Прогностическое значение и фармакозависимая динамика QT-RR индексов у мужчин с артериальной гипертензией (клинико-популяционное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шабалина, Валентина Николаевна

• Шабалина, Валентина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шабалина, Валентина Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патологические состояния, ассоциированные с увеличением продолжительности и дисперсии интервала QT и снижением вариабельности сердечного ритма.

1.2. Фармакологические влияния на продолжительность и дисперсию интервала QT, частоту и вариабельность сердечного ритма.

1.3. .Методы оценки и воспроизводимость показателей продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма.

1.4. Клиническая и прогностическая значимость показателей продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Характеристика обследованных лиц.

2.1.1 .Популяционное исследование.

2.1.2.Клинико-фармакологическое исследование.

2.2.Аппаратура, методы исследования, диагностические критерии.

2.2.1. Популяционное исследование.

2.2.2.Клинико-фармакологическое исследование.

2.3.Анализ данных.

2.3.1 .Популяционное исследование.

2.3.2.Клинико-фармакологическое исследование.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1.1. Клиническая характеристика мужчин 25-64-летнего возраста в зависимости от наличия или отсутствия у них артериальной гипертензии (популяционное исследование).

3.1.2. Продолжительность и дисперсия интервала QT, частота и вариабельность сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией (популяционное исследование).

3.1.3. Прогностическое значение продолжительности и дисперсии интервала

QT, частоты и вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией (популяционное исследование).

3.2.1. Сравнительная характеристика клинических и эхокардиографических показателей, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма в основной и группе сравнения мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией (клинико-фармакологическое исследование).

3.2.2. Воспроизводимость при повторных измерениях показателей артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией (клинико-фармакологическое исследование).

3.2.3. Динамика артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией (клинико-фармакологическое исследование).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение и фармакозависимая динамика QT-RR индексов у мужчин с артериальной гипертензией (клинико-популяционное исследование)»

Актуальность темы

Своевременное распознавание предвестников фатальных событий является актуальной задачей кардиологии. В последние годы многообещающими и доступными предикторами опасных для жизни желудочковых аритмий и внезапной смерти считают увеличение продолжительности и дисперсии интервала QT, а также снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР).

Показано, что данные маркеры аритмогенности ассоциируют с наличием врожденного синдрома удлиненного интервала QT, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии [3,90,191,301,422], побочных эффектов некоторых препаратов [186] и диабетической нейропатии [54,57,414]. Однако недостаточно изученным остается вопрос о связи замедленной и негомогенной желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией (АГ). В немногочисленных клинических наблюдениях у лиц с АГ отмечено увеличение интервала QT, QT-дисперсии [99,280] и снижение RR-вариабельности [179,249]. Одной из причин этих проявлений может являться дисбаланс автономной нервной системы [20,34,50,123]. В единичных исследованиях популяционного уровня Goldberg, Shouten, Dekker и de Brueyne и соавт. (1991-1999) изучена лишь связь АД с QT-параметрами. В общей популяции Новосибирска выявлена корреляция величины АД как с продолжительностью и дисперсией желудочковой реполяризации, так и с вариацией частоты сердечных сокращений [10,11].

За исключением нескольких публикаций [96,167], большинство авторов подтвердили предсказательную ценность указанных индикаторов внезапной кардиальной смерти, главным образом, в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда [28,112,354]. Проспективные исследования общей популяции (за исключением Фреймингемского, [170] также продемонстрировали независимую прогностическую значимость показателей длительности и вариабельности интервалов QT и RR [25,30,116,122,137,371,398]. При этом в когорте лиц с АГ подобное изучение не проводилось. Хорошо известно, что повышенное артериальное давление (АД) само по себе является одним из наиболее признанных и грозных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к инвалидизации и преждевременной смерти населения [92,390].

Обнадеживающими выглядят подходы к ген-специфическому фармакологическому моделированию электрофизиологии миокарда и подавлению аритмий у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, разрабатываемые в рамках Интернационального Регистра [360,361,362]. Тогда, как стратегия, направленная на коррекцию более распространенных - приобретенных электрофизиологических нарушений, а также профилактика возможных проаритмических состояний, связанных с традиционной кардиотропной терапией, до настоящего времени окончательно не сформулирована.

Представляется целесообразным изучение в условиях стандартного эпидемиологического исследования прогностической значимости индексов интервала QT и RR в отношении фатальных кардиоваскулярных событий в группе заведомо высокого риска, какой является категория лиц с АГ. Учитывая важность оптимальной, патогенетически обоснованной и безопасной антигипертензивной терапии, вызывает интерес оценка у лиц с АГ ассоциации гипотензивного эффекта с положительными или неблагоприятными изменениями данных электрокардиографических показателей при воздействии широко применяемых препаратов, таких как каптоприл и пропранолол.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма, а также их динамику при воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Исследовать ассоциацию продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 25-64-летнего возраста.

2. Оценить прогностическое значение замедленной и негомогенной реполяризации желудочков, тахикардии и сниженной вариабельности сердечного ритма в отношении риска кардиоваскулярной смерти у лиц с артериальной гипертензией в общей мужской популяции Новосибирска 2564-летнего возраста.

3. Изучить одночасовую и суточную воспроизводимость измерений интервалов QT и RR у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

4. Изучить в условиях контролируемого фармакологического исследования динамику артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма при однократном воздействии каптоприла и пропранолола у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией.

Научная новизна

1. В общей мужской популяции одного из регионов Сибири выявлена связь стандартно установленной артериальной гипертензии с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, ускорением синусового ритма и снижением его вариабельности.

2. В рамках эпидемиологического популяционного исследования в группе мужчин с артериальной гипертензией установлен и количественно оценен повышенный риск фатальных кардиоваскулярных событий, ассоциированный с замедлением и негомогенностью желудочковой реполяризации и сниженной вариабельностью сердечного ритма.

3. Впервые научно обоснована пригодность и полезность оценки комплекса показателей - артериального давления, продолжительности интервала QTc и частоты сердечного ритма для интерпретации фармакологических эффектов. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией параллельно комплексно оценена одночасовая и суточная воспроизводимость артериального давления, продолжительности и дисперсии интервала QT, частоты и вариабельности сердечного ритма.

4. Впервые в контролируемом фармакологическом исследовании мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией выявлен разнонаправленный электрофизиологический и хронотропный эффекты, изучена одновременная динамика артериального давления и QT/RR-параметров при однократном воздействии каптоприла и пропранолола.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста артериальная гипертензия имеет достоверную связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. У мужчин с артериальной гипертензией независимо от возраста, индекса массы тела, величины артериального давления, курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка, замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, а также снижение вариабельности сердечного ритма ассоциируется с повышенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексная оценка величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает высокой краткосрочной воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты.

4. У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией при однократном воздействии каптоприла в сравнении с пропранололом наряду с более существенным гипотензивным эффектом характерно развитие одновременно неблагоприятных электрофизиологических сдвигов в миокарде. Пропранолол при недостаточном гипотензивном влиянии вызывает увеличение скорости желудочковой реполяризации и отрицательный хронотропный эффект.

Научно-практическая значимость

• Результаты исследования позволяют отнести артериальную гипертензию у мужчин 25-64 лет к дополнительным предполагаемым причинам увеличения продолжительности и дисперсии интервала QT, I учащения сердечного ритма и снижения его вариабельности.

• Показанная в работе прогностическая значимость замедления и асинхронности желудочковой реполяризации и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией, дает возможность при обследовании данной клинической субпопуляции использовать эти неинвазивные предикторы для выделения группы лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• Установленная у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией стабильность одновременных повторных измерений артериального давления, продолжительности интервала QTc и частоты сердечного ритма, свидетельствует о пригодности комплекса данных доступных показателей для оценки фармакологических воздействий.

• Данные фармакологического исследования продемонстрировали ожидаемое гипотензивное действие каптоприла и пропранолола наряду с различным влиянием на параметры интервала QT и RR, что имеет значение для выработки новых подходов к дифференцированной антигипертензивной терапии оптимальной в отношении благоприятного влияния на электрофизиологию миокарда и состояние автономной регуляции.

Внедрение

Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в работе кабинета функциональной диагностики ГУ НИИ терапии СО РАМН, отделения функциональной диагностики муниципального учреждения здравоохранения городская клиническая больница №12, в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Апробация состоялась 11 мая 2004 г. на объединенном семинаре лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний и кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации доложены на IY,Y1II и XII научно-практической городской конференции врачей «Актуальные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 1994, 1998, 2003 гг.) и на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шабалина, Валентина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. В общей мужской популяции 25-64-летнего возраста г. Новосибирска у лиц с артериальной гипертензией констатирована достоверная связь с относительным увеличением длительности и дисперсии интервала QT, учащением сердечного ритма и снижением его вариабельности.

2. Замедление и негомогенность желудочковой реполяризации, а также снижение вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией независимо от возраста, величины индекса массы тела и артериального давления, факта курения, частоты употребления алкоголя, уровня липидов крови, наличия ишемической болезни сердца и гипертрофии левого желудочка ассоциируется с 2-5-кратно повышенным риском кардиоваскулярной смерти.

3. Комплексное определение величины артериального давления, частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией обладает достаточной одночасовой (относительная ошибка <2%) и суточной (относительная ошибка <7%) воспроизводимостью, позволяющей объективно оценивать фармакологические эффекты.

4. Каптоприл (25 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и пропранололом демонстрирует гипотензивный эффект (снижение артериального давления в среднем на 7%) с одновременными неблагоприятными электрофизиологическими сдвигами в миокарде (увеличение интервала QTc в среднем на 3,5%).

5. Пропранолол (40 мг) при однократном воздействии у мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией в сравнении с «плацебо» и каптоприлом приводит к увеличению скорости желудочковой реполяризации (укорочение интервала QTc в среднем на 4,1%) и отрицательному хронотропному эффекту (уменьшение частоты сердечного ритма в среднем на 9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• При обследовании мужчин с артериальной гипертензией целесообразно использовать прогностические индексы продолжительности и дисперсии интервала QT и вариабельности сердечного ритма для идентификации лиц с повышенным риском фатальных кардиоваскулярных осложнений.

• У мужчин с высоким нормальным артериальным давлением и артериальной гипертензией для объективной оценки фармакологических влияний, рекомендован комплекс хорошо воспроизводимых, доступных измерений, таких как артериальное давление, продолжительность интервала QTc и частота сердечного ритма.

• У мужчин с артериальной гипертензией при использовании для фармакологической терапии каптоприла или пропранолола следует проводить предварительную оценку QT/RR- параметров и медикаментозное тестирование с контролем их динамики. В случае признаков исходного или индуцированного тестом нарушения электрофизиологии миокарда и сдвига автономного баланса в сторону симпатического влияния, предпочтительным является назначение [3-адреноблокатора. При альтернативных результатах тестирования, учитывая больший гипотензивный эффект, преимущество имеет ингибитор АПФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шабалина, Валентина Николаевна, 2004 год

1. Глазунов И.С. К методике эпидемиологических исследований в области ишемической болезни сердца // Эпидемиология артериальной гипертонии и коронарного атеросклероза / Под ред. Рывкина' ИА.-М.-1969.-33-46 с.

2. Дощицин B.JI., Меркулова И.Н. Предшественники фибрилляции и асистолии желудочков у больных инфарктом миокарда // Кардиологияю-1976.-№7.-С. 19-25.

3. Дощицин B.JL, Сигал Е.С., Седов В.В. Удлинение интервала QT на ЭКГ: классификация, клиническое значение // Кардиология.-1981 .-№10.-С.22-28.

4. Дощицин B.JL, Филько В.Н., Горшков М.П. Приобретенный синдром удлиненного интервала QT с рецидивирующей фибрилляцией желудоков // Кардиология.-1984.-№12.-С.88-90.

5. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине // М.-1971.

6. Никитин Ю.П., Лютова Ф.Ф., Кузнецов А.А и др. Клинико-инструментальная характеристика состояния миокарда лиц с синдромом удлиненного интервала QT, выявленных при популяционном исследовании // Кардиология. 1990. -Т.27. - №. 4. - С. 81-83.

7. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина С.К. Связь некоторых клинических показателей с параметрами длительности и вариабельностиинтервалов QT и RR (по материалам эпидемиологического популяционного исследования) // Терапевт, архив. 2002. - № 74. - С. 725.

8. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина С.К., Симонова Г.И. Прогностическое значение длительности и вариабельности интервалов QT и RR в общей популяции Новосибирска // Кардиология. 2002. - №2. С. 76-83.

9. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина С.К., Симонова Г.И. Пороговые прогностические индексы длительности и вариабельности интервалов QT и RR в неорганизованной мужской популяции // Российский Кардиологический Журнал 2002. №37. - С. 47-53.

10. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца // М.:-Медицина. -1990.

11. Остапюк Ф.Е., Герчикова Т.Н. Синдром удлиненного интервала QT при хронической ИБС // Кардиология. -1978. №2. -С. 138-140.

12. Профилактика ИБС: Методическое указание // ВКНЦ АМН СССР, Институт профилактической кардиологии. -М.-1983. 32 с.

13. Роуз Д., Блэкберн Г., Гиллум Р., Принеас Р. Эпидемиологические методы исследования сердечно-сосудистых заболеваний // ВОЗ. Серия монографий. Женева.-1984. - 453 с.

14. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца // Кардиология,-1996.-№ 10 .-С. 87-97.

15. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болезни // Кардиология. 2000. - №10. - С.74-82.

16. Сидорова Н.В., Боровков Н.Н. Вегетативная регуляция артериального давления у больных с артериальной гипертонией с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Клин, медицина. 1999. -№12. - С.40-42.

17. Скоробогатый A.M., Смолянская В.А. Клинико-электрокардиографическое значение синдрома удлиненной электрической систолы при гипертонической болезни и ИБС и их сочетании // Рукопись депонирована во ВНИИМИ МЗ СССР. -1983.

18. Халфен Э.Ш., Темкин Б.М. Внутренняя структура ритма сердца у больных инфарктом миокарда // В кн.: Диагностика и лечение нарушений ритма сердца.-Калининград.-1981.

19. Abildskov J.A. Adrenergic effects on the QT interval of the electrocardiogram // Amer. Heart J. -1976. -Vol.92. -№2. -P.210-16.

20. Abildskov J.A. The sequence of normal recovery of excitability in the dog heart//Circulation. 1975. -Vol.52.-P.442-446.

21. Abildskov J.A., Burgess M.J., Urie P.M. et al. The unidentified content of the ECG // Circ Res. 1977.-Vol.40.-P.3-7.

22. Abildskov J.A., Vincent G.M., Evans K., Burgess M.J. Distribution of body surface ECG potentials in familial QT interval prolongation // Am. J. Cardiol. 1981. -Vol.47. -P.480.

23. Aggelakas S., Dritsas A., Michailidis A. et al. Exercise induced ventricular arrhythmia is associated with increased QT dispersion // Br Heart J. -1995.-Vol.73. Suppl 3. P.20.

24. Ahnve S., Lundman T. The relationship between QT interval and ventricular arrhythmias in acute myocardial infarction // Acta Med. Scan.-1978.-Vol.204.-Nl-2.-P.17-19.

25. Ahnve S., Helmers C., Lundman T. QTc intervals in acute myocardial infarction: First-year prognostic implications // Clin. Cardiol. -1980. -Vol.3. -№2. -P.303-307.

26. Ahnve S., Gilpin E., Madsen E.B. et al. Prognostic importance of QTc interval at discharge after acute myocardial infarction: A multicenter study of 865 patients // Amer. Heart J.-1984.-Vol.l08.-P.395-400.

27. Ahnve S. Correction of the QT interval for heart rate: review of different formulas and the use of Bazett's formula in myocardial infarction // Am Heart J. 1985. -Vol.109. -P.568-574.

28. Ahnve S. Errors in the visual determination of corrected QT(QTc) interval during acute myocardial infarction // J Am Coll Cardiol.- 1985.-Vol.5.-P.699-702.

29. Ahnve S. QT interval prolongation in acute myocardial infarction // Eur. Heart J.-1985.-Vol.6.-Suppl. D.-P.345-351.

30. Ahnve S. Is QT interval prolongation a strong or weak predictor for cardiac death? // Circulation. -1991. Vol.84. - №4. - P.l862-1865.

31. Akselrod S., Gordon D., Madwed J. et al. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis // Am. J. Physiol. -1985. Vol.249. - P.867-75.

32. Akselrod S., Gordon D., Ubel F.A. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat to beat cardiovascular control // Science. -1981. -Vol.213. -P.220-222.

33. Aldariz A., Romero H., Baroni M. QT prolongation and torsade de pointes ventricular tachycardia produced by ketancerin // Pace.-1986.-Vol.9.-№6. P.836-841.

34. Alexopoulos D., Yusuf S., Johnston J. et al. The 24 hour heart rate behavior in long-term survivors of cardiac transplantation // Am. J. Cardiol. -1988. -Vol.61. -P.880-84.

35. Algra A., Tijssen J., Roelandt J. et al. Heart rate variability from 24hour ECG and 2-year risk for sudden death // Circulation.-1993.-Vol.88. -P. 18085.

36. Algra A., Tijssen J., Rorlandt J. et al. QTc prolongation measured by standard 12 lead ECG is an independent risk factor for sudden death // Circulation.-1991 .-Vol.83 .-P. 1888-94.

37. Appel M., Berger R., Saul J. et al. Beat to beat variability in cardiovascular variables: Noise or music? // J. Am. Coll. Cardiol. -1989. -Vol.14. -P.l 139-1148.

38. Arai Y., Saul J., Albrecht P. et al. Modulation of cardiac autonomic activity during and immediately after exercise // Am. J. Physiol. -1989. -Vol.256. -P. 132-41.

39. Aronson D, Burger AJ Effect of beta-blockade on autonomic modulation of heart rate and neurohormonal profile in decompensated heart failure // Ann. Noninvasive Electrocardiol. 2001. - Vol.6. - P.98-106.

40. Arrowood J., Mullan D., Kline R. et al. Ventricular fibrillation during coronary angiographiy The precatheterisation QT interval // J. Electrocardiol.-1987.-Vol.20. -№3.-P.255-259.

41. Attali В. A new wave for heart rhythms // Nature.- 1996.-Vol.384.-P.24-25.

42. Babloyantz A., Destexhe A. Is the normal heart a periodic oscillator? // Biol. Cybern.-1988.-Vol.58.-P.203-11.

43. Baerman J.M. Interrelationships between serum levels of amiodarone, desethylamiodarone, revers T3 and the QT interval during long-term amiodarone treatment // Amer. Heart J.-1986.-Vol.l 11.-N4.-P.644-648.

44. Bannister R. Autonomic failure. A textbook of clinical disorders of the autonomic nervous system // Oxford, New York: Oxford University Press.-1988.

45. Barhanin J., Lesage F., Guillemare E. et al. KvLQTl and IsK (minK) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current // Nature. -1996. -Vol.384. -P.78-80.

46. Barr C.S. Enalapril reduced QT dispersion in patients with mild , asymptomatic ventricular dysfunction // Br Heart J. 1995. -Vol.73. -Suppl. 3. -P.27.

47. Barr C.S., Naas A., Freeman M. et al. QT dispersion and sudden unexpected death in chronic heart failure // Lancet. 1994. -Vol.343. -P.327-329.

48. В ayes de Luna, Vinolas X. QT dispersion and heart rate variability // Eur. Heart J. -1996. -Vol.17. -P. 165-166.

49. Bazett H.S. An analysis of time relations of electrocardiograms // Heart. I920.-Vol7. -P.353-367.

50. Bekheit S., АН A. QT interval in idiopathic prolapsed mitral valve // Amer. J. Cardiol.-1978.-Vol.41. -№2. P.374.

51. Bellavere F., Balzani I., De Masi G. et al. Power spectral analysis of heart rate variation improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy // Diabetes.-1992.-Vol.41.-P.633-40.

52. Bellavere F., Ferri M., Guarini L. et al. Prolonged QT period in diabetic autonomic neuropathy: a possible role in sudden cardiac death? // Br. Heart J.1988. -Vol.59. -P.379-83.

53. Beresford Т., Wilson F., Hall R., Blow F. QT prolongation in psychiatric outpatients // Psychosomat.-1986.-Vol.27.-N7.-P.497-500.

54. Bergfeldt L., Rosenqvist M., Vallin H. Screening for sinus node dysfunction by analysis of short-term sinus cycle variations on the surface ECG // Am. Heart J.-1995.-Vol.l30. -№7. P.141-47.

55. Bernardi L., Ricordi L., Lazzari P. et al. Impaired circulation modulation of sympathovagal modulation of sympathovagal activity in diabetes // Circulation.-1992.-Vol.86.-P.1443-52.

56. Bernardi L., Salvucci F., Suardi R. et al. Evidence for intrinsic mechanisms regulating heart rate variability in the transplanted and the intact heart during submaximal dynamic exercise? // Cardiovasc Res. -1990. -Vol.24. -P.969-81.

57. Bexton R.S., Vallin H.O., Camm A.J. Diurnal variations of the QT interval influence of the autonomic nervous system // Br Heart J. - 1986. -Vol.55. -P.253-258.

58. Bianchi A., Bontempi В., Cerutti S. et al. Spectral analysis of heart rate variability signal and respiration in diabetics subjects // Med. Biol. Eng. Comput.-1990.-Vol.28.-P.205-l 1.

59. Bigger J., Fleiss J., Rolnitzky L., Steinman R. et al. Frequency domain measures of heart period variability to assess risk late after myocardial infarction //J. Am. Coll. Cardiol.-1993.-Vol.21.-P.729-36.

60. Bigger J., Fleiss J., Rolnitzky L., Steinman R. The ability of several short-term measures of RR variability to predict mortality after myocardial infarction // CircuIation.-1993.-Vol.88.-P.927-34.

61. Bigger J., Fleiss J., Rolnitzsky L., Steinman R. Stability over time of heart period variability in patients with previous myocardial infarction and ventricular arrhythmias //Am. J. Cardiol.-1992.-Vol.69.-P.718-23.

62. Bigger J., Fleiss J., Steinman R. et al. Frequency domain measures of hear period variability and mortality after myocardial infarction // Circulation. -1992. -Vol.85.-P.164-71.

63. Bigger J., Kleiger R., Fleiss J. et al. Components of heart rate variability measured during healing of acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol.-1988.-Vol.61.-P.208-15.

64. Bigger J., Rolnitzky L., Stainman R., Fleiss J. Predicting mortality after myocardial infarction from the response of RR variability to antirrhythmic drug therapy // J. Am. Coll. Cardiol.-1994.-Vol.23.-P.733-40.

65. Binder Т., Frey В., Porenta G. et al. Prognostic value of heart rate variability in patients awaiting cardiac transplantation // PACE.-1992.-Vol.15.-P.2215-20.

66. Binkley P., Haas G., Starling R. et al. Sustained augmentation of parasympathic tone with angiotensin converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure //J. Am. Coll. Cardiol.-1993.-Vol.21.-P.655-61.

67. Bisset J. K. Fatal ventricular fibrillation due to bradycardia-depended prolonged QTc with post-extrasistolic reduced premature ventricular contractions prematurity // Amer. Heart J.-1981.-Vol.l02.-N3.-P.469-471.

68. Blair J., Pruett J., Balser J. Prolongation of QT interval in association with the administration of large doses of opiates // Anestesiol.-1987.-Vol.67.-N3.-P.442-443.

69. Bogun F. QT dispersion in nonsustained ventricular tachycardia and coronary artery disease // Am J Cardiol. 1996.-Vol.77.-P.256-259.

70. Boineau J.P., Cox J.L. Slow ventricular activation in acute myocardial infarction: a source of re-entrant premature ventricular contraction // Circulation. 1973. -Vol.48. -P.702-713.

71. Bonatti V., Rolli A., Botti G. Recording of monophasic action potentials of the right ventricle in long QT syndromes complicated by severe ventricular arrhythmias // Eur. Heart J. 1983. -Vol.4. -P. 168-179.

72. Bonnar C.E., Davie A.P., Caruana L. et al. QT dispersion in patients with chronic heart failure: beta blockers are associated with a reduction in QT dispersion // Heart. 1999. - Vol.81. - P.297-302.

73. Brouwer J., van Veldhuisen D., Man in't Veld A. et al. Prognostic value of heart rate variability during long-term follow-up in patients with mild to moderate heart failure //J. Am. Coll. Cardiol.-1996.-Vol.28.-P. 1183-89.

74. Brown A., Malliani A. Spinal sympathetic reflexes initiated by coronary receptors // J. Physiol.-1971. -Vol.212. -P.685-705.

75. Brown H., DiFrancesco D., Noble S. How does adrinaline accelerate the heart ? // Nature.-1979.-Vol.280.-P.235-6.

76. Browne K.F., Prystowsky E., Heger J.J. et al. Modulation of the QT interval by the autonomic nervous system // PACE.- 1983.-Vol.6.-P.1050-1056.

77. Buchhorn R., Hulpke-Wette M., Nothroff J., Paul T. Heart rate variability in infants with heart failure due to congenital heart disease: reversal of depressed heart rate variability by propranolol // Med. Sci. Monit. 2002. -Vol.8. -P.CR661-6.

78. Buja G., Miorelli M., Turrini P. Et al. Comparison of QT dispersion in hypertrophic cardiomyopathy between patients with and without ventricular arrhythmia and sudden death // Am. J. Cardiol. 1993. -Vol.72. -P.973-976.

79. Burgess C., Siebers R., Taylor C., Maling T. The relationship between the QT interval and plasma amiodarone concentration in patients on long-term therapy//Eur. J. Cell. Ph.-1987.-Vol.33.-N2.-P.115-118.

80. Burgess M.J., Green L.S., Millar K. et al. The sequence of normal ventricular recovery // Am Heart J. 1972.-Vol.84.-P.660-669.

81. Bohringer K., Ktihlkamp V., Seipel L. Early after-depolarization in polymorphic ventricular tachycardia without QT prolongation // Z Kardiol. -1995.-Vol.84.-P.394-399.

82. Camm A., Fei L. Risk stratification following myocardial infarction: Heart rate variability and other risk factors // In: Malik M., Camm A., eds. Heart rate variability. Armonk: Futura. -1995. -P.369-92.

83. Camm A.J., Janse M.J., Roden D.M. et al. Congenital and acquired long QT syndrome // Eur. Heart. J. 2000. - Vol. 21. -P. 1232-1237.

84. Camm A J., Krahn AD, Yee R et al. Beta blockers normalize QT hysteresis in long QT syndrome // Am. Heart J. Vol.2002. - №143. - P. 528340.

85. Casadei В., Pipilis A., Sessa F. et al. Low doses of scopolamine increase cardiac vagal tone in the acute phase of myocardial infarction // Circulation. -1993. -Vol.88. -P.353-57.

86. Casolo G., Balli E., Taddei A. et al. Decreased spontaneous heart rate variability on congestive heart failure // Am. J. Cardiol.- 1989.-Vol.64.-P. 116267.

87. Casolo G., Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction // Circulation.-1992. -Vol.85. -P.2073-79.

88. Casolo G., Stroder P., Sulla A. et al. Heart rate variability and functional severity of congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Eur. Heart J. -1995. -Vol.16. -P.360-67.

89. Chalmers J. et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. -P. 151-185.

90. Chambers J., Ward D. QT prolongation in mitral prolapse // Circulation.-1986.-Vol.74.-№4. -P.452.

91. Chang A.C. McAreavey D., Fananapazir L. Identification of patients with hypertrophic cardiomyopathy at high risk for sudden death // Curr Opin Cardiol. 1995. -Vol.10. -P. 9-15.

92. Chess G., Tam R., Calaresu F. Influence of cardiac neural inputs on rhythmic variations of heart period in the cat // Am. J. Physiol. -1975. -Vol.228. -P.775-80.

93. Cinca J., Figueras J., Tenorio L. et al. Time course and rate dependence of QT interval changes during noncomplicated acute transmural myocardial infarction in human beings // Amer. J. Cardiol. 1981. -Vol.48. -P. 1023-28.

94. Clarkson P.B., Naas A.A., McMahon A. et al. QT dispersion in essential hypertension // QJM. 1995. - Vol.88. -P.327-332.

95. Cokkinos D., Mallios C., Philias N. et al. Torsade de pointes: A distinct entity of ventricular arrhythmias // Acta Cardiol. -1978. -Vol.33. -№3. -P.167-184.

96. Cooklin M., СГGorman D.J., Sheridan D.J. Increased QT dispersion in patients with electrocardiographic evidence of left ventricular hypertrophy // Eur Heart J. 1993. -Vol.14. -Suppl.-P.212.

97. Counihan P., Fei L., Bashir Y. et al. Assessment of heart rate variability in hypertrophic cardiomyopathy. Association with clinical and prognostic features // Circulation.-1993.-Vol.88.-P.1682-90.

98. Cowan J.C., Hilton C.J., Griffiths C.J. et al. Sequence of epicardial repolarization and configuration of the T wave // Br Heart J. 1988. -Vol.60. -P.424-433.

99. Cowan J.C., Yusoff K., Moore M. et al. Importance of lead selection in QT interval measurement // Am. J. Cardiol. 1988. -Vol.61. - P.83-87.

100. Cox D. R. Regression models and life tables // Journal of the Royal Statistical Society.-1972.-Vol.34.-P. 187-220.

101. Cripps Т., Ward D. Variability at rest and on exercise in the relationship between heart rate and QT interval in patients after acute myocardial infarction // Pace.-1987.-Vol.-10.-№4.-P.1029-33.

102. Cui G., Sen L., Sager P. et al. Effects of amiodarone, sematilide, and sotalol on QT dispersion // Am J Cardiol. 1994. -Vol.74. -P.896-900.

103. Curmel Ph., Hermida J., Wennerblom B. et al. Heart rate variability in myocardial hypertrophy and heart failure, and the effects of beta-blocking therapy. A non-spectral analysis of heart rate oscillations // Eur. Heart J.-1991.-Vol.l2.-P.412-22.

104. Curran M., Splawski I., Timothy K. Et al. A molecular basis for cardiac arrythmia: HERG mutations cause long QT syndrome // Cell. -1995. -Vol.80. -P.795-803.

105. Davey P.P., Bateman J., Malligan LP. et al. QT interval dispersion in chronic heart failure and left ventricular hypertrophy: relation to autonomic nervous system and Holter tape abnormalities // Br Heart J.- 1994.-Vol.71,-P.268-273.

106. Davidenko J., Lawrence C., Goodrow R., Autzelevich C. Quinidin induced action potential activity in canine Purkinje fibers: Effects of stimulation rate, potassium, and magnesium // Circulation. -1989. -Vol.79. -№3. -P.677-686.

107. Davidson N.C., Darbar D., Luck J. et al. QT interval dispersion predicts cardiac death in patients with peripheral vascular disease // Br Heart J. -1995. -Vol.73.Suppl. 3. -P.20.

108. Day C.P. Interlead QT variability as measure of temporal dispersion of ventricular recovery // Br Heart J. 1990.-Vol.64. -P.81-82.

109. Day C.P., McComb J.M., Campbell R.W.F. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals // Br Heart J.1990.-Vol.63.-P.342-344.

110. Day C.P., McComb J.M., Matthews J., Campbell R.W.F. Reduction in QT dispersion by sotalol following myocardial infarction // Eur Heart J.1991.-Vol.12. -P.423-427.

111. De Ambroggi L., Bertoni Т., Locati E. Et al. Mapping of body surface potentials in patients with the idiopathic long QT syndrome // Circulation. 1986. -Vol.74. -P.1334-1345.

112. De Bruyne M., Hoes A., Kors J. et al. Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly // Eur. Heart J.-1999. -Vol.20. -№4. -P.278-284.

113. De Carpio L., Bonaduce D., Perillo F. et al. Relazionitra tra I'intervalo QT e la severita delle aritmie ventricolare nelle prime fasi dell'infarto miocardio // G. Ital. Cardiol. -1984. -Vol.14. -№3. -P.164-169.

114. De Ferrari G., Mantica M., Vanoli E. et al. Scopolamine increase vagal tone and vagal reflexes in patients after myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -Vol.22. -P.1327-34.

115. De Ferrari G., Vanoli E., Schwartz P. Cardiac vagal activity, myocardial ischemia and sudden death // In: Zipes D., Jalife J., eds. Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. Philadelphia: W.B. Saunders. -1995. -P.422-34.

116. DeAmbroggi L., Taccardi В., Macchi E. Body surface maps of heart potentials: tentative localization of pre-exited areas in forty-two WPW patients // Circulation. 1976. -Vol.54. -P.251-263.

117. Debbas N., Ducailar C., Bexton R. et al. The QT interval a predictor of the plasma and myocardial concentration of amiodarone // Br. Heart J.-1984. -Vol.51. -N3. -P.316-320.

118. Dekker J., Shouten E., Klootwijk P. et al. Association between QT interval and coronary heart disease in middle-aged and elderly men. The Zutphen study // Circulation.-1994.-Vol.90. -№2. -P.779-785.

119. Dekker J. The value of heart-rate corrected QT-interval for cardiovascular risk stratification // Eur. Heart J. -1999. -Vol.20. -№4. -P.250-251.

120. Dessertenne F., Coumel P., Fabio A. Ventricular fibrillation and twisted peaks // Arch. Mai. C.-1966.-Vol.59.-N3.-P.263-264.

121. Doi Y., Takada K., Mihara H. et al. QT dispersion in acute myocardial infarction with special reference to left ventriculographic findings // Jpn. Heart J. 1995. -Vol.36. - P.73-81.

122. Doroghazi R.M., Childers R. Time-related changes in the Q-T interval in acute myocardial infarction: possible relation to local hypocalcemia // Am. J. Cardiol. 1978. -Vol.41. -P.684-688.

123. Dougherty C., Burr R. et al. Comparison of heart rate variability in survivors and nonsurvivors of sudden cardiac arrest // Am. J. Cardiol.-1992.-Vol.70.-P.441-48.

124. Dreifus L., Soffer J. Drug-induced ventricular arrhythmias: Prolonged QT interval // Clin. Pharmacol.-1981.-Vol.24.-N2.-P.203-204.

125. Dias da Silva V.J., Ferreira Neto E., Salgado H.C., Fazan R. Chronic converting enzyme inhibition normalizes QT interval in aging rats // Braz. J. Med. Biol. Res. 2002. - Vol.35. - P. 1025-31.

126. Dritsas A., Puri S., Davis G. et al. QT dispersion is increased in hypertrophic cardiomiopthy compared with secondary left ventricular hypertrophy//Eur Heart J. 1993. -Vol.14. -Suppl. -P.212.

127. Dritsas A., Sbarauni E., Gilligan D. et al. QT-interval abnormalities in hypertophic cardiomyopathy // Clin Cardiol.- 1992.-Vol.l5.-P.739-742.

128. Dyckner T. Serum magnesium in acute myocardiol infarction relation to arrhythmias // Acta Med. Scand.-1980.-Vol.207.-Nl.-P.59-66.

129. Ebbehoj E., Poulsen P.L., Hansen K.W. Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-inhibitor treatment in Type I diabetic patients with abnormal albuminuria // Diabetologia. 2002. Vol.45. P.965-75.

130. Edvardsson N., Olsson S. Effects of acute and chronic beta-receptor blockade on ventricular repolarization in man // Br. Heart J.-1981.-Vol.45.-P.628-636.

131. Eliaser M.} Giansiracusa T. The heart and alcohol // Calif. Med.-1956.-Vol.84.-N2.-P.234-239.

132. Elming H., Holm E., Torp-Pedersen C. et al. The prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens // Eur. Heart J. -1998. -Vol.19. -P.1391-1400.

133. Endresen K. Rate-depended change in dispersion of repolarization during ventricular pacing in man // Int. J. Cardiol. -1989. Vol.23.-P.199.

134. Engler R., Smith P., Le Winter M. et al. The electrocardiogram in asymmetric septal hypetrophy // Chest. -1979. -Vol.75. P.167-173.

135. Ewing D., Campbell I., Clarke B. The natural history of diabetic autonomy neuropathy // Q. J. Med. -1980. -Vol.193. P.95-108.

136. Ewing D., Martin C., Young R. et al. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes // Diabetic Care. -1985.-Vol.8.-P.491-98.

137. Fagioli I., Perdoni E., Salzarulli P. QT interval in early human malnutrition and after nutrional rehabilitation // Pediat. Cardiol. -1985. -Vol.6. -№1. -P.52-53.

138. Fallen E., Kamath M., Ghista D., Fitchett D. Spectral analysis of heart rate variability following human heart transplantation: evidence for functional reinnervation // J. Auton. Nrrv. Syst. -1988. -Vol.23. -P.l99-206.

139. Fang Q., Doig J.C., Gumbrielle T.P.M. et al. Spatial correlation of infarct site and QTc // Br Heart J. 1995. -Vol.73. -Suppl 3.-P.21.

140. Fei L Effects of Pharmcological interventions on heart rate variability: animal experiments and clinical observations // In: Malik M, Camm AJ, eds Heart rate variability. Armonk: Futura. 1995. - P.275-291.

141. Fei L., Goldman J.H., Prasad K. et al. QT dispersion and RR variations on 12-lead ECGs in patients with congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur Heart J. 1996. -Vol.17. -P.258-263.

142. Fei L., Keeling P., Gill J. et al. Heart rate variability and its relation to ventricular arrhythmias in patients with congestive heart failure // Br. Heart J.-1994.-Vol.71. -P.322-28.

143. Fei L., Malik M. Short- and long-term assessment heart rate variability for postinfarction risk stratification. In: Malik M., Camm A., eds. Heart rate variability. Armonk: Futura.-1995. -P.341-46.

144. Fei L., Sadoul N., Malik M., Camm A.J. QT dispersion on simultaneous 12-lead electrocardiographic recordings in patients with cardiac arrhythmias: beat-to-beat variations and cycle length dependence // PACE. -1995.-Vol.18.-P.655.

145. Fei L., Statters D.J., Anderson M.H. et al. Is there a prolonged QT interval in sudden cardiac death survivors with a "normal" QTc? // Am Heart J. -1994.-Vol.l28.-P.73-76.

146. Fei L., Statters D.J., Camm A.J. QT-interval dispersion on 12 lead ECG in normal subjects. Its reproducibility and relation to the T wave // Am Heart J. 1994.-Vol.127.-P. 1654-1655.

147. Fontaine G., Frank R., Grogageat Y. Torsade de pointe:Definition and management // Mod. Concepts Cardiovasc. Dis.-1982.-Vol.51.-N6.-P.103-108.

148. Forbes R., Morton G. Ventricular fibrillation in a patient with unsuspected mitral valve prolapse and a prolonged QT interval // Can. Anal. S.-1979.-Vol.26.-N5.-P.424-427.

149. Forssell G., Orinius E. QT prolongation and ventricular fibrillation in acute myocardial infarction // Acta Med. Scand.-1981.-Vol.210.-P.309-11.

150. Franz M.R., Bargheer K., Rafflenbeul W. et al. Monophasic action potential mapping in human subjects with normal ECGs: direct evidence for the genesis of the T wave // Circulation.- 1987.-Vol.75.-P.379-386.

151. Fredlund В., Olsson S. Long QT interval and ventricular tachycardia of torsade de pointes type in hypothyroidism // Acta Med. Scand. -1983. -Vol.213. -№3. -P.231-235.

152. Freeman R., Saul J., Roberts M., Berger R. et al. Spectral analysis of heart rate in diabetic neuropathy // Arch. Neurol. -1991. -Vol.48. -P. 185-90.

153. Fung A., Kerr C., Maybee T. QT prolongation and torsade de pointe sole manifestation of coronary artery disease // Int. J. Cardiol.-1985.-Vol.7.-N1.-P.63-66.

154. Furlan R., Piazza D., Dell'Orto S. et al. Early and late effects of exercise and athletic training on neural mechanisms controlling heart rate // Cardiovasc. Res.-1993.-Vol.27.-P.482-88.

155. Gehan E. A. A generalized two-sample Wilcoxon test for doubly-censored data //Biometrika.-1965.-Vol.52.-P.650-653.

156. Gehan E. A. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples // Biometrika.-1965.-Vol.52.-P.203-223.

157. Giardina E.G. Tricyclic antidepressants in the 1980-s: The cardiovascular effects of imipramine // Cardiovasc. Rev. Rep.-1987.-Vol.8.N9.-P.21-25.

158. Giglioni C., Margheri M., Bartoletti A. et al. Valore dell'intervalo QT come segno premonitore di gravi aritmie ventricolare nella fase precoce dell'infarto miocardico // G. Ital. Cardiol.-1988.-Vol.-N4-P.290-5.

159. Gill J.S., Anttonen O., Ward D.E., Camm A.J. Increased QT dispersion in patients with idiopathic ventricular tachycardia associated with syncope // Eur Heart J.- 1993.-Vol.14.-Suppl.-P.254.

160. Glancy J.M., Garratt C.J., Woods K.L., de Bono D.P. QT dispersion and mortality after myocardial infarction // Lancet. 1995. -Vol.345. -P.1553-1558.

161. Glancy J.M., Garratt C.J., Woods K.L., De Bono D.P. Three-lead measurement of QTc dispersion // J Cardiovasc Electrophysiol. 1995. -Vol.6. -P.987-992.

162. Glancy J.M., Garratt С.J., Woods K.L., de Bono D.P. Use of lead adjustment formulas for QT dispersion after myocardial infarction // Br. Heart J. 1995. -Vol.74. -P.676-679.

163. Goldberg R., Bengtson J., Chen Z. et al. Duration of the QT interval and total and cardiovascular mortality in healthy persons (The Ftamigham heart study experience) //Amer. J. Cardiol. -1991. -Vol.67.-№l. -P.55-58.

164. Goldner В., Brandspiegel H.Z., Horwitz L. et al. Utility of QT dispersion combined with the signal-averaged electrocardiogram in detecting patients susceptible to ventricular tachyarrhythmia // Am J Cardiol.- 1995.-Vol.76.-P.l 192-1194.

165. Gordon D., Herrera V., McAlpine L. et al. Heart rate spectral analysis: a noninvasive probe of cardiovascular regulation in critically ill children with heart disease // Ped. Cardiol. -1988. -Vol.9. -P.69-77.

166. Greene H., Richardson D., Barker A. et al. Classification of death after myocardial infarction as arrhythmic or nonarrhythmic (the cardiac arrhythmia pilot study) // Am. J. Cardiol.-1989.-Vol.63.-P.l-6.

167. Guelon D., Bedock D., Chartier C., Haberer J. QT prolongation and recurrent torsade de pointe during erythromycin lactobionat infusion // Amer. J. Cardiol.-1986.-Vol.58.-N7.-P.667.

168. Guzetti S., Cogliati C., Broggi C. et al. Heart period and arterial pressure variabilities in quadriplegic patients // Am. J. Physiol. 1994. -Vol.266. -P.l 112-20.i