кочегарова, В. П. Колосов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - 2011. - № 40. - С. 48-51.

37. Кочетов А.Г. Провоспалительные лабораторные предикторы пневмонии у больных с ишемическим инсультом: проспективное исследование / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, И. А. Жирова, О.О. Ивойлов, Р. Р. Политидис, Ю. В. Новоженова // Терапевтический архив - 2022. - Т. 94 - № 4. - С. 491-496.

38. Кочкин А. А. Предикторы летального исхода у пациентов с рефрактерным септическим шоком / А. А. Кочкин, М. Я. Ядгаров, Л. Б. Берикашвили, С. Н. Переходов, В. В. Лихванцев // Вестник анестезиологии и реаниматологии - 2021. -Т. 18 - № 3. - С. 30-35.

39. Кузнецов Н.Ю. Провоспалительные цитокины и металлопротеиды в остром

периде черепно-мозговых травм, осложненных нозокомиальными пневмониями / Н. Ю. Кузнецов, Д. Б. Сумная, В. А. Садова // Евразийский союз ученых - 2015. -Т. 9-4 - № 18. - С. 86-88.

40. Лищенок О.А. Возможность идентификации тяжести внебольничной пневмонии с помощью цитокинов и факторов роста / О. А. Лищенок // Аспоп. Cерия естественные и технические науки - 2016. - № 3. - С. 1-29.

41. Малярчиков А.В. Роль матриксной металлопротеиназы-2 и альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-2 в развитии критического состояния у больных пневмонией при гриппе Ä/H1N1 / А.В. Малярчиков, К.Г. Шаповалов // Сибирское медицинское обозрение - 2022. - № 1. - С. 72-76.

42. Митрофанова Н.Н. Современные проявления эпидпроцесса и факторов риска внутрибольничных пневмоний в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара / Н. Н. Митрофанова, В. Л. Мельников, А. М. Слётов // Медицинский альманах - 2011. - Т. 5 - № 18. - С. 237-239.

43. Мороз В.В. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома / В. В. Мороз, А. М. Голубев, А. Н. Кузовлев, В. М. Писарев // Общая реаниматология - 2014. - Т. 10 - № 4. - С. 6-10.

44. Мороз В.В. Морфологические признаки острого повреждения легких различной этиологии (экспериментальное исследование) / В. В. Мороз, А. М. Голубев, Ю. В. Марченков, Ю. А. Городовикова, Ю. Г. Зорина, Д. В. Лысенко, Д. В. Сундуков, П. Шаман // Общая реаниматология - 2010. - Т. 6 - № 3. - С. 29-34.

45. Мороз В.В. Динамика уровня провоспалительных цитокинов при пневмониях различного генеза / В. В. Мороз, Т. В. Смелая, А. М. Голубев, М. А. Голубев, Е. П. Велиган, Л. А. Марсова, М. В. Шаршавых, Н. М. Лазарева, Т. В. Савельева // Медицинский вестник МВД - 2008. - Т. 3 - № 34. - С. 32-36.

46. Павлушкина Л.В. Биомаркеры в клинической практике / Л. В. Павлушкина, Е. А. Черневская, И. Б. Дмитриева, Н. В. Белобородова // Поликлиника - 2013. - Т. 4 - № 1. - С. 10-14.

47. Первухин С. А. Этиология госпитальной пневмонии у пациентов с осложненной травмой шейного отдела позвоночника / С. А. Первухин, Е. А. Филичкина, И. А. Стаценко, А. В. Пальмаш, И. В. Витковская, М. Н. Лебедева // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова - 2020. - № 3. - С. 104-114.

48. Перепелица С.А. Диагностика синдрома активации макрофагов в зависимости от исходного уровня 1Ь-б у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом 8АЯ8-еоу-2 / С. А. Перепелица // Инфекция и иммунитет - 2022. - Т. 12 - № 4. - С. 677-687.

49. Перепелица С.А. Интерлейкин-б - предвестник синдрома активации макрофагов у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом 8АЯ8-еоу-2 / С. А. Перепелица, Л. А. Перминова // Журнал инфектологии - 2022. - Т. 14 - № 21. - С. 95.

50. Прохоров А.В. Современное состояние и перспективы диагностики нозокомиальной пневмонии у пострадавших при политравме / А. В. Прохоров, Ю. С. Халимов, С. В. Гайдук, С. В. Гаврилин, Д. М. Мешаков, А. И. Чепел // Вестник анестезиологии и реаниматологии - 2017. - Т. 14 - № 5. - С. 66-72.

51. Романова Е.Н. Генетический полиморфизм ЮТ-а, 1Ь-10, еК08 у больных гриппом А/Н1Ш, осложненным пневмонией / Е. Н. Романова, А. В. Говорин // Терапевтический архив - 2013. - Т. 85 - № 3. - С. 58-62.

52. Руднов В. А. Современный портрет вентилятор-ассоциированной инфекции нижних дыхательных путей: этиология и проблемы диагностики / В. А. Руднов, В.А. Багин, Д.В. Бельский, М.Н. Астафьева, Н.Н. Невская, Г.Б. Колотова, С.М. Розанова, Т.И. Быкова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия - 2021. - Т. 23 - № 1. - С. 17-25.

53. Садова В.А. Нозокомиальные пневмонии в остром периоде черепно-мозговых травм (провоспалительные цитокины и металлопротеиды в диагностике) / В. А. Садова, Н. Ю. Кузнецов, Д. Б. Сумная // Научные исследования от теории к практике - 2015. - Т. 3 - № 4. - С. 59-61.

54. Сальникова Л.Е. Генетическая предрасположенность к развитию острой

внебольничной пневмонии / Л. Е. Сальникова, Т. В. Смелая, В. В. Мороз, А. М. Голубев, Н. Ш. Лаптева, Г. Г. Порошенко, А. В. Рубанович // Общая реаниматология - 2010. - Т. 6 - № 1. - С. 5-10.

55. Сергевнин В .И. Искусственная вентиляция легких как фактор риска развития внутрибольничной пневмонии у пациентов отделения анестезиологии и реанимации кардиохирургического стационара / В. И. Сергевнин, Л. Г. Кудрявцева, П. В. Лазарьков // Анализ риска здоровью - 2022. - № 1. - С. 106-113.

56. Смелая Т.В. Помогут ли гены в изучении пневмонии? / Т. В. Смелая, В. В. Мороз, Л. Е. Сальникова, А. М. Голубев, Р. В. Хоменко, А. В. Рубанович // Медицинский вестник МВД - 2010. - Т. 6 - № 49. - С. 34-39.

57. Совалкин В.И. Содержание отдельных цитокинов (TNFa, IL-4, IL-6 и IL-8) в сыворотке крови у бронхоальвеолярном лаваже у больных с вентиляторассоциированной пневмонией / В. И. Совалкин, Е. А. Байгозина, Т. И. Долгих, Н. Г. Гордиенко, А. Б. Толкач, А. В. Калитин // Омский научный вестник -2004. - Т. 3 - № 28. - С. 199-201.

58. Совалкин В.И. Комплексная оценка клинических особенностей и роли полиморфизма гена интерлейкина-10 G-1082A в развитии медленно разрешающегося течения внебольничной пневмонии / В. И. Совалкин, Е. Г. Поморгайло, О. Н. Сабитова, Е. П. Подгурская // Казанский медицинский журнал - 2013. - Т. 94 - № 4. - С. 438-444.

59. Совалкин В.И. Содержание ФНОа, ИЛ-1б, ИЛ-8 у больных с различными клиническими факторами риска затяжной внебольничной пневмонии и их прогностическая значимость / В. И. Совалкин, Т. Ф. Соколова, О. Н. Сабитова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) - 2013. - Т. 122 - № 7. - С. 56-60.

60. Соловьев А.О. Динамика сывороточных цитокинов при резекционных вмешательствах по поводу злокачественных новообразований легких / А. О. Соловьев, В. Т. Долгих, О. Н. Новичкова, Н. В. Говорова, О. В. Леонов, О. В. Соколова // Общая реаниматология - 2020. - Т. 16 - № 2. - С. 12-21.

61. Соловьев А.О. Динамика сывороточных цитокинов как показатель

выраженности воспаления у пациентов, перенесших резекционные операции на легких / А. О. Соловьев, В. Т. Долгих, О. Н. Новичкова, Н. В. Говорова, О. В. Леонов, О. В. Соколова // Вестник сургу. Медицина - 2020. - Т. 1 - № 43. - С. 7579.

62. Ткаченко О.Ю. Прогностическая роль исследования цитокинов при COVID-19-ассоциированной пневмонии / О. Ю. Ткаченко, М. Ю. Первакова, С. В. Лапин, А. В. Мазинг, Д. А. Кузнецова, А. Н. Мошникова, И. В. Холопова, Т. В. Блинова, Е. А. Суркова, А. Н. Куликов, Е. А. Воробьев, С. В. Воробьева, О. В. Станевич, Ю. С. Полушин, И. В. Шлык, А. А. Афанасьев, Е. Г. Гаврилова, О. Н. Титова, Е. В. Волчкова, В. Г. Потапенко, С. В. Худоногова, В. И. Мазуров // Вестник Северозападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова -2021. - Т. 13 - № 1. - С. 59-69.

63. Хайбунасова Л.Р. Бактериальные инфекции легких. Модели на животных / Л.Р. Хайбунасова, К.Е. Боровкова, Ю.В. Салмова // Лабораторные животные для научных исследований - 2020.- № 2. - С. 51-59.

64. Чагина Е.А. динамика оппозитных цитокинов в эксперименте бактериальной пневмонии / Е. А. Чагина, А. В. Костюшко, Е. П. Турмова, Е. Е. Ханина // Международный журнал гуманитарных и естественных наук - 2021. - Т. 5-1 - № 56. - С. 164-166.

65. Черневская Е.А. Связь ароматических микробных метаболитов, воспалительных и аутоиммунных биомаркеров с клинической динамикой при тяжелых заболеваниях центральной нервной системы / Е. А. Черневская, С. А. Зозуля, Н. В. Белобородова, Т. П. Клюшник, И. В. Буякова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова - 2020. - Т. 120 - № 7. - С. 78-85.

66. Шабанов А.К. Динамика уровня прокальцитонина при развитии нозокомиальной пневмонии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в отделении реанимации / А. К. Шабанов, М. Ш. Хубутия, Г. В. Булава, Н. В. Белобородова, А. Н. Кузовлев, О. А. Гребенчиков, Д. А. Косолапов, М. И. Шпитонков // Общая реаниматология - 2013. - Т. 9 - № 5. - С. 11-17.

67. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации / под ред. Акад. РАН Б.Р. Гельфанда; -2-е изд., Медицинское информационное агенство, 2016. - С. 13-105.

68. Akdis M. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor beta, and TNF-alpha: Receptors, functions, and roles in diseases. / M. Akdis, A. Aab, C. Altunbulakli, K. Azkur, R. A. Costa, R. Crameri, S. Duan, T. Eiwegger, A. Eljaszewicz, R. Ferstl, R. Frei, M. Garbani, A. Globinska, L. Hess, C. Huitema, T. Kubo, Z. Komlosi, P. Konieczna, N. Kovacs, U. C. Kucuksezer, N. Meyer, H. Morita, J. Olzhausen, L. O'Mahony, M. Pezer, M. Prati, A. Rebane, C. Rhyner, A. Rinaldi, M. Sokolowska, B. Stanic, K. Sugita, A. Treis, W. van de Veen, K. Wanke, M. Wawrzyniak, P. Wawrzyniak, O. F. Wirz, J. S. Zakzuk, C. A. Akdis // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138 -№ 4. - P. 984-1010.

69. Andrae J. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine // Genes Dev. - 2008. - Т. 22. - № 10. - 1276-1312с.

70. Andreu-Ballester J.C. Deficit of interleukin 7 in septic patients / J. C. Andreu-Ballester, C. Cuellar, C. Garcia-Ballesteros, J. Pérez-Griera, V. Amigó, A. Peiró-Gómez, C. Peñarroja-Otero, F. Ballester, J. Mayans, C. Tormo-Calandín // Int. Immunopharmacol. - 2014. - Vol. 23 - № 1. - P. 73-76.

71. Athale J. Cytokine Release Syndrome and Sepsis: Analogous Clinical Syndromes with Distinct Causes and Challenges in Management / J. Athale, L.M. Busch, N.P. O'Grady // Infect Dis Clin North Am. - 2022. - Vol. 36 - № 4. - P. 735-748.

72. Awasthi S. Interleukin 1 receptor antagonist (IL1RA) gene polymorphism and levels associated with adverse outcome in severe community-acquired pneumonia in children: A hospital-based study in India. / S. Awasthi, K. K. Yadav, M. Pandey, A. A. Mahdi, N. Awasthi // Pediatr. Pulmonol. - 2018. - Vol. 53 - № 9. - P. 1276-1283.

73. Aziz M. The role of B-1 cells in inflammation / M. Aziz, N. E. Holodick, T. L. Rothstein, P. Wang // Immunol. Res. - 2015. - Vol. 63 - № 1-3. - P. 153-166.

74. Baba T. Role of macrophage inflammatory protein (MIP)-1a/CCL3 in leukemogenesis // Mol. Cell. Oncol. - 2014. - Vol. 1. - № 1. - P. e29899.

75. Bacci M.R. IL-6 and TNF-a serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients / M. R. Bacci, R. C. P. Leme, N. P. C. Zing, N. Murad, F. Adami, P. F. Hinnig, D. Feder, A. C. P. Chagas, F. L. A. Fonseca // Brazilian J. Med. Biol. Res. - 2015. - Vol. 48 - № 5. - P. 427-432.

76. Bagnasco D. Anti-Interleukin 5 (IL-5) and IL-5Ra Biological Drugs: Efficacy, Safety, and Future Perspectives in Severe Eosinophilic Asthma / D. Bagnasco, M. Ferrando, G. Varricchi, F. Puggioni, G. Passalacqua, G. W. Canonica // Front. Med. -2017. - Vol. 4 - P. 135-143.

77. Bajrami B. G-CSF maintains controlled neutrophil mobilization during acute inflammation by negatively regulating CXCR2 signaling / B. Bajrami, H. Zhu, H. J. Kwak, S. Mondal, Q. Hou, G. Geng, K. Karatepe, Y. C. Zhang, C. Nombela-Arrieta, S. Y. Park, F. Loison, J. Sakai, Y. Xu, L. E. Silberstein, H. R. Luo // J. Exp. Med. - 2016. -Vol. 213 - № 10. - P. 1999-2018.

78. Barbier F. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: Recent advances in epidemiology and management / F. Barbier, A. Andremont, M. Wolff, L. Bouadma // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19 - № 3. - P. 216-228.

79. Barkhausen T. Selective blockade of interleukin-6 trans-signaling improves survival in a murine polymicrobial sepsis model / T. Barkhausen, T. Tschernig, P. Rosenstiel, M. Van Griensven, R. P. Vonberg, M. Dorsch, A. Mueller-Heine, A. Chalaris, J. Scheller, S. Rose-John, D. Seegert, C. Krettek, G. H. Waetzig // Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 39 - № 6. - P. 1407-1413.

80. Becher B. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. / B. Becher, S. Tugues, M. Greter // Immunity - 2016. - Vol. 45 - № 5. -P. 963-973.

81. Bircan H.A. Elevated serum matrix metalloproteinase-2 and -9 and their correlations with severity of disease in patients with community-acquired pneumonia / H. A. Bircan, M. Qakir, t. Yilmazer Kapulu, R. Sütcü, S. Kaya, Ö. Öztürk // Turkish J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 45 - № 3. - P. 593-599.

82. Blake K.S. Approaches for characterizing and tracking hospital-associated

multidrug-resistant bacteria / K. S. Blake, J. H. Choi, G. Dantas // Cell. Mol. Life Sci. -2021. - Vol. 78 - № 6. - P. 2585-2606.

83. Boeck L. Midregional pro-atrial natriuretic peptide and procalcitonin improve survival prediction in VAP / L. Boeck, P. Eggimann, N. Smyrnios, H. Pargger, N. Thakkar, M. Siegemund, S. Marsch, J. Rakic, M. Tamm, D. Stolz // Eur. Respir. J. - 2011.

- Vol. 37 - № 3. - P. 595-603.

84. Bottazzi B. An integrated view of humoral innate immunity: Pentraxins as a paradigm / B. Bottazzi, A. Doni, C. Garlanda, A. Mantovani // Annu. Rev. Immunol. -2010. - Vol. 28 P. 157-183.

85. Bouwmeester W. Reporting and Methods in Clinical Prediction Research: A Systematic Review / W. Bouwmeester, W. Zuithoff, S. Mallett, M. Geerlings, Y. Vergouwe // PLOS Med. - 2012. - Vol. 9 - № 5. - P. e1001221.

86. Brink A.J. Best practice: Antibiotic decision-making in ICUs / A. J. Brink, G. Richards // Curr. Opin. Crit. Care - 2020. - Vol. 26 - № 5. - P. 478-488.

87. Brito R. de C.C.M. de The balance between the serum levels of IL-6 and IL-10 cytokines discriminates mild and severe acute pneumonia / R. de C. C. M. de Brito, N. Lucena-Silva, L. C. Torres, C. F. Luna, J. de B. Correia, G. A. P. da Silva // BMC Pulm. Med. - 2016. - Vol. 16 - № 1. - P. 170-179.

88. Brueckmann M. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe sepsis / M. Brueckmann, G. Huhle, S. Lang, K. K. Haase, T. Bertsch, C. Weiß, J. J. Kaden, C. Putensen, M. Borggrefe, U. Hoffmann // Circulation

- 2005. - Vol. 112 - № 4. - P. 527-534.

89. Cavalcanti N. V Chemokine Patterns in Children with Acute Bacterial Infections / N. V Cavalcanti, L. C. Torres, M. C. da Matta, C. D. Lindoso, L. N. A. Carvalho, M. C. M. B. Duarte, J. B. Correia // Scand. J. Immunol. - 2016. - Vol. 84 - № 6. - P. 338-343.

90. Chang J.H. Utility of plasma osteopontin levels in management of community-acquired pneumonia / J. H. Chang, W. Y. Hung, K. J. Bai, S. F. Yang, M. H. Chien // Int. J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 13 - № 9. - P. 673-679.

91. Chen W. Evaluation of the significance of interleukin-6 in the diagnosis of postoperative pneumonia: a prospective study / W. Chen, K. Zhong, Y. Guan, H. T. Zhang, H. Zhang, T. Pan, J. Pan, D. J. Wang // BMC cardiovascular disorders - 2022. -Vol. 22 - № 1. - P. 306-315.

92. Cohen T.S. Activation of inflammasome signaling mediates pathology of acute P. aeruginosa pneumonia. / T. S. Cohen, A. S. Prince // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123 - № 4. - P. 1630-1637.

93. Conway Morris A. Diagnostic importance of pulmonary interleukin-1beta and interleukin-8 in ventilator-associated pneumonia. / A. Conway Morris, K. Kefala, T. S. Wilkinson, O. L. Moncayo-Nieto, K. Dhaliwal, L. Farrell, T. S. Walsh, S. J. Mackenzie, D. G. Swann, P. J. D. Andrews, N. Anderson, J. R. W. Govan, I. F. Laurenson, H. Reid, D. J. Davidson, C. Haslett, J.-M. Sallenave, A. J. Simpson // Thorax - 2010. - Vol. 65 -№ 3. - P. 201-207.

94. D Avila-Mesquita C. MMP-2 and MMP-9 levels in plasma are altered and associated with mortality in COVID-19 patients. / C. D Avila-Mesquita, A.E.S. Couto, L.C.B. Campos, T.F. Vasconcelos, J. Michelon-Barbosa, C.A.C. Corsi, F. Mestriner, B.C. Petroski-Moraes, M.J. Garbellini-Diab, D.M.S. Couto, M.C. Jordani, D. Ferro, L. Sbragia, E.E. Joviliano, P.R. Evora, R. Carvalho Santana, O.A. Martins-Filho, K. Polonis, M.G. Menegueti, M.S. Ribeiro, M. Auxiliadora-Martins, C. Becari // Biomed Pharmacother. - 2021 - Vol. 142 - № 10. - P. 479 - 488.

95. Dai H. Treatment with a neutralising anti-rat interleukin-17 antibody after multiple-trauma reduces lung inflammation. / H. Dai, L. Xu, Y. Tang, Z. Liu, T. Sun // Injury - 2015. - Vol. 46 - № 8. - P. 1465-1470.

96. Dal-Pizzol F. Matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9 activities are associated with blood-brain barrier dysfunction in an animal model of severe sepsis / F. Dal-Pizzol, H. A. Rojas, E. M. Dos Santos, F. Vuolo, L. Constantino, G. Feier, M. Pasquali, C. M. Comim, F. Petronilho, D. P. Gelain, J. Quevedo, J. C. F. Moreira, C. Ritter // Mol. Neurobiol. - 2013. - Vol. 48 - № 1. - P. 62-70.

97. Dayer J.M. A brief history of IL-1 and IL-1 Ra in rheumatology / J. M. Dayer, F.

Oliviero, L. Punzi // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8 - № MAY. - P. 293.

98. Deotare U. G-CSF-primed bone marrow as a source of stem cells for allografting: Revisiting the concept / U. Deotare, G. Al-Dawsari, S. Couban, J. H. Lipton // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50 - № 9. - P. 1150-1156.

99. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. / C. A. Dinarello // Immunol. Rev. - 2018. - Vol. 281 - № 1. - P. 8-27.

100. Ding S. Decreased Interleukin-10 Responses in Children with Severe Mycoplasma pneumoniae Pneumonia. / S. Ding, X. Wang, W. Chen, Y. Fang, B. Liu, Y. Liu, G. Fei, L. Wang // PLoS One - 2016. - Vol. 11 - № 1. - P. e0146397.

101. Elmahalawy I.I. Pentraxin 3 as an early marker in diagnosis of ventilator associated pneumonia / I. I. Elmahalawy, A. S. Ammar, W. M. Fathy, A. E. Salama, W. S. Mokhtar // Egypt. J. Chest Dis. Tuberc. - 2017. - Vol. 66 - № 4. - P. 709-712.

102. Endeman H. Systemic cytokine response in patients with community-acquired pneumonia. / H. Endeman, S. C. A. Meijvis, G. T. Rijkers, H. van Velzen-Blad, C. H. M. van Moorsel, J. C. Grutters, D. H. Biesma // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 37 - № 6. -P. 1431-1438.

103. Etzerodt A. Tumor necrosis factor a-converting enzyme (TACE/ADAM17) mediates ectodomain shedding of the scavenger receptor CD163 / A. Etzerodt, M. B. Maniecki, K. M0ller, H. J. M0ller, S. K. Moestrup // J. Leukoc. Biol. - 2010. - Vol. 88 - № 6. - P. 1201-1205.

104. Fenn D. Composition and diversity analysis of the lung microbiome in patients with suspected ventilator-associated pneumonia / D. Fenn, M. I. Abdel-Aziz, P. M. P. van Oort, P. Brinkman, W. M. Ahmed, T. Felton, A. Artigas, P. Póvoa, I. Martin-Loeches, M. J. Schultz, P. Dark, S. J. Fowler, L. D. J. Bos, BreathDx Consortium // Crit. Care -2022. - Vol. 26 - № 1. - P. 203-211.

105. Fernández-Laso V. TWEAK blockade decreases atherosclerotic lesion size and progression through suppression of STAT1 signaling in diabetic mice / V. Fernández-Laso, C. Sastre, N. Méndez-Barbero, J. Egido, J. L. Martín-Ventura, C. Gómez-Guerrero,

L. M. Blanco-Colio // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7 - P. 34-40.

106. Ferrer M. Epidemiology of ICU-acquired pneumonia / M. Ferrer, A. Torres // Curr. Opin. Crit. Care - 2018. - Vol. 24 - № 5. - P. 325-331.

107. Fligiel S.E.G. Matrix metalloproteinases and matrix metalloproteinase inhibitors in acute lung injury / S. E. G. Fligiel, T. Standiford, H. M. Fligiel, D. Tashkin, R. M. Strieter, R. L. Warner, K. J. Johnson, J. Varani // Hum. Pathol. - 2006. - Vol. 37 - № 4. - P. 422430.

108. Gadani S.P. IL-4 in the brain: a cytokine to remember / S. P. Gadani, J. C. Cronk, G. T. Norris, J. Kipnis // J. Immunol. - 2012. - Vol. 189 - № 9. - P. 4213-4219.

109. Gallagher G. Cloning, expression and initial characterisation of interleukin-19 (IL-19), a novel homologue of human interleukin-10 (IL-10) / G. Gallagher, H. Dickensheets, J. Eskdale, L. S. Izotova, O. V Mirochnitchenko, J. D. Peat, N. Vazquez, S. Pestka, R. P. Donnelly, S. V Kotenko // Genes Immun. - 2000. - Vol. 1 - № 7. - P. 442-450.

110. Garbers C. The IL-6/gp130/STAT3 signaling axis: recent advances towards specific inhibition. / C. Garbers, S. Aparicio-Siegmund, S. Rose-John // Curr. Opin. Immunol. - 2015. - Vol. 34 - P. 75-82.

111. Gomes R.N. Bacterial clearance in septic mice is modulated by MCP-1/CCL2 and nitric oxide / R. N. Gomes, M. G. A. Teixeira-Cunha, R. T. Figueiredo, P. E. Almeida, S. C. Alves, P. T. Bozza, F. A. Bozza, M. T. Bozza, G. A. Zimmerman, H. C. Castro-Faria-Neto // Shock - 2013. - Vol. 39 - № 1. - P. 63-69.

112. Gomez J.C. Mechanisms of interferon-gamma production by neutrophils and its function during Streptococcus pneumoniae pneumonia. / J. C. Gomez, M. Yamada, J. R. Martin, H. Dang, W. J. Brickey, W. Bergmeier, M. C. Dinauer, C. M. Doerschuk // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2015. - Vol. 52 - № 3. - P. 349-364.

113. Gong T. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases / T. Gong, L. Liu, W. Jiang, R. Zhou // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20 -№ 2. - P. 95-112.

114. González-Navajas J.M. Immunomodulatory functions of type I interferons. / J. M.

González-Navajas, J. Lee, M. David, E. Raz // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - Vol. 12 -№ 2. - P. 125-135.

115. Grousd J.A. Host-pathogen interactions in gram-positive bacterial pneumonia / J.A. Grousd, H.E. Rich, J.F. Alcorn // Clin. Microbiol. Rev. - 2019. - T. 32. - № 3. P. -107-118.

116. Grover V. A biomarker panel (Bioscore) incorporating monocytic surface and soluble TREM-1 has high discriminative value for ventilator-associated pneumonia: a prospective observational study. / V. Grover, P. Pantelidis, N. Soni, M. Takata, P. L. Shah, A. U. Wells, D. C. Henderson, P. Kelleher, S. Singh // PLoS One - 2014. - Vol. 9

- № 10. - P. e109686.

117. Gustafson C.E. T follicular helper cell development and functionality in immune ageing / C. E. Gustafson, C. M. Weyand, J. J. Goronzy // Clin. Sci. - 2018. - Vol. 132 -№ 17. - P. 1925-1935.

118. Habets M.G.J.L. Variation in Streptococcus pneumoniae susceptibility to human antimicrobial peptides may mediate intraspecific competition / M. G. J. L. Habets, D. E. Rozen, M. A. Brockhurst // Proc. R. Soc. B Biol. Sci. - 2012. - Vol. 279 - № 1743. - P. 3803-3811.

119. Haji Abdolvahab M. Interferon Beta: from molecular level to therapeutic effects. / M. Haji Abdolvahab, M. R. K. Mofrad, H. Schellekens // Int. Rev. Cell Mol. Biol. - 2016.

- Vol. 326 - P. 343-372.

120. Hammad R. Copeptin: a neuroendocrine biomarker of COVID-19 severity / R. Hammad, A. Elshafei, E. G. Khidr, A. A. El-Husseiny, M. H. Gomaa, H. G. Kotb, H. H. Eltrawy, H. Farhoud // Biomark Med - 2022. - Vol. 16 - № 8. - P. 589-597.

121. Hamza T. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications. / T. Hamza, J. B. Barnett, B. Li // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - Vol. 11 - № 3.

- P. 789-806.

122. Hanna W.J. Interleukin-27: a novel biomarker in predicting bacterial infection among the critically ill / W. J. Hanna, Z. Berrens, T. Langner, P. Lahni, H. R. Wong //

Crit. Care - 2015. - Vol. 19 - № 1. - P. 378-386.

123. Hashiguchi M. Tumor necrosis factor superfamily member (TNFSF) 13 (APRIL) and TNFSF13B (BAFF) downregulate homeostatic immunoglobulin production in the intestines. / M. Hashiguchi, Y. Kashiwakura, Y. Kanno, H. Kojima, T. Kobata // Cell. Immunol. - 2018. - Vol. 323 P. 41-48.

124. Haugen J. Cytokine Concentrations in Plasma from Children with Severe and Non-Severe Community Acquired Pneumonia. / J. Haugen, R. K. Chandyo, K. A. Brokstad, M. Mathisen, M. Ulak, S. Basnet, P. Valentiner-Branth, T. A. Strand // PLoS One - 2015.

- Vol. 10 - № 9. - P. e0138978.

125. He B. Intestinal bacteria trigger T cell-independent immunoglobulin A(2) class switching by inducing epithelial-cell secretion of the cytokine APRIL. / B. He, W. Xu, P. A. Santini, A. D. Polydorides, A. Chiu, J. Estrella, M. Shan, A. Chadburn, V. Villanacci,

A. Plebani, D. M. Knowles, M. Rescigno, A. Cerutti // Immunity - 2007. - Vol. 26 - № 6. - P. 812-826.

126. Hellyer T.P. Effectiveness of biomarker-based exclusion of ventilator-acquired pneumonia to reduce antibiotic use (VAPrapid-2): study protocol for a randomised controlled trial. / T. P. Hellyer, N. H. Anderson, J. Parker, P. Dark, T. Van Den Broeck, S. Singh, R. McMullan, A. M. Agus, L. M. Emerson, B. Blackwood, S. Gossain, T. S. Walsh, G. D. Perkins, A. Conway Morris, D. F. McAuley, A. J. Simpson // Trials - 2016.

- Vol. 17 - № 1. - P. 318-329.

127. Heo S.-K. LIGHT (TNFSF14) Increases the Survival and Proliferation of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. / S.-K. Heo, E.-K. Noh, G.-D. Gwon, J. Y. Kim, J.-C. Jo, Y. Choi, S. Koh, J. H. Baek, Y. J. Min, H. Kim // PLoS One - 2016.

- Vol. 11 - № 11. - P. e0166589.

128. Hernandez P.P. Interferon-lambda and interleukin 22 act synergistically for the induction of interferon-stimulated genes and control of rotavirus infection. / P. P. Hernandez, T. Mahlakoiv, I. Yang, V. Schwierzeck, N. Nguyen, F. Guendel, K. Gronke,

B. Ryffel, C. Hoelscher, L. Dumoutier, J.-C. Renauld, S. Suerbaum, P. Staeheli, A. Diefenbach // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16 - № 7. - P. 698-707.

129. Hertzog P. Systems biology of interferon responses. / P. Hertzog, S. Forster, S. Samarajiwa // J. Interferon Cytokine Res. - 2011. - Vol. 31 - № 1. - P. 5-11.

130. Hidalgo E. The response of T cells to interleukin-6 is differentially regulated by the microenvironment of the rheumatoid synovial fluid and tissue. / E. Hidalgo, S. J. Essex, L. Yeo, S. J. Curnow, A. Filer, M. S. Cooper, A. M. Thomas, H. M. McGettrick, M. Salmon, C. D. Buckley, K. Raza, D. Scheel-Toellner // Arthritis Rheum. - 2011. -Vol. 63 - № 11. - P. 3284-3293.

131. Hoffmann J. Viral and bacterial co-infection in severe pneumonia triggers innate immune responses and specifically enhances IP-10: a translational study. / J. Hoffmann, D. Machado, O. Terrier, S. Pouzol, M. Messaoudi, W. Basualdo, E. E. Espinola, R. M. Guillen, M. Rosa-Calatrava, V. Picot, T. Benet, H. Endtz, G. Russomando, G. Paranhos-Baccala // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6 - P. 122-131.

132. Hong J.-S. Dual protective mechanisms of matrix metalloproteinases 2 and 9 in immune defense against Streptococcus pneumoniae. / J.-S. Hong, K. J. Greenlee, R. Pitchumani, S.-H. Lee, L. Song, M. Shan, S. H. Chang, P. W. Park, C. Dong, Z. Werb, A. Bidani, D. B. Corry, F. Kheradmand // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186 - № 11. - P. 6427-6436.

133. Hu X. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-gamma: implications for immune responses and autoimmune diseases. / X. Hu, L. B. Ivashkiv // Immunity -2009. - Vol. 31 - № 4. - P. 539-550.

134. Inforzato A. Pentraxins in humoral innate immunity. / A. Inforzato, B. Bottazzi, C. Garlanda, S. Valentino, A. Mantovani // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 946 - P. 234-241.

135. Iregui M. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia / M. Iregui, S. Ward, G. Sherman, V. J. Fraser, M. H. Kollef // Chest - 2002. - Vol. 122 - № 1. - P. 262-268.

136. Jana M. IL-12 p40 homodimer, but not IL-12 p70, induces the expression of IL-16 in microglia and macrophages. / M. Jana, K. Pahan // Mol. Immunol. - 2009. - Vol. 46 -№ 5. - P. 773-783.

137. Jeong D.-G. Tumor necrosis factor-alpha deficiency impairs host defense against Streptococcus pneumoniae / D.-G. Jeong, J.-H. Seo, S.-H. Heo, Y.-K. Choi, E.-S. Jeong // Lab. Anim. Res. - 2015. - Vol. 31 - № 2. - P. 78-87.

138. Jia R. Gene expression analysis for pneumonia caused by Gram-positive bacterial infection. / R. Jia, J. Yang, Y. Cui, D. Guo, T. Li // Exp. Ther. Med. - 2018. - Vol. 15 -№ 4. - P. 3989-3996.

139. Johnston L.K. Pulmonary macrophage subpopulations in the induction and resolution of acute lung injury / L. K. Johnston, C. R. Rims, S. E. Gill, J. K. McGuire, A. M. Manicone // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 47 - № 4. - P. 417-426.

140. Kahles F. Osteopontin: A novel regulator at the cross roads of inflammation, obesity and diabetes. / F. Kahles, H. M. Findeisen, D. Bruemmer // Mol. Metab. - 2014. - Vol. 3 - № 4. - P. 384-393.

141. Kar S. Redox-control of matrix metalloproteinase-1: a critical link between free radicals, matrix remodeling and degenerative disease. / S. Kar, S. Subbaram, P. M. Carrico, J. A. Melendez // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2010. - Vol. 174 - № 3. - P. 299-306.

142. Karakioulaki M. Biomarkers in pneumonia-beyond procalcitonin / M. Karakioulaki, D. Stolz // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20 - № 8. - P. 456-464.

143. Karhu J. Interleukin-5, interleukin-6, interferon induced protein-10, procalcitonin and C-reactive protein among mechanically ventilated severe community- acquired viral and bacterial pneumonia patients / J. Karhu, T. I. Ala-Kokko, T. Vuorinen, P. Ohtonen, I. Julkunen, H. T. Syrjälä, H. T. Syrjala // Cytokine - 2019. - Vol. 113 - P. 272-276.

144. Kastelein R.A. Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation. / R. A. Kastelein, C. A. Hunter, D. J. Cua // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 25 - P. 221-242.

145. Kim K.S. Induction of interleukin-1 beta (IL-1beta) is a critical component of lung inflammation during influenza A (H1N1) virus infection. / K. S. Kim, H. Jung, I. K. Shin, B.-R. Choi, D. H. Kim // J. Med. Virol. - 2015. - Vol. 87 - № 7. - P. 1104-1112.

146. Klouche K. Diagnostic and prognostic value of soluble CD14 subtype (Presepsin) for sepsis and community-acquired pneumonia in ICU patients / K. Klouche, J. P. Cristol, J. Devin, V. Gilles, N. Kuster, R. Larcher, L. Amigues, P. Corne, O. Jonquet, A. M. Dupuy // Ann. Intensive Care - 2016. - Vol. 6 - № 1. - P. 59-67.

147. Kumar S.R. Emerging roles of inflammasomes in acute pneumonia / S. R. Kumar, S. Paudel, L. Ghimire, S. Bergeron, S. Cai, R. L. Zemans, G. P. Downey, S. Jeyaseelan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 197 - № 2. - P. 160-171.

148. Lanks C.W. Community-acquired Pneumonia and Hospital-acquired Pneumonia / C. W. Lanks, A. I. Musani, D. W. Hsia // Med. Clin. North Am. - 2019. - Vol. 103 - № 3. - P. 487-501.

149. Larochette V. IL-26, a cytokine with roles in extracellular DNA-induced inflammation and microbial defense / V. Larochette, C. Miot, C. Poli, E. Beaumont, P. Roingeard, H. Fickenscher, P. Jeannin, Y. Delneste // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10 P. 204.

150. Lechner J. Chemokine RANTES/CCL5 as an unknown link between wound healing in the jawbone and systemic disease: is prediction and tailored treatments in the horizon? / J. Lechner, V. von Baehr // EPMA J. - 2015. - Vol. 6 - № 1. - P. 1010-1021.

151. Lee H.S. Pneumonia in hospitalized neurologic patients: Trends in pathogen distribution and antibiotic susceptibility / H. S. Lee, J. Moon, H. R. Shin, S. J. Ahn, T. J. Kim, J. S. Jun, S. T. Lee, K. H. Jung, K. Il Park, K. Y. Jung, M. Kim, S. K. Lee, K. Chu // Antimicrob. Resist. Infect. Control - 2019. - Vol. 8 - № 1. - P. 576-584.

152. Lendak D.F. APRIL and sTACI could be predictors of multiorgan dysfunction syndrome in sepsis / D. F. Lendak, D. M. Mihajlovic, A. S. Novakov-Mikic, J. M. Boban, M. Ubavic, S. V Brkic // Virulence - 2018. - Vol. 9 - № 1. - P. 946-953.

153. Leone M. Hospital-acquired pneumonia in ICU / M. Leone, L. Bouadma, B. Bouhemad, O. Brissaud, S. Dauger, S. Gibot, S. Hraiech, B. Jung, E. Kipnis, Y. Launey, C. E. Luyt, D. Margetis, F. Michel, D. Mokart, P. Montravers, A. Monsel, S. Nseir, J. Pugin, A. Roquilly, L. Velly, J. R. Zahar, R. Bruyère, G. Chanques // Anaesthesia, Crit. care pain Med. - 2018. - Vol. 37 - № 1. - P. 83-98.

154. Ley K. Weird and weirder: How circulating chemokines coax neutrophils to the lung / K. Ley // Am. J. Physiol. - Lung Cell. Mol. Physiol. - 2004. - Vol. 286 - № 3 -P. 30-33.

155. Liao M. Serum osteocalcin is associated with inflammatory factors in metabolic syndrome: a population-based study in Chinese males. / M. Liao, L. Huang, Y. Mao, Y. Jiang, Z. Yao, X. Lin, Z. Lu, C. Wu, X. Qin, H. Zhang, Z. Mo // Mediators Inflamm. -2015. - Vol. 2015 - P. 387-396.

156. Liao W. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy. / W. Liao, J.-X. Lin, W. J. Leonard // Immunity - 2013. - Vol. 38 - № 1. - P. 13-25.

157. Liu B. Role of Presepsin (sCD14-ST) and the CURB65 scoring system in predicting severity and outcome of community-acquired pneumonia in an emergency department / B. Liu, Q. Yin, Y. X. Chen, Y. Z. Zhao, C. S. Li // Respir. Med. - 2014. -Vol. 108 - № 8. - P. 1204-1213.

158. Liu M. Differences in inflammatory marker patterns for adult community-acquired pneumonia patients induced by different pathogens. / M. Liu, H. Li, C. X. Xue, L. Gu, J. X. Qu, X. M. Yu, Y. M. Wang, Y. M. Liu, B. Cao // Clin. Respir. J. - 2018. - Vol. 12 -№ 3. - P. 974-985.

159. Lord A.S. Infection Prevention in the Neurointensive Care Unit: A Systematic Review / A. S. Lord, J. Nicholson, A. Lewis // Neurocrit. Care - 2019. - Vol. 31 - № 1. - P. 196-210.

160. Lorenzo M.-J. Lung inflammatory pattern and antibiotic treatment in pneumonia. / M.-J. Lorenzo, I. Moret, B. Sarria, E. Cases, J. Cortijo, R. Méndez, J. Molina, A. Gimeno, R. Menéndez // Respir. Res. - 2015. - Vol. 16 - № 1. - P. 155-166.

161. Luig M. Inflammation-Induced IL-6 Functions as a Natural Brake on Macrophages and Limits GN. / M. Luig, M. A. Kluger, B. Goerke, M. Meyer, A. Nosko, I. Yan, J. Scheller, H.-W. Mittrucker, S. Rose-John, R. A. K. Stahl, U. Panzer, O. M. Steinmetz // J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 26 - № 7. - P. 1597-1607.

162. Luyt C.E. Procalcitonin kinetics as a prognostic marker of ventilator-associated pneumonia / C. E. Luyt, V. Guerin, A. Combes, J. L. Trouillet, S. Ben Ayed, M. Bernard,

C. Gibert, J. Chastre // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171 - № 1. - P. 4853.

163. Lyon A.C. Serum levels of sTNF-R1, sTNF-R2 and CXCL9 correlate with disease activity in adult type paracoccidioidomycosis. / A. C. Lyon, M. M. Teixeira, S. A. Araujo, M. C. N. Pereira, E. R. P. Pedroso, A. L. Teixeira // Acta Trop. - 2009. - Vol. 109 - № 3. - P. 213-218.

164. Magrone T. Eosinophils, a Jack of All Trades in Immunity: Therapeutic Approaches for Correcting Their Functional Disorders / T. Magrone, M. Magrone, E. Jirillo // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets - 2020. - Vol. 20 - № 8. - P. 1166-1181.

165. Malezieux-Picard A. Kinetics of inflammatory biomarkers to predict one-year mortality in older patients hospitalized for pneumonia: a multivariable analysis / A. Malezieux-Picard, A. Nasce, L. Azurmendi, S. Pagano, N. Vuilleumier, J. C. Sanchez, J. L. Reny, D. Zekry, X. Roux, J. Stirnemann, N. Garin, V. Prendki // Int J Infect Dis. -2022. - Vol. 122 - № 9. - P. 63-69.

166. Mannon P. Interleukin 13 and its role in gut defence and inflammation / P. Mannon, W. Reinisch // Gut - 2012. - Vol. 61 - № 12. - P. 1765-1773.

167. Marongiu L. Below the surface: The inner lives of TLR4 and TLR9 / L. Marongiu, L. Gornati, I. Artuso, I. Zanoni, F. Granucci // J. Leukoc. Biol. - 2019. - Vol. 106 - № 1. - P. 147-160.

168. Martin-Loeches I. Tumor necrosis factor receptor 1 (TNFRI) for ventilator-associated pneumonia diagnosis by cytokine multiplex analysis. / I. Martin-Loeches, L.

D. Bos, P. Povoa, P. Ramirez, M. J. Schultz, A. Torres, A. Artigas // Intensive care Med. Exp. - 2015. - Vol. 3 - № 1. - P. 26-35.

169. Martin-Loeches I. Variants at the promoter of the interleukin-6 gene are associated with severity and outcome of pneumococcal community-acquired pneumonia / I. Martin-Loeches, J. Sole-Violan, F. Rodriguez De Castro, M. I. Garcia-Laorden, L. Borderias, J.

Blanquer, O. Rajas, M. L. Briones, J. Aspa, E. Herrera-Ramos, J. A. Marcos-Ramos, I. Sologuren, N. González-Quevedo, J. M. Ferrer-Agüero, J. Noda, C. Rodríguez-Gallego // Intensive Care Med. - 2012. - Vol. 38 - № 2. - P. 256-262.

170. Martin J.G. Interleukin-12 in children with sepsis and septic shock. / J. G. Martin, C. S. Kurokawa, M. F. Carpi, R. C. Bonatto, M. A. de Moraes, J. R. Fioretto // Rev. Bras. Ter. intensiva - 2012. - Vol. 24 - № 2. - P. 130-136.

171. Mashiko S. Human mast cells are major IL-22 producers in patients with psoriasis and atopic dermatitis. / S. Mashiko, S. Bouguermouh, M. Rubio, N. Baba, R. Bissonnette, M. Sarfati // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136 - № 2. - P. 351- 359.

172. Masson S. Circulating presepsin (soluble CD14 subtype) as a marker of host response in patients with severe sepsis or septic shock: data from the multicenter, randomized ALBIOS trial / S. Masson, P. Caironi, C. Fanizza, R. Thomae, R. Bernasconi, A. Noto, R. Oggioni, G. S. Pasetti, M. Romero, G. Tognoni, R. Latini, L. Gattinoni // Intensive Care Med. - 2015. - Vol. 41 - № 1. - P. 12-20.

173. Mauri T. Pentraxin 3 in acute respiratory distress syndrome: an early marker of severity. / T. Mauri, A. Coppadoro, G. Bellani, M. Bombino, N. Patroniti, G. Peri, A. Mantovani, A. Pesenti // Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 36 - № 8. - P. 2302-2308.

174. Mehndiratta M.M. Ventilators in ICU: A boon or burden / M. M. Mehndiratta, R. Nayak, S. Ali, A. Sharma, N. Gulati // Ann. Indian Acad. Neurol. - 2016. - Vol. 19 - № 1. - P. 69-73.

175. Meller S. T(H)17 cells promote microbial killing and innate immune sensing of DNA via interleukin 26. / S. Meller, J. Di Domizio, K. S. Voo, H. C. Friedrich, G. Chamilos, D. Ganguly, C. Conrad, J. Gregorio, D. Le Roy, T. Roger, J. E. Ladbury, B. Homey, S. Watowich, R. L. Modlin, D. P. Kontoyiannis, Y.-J. Liu, S. T. Arold, M. Gilliet // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16 - № 9. - P. 970-979.

176. Menten P. Macrophage inflammatory protein-1. / P. Menten, A. Wuyts, J. Van Damme // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - Vol. 13 - № 6. - P. 455-481.

177. Meyer O. Interferons and autoimmune disorders. / O. Meyer // Joint. Bone. Spine

- 2009. - Vol. 76 - № 5. - P. 464-473.

178. Mizgerd J.P. Inflammation and Pneumonia: Why Are Some More Susceptible than Others? / J. P. Mizgerd // Clin. Chest Med. - 2018. - Vol. 39 - № 4. - P. 669-676.

179. Moalli F. The therapeutic potential of the humoral pattern recognition molecule PTX3 in chronic lung infection caused by Pseudomonas aeruginosa. / F. Moalli, M. Paroni, T. Veliz Rodriguez, F. Riva, N. Polentarutti, B. Bottazzi, S. Valentino, S. Mantero, M. Nebuloni, A. Mantovani, A. Bragonzi, C. Garlanda // J. Immunol. - 2011. -Vol. 186 - № 9. - P. 5425-5434.

180. Moller H.J. Soluble CD163. / H. J. Moller // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2012. -Vol. 72 - № 1. - P. 172-183.

181. Mühl D. Dynamic changes of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in severe sepsis / D. Mühl, B. Nagy, G. Woth, B. Falusi, L. Bogar, G. Weber, J. Lantos // J. Crit. Care - 2011. - Vol. 26 - № 6. - P. 550-555.

182. Nicaise V. Recent advances in PAMP-Triggered immunity against bacteria: Pattern recognition receptors watch over and raise the alarm / V. Nicaise, M. Roux, C. Zipfel // Plant Physiol. - 2009. - Vol. 150 - № 4. - P. 1638-1647.

183. Niess J.H. The interleukin-20 Cytokines in intestinal Diseases / J. H. Niess, P. Hruz, T. Kaymak // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9 - № 6. - P. 1373-1382.

184. Overgaard C.E. The relative balance of GM-CSF and TGF-beta1 regulates lung epithelial barrier function. / C. E. Overgaard, B. Schlingmann, S. Dorsainvil White, C. Ward, X. Fan, S. Swarnakar, L. A. S. Brown, D. M. Guidot, M. Koval // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2015. - Vol. 308 - № 12. - P. 1212-1223.

185. Paats M.S. Local and systemic cytokine profiles in nonsevere and severe community-acquired pneumonia / M. S. Paats, I. M. Bergen, W. E. J. J. Hanselaar, E. C. G. van Zoelen, H. C. Hoogsteden, R. W. Hendriks, M. M. van der Eerden // Eur Respir J

- 2013. - Vol. 41 - № 6. - P. 1378-1385.

186. Pandolfi F. Key Role of DAMP in Inflammation, Cancer, and Tissue Repair / F. Pandolfi, S. Altamura, S. Frosali, P. Conti // Clin. Ther. - 2016. - Vol. 38 - № 5. - P.

1017-1028.

187. Penaloza H.F. Interleukin-10 plays a key role in the modulation of neutrophils recruitment and lung inflammation during infection by Streptococcus pneumoniae. / H. F. Penaloza, P. A. Nieto, N. Munoz-Durango, F. J. Salazar-Echegarai, J. Torres, M. J. Parga, M. Alvarez-Lobos, C. A. Riedel, A. M. Kalergis, S. M. Bueno // Immunology -2015. - Vol. 146 - № 1. - P. 100-112.

188. Penaloza H.F. Expanding the Current Knowledge About the Role of Interleukin-10 to Major Concerning Bacteria / H. F. Penaloza, L. P. Noguera, C. A. Riedel, S. M. Bueno // Front. Microbiol. - 2018. - Vol. 9 - P. 2047.

189. Pinilla-Gonzalez A. Early molecular markers of ventilator-associated pneumonia in bronchoalveolar lavage in preterm infants / A. Pinilla-Gonzalez, I. Lara-Canton, L. Torrejon-Rodriguez, A. Parra-Llorca, M. Aguar, J. Kuligowski, J.D. Pineiro-Ramos, A. Sanchez-Illana, A. G. Navarro, M. Vento, M. Cernada // Pediatr Res. - 2022. - Vol.7 -P. 1-77.

190. Potey P.M.D. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential / P. M. D. Potey, A. G. Rossi, C. D. Lucas, D. A. Dorward // J. Pathol. - 2019. - Vol. 247 - № 5. - P. 672-685.

191. Povoa P. Biomarkers kinetics in the assessment of ventilator-associated pneumonia response to antibiotics - results from the BioVAP study / P. Povoa, I. Martin-Loeches, P. Ramirez, L. D. Bos, M. Esperatti, J. Silvestre, G. Gili, G. Goma, E. Berlanga, M. Espasa, E. Gon?alves, A. Torres, A. Artigas // J. Crit. Care - 2017. - Vol. 41 - P. 91-97.

192. Puljiz I. Mycoplasma pneumoniae in adult community-acquired pneumonia increases matrix metalloproteinase-9 serum level and induces its gene expression in peripheral blood mononuclear cells. / I. Puljiz, A. Markotic, L. Cvetko Krajinovic, M. Guzvinec, O. Polasek, I. Kuzman // Med. Sci. Monit. - 2012. - Vol. 18 - № 8. - P. 500505.

193. Relster M.M. Plasma cytokines eotaxin, MIP-1alpha, MCP-4, and vascular endothelial growth factor in acute lower respiratory tract infection. / M. M. Relster, A.

Holm, C. Pedersen // APMIS - 2017. - Vol. 125 - № 2. - P. 148-156.

194. Riquelme S.A. Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae Adaptation to Innate Immune Clearance Mechanisms in the Lung / S. A. Riquelme, D. Ahn, A. Prince // J. Innate Immun. - 2018. - Vol. 10 - № 5-6. - P. 442-454.

195. Roderburg C. Serum concentrations of A Proliferation-Inducing Ligand (APRIL) are elevated in sepsis and predict mortality in critically ill patients. / C. Roderburg, A. Koch, F. Tacke, L. Nieuwenhuijsen, J. Bruensing, D. Vargas Cardenas, K. Kreggenwinkel, M. Vucur, C. Koppe, P. Jungebluth, C. Seikrit, M. Luedde, C. Trautwein, T. Luedde // J. Crit. Care - 2013. - Vol. 28 - № 5. - P. 205-216.

196. Rojas-Zuleta W.G. IL-9: Function, Sources, and Detection. / W. G. Rojas-Zuleta, E. Sanchez // Methods Mol. Biol. - 2017. - Vol. 1585 - P. 21-35.

197. Rubini A. Interleukin-6 and lung inflammation: evidence for a causative role in inducing respiratory system resistance increments / A. Rubini // Inflamm. Allergy Drug Targets - 2013. - Vol. 12 - № 5. - P. 315-321.

198. Salazar-Camarena D.C. Association of BAFF, APRIL serum levels, BAFF-R, TACI and BCMA expression on peripheral B-cell subsets with clinical manifestations in systemic lupus erythematosus. / D. C. Salazar-Camarena, P. C. Ortiz-Lazareno, A. Cruz, E. Oregon-Romero, J. R. Machado-Contreras, J. F. Munoz-Valle, M. Orozco-Lopez, M. Marin-Rosales, C. A. Palafox-Sanchez // Lupus - 2016. - Vol. 25 - № 6. - P. 582-592.

199. Salehifar E. Role of C-reactive Protein and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Differentiating between Ventilator-Associated Pneumonia and Systemic Inflammatory Response Syndrome without Infectious Etiology. / E. Salehifar, S. Tavakolian Arjmand, M. Aliyali, S. Abedi, A. Sharifpour, A. Alipour, S. Ala, G. Eslami, F. Bozorgi, M. R. Mahdavi, K. R. Walley // Tanaffos - 2016. - Vol. 15 - № 4. - P. 205-212.

200. Salem D.A.-R. Expression of the IL-6 receptor alpha-chain (CD126) in normal and abnormal plasma cells in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering myeloma. / D. A.-R. Salem, N. Korde, D. J. Venzon, D. J. Liewehr, I. Maric, K. R. Calvo, R. Braylan, P. R. Tembhare, C. M. Yuan, C. O. Landgren, M. StetlerStevenson // Leuk. Lymphoma - 2018. - Vol. 59 - № 1. - P. 178-186.

201. Schurink C.A.M. Clinical pulmonary infection score for ventilator-associated pneumonia: Accuracy and inter-observer variability / C. A. M. Schurink, C. A. Van Nieuwenhoven, J. A. Jacobs, M. Rozenberg-Arska, H. C. A. Joore, E. Buskens, A. I. M. Hoepelman, M. J. M. Bonten // Intensive Care Med. - 2004. - Vol. 30 - № 2. - P. 217224.

202. Seligman R. Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia / R. Seligman, M. Meisner, T. C. Lisboa, F. T. Hertz, T. B. Filippin, J. M. G. Fachel, P. J. Z. Teixeira // Crit. Care - 2006. - Vol. 10 - № 5. - P. 125-134.

203. Seligman R. Copeptin, a novel prognostic biomarker in ventilator-associated pneumonia / R. Seligman, J. Papassotiriou, N. G. Morgenthaler, M. Meisner, P. J. Z. Teixeira // Crit. Care - 2008. - Vol. 12 - № 1. - P. 1-9.

204. Seligman R. Prognostic value of midregional pro-atrial natriuretic peptide in ventilator-associated pneumonia / R. Seligman, J. Papassotiriou, N. G. Morgenthaler, M. Meisner, P. J. Z. Teixeira // Intensive Care Med. - 2008. - Vol. 34 - № 11. - P. 20842091.

205. Shindo Y. Interleukin 7 immunotherapy improves host immunity and survival in a two-hit model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. / Y. Shindo, A. G. Fuchs, C. G. Davis, T. Eitas, J. Unsinger, C.-A. D. Burnham, J. M. Green, M. Morre, G. V Bochicchio, R. S. Hotchkiss // J. Leukoc. Biol. - 2017. - Vol. 101 - № 2. - P. 543-554.

206. Shiraki A. Pentraxin-3 regulates the inflammatory activity of macrophages / A. Shiraki, N. Kotooka, H. Komoda, T. Hirase, J. Oyama, K. Node // Biochem. Biophys. Reports - 2016. - Vol. 5 - P. 290-295.

207. Sibila O. Biomarkers in community-acquired pneumonia: still searching for the one / O. Sibila, M. I. Restrepo // Eur. Respir. J. - 2019. - Vol. 53 - № 2. - P. e1802469

208. Silva Antunes R. TNFSF14 (LIGHT) exhibits inflammatory activities in lung fibroblasts complementary to IL-13 and TGF-P / R. da Silva Antunes, A. K. Mehta, L. Madge, J. Tocker, M. Croft // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9 - № 3. - P. 1-12.

209. Song M. The Immunobiology of Interleukin-35 and Its Regulation and Gene Expression. / M. Song, X. Ma // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - Vol. 941 P. 213-225.

210. Song Z. Interleukin 4 Deficiency Reverses Development of Secondary Pseudomonas aeruginosa Pneumonia During Sepsis-Associated Immunosuppression. / Z. Song, J. Zhang, X. Zhang, D. Li, H. Wang, X. Xu, W. Xu, Y. Yin, J. Cao // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 211 - № 10. - P. 1616-1627.

211. Stolz D. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia: a randomised study / D. Stolz, N. Smyrnios, P. Eggimann, H. Pargger, N. Thakkar, M. Siegemund, S. Marsch, A. Azzola, J. Rakic, B. Mueller, M. Tamm // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 34 - № 6. - P. 1364-1375.

212. Subramaniam R. Protecting against post-influenza bacterial pneumonia by increasing phagocyte recruitment and ROS production. / R. Subramaniam, P. F. Barnes, K. Fletcher, V. Boggaram, Z. Hillberry, P. Neuenschwander, H. Shams // J. Infect. Dis. -2014. - Vol. 209 - № 11. - P. 1827-1836.

213. Suga M. Characteristic elevation of matrix metalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias. / M. Suga, K. Iyonaga, T. Okamoto, Y. Gushima, H. Miyakawa, T. Akaike, M. Ando // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162 - № 5. - P. 1949-1956.

214. Sun J. The Pseudomonas aeruginosa protease LasB directly activates IL-1 ß / J. Sun, D. L. LaRock, E. A. Skowronski, J. M. Kimmey, J. Olson, Z. Jiang, A. J. O'Donoghue, V. Nizet, C. N. // LaRock EBioMedicine. - 2020. - Vol. 60 - P. e102984.

215. Sungurlu S. The Role of Biomarkers in the Diagnosis and Management of Pneumonia / S. Sungurlu, R. A. Balk // Clin. Chest Med. - 2018. - Vol. 39 - № 4. - P. 691-701.

216. Suwara M.I. IL-1a released from damaged epithelial cells is sufficient and essential to trigger inflammatory responses in human lung fibroblasts / M. I. Suwara, N. J. Green, L. A. Borthwick, J. Mann, K. D. Mayer-Barber, L. Barron, P. A. Corris, S. N. Farrow, T. A. Wynn, A. J. Fisher, D. A. Mann // Mucosal Immunol. - 2014. - Vol. 7 - № 3. - P. 684-693.

217. Tan M. The diagnostic accuracy of procalcitonin and C-reactive protein for sepsis: A systematic review and meta-analysis / M. Tan, Y. Lu, H. Jiang, L. Zhang // J. Cell. Biochem. - 2019. - Vol. 120 - № 4. - P. 5852-5859.

218. Tanaka T. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 6 - № 10. - P. 167-179.

219. Tanriverdi H. Prognostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein levels in critically ill patients who developed ventilator-associated pneumonia / H. Tanriverdi, M. M. Tor, L. Kart, R. Altin, F. Atalay, V. Sumbsümbüloglu // Ann. Thorac. Med. - 2015.

- Vol. 10 - № 2. - P. 137-142.

220. Tekerek N.U. New Biomarkers to Diagnose Ventilator Associated Pneumonia: Pentraxin 3 and Surfactant Protein D. / N. U. Tekerek, B. N. Akyildiz, B. D. Ercal, S. Muhtaroglu // Indian J. Pediatr. - 2018. - Vol. 85 - № 6. - P. 426-432.

221. Terai M. Early induction of interleukin-5 and peripheral eosinophilia in acute pneumonia in Japanese children infected by pandemic 2009 influenza A in the Tokyo area. / M. Terai, T. Honda, S. Yamamoto, M. Yoshida, N. Tsuchiya, Y. Moriyama, T. Matsui, S. Tokutake, E. Suzuki, Y. Shirato, A. Muto, K. Hayashi, H. Hamada // Microbiol. Immunol. - 2011. - Vol. 55 - № 5. - P. 341-346.

222. Torres A. International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia / A. Torres, M. S. Niederman, J. Chastre, S. Ewig, P. Fernandez-Vandellos, H. Hanberger, M. Kollef, G. L. Bassi, C. M. Luna, I. Martin-Loeches, J. A. Paiva, R. C. Read, D. Rigau, J. F. Timsit, T. Welte, R. Wunderink // Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 50 - № 3.

223. Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe? / G. Trinchieri // J. Exp. Med. - 2010.

- Vol. 207 - № 10. - P. 2053-2063.

224. Ugajin M. Impact of initial plasma presepsin level for clinical outcome in hospitalized patients with pneumonia / M. Ugajin, Y. Matsuura, K. Matsuura, H. Matsuura // J. Thorac. Dis. - 2019. - Vol. 11 - № 4. - P. 1387-1396.

225. Ulla M. Diagnostic and prognostic value of presepsin in the management of sepsis

in the emergency department: A multicenter prospective study / M. Ulla, E. Pizzolato, M. Lucchiari, M. Loiacono, F. Soardo, D. Forno, F. Morello, E. Lupia, C. Moiraghi, G. Mengozzi, S. Battista // Crit. Care - 2013. - Vol. 17 - № 4. - P. 168-182.

226. Urbaniak A. Comparison of local and systemic inflammatory markers in patients with community-acquired pneumonia and pneumonia coexisting with lung cancer / A. Urbaniak, M. Zieba, A. Zwolinska, U. Szkudlarek, M. Luczynska, K. Noweta, S. Kwiatkowska // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2011. - Vol. 79 - № 2. - P. 90-98.

227. Uvizl R. Hospital-acquired pneumonia in ICU patients / R. Uvizl, V. Hanulik, V. Husickova, M. H. Sedlakova, M. Adamus, M. Kolar // Biomed. Pap. - 2011. - Vol. 155

- № 4. - P. 259-264.

228. Vijayan A.L. Procalcitonin: a promising diagnostic marker for sepsis and antibiotic therapy / A. L. Vijayan, S. Ravindran, R. Saikant, S. Lakshmi, R. Kartik, G. Manoj // J. intensive care - 2017. - Vol. 5 - № 1. - P. 51-64.

229. Vincent F.B. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. / F. B. Vincent, E. F. Morand, P. Schneider, F. Mackay // Nat. Rev. Rheumatol. - 2014. - Vol. 10 - № 6. - P. 365-373.

230. Walter M.R. The molecular basis of IL-10 function: from receptor structure to the onset of signaling. / M. R. Walter // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2014. - Vol. 380

- P. 191-212.

231. Wang F. Matrix Metalloproteinase 3: a Novel Effective Biomarker for Predicting the Mortality and the Severity of Pneumonia / F. Wang, S. Yang, C. Liu, Z. Xu, K. K. Jia, J. S. Zhou, L. Y. Cui // Clin Lab. - 2022. - Vol. 68 - № 1. - P. 112-119.

232. Wang H.-L. Usefulness of plasma YKL-40 in management of community-acquired pneumonia severity in patients. / H.-L. Wang, P.-C. Hsiao, H.-T. Tsai, C.-B. Yeh, S.-F. Yang // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14 - № 11. - P. 22817-22825.

233. Wolf J. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system. / J. Wolf, S. Rose-John, C. Garbers // Cytokine - 2014. - Vol. 70 - № 1. - P. 11-20.

234. Wang J. The relationship between the expression of serum IL-18 mRNA, CC16,

and sTREM-1 and the severity and prognosis of ventilator-associated pneumonia in elderly patients / J. Wang, Y. Zhao, L. Pan, X. He, X. Zhang // Ann Palliat Med. - 2021. - Vol. 10 - № 12. - P. 12767-12774.

235. Wu C.L. Bronchoalveolar interleukin-1 beta: a marker of bacterial burden in mechanically ventilated patients with community-acquired pneumonia / C. L. Wu, Y. L. Lee, K. M. Chang, G. C. Chang, S. L. King, C. Der Chiang, M. S. Niederman // Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31 - № 3. - P. 812-817.

236. Yang X. YKL-40 levels are associated with disease severity and prognosis of viral pneumonia, but not available in bacterial pneumonia in children. / X. Yang, G. Sheng // BMC Pediatr. - 2018. - Vol. 18 - № 1. - P. 381-399.

237. Yong K.-K. Plasma Monocyte Chemoattractant Protein-1 Level as a Predictor of the Severity of Community-Acquired Pneumonia. / K.-K. Yong, J.-H. Chang, M.-H. Chien, S.-M. Tsao, M.-C. Yu, K.-J. Bai, T. C.-Y. Tsao, S.-F. Yang // Int. J. Mol. Sci. -2016. - Vol. 17 - № 2. - P. 179-189.

238. Yun Y.-R. Fibroblast growth factors: biology, function, and application for tissue regeneration. / Y.-R. Yun, J. E. Won, E. Jeon, S. Lee, W. Kang, H. Jo, J.-H. Jang, U. S. Shin, H.-W. Kim // J. Tissue Eng. - 2010. - Vol. 2010 - P. 218-236.

239. Zeng X. Interferon-inducible protein 10, but not monokine induced by gamma interferon, promotes protective type 1 immunity in murine Klebsiella pneumoniae pneumonia. / X. Zeng, T. A. Moore, M. W. Newstead, J. C. Deng, S. L. Kunkel, A. D. Luster, T. J. Standiford // Infect. Immun. - 2005. - Vol. 73 - № 12. - P. 8226-8236.

240. Zhao L. Reduced levels of interleukin1 receptor antagonist act as a marker for pneumonia in the elderly. / L. Zhao, L. Wang, X. Zhang, L. Sun, D. Sun, T. Sun // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10 - № 2. - P. 959-964.

241. Ziegler S.F. The biology of thymic stromal lymphopoietin (TSLP). / S. F. Ziegler, F. Roan, B. D. Bell, T. A. Stoklasek, M. Kitajima, H. Han // Adv. Pharmacol. - 2013. -Vol. 66 - P. 129-155.

242. Zipfel C. Early molecular events in PAMP-triggered immunity / C. Zipfel // Curr.

Opin. Plant Biol. - 2009. - Vol. 12 - № 4. - P. 414-420.

243. Zobel K. Interleukin 6, lipopolysaccharide-binding protein and interleukin 10 in the prediction of risk and etiologic patterns in patients with community-acquired pneumonia: results from the German competence network CAPNETZ. / K. Zobel, P. Martus, M. W. Pletz, S. Ewig, M. Prediger, T. Welte, F. Buhling // BMC Pulm. Med. -2012. - Vol. 12 - P. 678-690.

145

Приложение А

Шкала Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) [201]

Показатели Баллы

0 1 2

Температура тела °С 36,5-38,4 38,5-38,9 >39,0 или <36,0

Лейкоциты, х109/л 4-11 <4 или >11 <4 или >11. Незрелые формы >0,5х109/л

Трахеальный секрет Минимальный/ отс утствует Значимый (светлая мокрота) Гнойная мокрота

Ра02М02, мм.рт.ст* >240 или признаки ОРДС** <240 и отсутствие признаков ОРДС

Рентгенография органов грудной клетки Отсутствие инфильтрации Диффузные фильтрация Локализованная инфильтрация

Результат микробиологическо го исследования ТБА Отрицательный Положительный

* Ра02М02 - индекс оксигенации, Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови; БЮ2 - концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси. ** ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром.