Прогностическое значение клинических и молекулярно-биологических факторов при первично операбельном HER2-положительном раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Лубенникова Елена Владимировна

• Лубенникова Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лубенникова Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ИБК2-положительный рак молочной железы

1.2 Лечение ИБК2-положительного рака молочной железы

1.3 Метастатическое поражение ЦНС при ИБК2-положительном раке молочной железы

1.4 Значение молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы.. 30 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика больных первично-операбельным раком молочной железы

2.2 Иммуногистохимический метод определения экспрессии опухолевых

маркеров

2.3. Общая характеристика больных с метастатическим поражением головного

мозга

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-морфологические факторы прогноза при первично-операбельном Иег2-положительном раке молочной железы. Однофакторный анализ

3.2. Оценка эффективности проведённой адъювантной терапии

3.3 Изучение молекулярно-биологических маркеров при первично-операбельном Иег2-положительном РМЖ. Результаты

3.4 Результаты многофакторного анализа влияния клинико-морфологических и молекулярных факторов прогноза на показатели выживаемости при первично-операбельном Иег2-положительном РМЖ

3.5 Отдалённые результаты лечения больных с первично-операбельным Иег2-положительным раком молочной железы

3.6 Метастатическое поражение головного мозга

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение клинических и молекулярно-биологических факторов при первично операбельном HER2-положительном раке молочной железы»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Рак молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER2 представляет особую группу, которая характеризуется агрессивным клиническим течением, ранним метастазированием, значительной резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии, более низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости.

Исследования последних 15 лет перевернули наше отношение к данному виду рака. Появление трастузумаба, а в дальнейшем и целого ряда таргетных препаратов, направленных на блокаду рецепторов семейства HER, значимо улучшило результаты лечения больных как ранним, так и местнораспространенным и метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Но следует помнить, что НЕК2-положительный РМЖ является гетерогенным заболеванием. По данным ряда исследований, на эффективность лечения могут влиять клинико-морфологические показатели и молекулярно-биологические факторы, в том числе: наличие экспрессии рецепторов половых гормонов, Ki67, и другие. Агрессивная адъювантная терапия HER2-положительного рака, предполагающая проведение химиотерапии в течение полугода, чередуя антрациклинсодержащие режимы с режимами на основе таксанов, применение трастузумаба в течение года с конкурентным началом во время терапии таксанами, позволила значимо улучшить показатели выживаемости и долгое время оставалась стандартом лечения. Современные же тенденции направлены на оптимизацию терапии: поиск возможностей сокращения объёма терапии для прогностически благоприятных групп больных и интенсификации — для неблагоприятных категорий больных.

В этом ключе особенно актуальными представляются фундаментальные исследования по поиску молекулярных мишеней, механизмов активации сигнальных путей опухолевой клетки.

Современные методы детекции позволяют буквально разобрать клетку на молекулы. Сопоставление с клиническим течением позволяет определить прогностическую значимость того или иного маркера. А благодаря быстрому развитию трансляционной медицины любой такой маркер может превратиться из прогностического в предсказательный фактор ответа на определённый вид терапии. В связи с чем любые молекулярные и генетические исследования имеют ценность на современном этапе развития науки.

Активно изучаются факторы репарации, пролиферации, апоптоза при РМЖ, маркеры резистентности к основным группам препаратов. Большая часть таких исследований проводится на общей популяции больных РМЖ, и, к сожалению, не всегда информативна для анализа в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ. В данной работе мы оценили факторы репарации ДНК опухолевой клетки, маркеры пролиферации и апоптоза опухолевой клетки, маркеры резистентности к химио-таргетной терапии при Иег2-положительном РМЖ.

Отдельный раздел настоящей работы посвящён метастазированию в головной мозг при ИБЯ2-положительном РМЖ. Число таких пациентов постоянно растёт, связано это, главным образом, с увеличением продолжительности жизни больных с метастатическим Иег2-положительным РМЖ. Неоднозначная, актуальная тема, в которой на сегодняшний день остаётся больше вопросов, чем ответов. Стандарты терапии не определены, но и вряд ли вообще возможно найти универсальный подход в лечении данной патологии. Локальная терапия остаётся основным методом лечения при поражении ЦНС, и позволяет добиться наилучших результатов при более агрессивной тактике. Но и, как показывают результаты крупных исследований, проведение анти-ИБЯ терапии позволяет значимо улучшить показатели выживаемости больных, за счёт контроля экстракраниальных и интракраниальных проявлений болезни.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных первично-операбельным ИБЯ2-положительным раком молочной железы, основываясь на клинических и молекулярно-биологических факторах прогноза.

Задачи исследования:

1. Оценить отдалённые результаты адъювантной терапии первично-операбельного НЕК2-положительного РМЖ в российской популяции больных.

2. Изучить влияние клинико-морфологических характеристик первично-операбельного НЕК2-положительного РМЖ на течение и прогноз заболевания.

3. Изучить экспрессию молекулярно-биологических маркеров (ЕКСС1, ХЯСС1, ТФ, Вс1-2, Торо1, ТороПа, РВОБКа, РВОБКр, рШ-тубулина, Е-кадгерина) при первично-операбельном НЕК2-положительном РМЖ, а также их влияние на течение и прогноз заболевания.

4. Дать характеристику течения болезни при развитии отдалённых метастазов. Определить рациональные подходы к лечению больных НЕК2-положительным РМЖ с поражением ЦНС.

Научная новизна

Впервые проанализированы результаты лечения больных первично-операбельным НЕК2-положительным РМЖ в Российской Федерации. Длительный период наблюдения (медиана превышает 9 лет) позволил оценить отдалённые результаты лечения и с высокой достоверностью оценить влияние различных факторов на показатели выживаемости больных с данной патологией. Нами выявлены факторы, влияющие на развитие раннего возврата болезни. Описаны особенности сроков прогрессирования, локализации метастазов, сроки развития и локализация метахронных опухолей.

Определена экспрессия и значение молекулярно-биологических маркеров, таких как ЕЯСС1, ХЯСС1, ТФ, Вс1-2, Торо1, ТороПа, PDGFRа, PDGFRp, рШ-тубулин, Е-кадгерин для больных НЕК2-положительным РМЖ. Впервые была прослежена корреляция с другими клинико-морфологическими показателями, оценено их прогностическое и предсказательное влияние с учётом проведённого лечения.

Впервые в Российской Федерации обобщены данные по больным с метастатическим поражением ЦНС при НЕЕ2-положительном РМЖ.

Теоретическая и практическая значимость Результаты данной работы могут быть использованы для улучшения результатов лечения больных НЕК2-положительным РМЖ. Полученные новые данные о молекулярно-биологических факторах прогноза для НЕК2-позитивных опухолей молочной железы в сопоставлении с уже изученными маркерами помогают лучше понять природу и механизмы течения данной, формы РМЖ. Результаты нашего исследования могут быть использованы для оптимизации терапии раннего НЕЕ2-положительного РМЖ, планирования новых фундаментальных исследований, поиска новых терапевтических агентов.

Методология и методы исследования В исследование включено 199 больных с ранними стадиями HER2-положительного РМЖ, диагностированного в 2002-2007 годах. Всем пациентам на первом этапе проведено радикальное хирургическое лечение, далее адъювантная терапия в различных объёмах, с включением химио-, таргетной, лучевой и эндокринотерапии. 127 больных получали адъювантную терапию Трастузумабом по завершению химиотерапии (в рамках международного исследования HERA), 72 больным терапия Трастузумабом не проводилась, так как еще не являлась станадартом лечения. Медиана наблюдения за больными составила 113 месяцев. Оценено влияние основных клинико-морфологичских характеристик на показатели выживаемости больных.

На операционный материале 103 больных проведено исследование экспрессии 10 молекулярно-биологических маркеров (ERCC1, XRCC1, ТФ, Bcl-2, TopoI, TopoIIa, PDGFRa, PDGFRß, ßIII-тубулина, E-кадгерина). Исследование проводилось на срезах с парафиновых блоков первичных опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Исследование выполнялось в лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России (д.м.н. Степанова

Е.В.). Оценено влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли на показатели выживаемости больных.

В отдельном разделе работы проанализировано 64 наблюдения за больными с НЕК2-позитивным РМЖ, у которых в период с 2002 г. по 2014 г. были диагностированы метастазы в головном мозге. Оценена эффективность различных методов лечения, в том числе, проведение анти-НЕЯ терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Собственный опыт лечения 199 больных первично-операбельным НЕЯ2-положительным раком молочной железы подтверждает необходимость проведения адъювантной терапии трастузумабом, что позволяет достоверно улучшить показатели БРВ и ОВ (р<0,0001). Клинико-морфологическими факторами, достоверно влияющими на показатели выживаемости при данной форме РМЖ являются: размер певичной опухоли, клиническая стадия болезни и функция яичников.

2. Впервые проведен анализ экспрессии молекулярно-биологических маркеров при первично-операбельном НЕЯ2-положительном РМЖ (ЕЯСС1, ХЯСС1, ТФ, Вс1-2, Торо1, ТороПа, PDGFRа, PDGFRp, рШ-тубулина, Е-кадгерина). Выявлены неблагоприятные факторы прогноза: гиперэкспрессия XRCC1 в отношении БРВ (р=0,032, ОР=4,157) и гиперэкспрессия ТФ в отношении ОВ (р=0,022, ОР=2,936). Гиперэкспрессия в опухоли Вс1-2 определена как независимый фактор благоприятного прогноза (р=0,007, ОР=0,288 для БРВ и р=0,011, ОР=0,205 для ОВ).

Оценено влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров на показатели выживаемости в зависимости от проведения адъювантной терапии трастузумабом. Так, в контрольной группе больных, не получавших адъювантную терапию трастузумабом, значмой, относительно показателей выживаемости, оказались так же экспрессия Торо1 и PDGFRp. На выживаемость больных, получавших адъювантную терапию трастузумабом, значимое влияние оказала гиперэкспрессия ЕЯСС1.

Определен неблагоприятный молекулярно-биологический профиль опухоли для больных первично-операбельным ИБЯ2-положительным РМЖ: сочетание гиперэкспрессии ЕКСС1, XRCC1, ТФ с отсутствием экспрессии Вс1-2.

3. ИБЯ2-положительный РМЖ характеризуется частым метастатическим пораженим ГМ. Комплексный подход, включающий лучевое/хирургическое лечение и системную терапию с использованием таргетных препаратов, позволяет увеличить медиану ОВ с 2,5 мес до 54,3 мес (р<0,0001). Применение анти-ИБЯ2 терапии является обязательным и позволяет достоверно увеличить показатели ОВ больных с метастазами в ГМ (р<0,001).

Степень достоверности и апробация результатов Исследование выполнено на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей (руководитель - академик РАН, профессор М.Р. Личиницер) НИИ клинической онкологии ФГБУ "РОНЦ им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ совметстно с лабораторией биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России (ругководитель -д.м.н. Степанова Е.В.).

Длительный период наблюдения за больными, применение современных методов исследования и статистической обработки, позволяют судить о достоверности полученных результатов. Полученные результаты сопоставимы с результатами международных исследований и согласуются с отечественными и зарубежными публикациями по данной тематике.

Апробация диссертации состоялась 21 апреля 2017 г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения диагностики опухолей, хирургического отделения опухолей молочных желез, нейрохирургического отделения, патологоанатомического отделения, научно-консультативного отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, отделения радиохирургии и лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого

ангиогенеза (НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухоли) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация представлена на 158 страницах. Содержит введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение полученных результатов), выводы, список сокращений и список литературы. Работа проиллюстрирована 57 таблицами и 24 рисунками. Перечень используемой литературы включает 13 отечественных и 205 зарубежных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ИЕК2-положительный рак молочной железы

1.1.1 Эпидемиология. Прогностические и предсказательные факторы при раннем раке молочной железы

Рак молочной железы является самым распространённым онкологическим заболеванием среди женщин всего мира. В 2007 году было зарегистрировано около 1,3 миллионов новых случаев рака молочной железы, в 2012 году эта цифра выросла до 1,67 миллионов. В развитых странах в структуре смертности женщин от онкологических заболеваний рак молочной железы занимает второе место, после рака лёгкого. В 2012 году смертность от РМЖ составила 15,4% (около 198 тысяч смертей). Тогда как в развивающихся странах, смерть от рака молочной железы занимает первое место в структуре онкологической смертности, и составила около 324 тысяч смертей в год — 14,3%. Смертность по всему миру от ИБЯ2-положительного рака молочной железы составляет примерно 100 тысяч в год [99].

В Российской Федерации ежегодно диагностируется около 60 тысяч новых случаев рака молочной железы. К сожалению, с каждым годом эта цифра растёт, если в 2000 г. число новых случаев составляло 44,8 тысяч заболевших, в 2012 г. — 59,5 тысяч, то к 2015 г. она достигла 66,6 тысяч. Абсолютная смертность от РМЖ в 2015 г. составила 23 100 человек [3,6].

Прогностические и предсказательные факторы при раннем раке молочной железы. Прогностические факторы, выявляемые на момент постановки диагноза, определяют «естественное» течение болезни, коррелируя с показателями безрецидивной и общей выживаемости. В то время как предсказательные факторы определяют чувствительность опухоли к тому или иному виду терапии. Наиболее значимыми факторами в рутинной практике, влияющими на выбор тактики адъювантного лечения, являются размер первичной опухоли и поражение регионарных л/узлов, на которых и основано стадирование РМЖ.

Поражение регионарных лимфатических узлов. Не просто сам факт поражения регионарных л/узлов, но и их количество являются классическими прогностическими факторами при раке молочной железы и влияют на выбор объёма и режима адъювантной химиотерапии. Так 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) больных без поражения л/узлов составляет 82,8%, с поражением 1-3 л/узлов — 73%, от 4 до 12 — 45,7%, а с поражением более 13 л/узлов — только 28,4% [71].

Размер опухоли. Размер первичной опухоли так же является одним их основных факторов прогноза. Так 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных с опухолями менее 1 см равна 99% и прогрессивно снижается с увеличением размера опухоли: 89% — для опухолей от 1 до 3 см и 86% — для опухолей 3-5 см [46].

Патоморфологические характеристики первичной опухоли так же относятся к прогностическим признакам. Ряд морфологических подтипов, таких как муцинозный, тубулярный, медуллярный рак имеют более благоприятный прогноз, в сравнении с неспецифическим раком молочной железы [45, 51, 168]. Степень злокачественности, определяемая степенью дифференцировки, плеоморфизмом и митотическим индексом опухоли, является независимым прогностическим фактором и служит помощником в выборе тактики лечения, особенно для больных, не имеющих метастазов в регионарных л/узлах. Риск развития рецидива болезни в течение 5 лет в 4,4 раза выше у больных с 3 -ей степенью злокачественности, по сравнению с 1-ой [118]. Наличие лимфоваскулярной инвазии так же является независимым фактором неблагоприятного прогноза, снижая показатели 5-летней БРВ на 15% [141]. Важным прогностическим фактором является индекс пролиферации К167, учитывающийся при делении опухолей на основные подтипы.

Возраст моложе 35 так же относится большинством авторов к неблагоприятным факторам прогноза при РМЖ, повышая риск рецидива болезни [145, 14].

Ряд факторов имеют сразу и прогностическое и предсказательное значение, к ним относятся: экспрессия опухолевыми клетками рецепторов половых гормонов и HER2. Экспрессия рецепторов половых гомонов является прогностически благоприятным факторам. Больные, чьи опухоли экспрессируют рецепторы эстрогенов и прогестерона, имеют лучшие показатели БРВ и ОВ. Так же наличие экспрессии стероидных рецепторов служит предсказательным фактором чувствительности опухоли к гормональной терапии, является поводом для назначения адъювантной эндокринотерапии. Гиперэкспрессия HER2 опухолевыми клетками ранее рассматривалась только как независимый фактор неблагоприятного прогноза, но с появлением таргетной терапии, основной его характеристикой стала предсказательная функция чувствительности к анти-HER терапии. Наша работа посвящена именно HER2-положительному РМЖ, в связи с чем мы остановимся на роли рецептора HER2 подробнее.

1.1.2 Роль рецептора Her2 при раке молочной железы

Ещё в 1981 году американским учёным удалось выделить фрагмент гена Her2. В 1984 году Schechter et al. [174] представил ген HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 gene), локализующийся на хромосоме 17q и кодирующий экспрессию трансмембранного гликопротеина HER2, являющегося тирозинкиназным рецептором семейства EGFR (Epidermal Growth Factor Receptors Family). Данное семейство рецепторов, эпидермального фактора роста, включает в себя четыре представителя: HER1 — или EGFR, HER2, HER3 и HER4 и отвечает за рост, дифференцировку и жизнеспособность опухолевых клеток [213, 91]. Активация HER-рецепторов ведёт к их димеризации и через активацию PI3-k/AKT сигнального пути предотвращает апоптоз, а через MAPK сигнальный путь активирует пролиферацию опухолевой клетки. Гиперэкспрессия и активация HER2 индуцирует трансформацию клеток и туморогенез. Амплификация гена HER2 отмечается при злокачественных опухолях различных локализаций, но именно при РМЖ строго ассоциируется с гиперэкспрессией белка HER2 (p185neu).

ИБК2-позитивный РМЖ является агрессивной формой и сопряжён со значимым сокращением как безрецидивной, так и общей выживаемости [57]. Такие опухоли обладают повышенной клеточной пролиферацией, способностью к миграции и инвазии, активным ангиогенезом и сниженным апоптозом [186, 136]. Характеризуются ранним метастазированием и низкой чувствительностью к химио- и эндокринотерапии [130, 185, 182].

Крупный метаанализ 107 исследований, включавших 39 730 больных РМЖ, проведённый Ross et al. в 2009 году, продемонстрировал, что в абсолютном большинстве исследований (88%) амплификация гена HER2 или наличие гиперэкспрессии белка HER2 (p185neu) являлись независимым неблагоприятным предсказательным фактором [171]. По данным этих исследований частота HER2-позитивного рака варьировала от 9 до 74%, среднее — 22,2%. Однако, в более поздних, стандартизированных исследованиях, было показано, что частота истинных ИЕК2-позитивных опухолей находится в пределах 15-20% [125].

Гиперэкспрессия HER2 является уникальной биологической характеристикой и выделяет больных ИЕК2-положительным раком в обособленную группу, требующую специфического подхода к лечению.

1.1.3 Особенности течения ИЕЯ2-положительного рака молочной железы

ИЕК2-позитивный подтип является агрессивной формой РМЖ и, в сравнении с другими подтипами, чаще и быстрее даёт отдалённые метастазы. В крупном исследовании Kennecke et al., опубликованном в 2010 г. [110], было продемонстрировано, что возврат болезни в течение 15 лет отмечался в 51,4% случаев при HER2+ и в 47,4% наблюдений люминального B/HER2+ РМЖ, тогда как при люминальном А типе рака эта цифра составила 27,8% (р<0,0001). Процент ранних рецидивов был так же достоверно выше в группе больных с гиперэкспрессией HER2. Молекулярный подтип опухоли влиял и на локализацию метастазов. Для HER2-положительного рака характерно развитие висцеральных метастазов, так поражение печени отмечено в 21,3-23,3% наблюдений, тогда как

при люминальном А подтипе этот показатель был в 3 раза ниже и составил 7,9% (р<0,0001). Поражение лёгких зафиксировано в 17,7-24,1% против 6,7%, соответственно (р<0,0001). Развитие метастазов в костях так же достоверно чаще отмечено у больных ИЕЯ2+ раком, нежели люминальным А: 30,1-30,9% против 18,7%, соответственно (р<0,0001).

Характерной особенностью ИЕЯ2-положительного РМЖ является поражение ЦНС. В течение 15 лет среди радикально пролеченных на ранних стадиях болезни, метастазы в головном мозге развились у 14,3% больных с Иег2+/РЭ-/РП- РМЖ, у 7,9% — при Иег2+/РЭ/РП+ и лишь у 2,2% больных с люминальным А подтипом (р<0,001). Следует подчеркнуть, что частота поражения ЦНС у больных с ИБЯ2-положительным РМЖ значимо различалась в зависимости от экспрессии половых гормонов. Среди пациентов с метастатической болезнью метастазирование в головной мозг фиксировалось у 15,4% больных с положительными гормональными рецепторами и у 28,7% больных с отрицательными (р<0,001), у больных с метастазами люминального А подтипа — в 7,6% (р<0,001).

Продолжительность жизни больных с метастатическим Иег2-положительным раком ещё в прошлом десятилетии не превышала 1,2 года (медиана ОВ для люминального В/Иег2+ — 1,2 года, для ИЕЯ2+ — 0,7 года) и значимо отличалась от продолжительности при люминальном А — 2,2 года (р<0,001) [110]. Благодаря современным методам лечения, в основном достижениям таргетной терапии, сегодня мы уже говорим о медиане ОВ ИЕЯ2+ больных, превышающей 4,5 года [194].

1.2 Лечение ИЕЯ2-положительного рака молочной железы

1.2.1 Лечение раннего ИЕЯ2-положительного РМЖ

Оперативное лечение, в комбинации и без лучевой терапии, остаётся ведущими радикальным методом лечения раннего РМЖ и в большинстве случаев позволяет добиться полной ремиссии болезни. Однако значимый процент

пациентов имеют рецидив болезни после локальной терапии, как местный, так и в виде отдалённого метастазирования. Применение системной терапии (химиотерапии и/или эндокринотерапии) в адъювантных и неоадъювантных режимах позволяет значимо снизить риск развития рецидива болезни. Внедрение адъювантной терапии в рутинную практику внесло значимый вклад в снижение смертности от РМЖ [19].

Значительный скачёк в эффективности адъювантной терапии раннего РМЖ, произошедший за последнее десятилетие, обусловлен внедрением новых групп препаратов: таксанов, ингибиторов ароматазы, таргетной терапии. Особенно значимым на этом фоне стало адъювантное применение трастузумаба при HER2-положительном РМЖ [52]. В настоящее время ряд таргетных препаратов с различными механизмами действия одобрены к применению у больных с метастатическим РМЖ. Но трастузумаб остаётся единственным таргетными препаратом, рекомендованным к применению в адъювантных режимах терапии раннего РМЖ.

1.2.2 Адъювантная терапия

Трастузумаб — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на экстрацеллюлярный домен HER2-рецептора, высокоэффективен как при ранних стадиях, так и при метастатическом HER2-положительном РМЖ. Первые клинические исследования продемонстрировали эффективность трастузумаба при метастатической форме рака как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами 1-й и 2-й линий химиотерапии [109, 128, 206]. В 1998 году трастузумаб был одобрен FDA для лечения метастатического Нег2-позитивного РМЖ. Высокие результаты таргетной терапии метастатических опухолей подтолкнули к изучению возможностей трастузумаба при ранних стадиях болезни. В последующие годы было инициировано четыре больших исследования, посвящённых применению трастузумаба в адъювантных режимах (NSABP B-31, NCCTG N9831, BCIRG 006, HERA). Характеристика исследований приведена в таблице 1. Около 13 000 пациенток с HER2-позитивным РМЖ I-III

стадий получили адъювантную терапию либо в стандартных режимах, либо с применением трастузумаба, как конкурентно, так и последовательно. Результатом добавления таргетного препарата стало снижение риска возврата болезни в течение 3 лет на 50%. Доказано улучшение показателей БРВ и ОВ [156, 188, 152, 170].

Таблица 1 — Характеристика основных исследований по адъювантному применению трастузумаба

Исследование Медиана наблюдения (мес.) Режим лечения Режим назначения трастузумаба Длительность применения трастузумаба (нед.) n

AC ^ D 1073

BCIRG 006 120 AC^D+T^T конкурентное 52 1074

D+Carb+T^T конкурентное 52 1075

Х/Т -^набл.

HERA 96 X/T^T 1 год последовательное 52 1703

X/T^T 2 года последовательное 104 1701

NCCTG N9831 100 AC ^ P AC^P+T^T AC ^ P ^ T Конкурентное последовательное 52 52 949 1097

NSABP B31 96 AC ^ P AC^ P+T^T конкурентное 52 872 864

Опубликованные в 2015 году 10-летние результаты исследования BCIRG 006 демонстрируют, что конкурентное применение трастузумаба с адъювантной химиотерапией позволило увеличить показатели ОВ с 78,7% в группе без таргетной терапии до 85,9% и 83,3% в группах применения трастузумаба (p< 0,0001). Показатели БРВ были так же значимо выше среди больных, получавших адъювантную таргетную терапию: 67,9% против 74,6% и 73,0%, соответственно (р<0,0001). Статистически значимой разницы между группами применения трастузумаба зафиксировано не было, однако, кардиотоксичность достоверно чаще развивалась в группе антрациклин-содержащей терапии (р<0,0001).

В исследовании BIG01-01/BO16348 (HERA) оценивалась эффективность и безопасность адъювантного применения трастузумаба в течение 1 и 2 лет в сравнении со стандартной химиотерапией. На сегодняшний день медиана наблюдения за пациентами в данном исследовании составляет 11 лет [42, 4].

Проведение адъювантной таргетной терапии значимо сократило риск развития рецидива болезни: относительный риск (ОР)=0,76 (95% ДИ 0,68-0,86, p<0,0001), и смерти: 0Р=0,74 (95% ДИ 0,64-0,86). Разницы в показателях как безрецидивной, так и общей выживаемости больных, получавшими терапию трастузумабом в течение одного года и 2 лет, зафиксировано не было. 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 63% в контрольной группе, и была равной — 69% в группах терапии трастузумабом. Стоит так же отметить, что после получения первых результатов исследования, 52% больных из группы наблюдения была проведена терапия трастузумабом в течение года (медиана отсрочки начала терапии составила 22,7 мес.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лубенникова Елена Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барышников, А.Ю. Экспрессия маркеров апоптоз (р53, Ьс1-2, вах) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий / А.Ю. Барышников, В.В. Кузнецов, Е.В. Степанова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - № 2. - С. 45-49. 15.

2. Барышников, А.Ю. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы с метастазами в парастернальную область / А.Ю. Барышников, М.И. Нечушкин, Я.В. Вишневская, Е.В. Степанова и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - № 3. - С. 112-115.

3. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и СНГ в 2012г. / М.И. Давыдов, М.Е. Аксель // Издательская группа РОНЦ Москва - 2014.

4. Жукова, Л. Г. Адъювантная терапия трастузумабом при ранних стадиях рака молочной железы: 12 или 24 месяца (по данным ESMO, Вена, октябрь 2012)/ Л. Г.Жукова, М. Р. Личиницер //Фарматека. - 2012. - Т. 18. - С. 6970.

5. Зейналова, К.Р. Химиотерапия без антрациклинов в комбинации с Трастузумабом при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2. Характеристика молекулярно-биологических маркеров: автореф. дис...к-та мед. Наук: 14.01.12 / К.Р. Зейналова. - М., 2011. - С. 22-28. («РОНЦ Н.Н.Блохина» РАМН).

6. Каприн, А.Д. Злокачественные новообращования в Россия в 2015 году (заболеваемость и смертность)/ А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова// МНИОИ им. П.А. Герцена □ филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. □ 2017.

7. Кешта, Р. А. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при саркомах мягких тканей/ Р. А. Кешта, Е. В. Степанова, М. Р. Личиницер //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. - 2002. - Т. 13. - №. 4.

8. Копнин, Б.П. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках / Б.П. Копнин; под ред. Д.Г. Заридзе //Канцерогенез. -М., 2000. - C. 115-121.

9. Кушлинский, Н.Е. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров (Ki-67, PCNA, Bcl-2, ВАХ, BclX, VEGF) в опухолях молочной железы / Н.Е.Кушлинский, М.Б. Ориновский, Л.Е. Гуревич и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 2. - С. 206-210.

10. Петров, С.В Количественное иммуногистохимическое исследование маркеров клеточного цикла - возможная альтернатива чип-диагностике рака молочной железы / С.В Петров, Р.Ш. Хасанов, Р.В. Орлова и др. // Вопросы онкологии. - 2007. - № 5. - С. 526-530.

11. Семиглазова, Т. Ю. Значение молекулярных маркеров при выборе неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы/ Т. Ю. Семиглазова, В. В. Семиглазов, Л. В. Филатова и др. //Фарматека. -2013. - №. 17. - С. 57-64.

12. Степанова, Е.В. Значение уровня тимидилатсинтетазы для прогноза и эффекта химиотерапии при колоректальном раке / Е.В. Степанова, М.Р. Личиницер, О.В. Абсалямова // Современная онкология. - 2004. - № 4. - С.155-157.

13. Чипышева, Т.А. Экспрессия молекул межклеточной адгезии E-кадхерина и b- катенина в инфильтративных карциномах молочной железы / Т.А. Чипышева, В.И. Гельштейн, В.Д. Ермилова и др. //Архив патологии.- 2003. -Т.65, №3.- С. 3-7.

14. Albain, K.S. Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there age differentials? / K.S. Albain, D.C. Allred, G.M. Clark // Journal of the National Cancer Institute. Monographs. - 1994. - №.16. - C. 35-42.

15. Allred, D. C. HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma / D.C. Allred, G.M. Clark, A.K. Tandon et al // Journal of Clinical Oncology. - 1992. - №. 10(4). - С. 599-605.

16. Altaha, R. Increased risk of brain metastases in patients with HER-2/neu-positive breast carcinoma / R. Altaha, E. Crowell, G. Hobbs // Cancer. - 2005. -№.103(3). - С. 442-443.

17. Andersson, M. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as fi rst-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study / M. Andersson, E. Lidbrink, K. Bjerre et al // J Clin Oncol. - 2011. -№ 29. - C 264-271.

18. Asgeirsson, K. S. Altered expression of E-cadherin in breast cancer: patterns, mechanisms and clinical significance / K.S. Asgeirsson, J.G. Jonasson, L. Tryggvadottir et al // European Journal of Cancer. - 2000. - №. 36(9). - С. 1098-1106.

19. Autier, P. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database / P. Autier, M. Boniol, C. La Vecchia et al // BMJ. - 2010. - 11 августа. - № 341. - C. 3620.

20. Awada, A. Neratinib plus paclitaxel vs trastuzumab plus paclitaxel in previously untreated metastatic ERBB2-positive breast cancer: the NEfERT-T randomized clinical trial [Электронный ресурс] / A. Awada, R. Colomer, K. Inoue, et al // JAMA Oncol. - 2016. - 14 апреля. - Режим доступа: DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0237.

21. Ayden, K. H. Radioimmunoassay for the measurement of thrombospondin in plasma and breast cyst fluid: validation and clinical application / K.H. Ayden, L. Tetlow, G. Byrne et al // Annals of clinical biochemistry. - 2000. - №. 37(3). - С. 319325.

22. Bachelot, T. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study / T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone et al // The lancet oncology. - 2013. - №. 14(1). - С. 64-71.

23. Barnholtz-Sloan, J.S. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System / J.S.

Bamholtz-Sloan, A.E. Sloan, F.G. Davis et al // Journal of Clinical Oncology. - 2004. -№.22. - C.- 2865-2872.

24. Bartsch, R. Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases / R. Bartsch, A. Berghoff, U. Pluschnig et al // British journal of cancer. - 2012. - №. 106(1). - C. 25.

25. Baselga, J. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial/ J. Baselga, I. Bradbury, H. Eidtmann et al // The Lancet. - 2012. - №.379(9816). - C. 633-640.

26. Bear, H.D. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27/ H.D. Bear, S. Anderson, R.E. Smith et al // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - №.24(13). - C. 2019-2027.

27. Beretta, G. L. Targeting topoisomerase I: molecular mechanisms and cellular determinants of response to topoisomerase I inhibitors / G. L. Beretta, P. Perego, F. Zunino // Expert opinion on therapeutic targets. - 2008. - №. 12(10). - C. 1243-1256.

28. Bernard-Marty, C. Microtubule-associated parameters as predictive markers of docetaxel activity in advanced breast cancer patients: results of a pilot study / C. Bernard-Marty, I. Treilleux, C. Dumontet et al //Clinical breast cancer. - 2002. -№. 3(5). - C. 341-345.

29. Beser, A. R. HER-2, TOP2A and chromosome 17 alterations in breast cancer / A.R. Beser, S. Tuzlali, D. Guzey et al // Pathology & Oncology Research. -2007. - №. 13(3). - C. 180-185.

30. Bewick, M. A. Haplotypes of XRCC1 and survival outcome in patients with metastatic breast cancer / M. A. Bewick, M. S. Conlon, R. M. Lafrenie // Breast cancer research and treatment. - 2009. - №. 117(3). - C. 667-669.

31. Bijnsdorp, I. V. Thymidine phosphorylase in cancer cells stimulates human endothelial cell migration and invasion by the secretion of angiogenic factors / I.V. Bijnsdorp, F. Capriotti, F.A. Kruyt et al // British journal of cancer. - 2011. - №. 104(7). - C. 1185-1192.

32. Bittoni, A. Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer: state of the art and future perspectives / A. Bittoni, E. Maccaroni, M. Scartozzi et al // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2010. - №. 14(4). - С. 309-314.

33. Blackwell, K.L. Overall survival benefi t with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study / K.L. Blackwell, H.J. Burstein, A.M. Storniolo et al // J Clin Oncol. - 2012 - № 30. - C. 2585-2592.

34. Bofin, A.M. TOPO2a and Her-2 gene amplification in fine needle aspirates from brest cacinomas / A.M. Bofin, B. Ytterhus, B.M. Hagmar // Cytopathology. -2003. - №. 14. - C.314-319.

35. Bria, E. Cardiotoxicity and incidence of brain metastases after adjuvant trastuzumab for early breast cancer: the dark side of the moon? A meta-analysis of the randomized trials / E. Bria, F. Cuppone, M. Fornier et al // Breast cancer research and treatment. - 2008. - №.109(2). - С. 231-239.

36. Brouxhon, S. M. Monoclonal antibody against the ectodomain of E-cadherin (DECMA-1) suppresses breast carcinogenesis: involvement of the HER/PI3K/Akt/mTOR and IAP pathways / S.M. Brouxhon, S. Kyrkanides, X. Teng et al // Clinical Cancer Research. - 2013. - №. 19(12). - С. 3234-3246.

37. Brufsky, A. M. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER / A.M. Brufsky, M. Mayer, H.S. Rugo et al // Clinical Cancer Research. -2011. - №.17(14). - С. 4834-4843.

38. Bukholm, I. K. Expression of E-cadherin and its relation to the p53 protein status in human breast carcinomas / I.K. Bukholm, J.M. Nesland, R. Karesen et al // Virchows Archiv. - 1997. - №. 431(5). - С. 317-321.

39. Buzdar, A. U. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional

patients treated with the same regimen/ A.U. Buzdar, V. Valero, N.K. Ibrahim et al// Clinical Cancer Research. - 2007. - №.13(1). - C. 228-233.

40. Buzdar, A. U. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer/ A.U. Buzdar, N.K. Ibrahim, D. Francis et al// Journal of Clinical Oncology. - 2005. - №.23(16). - C. 3676-3685.

41. Callagy, G. M. Bcl-2 is a prognostic marker in breast cancer independently of the Nottingham Prognostic Index / G.M. Callagy, P.D. Pharoah, S.E. Pinder et al // Clinical Cancer Research. - 2006. - №. 12(8). - C. 2468-2475.

42. Cameron, D. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial / D. Cameron, M.J. Piccart-Gebhart, R.D. Gelber et al // The Lancet. - 2017. - №.389(10075). - C. 1195-1205.

43. Cameron, D. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial / D. Cameron, M. Casey, C. Oliva et al // Oncologist. - 2010. - № 15. - C. 924-934.

44. Campbell, C.I. Mammary tumors that become independent of the type I insulin-like growth factor receptor express elevated levels of platelet-derived growth factor receptors / C. I. Campbell, R. A. Moorehead // BMC cancer. - 2011. - №. 11(1). - C. 480.

45. Carstens, P.H. Tubular carcinoma of the breast. A long term follow-up / P.H. Carstens, R.A. Greenberg, D. Francis et al // Histopathol. - 1985. - №.99. - C. 271-280.

46. Carter, C.L. Relation of tumor size, lymph node status and survival in 24,740 breast cancer cases / C.L. Carter, C. Allen, D.E. Henson // Cancer. - 1989. -№.63. - C. 181-187.

47. Chargari, C. Preliminary results of whole brain radiotherapy with concurrent trastuzumab for treatment of brain metastases in breast cancer patients / C.

Chargari, H.R. Idrissi, J.Y. Pierga et al // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2011. - №.81(3). - С. 631-636.

48. Charpin, C. E-cadherin quantititive immunocytochemical assays in breast carcinomas / C. Charpin, S. Garcia, C. Bouvier et al // The Journal of pathology. - 1997.

- №. 181(3). - С. 294-300.

49. Church, D.N. Extended survival in women with brain metastases from HER2 overexpressing breast cancer/ D.N. Church, R. Modgil, S. Guglani et al// American journal of clinical oncology. - 2008. - №.31(3). - С. 250-254.

50. Clark, G. M. Should selection of adjuvant chemotherapy for patients with breast cancer be based on erbB-2 status? / G. M. Clark // Journal of the National Cancer Institute. - 1998. - №. 90(18). - С. 1320-1321.

51. Clayton, F. Pure mucinous carcinomas of the breast: morphologic features and prognostic correlates / F. Clayton // Hum Pathol. - 1986. - №.17. - C. 34-38.

52. Colozza, M. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genomic era / M. Colozza, E. de Azambuja, F. Cardoso et al // Oncologist. -2006. - № 11(2). C. 111-125.

53. Colpaert, C. G. Inflammatory breast cancer shows angiogenesis with high endothelial proliferation rate and strong E-cadherin expression / C.G. Colpaert, P.B. Vermeulen, I. Benoy et al // British journal of cancer. - 2003. - №. 88(5). - С. 718-725.

54. Cooper, G. M. The Cell: A Molecular Approach / G. M. Cooper, D. Ganem // Nature Medicine. - 1997. - №. 3(9). - С. 1042-1042.

55. Daidone, M. G. Clinical studies of Bcl-2 and treatment benefit in breast cancer patients / M.G. Daidone, A. Luisi, S. Veneroni et al // Endocrine-related cancer.

- 1999. - №. 6(1). - С. 61-68.

56. Dave, B. Epithelial-mesenchymal transition, cancer stem cells and treatment resistance / B. Dave, V. Mittal, N.M. Tan et al // Breast Cancer Research. -2012. - №. 14(1). - С. 202.

57. Dawood, S. Prognosis of women with metastatic breast cancer by Her2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review / S. Dawood, K. Brodlio, A.U. Buzdar et al // J Clin Oncol. - 2010. - 1 июня. - № 28(1). - C. 92-98.

58. Dawood, S. Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status/ S. Dawood, K. Broglio, F.J. Esteva et al // Annals of Oncology. - 2008. - №.9(7). - С. 1242-1248.

59. Dawson, S. J. BCL2 in breast cancer: a favourable prognostic marker across molecular subtypes and independent of adjuvant therapy received / S.J. Dawson, N. Makretsov, F.M. Blows et al // British journal of cancer. - 2010. - №. 103(5). - С. 668-675.

60. Depowski, P. Topoisomerase II [alpha] expression in breast cancer: correlation with outcome variables / P.L. Depowski, S.I. Rosenthal, T.P. Brien et al // Modern Pathology. - 2000. - №. 13(5). - С. 542.

61. Deuel, T. F. Human platelet-derived growth factor. Purification and resolution into two active protein fractions / T.F. Deuel, J.S. Huang, R.T. Proffitt et al // Journal of Biological Chemistry. - 1981. - №. 256(17). - С. 8896-8899.

62. Di Leo, A. HER-2 and topo-isomerase IIa as predictive markers in a population of node-positive breast cancer patients randomly treated with adjuvant CMF or epirubicin plus cyclophosphamide / A. Di Leo, D. Larsimont, D. Gabcberg et al //Annals of oncology. - 2001. - №. 12(8). - С. 1081-1089.

63. Dijkers E. et al. Characterization of 89Zr-trastuzumab for clinical HER2 immunoPET imaging / E. Dijkers, M.N. Lub-de Hooge, J.G. Kosterink // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - №.25. - С. 3508-3508.

64. Dumontet, C. Ixabepilone. Targeting III-tubulin expression in taxaneresistant malignancies / C. Dumontet, M.A. Jordan, F.F. Lee // Mol Cancer Ther - 2009. - №.8 - C. 7-25.

65. Durbecq, V. Topoisomerase-IIa expression as a predictive marker in a population of advanced breast cancer patients randomly treated either with single-agent doxorubicin or single-agent docetaxel / V. Durbecq, M. Paesmans, F. Cardoso et al // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - №. 3(10). - С. 1207-1214.

66. Eichler, A. F. Survival in patients with brain metastases from breast cancer / A.F. Eichler, I. Kuter, P. Ryan at al // Cancer. - 2008. - №. 112(11). - С. 2359-2367.

67. Elledge, R. M. bcl-2, p53, and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group study / R.M. Elledge, S. Green, L. Howes et al // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - №. 15(5). - C. 19161922.

68. English, D. P. Class III b-tubulin overexpression in gynecologic tumors: implications for the choice of microtubule targeted agents? / D.P. English, D.M. Roque, A.D. Santin // Expert review of anticancer therapy. - 2013. - №. 13(1). - C. 63-74.

69. Farooqi, A. A. PDGF: the nuts and bolts of signalling toolbox / A.A. Farooqi, S. Waseem, A.M. Riaz et al // Tumor Biology. - 2011. - №. 32(6). - C. 1057.

70. Fisher, B. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer/ B. Fisher, J. Bryant, N. Wolmark et al // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - №.16(8). - C. 2672-2685.

71. Fisher, B. Relation of the number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer. An NSABP update / B. Fisher, M. Bauer, D.L. Wickerham et al // Cancer. - 1983. - №.52. - C. 1551-1557.

72. Foroni, C. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact / C. Foroni, M. Broggini, D. Generali et al // Cancer treatment reviews. - 2012. - №. 38(6). - C. 689-697.

73. Fox, S. B. The angiogenic factor platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase is up-regulated in breast cancer epithelium and endothelium / S.B. Fox, M. Westwood, A. Moghaddam et al // British journal of cancer.

- 1996. - №. 73(3). - C. 275.

74. Franks, S. E. Transgenic IGF-IR overexpression induces mammary tumors with basal-like characteristics, whereas IGF-IR-independent mammary tumors express a claudin-low gene signature / S.E. Franks, C.I. Campbell, E.F. Barnett et al // Oncogene.

- 2012. - №. 31(27). - C. 3298-3309.

75. Freedman, R. A. Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) 022: A phase II trial of neratinib for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases / R.A. Freedman, R.S.

Gelman, J.S. Wefel et al // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - №. 34(9). - C. 945952.

76. Friedberg, E. C. How nucleotide excision repair protects against cancer / E. C. Friedberg // Nature Reviews Cancer. - 2001. - №. 1(1). - C. 22-33.

77. Frings, O. Prognostic significance in breast cancer of a gene signature capturing stromal PDGF signaling / O. Frings, M. Augsten, N.P. Tobin et al // The American journal of pathology. - 2013. - №. 182(6). - C. 2037-2047.

78. Froelich-Ammon, S. J. Topoisomerase poisons: harnessing the dark side of enzyme mechanism / S. J. Froelich-Ammon, N. Osheroff // Journal of Biological Chemistry. - 1995. - №. 270(37). - C. 21429-21432.

79. Furuta, T. Transcription-coupled nucleotide excision repair as a determinant of cisplatin sensitivity of human cells / T. Furuta, T. Ueda, G. Aune et al // Cancer research. - 2002. - №. 62(17). - C. 4899-4902.

80. Gabos, Z. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer / Z. Gabos, R. Sinha, J. Hanson et al // Journal of Clinical Oncology. - 2006. -№.24. - C. 5658-5663.

81. Gebbia, V. Irinotecan plus bolus/infusional 5-Fluorouracil and leucovorin in patients with pretreated advanced pancreatic carcinoma: a multicenter experience of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale / V. Gebbia, E. Maiello, F. Giuliani et al // American journal of clinical oncology. - 2010. - №. 33(5). - C. 461-464.

82. Gelmon, K.A. Lapatinib or trastuzumab plus taxane therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: final results of NCIC CTG MA.31 / K.A. Gelmon, F.M. Boyle, B. Kaufman et al // J Clin Oncol. -2015. - № 33. - C. 1574-83.

83. Gennari, A. HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials / A. Gennari, M.P. Sormani, P. Pronzato et al // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - №. 100(1). - C. 1420.

84. Gerhard, R. Clinicopathological significance of ERCC1 expression in breast cancer / R. Gerhard, A. Carvalho, V. Carneiro et al // Pathology-Research and Practice. - 2013. - №. 209(6). - C. 331-336.

85. Geyer, C.E. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer / C.E. Geyer, J. Forster, D. Lindquist et al // N Engl J Med. - 2006. - № 355. -

C. 2733-2743.

86. Gianni, L. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort / L. Gianni, W. Eiermann, V. Semiglazov et al // The Lancet. - 2010. - №.375(9712). - C. 377-384.

87. Gillett, C. E. Retention of the expression of E-cadherin and catenins is associated with shorter survival in grade III ductal carcinoma of the breast / C.E. Gillett,

D.W. Miles, K. Ryder, et al // The Journal of pathology. - 2001. - №. 193(4). - C. 433441.

88. Giordano, S.H. American Society of Clinical Oncology. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline / S.H. Giordano, S. Temin, J.J. Kirshner et al // Clin Oncol. - 2014. - № 32. - C. 2078-2099.

89. Gobert, C. Modulation of DNA topoisomerase I activity by p53 / C. Gobert, L. Bracco, F. Rossi et al // Biochemistry. - 1996. - №.35(18). - C. 5778-5786.

90. Goyal, S. Clinicopathologic significance of excision repair cross-complementation 1 expression in patients treated with breast-conserving surgery and radiation therapy / S. Goyal, R.R. Parikh, C. Green et al // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2010. - №. 76(3). - C. 679-684.

91. Gschwind, A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy / A. Gschwind, O.M. Fischer, A. Ullrich // Nat Rev Cancer. - 2004. - № 4. - C. 361-370.

92. Guarneri, A. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib or both in HER2 positive operable breast cancer: results of the randomized phase II

CHER-LOB study / A. Guarneri, A. Frassoldati, A. Bottini et al // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - №.30(16). - C. 1989-1995.

93. Hari, M. Expression of class III b-tubulin reduces microtubule assembly and confers resistance to paclitaxel / M. Hari, H. Yang, C. Zeng et al // Cell Motil Cytoskeleton. - 2003. - №. 54. - C. 45-65.

94. Heldin, C. H. Autocrine PDGF stimulation in malignancies / C. H. Heldin // Upsala journal of medical sciences. - 2012. - №. 117(2). - С. 83-91.

95. Hellemans, P. Prognostic value of bcl-2 expression in invasive breast cancer / P. Hellemans, P.A. Van Dam, J. Weyler et al // British journal of cancer. -1995. - №. 72(2). - С. 354.

96. Hoeijmakers, J. H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer / J.H. Hoeijmakers // nature. - 2001. - №. 411(6835). - С. 366-374.

97. Honma, N. Differences in clinical importance of Bcl-2 in breast cancer according to hormone receptors status or adjuvant endocrine therapy/ N. Honma, R. Horii, Y. Ito et al // BMC cancer. - 2015. - №.15(1). - С. 698.

98. Howard, E. M. Expression of e-cadherin in high-risk breast cancer / E.M. Howard, S.K. Lau, R.H. Lyles et al // Journal of cancer research and clinical oncology. - 2005. - №. 131(1). - С. 14-18.

99. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 [Электорнный ресурс] / International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. - 2014. - Режим доступа: http: //globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.

100. Jakobsen, J. N. Irinotecan and bevacizumab in recurrent glioblastoma multiforme / J. N. Jakobsen, B. Hasselbalch, F. Stockhausen et al // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2011. - №. 12(5). - С. 825-833.

101. Järvinen, T. A. Expression of topoisomerase Ilalpha is associated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 overexpression in breast cancer / T.A.

Jarvinen, J. Kononen, M. Pelto-Huikko et al // The American journal of pathology. -1996. - №.148(6). - C. 2073.

102. Jarvinen, T. A. Predictive value of topoisomerase II and other prognostic factors for epirubicin chemotherapy in advanced breast cancer / T.A. Jarvinen, K. Holli, T. Kuukasjarvi et al // British journal of cancer. - 1998. - №. 77. - C. 2267-2273.

103. Jeschke, U. Expression of E-cadherin in human ductal breast cancer carcinoma in situ, invasive carcinomas, their lymph node metastases, their distant metastases, carcinomas with recurrence and in recurrence / U. Jeschke, I. Mylonas, C. Kuhn et al // Anticancer research. - 2007. - №. 27(4A). - C. 1969-1974.

104. Jeschke, U. Expression of sialyl lewis X, sialyl Lewis A, E-cadherin and cathepsin-D in human breast cancer: immunohistochemical analysis in mammary carcinoma in situ, invasive carcinomas and their lymph node metastasis / U. Jeschke, I. Mylonas, N. Shabani et al // Anticancer research. - 2005. - №. 25(3A). - C. 1615-1622.

105. Jones, A. V. Oncogenic derivatives of platelet-derived growth factor receptors / A.V. Jones, N.C. Cross // Cellular and molecular life sciences: CMLS. -2004. - №. 61(23). - C. 2912-2923.

106. Jordan, M. A. Microtubules as a target for anticancer drugs / M. A. Jordan, L. Wilson // Nature Reviews Cancer. - 2004. - №. 4(4). - C. 253-265.

107. Kaina, B. DNA repair in resistance to alkylating anticancer drugs / B. Kaina, M. Christmann // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. - 2002. - №. 40(8). - C. 354-367.

108. Kanojia, D. pIII-Tubulin regulates breast cancer metastases to the brain / D. Kanojia, R. A. Morshed, L. Zhang et al // Molecular cancer therapeutics. - 2015. - №. 14(5). - C. 1152-1161.

109. Kelley, R.F. Antigen binding thermodynamics and antiproliferative effects of chimeric and humanized anti-p185HER2 antibody Fab fragments/ R.F. Kelley, M.P. O'Connell, P. Carter et al// Biochemistry. - 1992. - №.31. - C. 5434-5441.

110. Kennecke, H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke, R. Yerushalmi, R. Woods et al // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - №.28. - C. 3271-3277.

111. Kim, D. The expression of ERCC1, RRM1, and BRCA1 in breast cancer according to the immunohistochemical phenotypes / D. Kim, W. Jung, J. S. Koo // Journal of Korean medical science. - 2011. - №. 26(3). - C. 352-359.

112. Kirkin, V. The role of Bcl-2 family members in tumorigenesis / V. Kirkin, S. Joos, M. Zörnig // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. -2004. - №. 1644(2). - C. 229-249.

113. Kleer, C. G. Persistent E-cadherin expression in inflammatory breast cancer / C.G. Kleer, K.L. van Golen, T. Braun et al // Modern Pathology. - 2001. - №. 14(5). - C. 458-464.

114. Kowalski, P. J. E-cadherin expression in primary carcinomas of the breast and its distant metastases / P.J. Kowalski, M.A. Rubin, C.G. Kleer // Breast Cancer Research. - 2003. - №. 5(6). - C. 217.

115. Krivak, T. C. Relationship between ERCC1 polymorphisms, disease progression, and survival in the Gynecologic Oncology Group Phase III Trial of intraperitoneal versus intravenous cisplatin and paclitaxel for stage III epithelial ovarian cancer / T.C. Krivak, K.M. Darcy, C. Tian et al //.Journal of Clinical Oncology. - 2008. - №. 26(21). - C. 3598-3606.

116. Ladiges, W. C. Mouse models of XRCC1 DNA repair polymorphisms and cancer / W. C. Ladiges // Oncogene. - 2006. - №. 25(11). - C. 1612-1619.

117. Lai, R. The risk of central nervous system metastases after trastuzumab therapy in patients with breast carcinoma// R. Lai, C.T. Dang, M.G. Malkin et al // Cancer. - 2004. - №.101. - C. 810-816.

118. Le Doussal, V. Prognostic value of histologic grade nuclear components of Scarff-Bloom-Richardson (SBR). An improved score modification based on a multivariate analysis of 1262 invasive ductal breast carcinomas // V. Le Doussal, M. Tubiana-Hulin, S. Friedman et al// Cancer. - 1989. - №.64. - C. 1914-1921.

119. Lin, N. U. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer / N.U. Lin, V. Diéras, D. Paul et al // Clinical cancer research. - 2009. - №. 15(4). - C. 1452-1459.

120. Lin, N.U. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer / N.U. Lin, L.A. Carey, M.C. Liu et al // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - №.26(12) - С. 19931999.

121. Lipponen, P. Apoptosis suppressing protein bcl-2 is expressed in well-differentiated breast carcinomas with favourable prognosis / P. Lipponen, T. Pietiläinen, V.M. Kosma // The Journal of pathology. - 1995. - №. 177(1). - С. 49-55.

122. Liu, Y. P. The effects of ERCC1 expression levels on the chemo sensitivity of gastric cancer cells to platinum agents and survival in gastric cancer patients treated with oxaliplatin based adjuvant chemotherapy / Y.P. Liu, Y. Ling, Q.F. Qi et al // Oncology letters. - 2013. - №. 5(3). - С. 935-942.

123. Lower, E. E. Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival / E.E. Lower, D.R. Drosick, R. Blau et al // Clinical breast cancer. - 2003. - №. 4. - С. 114-119.

124. Lu, X. ERCC1 and ERCC2 haplotype modulates induced BPDE-DNA adducts in primary cultured lymphocytes / X. Lu, Y. Liu, T. Yu et al // PLoS One. -2013. - №. 8(4). - С. e60006.

125. Lund, M.J. Age/race differences in HER2 testing and in incidence rates for breast cancer triple subtypes: a population-based study and first report / M.J. Lund, E.N. Butler, B.Y. Hair et al // Cancer. - 2010. - 1 июня. - № 116(11). - C. 2549-2559.

126. Lynch, B. J. Elevations of DNA topoisomerase I in invasive carcinoma of the breast / B. J. Lynch, I. B. Bronstein, J. A. Holden // The breast journal. - 2001. - №. 7(3). - С. 176-180.

127. Manna, E. F. Association between immunohistochemical expression of topoisomerase IIalpha, HER2 and hormone receptors and response to primary chemotherapy in breast cancer / E. F. Manna, L. C. Teixeira, M. Alvarenga // Tumori. -2005. - №. 92(3). - С. 222-229.

128. Marty, M. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the

M77001 study group/ M. Marty, F. Cognetti, D. Maraninchi et al// Journal of Clinical Oncology. - 2005. - №.23. - C. 4265-4274.

129. McGrogan, B. T. Taxanes, microtubules and chemoresistant breast cancer / B.T. McGrogan, B. Gilmartin, D.N. Carney et al // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. - 2008. - №. 1785(2). - C. 96-132.

130. Menard, S. HER2 as prognostic factor in breast cancer / S. Menard, S. Fortis, F. Castiglioni // Oncology. - 2001. - № 61(2). - C. 67-72.

131. Metro, G. In situ protein expression of RRM1, ERCC1, and BRCA1 in metastatic breast cancer patients treated with gemcitabine-based chemotherapy / G. Metro, Z. Zheng, A. Fabi et al // Cancer investigation. - 2009. - №. 28(2). - C. 172180.

132. Miller, K.D. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: Prevalence, predictive factors, and impact on overall survival / K.D. Miller, T. Weathers, L.G. Haney et al // Annals of oncology. - 2003. - №.14. - C. 1072-1077.

133. Minckwitz, G. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German breast group 26/breast international group 03-05 study / G. von Minckwitz, A. du Bois, M. Schmidt et al // J Clin Oncol. - 2009. - № 27 - C. 1999-2006.

134. Minckwitz, G. Trastuzumab beyond progression: overall survival analysis of the GBG 26/BIG hase III study in HER2-positive breast cancer / G. Minckwitz, K. Schwedler, M. Schmidt et al // Eur J Cancer. - 2011. - № 47. - C. 2273-2281.

135. Miscoria, M. Exploratory predictive and prognostic factors in advanced breast cancer treated with metronomic chemotherapy / M. Miscoria, F. Tonetto, L. Deroma et al // Anti-cancer drugs. - 2012. - №. 27(3). - C. 326-334.

136. Moasser, M.M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functyions and its role in human cancer pathogenesis / M.M. Moasser // Oncogene. -2007. - № 26. - C. 6469-6487.

137. Mori, S. Thymidine phosphorylase suppresses Fas-induced apoptotic signal transduction independent of its enzymatic activity/ S. Mori, S. Takao, R. Ikeda et al//

Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - №.295(2). - C. 300305.

138. Moulder, S. Phase 2 study of gemcitabine and irinotecan in metastatic breast cancer with correlatives to determine topoisomerase I localization as a predictor of response / S. Moulder, N. Valkov, A. Neuger et al // Cancer. - 2008. - №. 113(10). -C. 2646-2654.

139. Mrozek, E. Phase II study of sequentially administered low-dose mitomycin-C (MMC) and irinotecan (CPT-11) in women with metastatic breast cancer (MBC) / E. Mrozek, J. Kolesar, D. Young et al // Annals of oncology. - 2008. - C. 154.

140. Muss, H. B. C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer / H.B. Muss, A.D. Thor, D.A. Berry et al // New England Journal of Medicine. - 1994. - №. 330(18). - C. 1260-1266.

141. Neville, A.M. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International (Ludwig) Breast Cancer Study Group/ A.M. Neville, R. Bettelheim, R.D. Gelber et al// Journal of Clinical Oncology. - 1992. -№.10. - C. 696-705.

142. Niikura, N. Changes in tumor expression of HER2 and hormone receptors status after neoadjuvant chemotherapy in 21,755 patients from the Japanese Breast Cancer Registry / N. Niikura, A. Tomotaki, H. Miyata et al // Ann Oncol. - 2016. - № 27. - C. 480-487.

143. Niikura, N. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors / N. Niikura, J. Liu, N. Hayashi et al // J Clin Oncol. - 2012. - № 30. - C. 593-599.

144. Niwinska, A. The effect of early detection of occult brain metastases in HER2-positive breast cancer patients on survival and cause of death / A. Niwinska, M. Tacikowska, M. Murawska // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2010. - №.77(4). - C. 1134-1139.

145. Nixon, A.J. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer / A.J. Nixon, D. Neuberg, D.F. Hayes et al // Journal of Clinical Oncology. - 1994. - №.12. - C. 888-894.

146. O'byrne, K. J. Vascular endothelial growth factor, platelet-derived endothelial cell growth factor and angiogenesis in non-small-cell lung cancer/ K. J. O'byrne, M.I. Koukourakis, A. Giatromanolaki et al // British journal of cancer. - 2000. - №.82(8). - C. 1427.

147. Palmieri, D. Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain / D. Palmieri, J.L. Bronder, J.M. Herring et al // Cancer Res. - 2007. - №.67. - C. 4190-4198.

148. Paradiso, A. Biomarkers predictive for clinical efficacy of Taxolbased chemotherapy in advanced breast cancer / A. Paradiso, A. Mangia, A. Chiriatti et al // Annals of oncology. - 2005. - № 16(4). - C.14 -19.

149. Park, I. H. Trastuzumab treatment beyond brain progression in HER2-positive metastatic breast cancer / I.H. Park, M.J. Park, S.H. Ji et al // Annals of oncology. - 2008. - №.20(1). - C. 56-62.

150. Paulsson, J. Prognostic significance of stromal platelet-derived growth factor ß-receptor expression in human breast cancer / J. Paulsson, T. Sjöblom, P. Micke et al // The American journal of pathology. - 2009. - №. 175(1). - C. 334-341.

151. Perez, E. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study / E.A. Perez , C. Barrios, W. Eiermann // J Clin Oncol. - 2017. - № 35(2). - C. 141-148.

152. Perez, E.A. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31/ E.A. Perez, E.H. Romond, V.J. Suman et al // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - №.29. - C. 33663373.

153. Pestalozzi, B. C. Trastuzumab in CSF / B.C. Pestalozzi, S. Brignoli // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - №. 18(11). - C. 2349-2351.

154. Pestalozzi, B.C. CNS relapses in patients with HER2-positive early breast cancer who have and have not received adjuvant trastuzumab: a retrospective substudy

of the HERA trial (BIG 1-01) / B.C. Pestalozzi, E. Holmes, E. de Azambuja // The lancet oncology. - 2013. - март. - №.14(3). - C. 244-248.

155. Pestalozzi, B.C. Identifying breast cancer patients at risk for central nervous system metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) / B.C. Pestalozzi, D. Zahrieh, K.N. Price et al // Annals of oncology. - 2006. -№.17. - C. 935-944.

156. Piccart-Gebhart, M.J. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer/ M.J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones et al// // New England Journal of Medicine. - 2005. - 353. - C. 1659-1672.

157. Pinder, M. C. Trastuzumab treatment and the risk of central nervous system (CNS) metastases / M.C. Pinder, H. Chang, K.R. Broglio et al // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - №. 25. - С. 1018-1028.

158. Polli, J. W. The role of efflux and uptake transporters in lapatinib (Tykerb, GW572016) disposition and drug interactions / J.W. Polli, J.E. Humphreys, K.A. Harmon et al // Drug Metabolism and Disposition. - 2008. - №. 4. - С. 695-701.

159. Pommier, Y. Cellular determinants of sensitivity and resistance to DNA topoisomerase inhibitors / Y. Pommier, M.R. Fesen, A. Fujimori et al // Cancer investigation. - 1994. - №.92(5). - С. 530-542.

160. Press, M. F. Alteration of topoisomerase II-alpha gene in human breast cancer: Association with responsiveness to anthracycline-based chemotherapy / M.F. Press, G. Sauter, M. Buyse et al // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - №. 29(7). -С. 859-867.

161. Pritchard, K. I. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy / K.I. Pritchard, L.E. Shepherd, F.P. O'malley et al // New England Journal of Medicine. - 2006. - №. 354(20). - С. 2103-2111.

162. Puglisi, F. Anthracyclines and taxanes induce the upregulation of thymidine phosphorylase in breast cancer cells/ F. Puglisi, C. Andreetta, F. Valent et al//Anti-cancer drugs. - 2007. - №.18(8). - С. 883-888.

163. Puglisi, F. Thymidine phosphorylase expression is associated with time to progression in patients receiving low-dose, docetaxel-modulated capecitabine for

metastatic breast cancer/ F. Puglisi, G.G. Cardellino, D. Crivellari et al// Annals of oncology. - 2008. - №.19(9). - C. 1541-1546.

164. Qiao, E. Q. Joint detection of multiple immunohistochemical indices and clinical significance in breast cancer / E.Q. Qiao, M. Ji, J. Wu et al // Molecular and clinical oncology. - 2013. - №. 1(4). - C. 703-710.

165. Raines, E. W. Platelet-derived growth factor. I. High yield purification and evidence for multiple forms / E. W.Raines, R. Ross // Journal of Biological Chemistry. - 1982. - №. 257(9). - C. 5154-5160.

166. Rakha, E. A. E-cadherin expression in invasive non-lobular carcinoma of the breast and its prognostic significance / E.A. Rakha, D. Abd El Rehim, S.E. Pinder et al // Histopathology. - 2005. - №. 46(6). - C. 685-693.

167. Relf M. Expression of the angiogenic factors vascular endothelial cell growth factor, acidic and basic fibroblast growth factor, tumor growth factor ß-1, platelet-derived endothelial cell growth factor, placenta growth factor, and pleiotrophin in human primary breast cancer and its relation to angiogenesis/ M. Relf, S. LeJeune, P.A. Scott et al// Cancer research. - 1997. - №.57(5). - C. 963-969.

168. Ridolfi, R.L. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with a ten year follow-up / R.L. Ridolfi, P.P. Rosen, A. Port et al // Cancer. - 1977. -№.40. - C. 1365-1385.

169. Rodrigues, M. S. TP53 and XRCC1 polymorphisms and breast cancer prognosis: a case-case study / M.S. Rodrigues, C.A. Machado, D. Pagnoncelli et al // Clinics. - 2011. - №. 66(6). - C. 1097-1100.

170. Romond, E.H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer/ E.H. Romond, E.A. Perez, J. Bryant et al // // New England Journal of Medicine. - 2005. - №.353. - C. 1673-1684.

171. Ross, J.S. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of ttargeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine / J.S. Ross, E.A. Slodkowska, W.F. Symmans et al // Oncologist. - 2009. - № 14(4). - C. 320-68.

172. Rybarova, S. Association between polymorphisms of XRCC1, p53 and MDR1 genes, the expression of their protein products and prognostic significance in

human breast cancer / S. Rybarova, J. Vecanova, I. Hodorova // Medical Science Monitor. - 2011. - №. 17(12). - C. 354-363.

173. Saura, C. Neoadjuvant doxorubicin/cyclophosphamide followed by ixabepilone or paclitaxel in early stage breast cancer and evaluation of ßIII-tubulin expression as a predictive marker / C. Saura, L.M. Tseng, S. Chan et al // The oncologist. - 2013. - №. 18(7). - C. 787-794.

174. Schechter, A.L. The neu oncogene: An erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumor antigen / A.L. Schechter, D.F. Stern, L. Vaidyanathan et al // Nature. - 1984. - № 6. - C. 312-513.

175. Schüller, J. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients/ J. Schüller, J. Cassidy, E. Dumont et al// Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2000. - №.45(4). - C. 291-297.

176. Sève, P. Is class III ß-tubulin a predictive factor in patients receiving tubulin-binding agents? / P. Sève, C. Dumontet // The lancet oncology. - 2008. - №. 9(2). - C. 168-175.

177. Seymour, L. Tissue platelet derived-growth factor (PDGF) predicts for shortened survival and treatment failure in advanced breast cancer / L. Seymour, D. Dajee, W. R. Bezwoda // Breast cancer research and treatment. - 1993. - №. 26(3). - C. 247-252.

178. Shao, Y.Y. Predictive and prognostic values of tau and ERCC1 in advanced breast cancer patients treated with paclitaxel and cisplatin / Y.Y. Shao, K.T. Kuo, F.C. Hu et al // Japanese journal of clinical oncology. - 2010. - №. 40(4). - C. 286-293.

179. Sidoni, A. ERCC1 expression in triple negative breast carcinoma: the paradox revisited / A. Sidoni, F. Cartaginese, F. Colozza et al // Breast cancer research and treatment. - 2008. - № 111(3). - C. 569-570.

180. Silvestrini, R. p53 and bcl-2 expression correlates with clinical outcome in a series of node-positive breast cancer patients / R. Silvestrini, E. Benini, S. Veneroni et al // Journal of Clinical Oncology. - 1996. - №. 14(5). - C. 1604-1610.

181. Silvestrini, R. The Bcl-2 protein: a prognostic indicator strongly related to p53 protein in lymph node-negative breast cancer patients / R. Silvestrini, S. Veneroni, M.G. Daidone et al // Journal of the National Cancer Institute. - 1994. - №. 86(7). - C. 499-504.

182. Sjogren, S. Prognostic and predictive value of c-erb-B-2 overexpression in primarybreast cancer, alone and in combination with other prognostic markers / S. Sjogren, M. Inganas, A. Lindgren et al // J Clin Oncol. - 1998. - № 16(2). - C. 462-469.

183. Slamon, D. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer / D. Slamon, W. Eiermann, N. Robert et al // New England Journal of Medicine. - 2011. -№. 365(14). - C. 1273-1283.

184. Slamon, D. J. Alterations in the TOP2A and HER2 genes: association with adjuvant anthracycline sensitivity in human breast cancers / D. J. Slamon, M. F. Press // Journal of the National Cancer Institute. - 2009. - №.101(9). - C. 615-618.

185. Slamon, D.J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her2/neu oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong et al // Science. - 1987. - № 235. - C. 177-182.

186. Slamon, D.J. Studies of the Her2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer / D.J. Slamon, W. Godolphin, L.A. Jones et al // Science. - 1989. - № 12. - C.244.

187. Slamon, D.J. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / D.J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak et al // N Engl J Med. - 2001. - № 344. - C. 783-792.

188. Smith, I. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial/ I. Smith, M. Procter, R.D. Gelber et al// Lancet. - 2007. - №.369. - C. 29-36.

189. Souglakos, J. Central nervous system relapse in patients with breast cancer is associated with advanced stages, with the presence of circulating occult tumor cells and with the HER2/neu status / J. Souglakos, L. Vamvakas // Breast Cancer Research. -2006. - №. 8(4). - C. R36.

190. Stalker, L. Inhibition of proliferation and migration of luminal and claudin-low breast cancer cells by PDGFR inhibitors / L. Stalker, J. Pemberton, R. A. Moorehead // Cancer cell international. - 2014. - №. 14(1). - С. 89.

191. Stein, A. Oxaliplatin: a review of approved uses / A. Stein, D. Arnold // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2012. - №. 13(1). - С. 125-137.

192. Stenvang, J. Topoisomerase 1 gene copy aberrations in 52 human breast cancer cell lines and association to gene expression / J. Stenvang, M. Smid, S. Nielsen et al // Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. -2012. - декабрь. - абстракт P3-06-35:

193. Sultana, R. Targeting XRCC1 deficiency in breast cancer for personalized therapy / R. Sultana, T. Abdel-Fatah, R. Abbotts et al // Cancer research. - 2013. - №. 73(5). - С. 1621-1634.

194. Swain, S. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer / S. Swain, J. Baselga, S. Kim et al // New England J med. -2015. - № 372. - C. 724-734.

195. Takei, H. Clinical significance of immunohistochemical Bcl-2 expression in invasive breast carcinoma / H. Takei, T. Oyama, Y. Iino, et al // Oncology reports. -1999. - № 6. - С. 575-582.

196. Todorovic-Rakovic, N. Metastatic breast cancer survival according to HER2 and Topo2a gene status/ N. Todorovic-Rakovic, Z. Neskovic-Konstantinovic, D.cNikolic-Vukosavlj evic// Disease markers. - 2009. - №.26(4). - С. 171-180.

197. Toi, M. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase in human breast cancer / M. Toi, S. Hosnina, T. Taniguchi et al // International journal of cancer. - 1995. - №. 64(2). - С. 79-82.

198. Toi, M. Modulation of thymidine phosphorylase by neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer/ M. Toi, H. Bando, S. Horiguchi et al // British journal of cancer. - 2004. - №.90(12). - С. 2338.

199. Toi, M. Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment / M. Toi, M.A. Rahman, H. Bando et al // The lancet oncology. - 2005. - №. 6(3). - С. 158-166.

200. Tommasi, S. Cytoskeleton and paclitaxel-sensitivity in breast cancer: The role of-tubulins / S. Tommasi, A. Mangia, R. Lacalamita et al // Int J Cancer. - 2007. -№.120. - C.2078-2085.

201. Tsujimoto, Y. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma / Y. Tsujimoto, J. Cossman, E. Jaffe et al // Science. - 1985. - №. 228. - C. 1440-1444.

202. Tsukada, Y. Central nervous system metastasis from breast carcinoma: Autopsy study / Y. Tsukada, A. Fouad, J.W. Pickren et al // Cancer. - 1983. - №.52. -C. 2349-2354.

203. Umemura, S. High expression of thymidine phosphorylase in basal-like breast cancers: Stromal expression in EGFR-and/or CK5/6-positive breast cancers / S. Umemura, M. Shirane, S. Takekoshi et al // Oncology letters. - 2010. - №. 1(2). - C. 261-266.

204. Van Vulpen, M. Changes in blood-brain barrier permeability induced by radiotherapy: implications for timing of chemotherapy? / M. van Vulpen, H.B. Kal, M.J.B. Taphoorn et al // Oncology reports. - 2002. - №.9(4). - C. 683-688.

205. Verma, S. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer / S. Verma, D. Miles, L. Gianni et al // N Engl J Med. - 2012. - № 367. - C. 1783-1791.

206. Vogel, C.L. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firstline treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer/ C.L. Vogel, M.A. Cobleigh, D. Tripathy et al// Journal of Clinical Oncology. - 2002. - №.20. - C. 719726.

207. Wang, J. C. Cellular roles of DNA topoisomerases: a molecular perspective / J. C. Wang // Nature reviews Molecular cell biology. - 2002. - №. 3(6). - C. 430-440.

208. Weigel, M. T. Enhanced expression of the PDGFR/Abl signaling pathway in aromatase inhibitor-resistant breast cancer / M.T. Weigel, S. Banerjee, M. Arnedo et al // Annals of oncology. - 2012. №24(1). - C. 126-133.

209. Weigel, M. T. Preclinical and clinical studies of estrogen deprivation support the PDGF/Abl pathway as a novel therapeutic target for overcoming endocrine

resistance in breast cancer / M.T. Weigel, Z. Ghazoui, A. Dunbier et al // Breast Cancer Research. - 2012. - №. 14(3). - С. 78.

210. Xi-Chunhu, V. Y. Tumor-derived aberrant methylation in plasma of invasive ductal breast cancer patients: Clinical implications / I. V. Xi-Chunhu, L.W.C. Chow // Oncology reports. - 2003. - №. 10. - С. 1811-1815.

211. Yamauchi, C. E-cadherin expression on human carcinoma cell affects trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity through killer cell lectin-like receptor G1 on natural killer cells / C. Yamauchi, S. Fujii, T. Kimura et al // International journal of cancer. - 2011. - №. 128(9). - С. 2125-2137.

212. Yang, Q. Prognostic value of thymidine phosphorylase expression in breast carcinoma/ J.C. Lee, S.T. Wang, N.H. Chow et al// International journal of cancer. -2002. - №.97(4). - С. 512-517.

213. Yarden, Y. Untangling the ErbB signaling network / Y. Yarden, M. Sliwkowski // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2001. - № 2. - C. 127-137.

214. Yardley, D. A. RegistHER: patient characteristics and time course of CNS metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer / D.A. Yardley, P.A. Kaufman, M. Mayer et al // Breast Cancer Research and Treatment. - 2007. - №.106. -С. S263-S264.

215. Ye, S. XRCC1 and ADPRT polymorphisms associated with survival in breast cancer cases treated with chemotherapy / S. Ye, J. Rong, S.H. Huang et al // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. - №. 13(10). - С. 4923-4926.

216. Yonemori, K. Disruption of the blood brain barrier by brain metastases of triple-negative and basaltype breast cancer but not HER2/neu-positive breast cancer / K. Yonemori, K. Tsuta, M. Ono et al // Cancer. - 2010. - №.116. - C.302-308.

217. Zhao, H. Y. Evaluations of biomarkers associated with sensitivity to 5-fluorouracil and taxanes for recurrent/advanced breast cancer patients treated with capecitabine-based first-line chemotherapy/ H.Y. Zhao, H. Huang, Z.H. Hu et al// Anticancer drugs. - 2012. - №.23(5). - С. 534-542.

218. Zhou, Q. For or against adjuvant trastuzumab for pT1a-bN0M0 breast cancer patients with HER2-positive tumors: a meta-analysis of published literatures / Q. Zhou, W. Yin, Y. Du et al // PloS one. - 2014. - №. 9(1). - C. e83646.