Прогностическое значение фиброэластографии печени у больных циррозом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Стукова, Наталья Юрьевна

• Стукова, Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Стукова, Наталья Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Обзор методов диагностики фиброза печени

1.2.1. Прямой метод определения выраженности фиброза печени------

1.2.2. Косвенные методы определения выраженности фиброза

печени

1.2.2.1. Серологические методы

1.2.2.1.1. Непрямые серологические методы

1.2.2.1.2. Прямые сывороточные маркеры фиброза печени

1.2.2.1.3. Комбинированные серологические методы оценки выраженности фиброза печени

1.2.2.2. Физические методы определения выраженности фиброза печени

1.2.2.2.1. Ультразвуковая эластография печени

1.2.2.2.2. Магнитно-резонансная эластография

1.2.2.2.3. Ультразвуковая допплерография

1.3. Необходимость ранней диагностики развития осложнений и оценки прогноза у больных циррозом печени. Существующие методы оценки прогноза

1.4. Возможности эластографии печени в оценке прогноза у больных циррозом печени

1.5. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы наблюдения

2.2. Методы исследования

2.3. Оценка клинических данных

2.4. Дизайн исследования

2.5. Статистические методы

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика групп обследованных

3.2 Результаты эластографии печени

3.3 Анализ неблагоприятных исходов цирроза печени и их взаимосвязи с исходными данными

3.4 Прогностические значения эластографии печени в отношении выявления осложнений цирроза печени-----------------------------------------

3.5. Анализ данных периода наблюдения

3.5.1. Характеристика группы больных, прошедших контрольное обследование---------------------------------------------------------------------------87

3.5.2. Анализ наличия неблагоприятных событий

3.5.3. Анализ проводившейся терапии

3.5.4. Анализ смертности

3.5.5. Оценка пороговых значений эластографии печени для прогноза смертности

3.6. Анализ работоспособности пороговых значений эластографии печени для прогноза развития неблагоприятных исходов цирроза печени

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Фиброз печени является одной из наиболее актуальных и требующих внимания проблем современной гепатологии, поскольку он может прогрессировать в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, которые характеризуются высоким уровнем инвалидизации и смертности. Раннее выявление и уточнение стадии фиброза позволяет своевременно назначить терапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования, и не допустить развитие цирроза печени, его декомпенсацию, а также предупредить развитие гепатоцеллюлярной карциномы [4].

В индустриально-развитых странах главными причинами фиброза печени являются хронические вирусные гепатиты, алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит [18]. Основной путь прогрессирования этих заболеваний - развитие последовательных стадий фиброза печени с формированием в конечном итоге цирроза печени и увеличением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости этой категории больных [6].

Диагностические трудности верификации гепатофиброза обусловлены тем, что в первые 5-8 лет болезнь может протекать при отсутствии жалоб больного и без клинических симптомов заболевания. Клинические проявления фиброза печени обусловлены развитием гепатоцеллюлярной недостаточности, портальной гипертензии и ее осложнений (асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и др.) [7].

«Золотым стандартом» в диагностике фиброза остается биопсия печени. Однако данный метод имеет серьезные ограничения, главным из которых является инвазивный характер процедуры, потенциальный риск развития осложнений, невозможность оценки результатов в динамике [13].

Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики фиброза как при первичном обследовании, скрининге больных, так и

при последующем мониторинге [10]. В последние годы для диагностики фиброза печени активно используется определение сывороточных медиаторов фиброгенеза и компонентов экстрацеллюлярного матрикса (коллаген I, III, IV типов, гиалуроновая кислота, ламинил, металлопротеиназы и др.). Существенным недостатком этих методов на сегодняшний день служит низкая специфичность к процессам фиброгенеза в печени, так как эти показатели могут отражать аналогичный процесс любой другой локализации [15].

Одно из направлений современных методов неинвазивной диагностики фиброза печени - это методы визуализации, лидером среди которых является ультразвуковая эластометрия печени, основанная на методике генерации вибрационных импульсов с последующим компьютерным анализом их прохождения через ткань печени и оценкой эластических свойств печени [10].

Существенным, но до сих пор недооцененным преимуществом современных методов неинвазивной диагностики является возможность проследить за динамикой развития фиброза [12]. Несмотря на наличие современных методов неинвазивной и инвазивной диагностики фиброза ткани печени, в гепатологии отсутствует четкий алгоритм мониторинга динамики фиброза печени у больных с диффузными заболеваниями печени различной этиологии, что подчеркивает актуальность и обусловливает необходимость проведения данного исследования.

Цель работы

Разработать программу мониторинга фиброгенеза у пациентов с циррозом печени различной этиологии для оценки прогностического значения динамической эластографии у больных с циррозом печени.

Задачи исследования

1. Определить пороговые значения эластографии печени, которые могут использоваться для прогноза осложнений у больных циррозом печени различной этиологии.

2. Определить динамику степени фиброза печени на фоне проводимой медикаментозной терапии, включая анализ по нозологическим формам.

3. Оценить состоятельность предложенных пороговых значений эластографии печени для оценки прогноза развития осложнений и смертности в трехлетний период наблюдения.

4. На основании полученных данных разработать алгоритм мониторинга больных циррозом печени, базирующийся на неинвазивных методиках оценки структуры и функции печени, позволяющей определить прогноз течения болезни и риск осложнений.

Новизна исследования

Впервые в клинической практике, на основании клинико-инструментального исследования с использованием метода ультразвуковой эластографии печени, выполненного на аппарате «ФиброСкан», выявлена взаимосвязь между показателям количественного определения плотности ткани печени, выраженными в абсолютных единицах- килопаскалях (кПа), и развитием осложнений цирроза печени. Выявленная взаимосвязь легла в основу разработанного алгоритма для определения прогноза осложнений цирроза печени различной этиологии.

Показан высокий уровень информативности динамической эластографии печени в качестве неинвазивного диагностического метода определения прогноза смертности больных с циррозом печени в трёхлетний период.

Предложенный алгоритм индивидуализированного обследования больных на основании оценки прогноза развития осложнений цирроза печени с использованием пороговых значений эластографии зарекомендовал себя как

удобный и точный инструмент, заслуживающий широкого внедрения в практическое здравоохранение как для первичной диагностики цирроза печени и его осложнений, так и для мониторинга фиброза и осложнений цирроза на фоне этиотропного и симптоматического лечения.

Теоретическая и практическая значимость

1. Использование ультразвуковой эластографии как современного, легкодоступного и экономичного метода неинвазивной диагностики фиброза печени позволила более эффективно и оперативно определять наличие и степень фиброза, аргументированно корректировать проводимую терапию, повысить эффективность лечебных мероприятий, что в свою очередь способствует предупреждению развития тяжелой степени цирроза печени, его осложнений и гепатоцеллюлярной карциномы.

2. Определение динамики степени фиброза печени с использованием метода эластографии печени позволяет улучшить подходы к диагностике цирроза печени, расширяет возможности прогноза заболевания.

3. Разработанный на основании данного исследования диагностический алгоритм сокращает время обследования пациента с циррозом печени, в том числе срока пребывания в стационаре, таким образом сэкономить значительные финансовые ресурсы необходимые для диагностического скрининга и повысить социальную значимость метода эластографии, дает объективную оценку эффективности лечения, позволяет более четко обосновать показания к проводимой терапии.

Методология и методы исследования

В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс, включающий в себя сбор анамнеза, осмотр, данные инструментальных методов исследования (эластография печени, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная

томография (не у всех пациентов); биопсия печени (не у всех пациентов)) и лабораторные показатели (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмма). Использованная методология позволила определить динамику изменения плотности печени у больных циррозом печени различной этиологии и их взаимосвязь с развитием осложнений основного заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Проведение динамической ультразвуковой эластографии печени позволяет проследить увеличение степени её плотности при прогрессировании цирроза печени и развитии осложнений, прогнозировать вероятность развития осложнений цирроза печени.

2.Проведение успешной патогенетической и этиотропной терапии у больных с циррозом печени позволяет добиться стабилизации темпа прироста степени выраженности плотности ткани печени. Динамическая эластография печени свидетельствует о стабилизации или прогрессировании фиброза.

3.Значение алгоритма обследования больных циррозом печени различной этиологии, базирующегося на оценке выраженности фиброза печени при помощи ультразвуковой эластографии печени, при использовании в практическом здравоохранении, позволяет определить прогноз течения болезни, риск наличия и развития осложнений. А также вывести пороговые значения по шкале METAVIR в кПа для прогноза смертности больных с циррозом печени от осложнений в трёхлетний период.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов проведенного исследования подтверждена обследованием 194 пациентов с использованием современных инструментальных, лабораторных методов исследования и последующей статистической обработкой полученных данных. Полученные в ходе данной работы результаты отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Апробация материалов диссертации

Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» Минздрава России в декабрь 2016г. Материалы диссертации доложены на XVIII Российской конференции «Гепатология сегодня», 2010 (Москва), на 12-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием, 2011 (Красноярск), на Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе 8-10 октября 2012 (Москва), на XIX Ежегодном Российском конгрессе «Гепатология сегодня», 2014 (Москва), на XIII конференции гастроэнтерологов Юга России, 2014(г. Кисловодск) и на Двадцать второй Российской Гастроэнтерологической неделе, 3-5 октября 2016.

Публикации по материалам диссертации

Основные положения диссертационной работы отражены в 13 публикациях: 11 из которых, обзорного характера; 2 по результатам собственных исследований. Научные работы опубликованы в журналах, рекомендованными ВАК Минобр-науки России.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения гастроэнтерологии и паллиативной терапии, консультационно-диагностического отделения НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД», 2-го терапевтического и гастроэнтерологического отделений ФКУЗ Главного клинического госпиталя МВД России и педагогический, научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ.

Личный вклад автора

Автором лично выполнен отбор и обследование 194 включенных в исследование пациентов. Автор данного клинического исследования, принимала непосредственное участие в проведении эластографии печени, участвовала в лечении исследуемых больных. Автором также были проанализированы клинические данные, данные эластометрии печени, протоколы эндоскопических, ультразвуковых исследований, лабораторных тестов. Диссертантом проведена систематизация полученных клинико-инструментальных данных и их статистическая обработка. Выполнен анализ и интерпретация результатов, а также сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристик материалов и методов исследования, одной главы собственного наблюдения и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и библиографии. Библиографический список состоит из 209 источников, из которых 20 отечественных, 189 зарубежных печатных работ. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 30 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение фиброэластографии печени у больных циррозом печени»

1.1. Введение

В настоящее время считается, что более 45% случаев смерти в развитых странах ассоциированы с одним из видов фибропролиферативных процессов [35, 164]. Формирование фиброза является ведущей причиной заболеваемости и смертности, поскольку оно обусловливает нарушение архитектоники органов и тканей, тем самым приводя к нарушению их функции [115]. Существует явная необходимость в ранней диагностике и прогнозе фибропролиферативых заболеваний с целью выявления пациентов, которые нуждаются в лечении. В настоящее время подобные технологии отсутствуют, что нашло отражение в докладах соответствующих регулирующих органов за рубежом - FDA и Европейского Медицинского Агентства по Персонализированной Медицине [74, 140]. Эти технологии в значительной мере могли бы помочь оптимизировать ресурсы системы здравоохранения, а также в значительной степени повысить этичность и эффективность оказания медицинской помощи, путем влияния на следующие основные аспекты [74, 140, 116]:

1) выявление пациентов, которые в наибольшей степени нуждаются в проведении специфического лечения;

2) идентификации пациентов, которым лечение могло бы быть проведено безопасно и с наибольшей эффективностью;

3) планирование оптимального алгоритма обследования и лечения в той или иной группе или субпопуляции пациентов;

4) определение наиболее оптимального использования медицинских ресурсов.

До последнего времени цирроз печени рассматривался в качестве терминальной и необратимой стадии заболевания с однозначно плохим прогнозом. Однако в настоящее время очевидно, что цирроз печени представляет

собой динамический спектр патологических состояний. Выживаемость пациентов с компенсированным циррозом печени составляет в среднем 12 лет, в то время как при наличии декомпенсации - 2 года [52]. Усредненный риск прогрессирования заболевания от компенсированного состояния до декомпенсации функции печени составляет от 6% до 9% в год [52]. В настоящее время предложен ряд мер, снижающих вероятность декомпенсации функции печени, включая изменение образа жизни (отказ от употребления алкоголя, снижение веса), использование неспецифических мер (таких как бета-блокаторы, статины, антисекреторные и антибактериальные средства), и специфических препаратов (противовирусная терапия для вирусных гепатитов) [195]. Развитие в последнее время концепции различных видов антифибротической терапии, способной приостановить или даже подвергнуть обратному развитию формирование фиброза печени является многообещающим [81, 132, 177]. Однако развитию данного направления в значительной мере препятствует отсутствие точных и верифицированных методов, позволяющих оценить динамику фибротических изменений органов и тканей вследствие применения этих методов лечения [115]. Кроме того, данные о возможности использования объективных тестов, позволяющих идентифицировать пациентов, с высоким риском прогрессирования заболевания и декомпенсации функции печени, кому показано применение тех или иных мер профилактики, в настоящее время отсутствуют. Все это подчеркивает актуальность поиска оптимальных алгоритмов диагностики фиброза печени и использование их для определения прогноза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

1.2. Обзор методов диагностики фиброза печени

В настоящее время принято выделять две группы методов диагностики фиброза печени, отличающиеся подходом к оценке изменений. Традиционно, к "прямым" методам относят гистологический (или морфологический) метод оценки выраженности фиброза печени в биопсийном материале. К косвенным

(неинвазивным) тестам относят прямые и непрямые серологические методы, а также физические методы (рисунок 1) [22].

Методы определения выраженности фиброза печени

Прямые

•А2М

•ПШАТП

•Матриксная

металлопротеина

за

•TGF-ß1 •YKL-40 •Гиалуроновая кислота

Непрямые

•Соотношение АСТ к АЛТ •Количество тромбоцитов •Протромбиново е время •APRI •FIB

•Индекс Форнса •Фиброиндекс •Фибротест и др

•Ультразвуковая

эластография

•МР-эластография

•Определение

градиента давления

в воротной вене

•УЗИ

•КТ

•ПЭТ

Рисунок 1. Методы определения выраженности фиброза печени Сокращения: А2М -альфа-2-макроглобулин; ПШАТП -проколлаген III аминотерминальный пептид; TGF ß1 -трансформирующий фактор роста бета 1; YKL-40 -гликопротеин, участвующий в расщеплении экстрацеллюлярного мат-рикса; APRI -индекс отношения АСТ/количество тромбоцитов; FIB-4 - индекса соотношения АЛТ/АСТ, количество тромбоцитов, возраст; УЗИ -ультразвуковое исследование; КТ -компьютерная томография; ПЭТ -позитронно-эмиссионная томография.

В разделе 1.2 представлена характеристика методов диагностики фиброза печени, использующихся в настоящее время. Учитывая большое их разнообразие (простое перечисление разнообразных подходов, предложенных к настоящему

13

времени могло бы превысить объем текста допускаемый для написания квалификационной работы), были рассмотрены лишь наиболее распространенные методы, с достаточной доказательной базой их надежности, и с возможностью клинического использования в условиях практического здравоохранения в нашей стране.

1.2.1. Прямой метод определения выраженности фиброза печени Морфологическое исследование биоптата печени

Традиционно, биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата является "золотым стандартом" в диагностике фиброза печени. Клиническое использование этого метода не всегда возможно из-за имеющихся противопоказаний к проведению биопсии и методологических особенностей, связанных с одной стороны, с техникой получения материала, а с другой - с принципами, заложенными в основу гистологического метода. Так, например, выполнение пункционной биопсии печени не всегда возможно в случае нарушений свертывающей системы крови, тромбоцитопении, асците, разнообразных особенностях состояния пациента. Кроме того, метод сопряжен с риском развития осложнений, таких как послеоперационная боль, кровотечения и развитие воспаления в месте проведения пункции [40]. Проведение адекватного анализа биоптата возможно при наличии достаточного количества материала, однако добиться его получения удается лишь в 16% случаев [197]. Несмотря на традиционное представление о равномерном вовлечении ткани печени в патологический процесс, в настоящее время получены данные о том, что характер изменений может значительно варьировать в разных её сегментах, вследствие чего полученный образец ткани может не отражать общую картину выраженности фиброза в органе [29, 36, 47, 130, 171, 174]. Для уменьшения внутри- и межисследовательской вариабельности определения выраженности фиброза были предложены методы стандартизованного полуколичественного подхода оценки выраженности изменений структуры печени - системы METAVIR, ЬИак, КпоёеП,

ЭеБше! и другие [34, 57, 192]. Однако несмотря на то, что эти методики широко и длительно используются в клинической практике, вариабельность определения стадии фиброза остается высокой. Так, по данным Р. ВеёоББа е1 а1, совпадения с предыдущим результатом оценки при наличии цирроза печени наблюдаются в 80% случаев, а при наличии умеренно выраженного фиброза 70% [29]. Принципы, заложенные в системы гистологической оценки фиброза, позволяют оценить по сути, модель структурных изменений в ткани органа. Методы компьютерной количественной оценки выраженности соединительной ткани в пределах биоптата печени обладают большими возможностями по сравнению с полуколичественными системами. Однако к настоящему времени они не нашли широкого применения в клинической практике и также не лишены недостатков, обусловленных качеством предоставляемого для исследования материала и возможной неоднородностью изменений внутри органа в целом [21, 104, 158, 209].

1.2.2. Косвенные методы определения выраженности фиброза печени

1.2.2.1. Серологические методы

Накопление продуктов метаболизма экстрацеллюлярного матрикса в ткани печени и, в дальнейшем, в сыворотке крови пациента при прогрессировании фиброза, а также изменение ряда биохимических показателей вследствие нарушения функции органа при этом патологическом процессе позволили предложить к использованию определение «сывороточных» или «биологических» маркеров фиброза [46, 87, 88].

Те из серологических методов, которые основываются на "прямом" определении в сыворотке крови продуктов синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса (матриксная металлопротеиназа, ТКЬ-40, трансформирующий фактор роста-1р и др.) относятся к "прямым" методам. "Непрямые методы" оценки выраженности фиброза печени основываются на косвенных параметрах, например, на основании выявляемых в ходе обследования

отклонений биохимических параметров крови, которые являются прямым следствием прогрессирования стадии заболевания печени (АЛТ, АСТ, количество тромбоцитов, протромбиновое время и другие) [46, 87, 88].

1.2.2.1.1. Непрямые серологические методы

Соотношение АСТ/АЛТ (диагностически значимым является повышение отношения более 1), используется в клинической практике для предположения о наличии цирроза печени уже более трех десятилетий [46, 87, 88]. Действительно, АЛТ - фермент, находящийся преимущественно в цитоплазме, в то время как АСТ - находится как в цитоплазме, так и в митохондриях [140]. Таким образом значительное превышение активности АСТ над АЛТ может отражать более грубое повреждение гепатоцитов, с нарушением метаболизма внутри клетки [140]. В то же время, соотношение АСТ/АЛТ не всегда достоверно отражает наличие тяжелого фиброза печени при алкогольном гепатите. Это может быть обусловлено рядом причин, в частности тем, что алкоголь обладает непосредственным повреждающим влиянием на митохондрии, за счет чего увеличивается плазменная концентрация АСТ даже в отсутствие тяжелого фиброза печени. С другой стороны, дефицит пиридоксина, часто наблюдаемый при злоупотреблении алкоголем, понижает активность АЛТ, вследствие чего соотношение концентраций ферментов может быть нарушено [119]. Оба фермента, как АЛТ, так и АСТ могут находиться не только в гепатоцитах, но и других клетках, например, в миоцитах миокарда или скелетной мускулатуры, клетках крови. Соответственно, повышение этих ферментов может быть обусловлено гемолизом, развитием инфаркта миокарда или другими повреждениями мышц [121].

В исследовании E. G. Giannini et al [88] было продемонстрировано, что соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с наличием цирроза печени может использоваться в определении прогноза заболевания. Данные этой работы свидетельствуют о том, что пороговое значение соотношения АСТ/АЛТ 1,16

обладает чувствительностью в отношении прогноза выживаемости в течение 1 года у больных с циррозом печени - 81,3%, а специфичностью 55,3%. Эти результаты значительно выше таковых показателей порогового значения 9 по шкале MELD (чувствительность 56,3%, специфичность 74,5%) и 7 по шкале Child-Pugh (чувствительность 75%, специфичность 59,6%) [88].

Уменьшение количества тромбоцитов при прогрессировании фиброза печени может происходить вследствие уменьшения синтеза тромбопоэтина в гепатоцитах, повышенного разрушения тромбоцитов при синдроме гиперспленизма, а также в результате угнетения костного мозга токсическими продуктами обмена веществ вследствие уменьшения дезинтоксикационной функции печени [116,157].

Прогностическая ценность положительного результата в диагностике цирроза у больных хроническими заболеваниями печени при наличии снижения уровня тромбоцитов менее 150х109/л составляет 90% [56]. В то же время, по данным A. Zaman et al, простой подсчет количества тромбоцитов может быть использован для прогноза развития варикозно расширенных вен пищевода у больных с наличием цирроза печени: при снижении количества тромбоцитов до 90х109/л отношение шансов (ОШ) наличия варикозно расширенных вен пищевода составило 2,4; (95% доверительный интервал [ДИ], 1,4-4,0) [62]. Дальнейшее снижение количества тромбоцитов, по данным этих же авторов, является прогностическим фактором наличия варикозно расширенных вен пищевода 2-3 степени - при снижении тромбоцитов до 80х109/л ОШ наличия значительного варикозного расширения вен пищевода составило 2,3 (95% ДИ, 1,4-3,9) [102].

Тест APRI (соотношение уровня АСТ к количеству тромбоцитов) был предложен в 2003 году группой американских ученых как простой и удобный метод для диагностики выраженного и тяжелого фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом С [40]. Формула расчета индекса следующая:

АСТ/(верхний предел АСТ)

АРЯ1 =-^-—л * 100

количество тромбоцитов (10Л9/л)

В цитируемой выше работе [207] была продемонстрирована сильная корреляционная взаимосвязь с гистологическими показателями оценки выраженности фиброза печени по шкале ^ак, коэффициент корреляции г=0,6, р<0,01, которая была выше таковой для простого подсчета тромбоцитов (г=0,46, р<0,01) или активности АСТ (г=0,5, р<0,01).

В то же время, в доступной литературе нами не было выявлено данных о возможной взаимосвязи результатов этого неинвазивного метода оценки фиброза печени и манифестацией клинических проявлений, что представляет интерес для дальнейших исследований.

Индекс Форнса. Метод неинвазивной оценки фиброза печени названный по имени разработавшего его автора [200]. Для расчета используются результаты общеклинического и биохимического исследований крови в совокупности с данными о возрасте пациента:

Индекс Foгns = 7.811 - 3.131 х 1п [тромбоциты (10'9/л)] + 0.781 х 1п [ГГТП (Е/л)] + 3.467 х 1п [возраст (лет)] - 0.014 х [холестерин (мг/дл)]

Результаты оценки эффективности этого метода определения фиброза печени показали, что значения рассчитанного индекса меньше, чем 4,2 соответствуют отсутствию или минимальной выраженности фиброза ^0-1 по шкале МЕТАУЖ). Значения, превышающие значение 4,2 - предполагают наличие фиброза в стадии 2 и выше. При этом точность составила 86%, а прогностическая ценность отрицательного результата составила 96% [116].

В то же время, данный метод может обладать недостатками, присущими всем непрямым неинвазивным маркерам фиброза. Помимо возможной вариабельности количества тромбоцитов, уже упоминавшейся выше, изменение сывороточной концентрации ГГТП и холестерина могут быть обусловлены заболеваниями других органов и систем. Например, концентрация ГГТП может увеличиваться при воспалительных и опухолевых заболеваниях почек и

поджелудочной железы, а разнонаправленное изменение концентрации холестерина может обусловлено наличием атеросклероза, поведенческими, в том числе пищевыми, привычками или приемом статинов).

FIB -4- индекс оценки фиброза печени с учетом возраста, АсАТ, АлАТ, числа тромбоцитов. Разработанный группой американских ученых в 2007 году в ходе ретроспективного анализа данных 832 пациентов, инфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, FIB-4 продемонстрировал высокую прогностическую ценность в определении выраженного и тяжелого фиброза печени [52]. Формула расчета была разработана с учетом данных анализа факторов, в наибольшей степени ассоциировавшихся с наличием фиброза печени (по данным гистологического исследования) в соответствии с многофакторным регрессионным анализом:

FIB-4 = возраст (лет) х АСТ (ЕД/л) / число тромбоцитов (10~9/л) х sqilAHT (ЕД/л)

По данным исходного исследования диагностическая точность индекса FIB-4 в разграничении стадии фиброза 0-3 и 4-6 по Ishak составила 76,5%. Чувствительность FIB-4 в отношении отсутствия выраженного фиброза печени при значениях теста менее 1,45 оставила 70% при прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) 90%. При этом специфичность теста в отношении наличия выраженного фиброза при значениях его расчета более 3,25 составила 97%, а прогностическая ценность положительного результата 65% [52].

В дальнейшем была подтверждена высокая точность данного маркера и при других заболеваниях печени. В частности, результаты мета-анализа 12 исследований, в которых FIB-4 использовался для определения наличия выраженного фиброза в сравнении с гистологическими данными у 1908 больных хроническим гепатитом В, подтвердили, что в целом диагностическая точность метода соответствует высокому уровню: 78% (95% ДИ [74-81%]), при этом диагностическая чувствительность составила 71% (95%ДИ [64-77%]), а специфичность - 73% (95%ДИ [67-78%]) (рисунок 2) [53].

Автор, год Ш1 ЛП ЛО И0 ДЧ [95ВДИ] ДС [95%ДИ]

Basar2013 22 17 6 31 0.79 [0.59,0.92] 0,65 [0.49,0.78]

Chen2013 27 29 13 79 0.68 [0.51,0.81] 0,73 [0.64,0.81]

Kim2010 301 92 29 246 0.91 [0,88,0,94] 0,73 [0.68,0.77]

Mallet2009 30 28 11 69 0,73 [0,57,0,86] 0,71(0.61,0.80]

Wang H2013 18 34 13 166 0,58(0,39,0,75] 0,83 [0.77,0.88]

Zhang2010 66 34 28 84 0,70 [0,60,0,79] 0.71(0.62,0.79],

ДЧ

дс

О 20 40 60 80100 20 40 60 80 100%

Рисунок 2. Результаты мета-анализа работ, оценивающих точность Р1Б-4 в определении выраженного и тяжелого фиброза у больных с

хроническим гепатитом В [55] Сокращения: ИП - истинно-положительные результаты, ЛП -ложноположительные результаты, ЛО - ложноотрицательные результаты, ИО -истинно-отрицательные результаты, ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС -диагностическая специфичность.

Данные результаты могут свидетельствовать о возможности использования этого метода для динамического мониторинга состояния больного хроническим вирусным гепатитом С, однако следует иметь ввиду небольшую численность публикаций и относительно низкую статистическую мощность имеющихся исследований по этому вопросу.

FibroIndex. Одним из достаточно простых и доступных методов определения выраженности фиброза печени является комбинированный метод FibroIndex, рассчитываемый по формуле:

FibroIndex = 1,738-0,0064 X тромбоциты (10л9/л) + 0,005 X ACT (Е/л)

Предложенный в 2007 году группой японских авторов, данный метод показал хорошую эффективность в определении наличия выраженного фиброза у больных хроническим вирусным гепатитом С [57]. Точность метода в значение выраженности фиброза печени в сравнении с результатами пункционной биопсии печени составила 0,828 (95%ДИ [0,777-0,879]), что оказалось выше в сравнении с таковой для индекса Форнса и ЛГИ: соответственно - 0,788 (95%ДИ [0,7310,845]) и 0,794 (95%ДИ [0,738-0,850]) (рисунок 3). Аналогично, точность этого диагностического теста в определении тяжелого фиброза печени составила 0,814 (95%ДИ [0,758-0,870]) в сравнении с таковыми для индекса Форнса и АРЫ 0,766 (95%ДИ [0,703-0.829]) и 0,802 (95%ДИ [0,744-0,860]) соответственно.

Рисунок 3. Характеристические кривые, отражающие точность определения выраженного (А) и тяжелого (В) фиброза при помощи индекса

Форнса, АРМ и РШгоМех [57]

Простота расчета и повсеместная доступность, позволяют использовать его в широкой клинической практике. Тем не менее, требуются дальнейшие

исследования, в которых возможно было бы оценить возможность использования этого теста для оценки прогноза у больных циррозом печени.

Индекс Lok. В проспективном исследовании, в которое были включены пациенты, получавшие противовирусную терапию по поводу хронического вирусного гепатита С (n=1141 человек), A. Lok et al удалось создать модель для точного определения наличия цирроза печени, основываясь на рутинных методах: количество тромбоцитов, соотношение АСТ/АЛТ и МНО [58]. Значение этого индекса менее 0,2 позволяло исключить наличие цирроза печени у 86% пациентов. Формула расчета индекса Lok или HALT-C (по имени автора или названию исследования, в ходе которого были получены данные) следующая:

Lok = -5,56 - 0,089 X тромбоциты (10л3/ммл3) + 1,26 X АСТ/АЛТ + 5,27 X МНО

Несмотря на возможность с высокой степенью вероятности предсказать наличие цирроза печени, данный метод не оценивался с точки зрения оценки прогноза заболевания у этих больных.

1.2.2.1.2. Прямые сывороточные маркеры фиброза печени

Ключевым моментом в прогрессировании фиброза печени является нарушение баланса между образованием и разрушением внеклеточного матрикса [63]. Этот процесс характеризуется активацией и пролиферацией звездчатых клеток печени, что происходит под влиянием трансформирующего ростового фактора ß-1 (TGF-ß1) [64-66]. Звездчатые клетки печени секретируют избыточное количество матриксных протеинов, таких как коллаген, эластин, гликопротеиды и протеогликаны, затем усиливаются процессы деградации матрикса под воздействием семейства ферментов, называемых матриксными металлопротеиназами (ММП). Активность ММП, в свою очередь, подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) [67-69]. Гиалуроновая кислота синтезируется и распределяется по внеклеточным пространствам

звездчатыми клетками печени и появление её в сыворотке крови отражает активность этих клеток [70]. Тканевой ингибитор металлопротеиназ 1 типа (ТИМП-1) защищает коллаген от разрушения металлопротеиназами и также препятствует апоптозу звездчатых клеток печени [71]. С другой стороны, активация звездчатых клеток печени происходит на фоне прогрессирования заболевания и при наличии дегенеративных изменений во внеклеточном матриксе. С течением времени, субэндотелиальный матрикс замещается с коллагена IV типа, протеингликан гепаран сульфат гепатоцеллюлярную карциному а и ламинина на коллаген с высокой способностью образовывать волокна - коллаген типа III [69].

Определение указанных выше маркеров, отражающих процессы фиброгенеза и фибринолиза легло в основу "прямых" серологических методов диагностики фиброза печени. К ним относятся коллагеназы и их ингибиторы, продукты синтеза коллагена, гликопротеины и полисахариды (гиалуроновая кислота, ТКЬ-40), ряд цитокинов. В качестве одиночных тестов применимость этих маркеров существенно ограничена, поскольку, отражая метаболизм экстрацеллюлярного матрикса, они могут давать ложноположительный результат в диагностике фиброза при наличии активного воспалительного процесса в ткани печени [159].

1.2.2.1.3. Комбинированные серологические методы оценки выраженности фиброза печени

Учитывая достаточно высокие значения чувствительности отдельных прямых и непрямых методов оценки выраженности фиброза печени, логичным решением повышения диагностической точности является их комбинирование. К настоящему времени разработан целый ряд комбинированных методов оценки выраженности фиброза печени, некоторые из которых рассмотрены ниже.

FibroTest и FibroSure. В 2001 году F. Imbert-Bismut et al был предложен индекс FibroTest для определения фиброза печени, с использованием

математической формулы, учитывающей значения пяти прямых и непрямых сывороточных маркеров фиброза печени: общий билирубин, гамма-глютамилтранспептидаза, гаптоглобин, альфа-2 макроглобулин и аполипопротеин А1 [61]. FibroTest и FibroSure - коммерческие названия одного и того же диагностического теста на рынках Европы и США. Результаты расчета индекса позволяют дифференцировать 3 категории фиброза печени: слабый (соответствующий стадиям фиброза печени F0-F1 по METAVIR), выраженный ^2^4) и неопределенный (последний в настоящее время не репортируется). Диагностическая чувствительность этого теста составляет 75%, специфичность -85%.

В исследовании J. Vergniol et al при оценке 5-летней выживаемости у больных ХВГС (п=1457) было выявлено, что результаты FibroTest более 0,74 были независимым фактором риска смертности от осложнений заболевания печени с точностью прогноза 80% (95%ДИ [69-0,81%]), р<0,001 (рисунок 4) [112]. При этом авторы отметили, что прогностическая ценность данных FibroTest существенно не изменялась при включении в анализ данных о проводимой терапии, индексе массы тела пациентов и данных о некровоспалительной активности в ткани печени.

Период наблюдения, месяцы

Рисунок 4. Анализ выживаемости у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от значений индекса FibroTest [цит по 112]

Аналогичные данные были получены позднее и в исследовании на популяции больных ХВГВ [46]. Точность прогностических значений Fibrotest в этом исследовании оказалась 82% (95%ДИ [71-89%]), p<0,001 (Рисунок 5). В доступной литературе нами не было выявлено работ, в которых бы оценивались аналогичные параметры у больных с невирусной этиологией заболеваний печени. Кроме того, к настоящему времени в системе PubMed, Medline отсутствуют результаты исследований по взаимосвязи результатов FibroTest с наличием клинических проявлений у больных с циррозом печени (риск кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, асцит и т.д.).

100

_0 1- 80

U

о

S

ш 60

03

00

X

эе 40

.0

ш

о; 20

03

^

VO

О 0

<0.73

100 -J ------<0.85

>0.73

-О I-

о о S ш

03 m

.о

ш

к

оз

EJ

60 40 <

20 1

>0.85

О

0 12 24 36 48 60 72 84 96 0 12 24 36 48 60 72 84 96

_ , . Период наблюдения (мес)

Период наблюдения (мес)

О 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60

¿0.73 545 523 474 391 295 175 ¿0.85 573 547 496 410 309 183

>0.73 46 40 33 27 21 13 >0.85 20 16 11 8 7 5

Рисунок 5. Общая выживаемость больных хроническим вирусным гепатитом В в зависимости от результатов индекса FibroTest [ цит по 46] Пояснение к таблице: А-данные расчета исходя из пограничных значений FibroTest 0,75. Б- данные расчета исходя из пограничных значений FibroTest 0,85

РШго8рее1 - комбинированный метод оценки выраженности фиброза печени, основанный на определении трех параметров - гиалуроновой кислоты, ТИМП-1 и а-2 макроглобулина в сыворотке крови. Данный метод продемонстрировал высокую эффективность в оценке тяжелого фиброза ^4) и

при слабой его выраженности (F0), однако при умеренно выраженном фиброзе чувствительность его была недостаточной [113].

Hepascore. Разработанный в 2005 году метод оценки выраженности фиброза печени Hepascore, основанный на определении сывороточной концентрации билирубина, гиалуроновой кислоты, альфа-2 макроглобулина и активности ГГТ, продемонстрировал достаточно высокую ДТ в отношении выраженного (85%), тяжелого фиброза (96%) и цирроза печени (94%) [114]. В дальнейшем, при сравнении данного диагностического теста с APRI и FIB-4, были выявлены его более высокие показатели точности в определении выраженного и тяжелого фиброза по сравнению с последними [115]. В этом же исследовании была продемонстрирована ДЧ 82% и ДС 65% при использовании порогового уровня >0,55 для определения выраженного фиброза. Прогностическая ценность положительного результата составляла 70%, а отрицательного - 78% [115].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стукова, Наталья Юрьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Воробьев Л.П., Маев И.В. / Состояние сердечно-сосудистой системы при болезнях печени // Методическая разработка. - 2013. - №2. - С. 31-37.

2. Вьючнова Е. С., Маев И.В., Бабина С.М. / Эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении больных с неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии. - 2010. - №3. - С. 3-11.

3. Ивашкин В.Т. / Оценка функционального состояния печени. В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей // Под ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. Москва. - 2005. - С. 66-84.

4. Ивашкин В.Т., Герман Е.Н., Маевская М.В. / Скрытая инфекция вирусом гепатита В // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2008. -Т. 18, № 2. - С. 4.

5. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. / Опухоли печени, предраковые заболевания и состояния. Гепатоцеллюлярная карцинома // Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения М.: Литтерра. -2003. - С. 459-464.

6. Ивашкина В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. / Руководство для врачей Под ред. В.Т. Ивашкина // М.: Изд. дом «М-Вести». - 2002. -С. 405-410.

7. Комова А.Г., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. / Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2014. - Т. 24, №5. - С. 36-41.

8. Маев И.В., Стукова Н.Ю., Краснякова Е.А., Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. / Динамическая эластография печени в оценке эффективности лечения болных циррозом печени различной этиологии / ФАРМАТЕКА гастроэнтерология, гепатология. - 2016. - №15 (328). - С. 6-10.

9. Маевская Е.А., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Казюлин А.Н., Стукова Н.Ю. / Особенности течения неалкогольного стеатогепатита, ассоциированного с хроническим запором // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2015. - № 9. - С. 36-44.

10. Маевская М.В. / Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей // М.В. Маевская, Е.А. Федосьина; под ред. акад. РАМН, проф. В.Т. Ивашкина. - М.: МЕДпресс-инфор. - 2012. - С. 64

11. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. / Майер К.П. // Практич. Руководство Пер. с нем. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР-Медиа. - 2004. - С. 720.

12. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А., Стукова Н.Ю., Краснякова Е.А. / Непрямая ультразвуковая эластография печени: от диагностики фиброза печени - к контролю над лечением // Доказательная гастроэнтерология. -2013. - №2. - С. 31-37.

13. Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и др. / Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2008. - №2. - С. 2-14.

14. Павлов Ч.С., Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т. и др. / Динамика гистологической активности хронического гепатита В (ХВГ-В) у больных, леченных ламивудином // Материалы 11-й Рос. конф. «Гепатология сегодня». Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. - 2006. - Т. 16, № 1. - С. 39.

15. Павлов Ч.С., Котович М.М. / Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клиническая медицина. - 2007. - Т. 85, №9. - С. 72-77.

16. Реброва О.Ю. / Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / М., МедиаСфера. - 2002. - С. 168-180.

17. Селиверстова Т.Р., Труфанова Ю.М., Морозов С.В., Исаков В.А. / Показатели состава тела как факторы прогноза эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология (журнал). - 2011.-№1. - С. 54-58.

18. Стукова Н.Ю., Краснякова Е.А., Морозов С.В., Кучерявый Ю.А., Маевская Е.А., Маев И.В. / Применение ультразвуковой эластографии для оценки риска развития осложнений цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2015. -№6. -С. 39-48.

19. Труфанова Ю.М., Топильская Н.В., Морозов С.В. и др. / Возможности ультразвуковой эластографии в оценке выраженности фиброза печени у лиц с избыточной массой тела // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5. - С. 19-27.

20. Федосьина Е. А., Маевская М. В. / Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите // Рос журн гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 3. - С. 2936.

21. Adams L.A., Bulsara M., Rossi E. [et al.] / Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection // Clin Chem. -.2005. - Vol. 51(10): 1867. - P. 73.

22. Afdhal N.H., Nunes D. / Evaluation of liver fibrosis: a concise review. Am J // Gastroenterol. -.2004. - Vol. 99. - P. 1160-1174.

23. Ahmad W., Ijaz B., Gull S. [et al.] / A brief review on molecular, genetic and imaging techniques for HCV fibrosis evaluation // Virol J. - 2011. - Vol. 8. -P. 53-69.

24. All-Party Parliamentary Hepatology Group (APPHG) / Liver disease: today's complacency, tomorrow's catastrophe // The All-Party Parliamentary Hepatology Group (APPHG) inquiry into improving outcomes in liver disease UK: All-Party Parliamentary Hepatology Group (APPHG). - 2014. - P. 112.

25. American Association for the Study of Liver Diseases; European Association for the Study of the Liver Hepatic encephalopathy in chronic liver disease / 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases J Hepatol. - 2014. - Vol. 61(3). - P. 642-659.

26. Babor T.F., Higgins-Biddle J.C., Saunders J.B., Monteiro M.G. / The Alcohol Use Disorders Identification Test. Guidelines for Use in Primary Care. Geneva // World Health Organization. - 2001. - P. 67-87.

27. Bamber J., Cosgrove D., Dietrich C.F., Fromageau J., Bojunga J., Calliada F., Cantisani V., Correas J.M., D'Onofrio M., Drakonaki E.E. [et al.] / EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 1: Basic principles and technology // Ultraschall Med. -2013. Vol. 34. - P. 169-184.

28. Becker L., Salameh W., Sferruzza A. [et al.] / Validation of hepascore, compared with simple indices of fibrosis, in patients with chronic hepatitis C virus infection in United States // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2009. - Vol. 7, № 6. - P. 696-701.

29. Bedossa P., Dargere D., Paradise V. / Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C / Hepatology. - 2003. Vol. 38. - P. 1449-1457.

30. Benyon R.C., Iredale J.P., Goddard S. [et al.] / Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 is increased in fibrotic human liver // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 110. - P. 821-831.

31. Boeker K.H., Haberkorn C.I., Michels D. [et al.] / Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Clin Chim Acta. - 2002. - Vol. 316. - P. 71-81.

32. Bota S., Sporea I., Sirli R., Popescu A., Danila M., Costachescu D. / Intra-and interoperator reproducibility of acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography--preliminary results // Ultrasound Med Biol. - 2012. - №38. - P. 1103-1108.

33. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. / Liver biopsy // N Engl J Med. - 2001. -Vol. 344. - P. 495-500.

34. Brunt M.E. / Grading and Staging the Histopathological Lesions of Chronic Hepatitis: The Knodell // Histology Activity Index and Beyond. Hepatology. - 2000. - Vol. 31, №1. - P. 241-246.

35. BWynn T.A. / Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J Clin Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 524.

36. Cadranel J.F., Rufat P., Degos F. / Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF) // Hepatology. - 2000. -№32. - P. 477-481.

37. Cales P., Boursier J., Bertrais S. [et al.] / Optimization and robustness of blood tests for liver fibrosis and cirrhosis // Clin Biochem. - 2010. - Vol. 43. -P. 1315-1322.

38. Cales P., de Ledinghen V., Halfon P. [et al.] / Evaluating the accuracy and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C // Liver Int. - 2008. - №28. - P. 1352-1362.

39. Cales P., Oberti F., Michalak S. [et al.] / A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 13731381.

40. Castera L., Negre I., Samii K., Buffet C. / Pain experienced during percutaneous liver biopsy // Hepatology. - 1999. - V. 30. - P. 1529-1530.

41. Castera L., Vergniol J., Foucher J. [et al.] / Prospective Comparison of Transient Elastography, Fibrotest, APRI, and Liver Biopsy for the

Assessment of Fibrosis in Chronic Hepatitis C // Gastroenterology. - 2005. -.Vol. 128. - P. 343-350.

42. Chang S., Kim M.J., Kim J., Lee M.J. / Variability of shear wave velocity using different frequencies in acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography: a phantom and normal liver study // Ultraschall Med. - 2013. -№34. - P. 260-265.

43. Chianciano consensus conference on prognostic studies in hepatology // Ital J Gastroenterol Hepatol. - 1998. - №30. - P. 580-583.

44. Child C., Turcotte J. / The liver and portal hypertension // In: Child CI, ed. Surgery and Portal Hypertension . Philadelphia, PA: Saunders. - 1964. - P. 50-8.

45. Cholongitas E., Senzolo M., Patch D. [et al.] / Review article: scoring systems for assessing prognosis in critically ill adult cirrhotics // Aliment Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 1, №24(3). - P. 453-464.

46. Cohen J.A., Kaplan M.M. / The SGOT/SGPT ratio - an indicator of alcoholic liver disease // Dig Dis Sci. -1979. - Vol. 24. - P. 835-838.

47. Colloredo G., Guido M., Sonzogni A., Leandro G. / Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease // J Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P. 239-244.

48. Colombo S., Buonocore M., Del Poggio A., Jamoletti C., Elia S., Mattiello M., Zabbialini D., Del Poggio P. / Head-to-head comparison of transient elastography (TE), real-time tissue elastography (RTE), and acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging in the diagnosis of liver fibrosis. // J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 7. - P. 461-469.

49. Corpechot C., Carrat F., Poujol-Robert A. [et al.] / Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. 198-208.

50. Cosgrove D., Piscaglia F., Bamber J., Bojunga J., Correas J.M., Gilja O.H., Klauser A.S., Sporea I., Calliada F., Cantisani V. [et al.] / EFSUMB

guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography // Part 2: Clinical applications. Ultraschall Med. - 2013. - Vol. 34. - P. 238-253.

51. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Cales P. [et al.] / Diagnosis of portal hypertension: how and when. In: DeFranchis R, editor. Portal hypertension III // Proceedings of the third baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies. Oxford: Blackwell Science. - 2001. - P. 36-64.

52. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. / Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies // J Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 217-231.

53. D'Amico G., Garcia-Tsao G., Pagliaro L. / Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies // J Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 217-231.

54. D'Amico G., Morabito A., Pagliaro L., Marubini E. / Survival and prognostic indicators in compensated and decompensated cirrhosis // Dig Dis Sci. - 1986. - Vol. 31. - P. 468-475.

55. De Franchis R. / Evolving consensus in portal hypertension report of the baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 167-176.

56. De Ledinghen V., Vergniol J., Barthe C. [et al.] / Non-invasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year survival of patients chronically infected with hepatitis B virus // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol. 37. -P. 979-988.

57. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.H. [et al.] / Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 1513-20.

58. Diamond GA / Future imperfect: the limitations of clinical prediction models and the limits of clinical prediction. // J Am Coll Cardiol -1989. V14. P. 12A-22A.

59. Diang X.C., Ma L.N., Li Y.F. [et al.] / Association between serum platelet-derived growth factor BB and degree of liver damage, fibrosis and hepatitis B e antigen (HBeAg) status in CHB patients // Hepatogastroenterology. - 2012.

- Vol. 59(120). - P. 2357-60.

60. D'Onofrio M., Gallotti A., Mucelli R.P. / Tissue quantification with acoustic radiation force impulse imaging: Measurement repeatability and normal values in the healthy liver // AJR Am J Roentgenol. - 2010. - Vol. 195. - P. 132-136.

61. Dufour D.R., Lott J.A., Nolte F.S., Gretch D.R., Koff R.S., Seeff L.B. / Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests // Clin Chem. - 2000. - Vol. 46, №12. - P. 2027-4934.

62. Dufour D.R., Lott J.A., Nolte F.S., Gretch D.R., Koff R.S., Seeff L.B. / Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring // Clin Chem. - 2000.

- Vol. 46, №12. - P. 2050-68.

63. Durand F., Valla D. / Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD // J Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. S100-S107.

64. Dvorak K., Stritesky J., Petrtyl J. [et al.] / Use of non-invasive parameters of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in daily practice--an exploratory case-control study // PLoS One. - 2014. - Vol.9, №10. - P. e. 111551.

65. Eiler J., Kleinholdermann U., Albers D., Dahms J., Hermann F., Behrens C., Luedemann M., Klingmueller V., Alzen G.F. / Standard value of ultrasound elastography using acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) in healthy liver tissue of children and adolescents // Ultraschall Med. - 2012. -Vol. 33.- P. 474-479.

66. Ekindjian O.G., Devanlay M., Duchassaing D. [et al.] / Multivariate analysis of clinical and biological data in cirrhotic patients: application to prognosis // Eur J Clin Invest. - 1981. - Vol. 11. - P. 213-220.

67. European Association for Study of Liver / EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60, №2. - P. 392-420.

68. European Association for Study of Liver / EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // J Hepatol. - 2015. - Vol. 63, №1. - P. 199236.

69. European Association for the Study of Liver / EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease // J Hepatol. - 2012. - Vol. 57, №2. - P. 399-420.

70. European Association For The Study Of The Liver / EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J Hepatol. -2012. - Vol. 57, №1. - P. 167-85.

71. European Association for the Study of the Liver / EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases // J Hepatol. - 2009. -Vol. 51, №2. - P. 237-67.

72. European Association for the Study of the Liver / EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // J Hepatol. - 2010. - Vol. 53, №3. - P. 397-417.

73. Festi D., Schiumerini R., Marzi L. [et al.] / Review article: the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease -availability and accuracy of non-invasive methods // Aliment Pharmacol Ther. - 2013. - Vol. 37, №4. - P. 392-400.

74. Forns X., Ampurdanès S., Llovet J.M. [et al.] / Identification of chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. - 2002. - Vol. 36 (4 Pt 1). - P. 986-92.

75. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. [et al.] / Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (Fibroscan(R)): a prospective study // Gut. - 2006. -Vol. 55. - P. 403-8.

76. Fraquelli M., Rigamonti C., Casazza G. [et al.] / Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 968-973.

77. Friedman S. / Liver fibrosis: from bench to bedside // J Hepatol. - 2003. -Vol. 38. - P. S38-53.

78. Friedman S. / Mechanisms of hepatic fibrogenesis // Gastroenterology. -2008. - Vol. 134. - P. 1655-1669.

79. Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, Violette S / Therapy for fibrotic diseases: nearing the starting line // Sci Transl Med. - 2013. - № 5. - P. 167.

80. Friedrich-Rust M., Nierhoff J., Lupsor M., Sporea I., Fierbinteanu-Braticevici C., Strobel D., Takahashi H., Yoneda M., Suda T., Zeuzem S. [et al.] / Performance of Acoustic Radiation Force Impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a pooled meta-analysis // J Viral Hepat. - 2012. - Vol. 19. - P. e212-e219.

81. Gabrielli G.B., Capra F., Casaril M. [et al.] / Serum laminin and type III procollagen in chronic hepatitis C. Diagnostic value in the assessment of disease activity and fibrosis // Clin Chim Acta. - 1997. - Vol. 265. - P. 21-31.

82. Garcia-Tsao G., Bosch J. / Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 823-832.

83. Garcia-Tsao G., Bosch J., Groszmann R.J. / Portal hypertension and variceal bleeding- Unresolved issues. Summary of an american association for the study of liver diseases and european association for the study of liver single-topic conference // Hepatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 1764-1772.

84. Giannini E., Caglieris S., Ceppa P. [et al.] / Serum pro-collagen III peptide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol. 13. - P. 137-141.

85. Giannini E., Risso D., Botta F. [et al.] / Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease // Arch Intern Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 218-224.

86. Giannini E.G., Zaman A., Ceppa P. [et al.] / A simple approach to noninvasively identifying significantfibrosis in chronic hepatitis C patients in clinical practice // J Clin Gastroenterol. - 2006. - V40. - P. 521-527.

87. Goertz R.S., Egger C., Neurath M.F., Strobel D. / Impact of food intake, ultrasound transducer, breathing maneuvers and body position on acoustic radiation force impulse (ARFI) elastometry of the liver // Ultraschall Med. -2012. - Vol. 33. - P. 380-385.

88. Golatta M., Schweitzer-Martin M., Harcos A., Schott S., Junkermann H., Rauch G., Sohn C., Heil J. / Normal breast tissue stiffness measured by a new ultrasound technique: virtual touch tissue imaging quantification (VTIQ) // Eur J Radiol. - 2013. - Vol. 82. - P. e676-e679.

89. Goto T., Mikami K., Miura K. [et al.] / Mechanical stretch induces matrix metalloproteinase 1 production in human hepatic stellate cells // Pathophysiology. - 2004. - Vol. 11. - P. 153-158.

90. Grando-Lemaire V., De Ledinghen V., Bourcier V. [et al.] / Liver stiffness measurement (LSM) as a tool to measure liver fibrosis in treated patients with chronic hepatitis C (CHC) // J Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - P. 214.

91. Gressner A. / The cell biology of liver fibrogenesis - an imbalance of proliferation, growth arrest and apoptosis of myofibroblasts // Cell Tissue Res. - 1998. - Vol. 292. - P. 447-452.

92. Gressner A., Weiskirchen R. / Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets // J Cell Mol Med. - 2006. - Vol. 10. - P. 76-99.

93. Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. [et al.] / Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention

of a first variceal hemorrhage // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 99. - P. 1401-1407.

94. Guechot J., Laudat A., Loria A. [et al.] / Diagnostic accuracy of hyaluronan and type III procollagen amino-terminal peptide serum assays as markers of liver fibrosis in chronic viral hepatitis C evaluated by ROC curve analysis // Clin Chem. - 1996. - Vol. 42. - P. 558- 563.

95. Guido M., Rugge M. / Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 89-97.

96. Hahn E., Wick G., Pencev D. [et al.] / Distribution of basement membrane proteins in normal and fibrotic human liver: collagen type IV, laminin, and fibronectin // Gut. - 1980. - Vol. 21. - P. 63-71.

97. Halfon P., Bacq Y., De Muret A. [et al.] / Comparison of test performance profile for blood tests of liver fibrosis in chronic hepatitis C // J Hepatol. -2007. - Vol. 46. - P. 395-402.

98. Hanquinet S, Courvoisier D, Kanavaki A, Dhouib A, Anooshiravani M / Acoustic radiation force impulse imaging-normal values of liver stiffness in healthy children // Pediatr Radiol. - 2013. - Vol. 43. - P. 539-544.

99. Harman D.J., Ryder S.D., James M.W. [et al.] / Direct targeting of risk factors significantly increases the detection of liver cirrhosis in primary care: a cross-sectional diagnostic study utilising transient elastography // BMJ Open. -2015. - №5. - P. e007516.

100. Harrell Jr F.E., Lee K.L., Matchar D.B., Reichert T.A. / Regression models for prognostic prediction: advantages, problems, and suggested solutions // Cancer Treat Rep. - 1985. -Vol. 69. - P. 1071-1077.

101. Hayes B.J., Riehle K.J., Shimizu-Albergine M. [et al.] / Activation of platelet-derived growth factor receptor alpha contributes to liver fibrosis // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, №3. - P. e92925.

102. Hui A.Y., Liew C.T., Go M.Y., Chim A.M., Chan H.L., Leung N.W., Sung J.J. / Quantitative assessment of fi brosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis B // Liver Int. - 2004. - Vol. 24. - P. 611-618.

103. Idobe Y., Murawaki Y., Ikuta Y. [et al.] / Post-prandial serum hyaluronan concentration in patients with chronic liver disease // Intern Med.-.1998. -Vol. 37. - P. 568-575.

104. Ikura Y., Morimoto H., Ogami M. [et al.] / Expression of platelet derived growth factor and its receptor in livers of patients with chronic liver disease // J Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - P. 496 -501.

105. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L., Charlotte F., Benhamou Y., Poynard T. / MULTIVIRC Group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1069-75.

106. Iredale J.P., Goddard S., Murphy G. [et al.] / Tissue inhibitor of metalloproteinase-I and interstitial collagenase expression in autoimmune chronic active hepatitis and activated human hepatic lipocytes // Clin Sci (Lond). - 1995. - Vol. 89. - P. 75-81.

107. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. [et al.] / Histological grading and staging of chronic hepatitis // J Hepatol . - 1995. - Vol. 22. - P. 696-699.

108. Jaffer O.S., Lung P.F., Bosanac D., Patel V.M., Ryan S.M., Heneghan M.A., Quaglia A., Sidhu P.S. / Acoustic radiation force impulse quantification: repeatability of measurements in selected liver segments and influence of age, body mass index and liver capsule-to-box distance // Br J Radiol. - 2012. Vol. 85. - P. e858-e863.

109. Jin W., Lin Z., Xin Y. [et al.] / Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis B-related fibrosis: a leading meta-analysis // BMC Gastroenterol. - 2012. - Vol. 12. - P. 14-24.

110. Johansen J.S., Christoffersen P., Moller S. [et al.] / Serum YKL-40 is increased in patients with hepatic fibrosis // J Hepatol. - 2000. - Vol. 32. - P. 911-920.

111. Justice A.C., Covinsky K.E., Berlin J.A. / Assessing the generalizability of prognostic information // Ann Intern Med. - 1999. Vol. 130. - P. 515-524.

112. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P. [et al.] / Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-ß // J Viral Hepat. - 2001. - Vol. 8. - P. 430 - 437.

113. Karsdal M. A., Krarup H., Sand J. [et al.] / Review article: the efficacy of biomarkers in chronic fibroproliferative diseases - early diagnosis and prognosis, with liver fibrosis as an exemplar // Aliment Pharmacol Ther. -2014. - Vol. 40. - P. 233-249.

114. Karsdal M.A., Christiansen C., Ladel C. [et al.] / Osteoarthritis - a case for personalized health care? // Osteoarthritis Cartilage. -2014. - Vol. 22. - P. 716.

115. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki K. [et al.] / Circulating matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 as serum markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Relationship to interferon response // J Hepatol. - 1997. Vol. 26. - P. 574-583.

116. Kazemi F., Kettaneh A., N'kontchou G. [et al.] / Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices // J Hepatol. - 2006. - Vol. 45(2). - P. 230-5.

117. Kelleher T.B., Mehta S.H., Bhaskar R. [et al.] / Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index // J Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 78-84.

118. Koda M., Matunaga Y., Kawakami M. [et al.] / Fibroindex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2007. Vol. 45. - P. 297-306.

119. Lackner C., Struber G., Liegl B. [et al.] / Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. - P. 1376-1382.

120. Larrousse M., Laguno M., Segarra M. [et al.] / Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2007. Vol. 46. - P. 304 -311.

121. Laupacis A., Sekar N., Stiell I.G. / Clinical prediction rules. A review and suggested modifications of methodological standards // J Am Med Assoc. -1997. - Vol. 277. - P. 488-494.

122. Lee M.J., Kim M.J., Han K.H., Yoon C.S. / Age-related changes in liver, kidney, and spleen stiffness in healthy children measured with acoustic radiation force impulse imaging // Eur J Radiol. - 2013. - Vol. 82. - P. e290-e294.

123. Leroy V., Monier F., Bottari S. [et al.] / Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid // Am J Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 271-279.

124. Li Y., Chen Y., Zhao Y. / The diagnostic value of the FIB-4 index for staging hepatitis B-related fibrosis: a meta-analysis // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(8). - P. e105728.

125. Liu C.H., Hsu S.J., Lin J.W. [et al.] / Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C by Splenic Doppler impendance index // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007. Vol. 5. - P. 1199-1206.

126. Lok A.S., Ghany M.G., Goodman Z.D. [et al.] / Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort // Hepatology. - 2005. - Vol. 42(2). - P. 282-92.

127. Madhok R., Tapasvi C., Prasad U., Gupta A.K., Aggarwal A. / Acoustic radiation force impulse imaging of the liver: measurement of the normal mean

values of the shearing wave velocity in a healthy liver // J Clin Diagn Res. -2013. - Vol. 7. - P. 39-42.

128. Maharaj B., Maharaj R.J., Leary W.P., Cooppan R.M., Naran A.D., Pirie D. [et al.] / Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous needle biopsy of the liver // Lancet. - 1986. - Vol. 1. - P. 523525.

129. Mannig D.S., Afdhal N.H. / Diagnosis and Quantitation of Fibrosis // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 1670-1681.

130. Marcellin P., Gane E., Buti M. [et al.] / Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 468-75.

131. Marin-Gabriel J.C., Solis-Herruzo J.A. / Noninvasive assessment of liver fibrosis. Serum markers and transient elastography (FibroScan) // Rev Esp Enferm Dig (Madrid).- 2009. - Vol. 101(11). - P. 787-799.

132. Martin I.V., Borkham-Kamphorst E., Zok S. [et al.] / Platelet-derived growth factor (PDGF)-C neutralization reveals differential roles of PDGF receptors in liver and kidney fibrosis // Am J Pathol. - 2013. - Vol. 182(1). - P. 107-17.

133. Matsumoto S., Yamamoto K., Nagano T. [et al.] / Immunohistochemical study on phenotypical changes of hepatocytes in liver disease with reference to extracellular matrix composition // Liver. - 1999. Vol. 19. - P. 32-38.

134. McClain C.J., Cohen D.A. / Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis // Hepatology. - 1989. - Vol. 9. - P. 349 -351.

135. McGary C.T., Raja R.H., Weigel P.H. / Endocytosis of hyaluronic acid by rat liver endothelial cells. Evidence for receptor recycling // Biochem J. - 1989. Vol. 257. - P. 875-884.

136. McGill D.B., Rakela J., Zinsmeister A.R., Ott B.J. / A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. -1990. Vol. 99. - P. 1396-1400.

137. McHutchison J.G., Blatt L.M., de Medina M. [et al.] / Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group // J Gastroenterol Hepatol. -2000. - Vol. 5. - P. 945-951.

138. Medicine. Commission Staff Working Document. - 2013.

139. Misaki M., Shima T., Yano Y. [et al.] / Basement membrane-related and type III procollagen-related antigens in serum of patients with chronic viral liver disease // Clin Chem. - 1990. - Vol. 36. - P. 522-524.

140. Montalto G., Soresi M., Aragona F. [et al.] / Procollagen III and laminin in chronic viral hepatopathies // Presse Med. - 1996. - Vol. 25. - P. 59-62.

141. Morozov S.V., Trufanova Y.M., Isakov V.A., Kaganov B.S. / The reproducibility of transient elastography in patients with chronic liver diseases // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134 (4), Suppl 1, A-310.

142. Mummadi R.R., Petersen J.R., Xiao S.Y., Snyder N. / Role of simple biomarkers in predicting fibrosis progression in HCV infection // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16(45). - P. 5710-571.

143. Murawaki Y., Ikuta Y., Okamoto K. [et al.] / Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C // J Gastroenterol. - 2001. - Vol. 36. - P. 399-406.

144. Murphy F.R., Issa R., Zhou X. [et al.] / Inhibition of apoptosis of activated hepatic stellate cells by tissue inhibitor of metalloproteinase-1 is mediated via effects on matrix metalloproteinase inhibition: implications for reversibility of liver fibrosis // J Biol Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 11069-11076.

145. Myers R.P., Benhamou Y., Imbert-Bismut F. [et al.] / Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co-infected patients // Aids. - 2003. Vol. 17. - P. 721-725.

146. Myers R.P., De Torres M., Imbert-Bismut F. [et al.] / Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin

time, platelet count, and age-platelet index // Dig Dis Sci. - 2003. - Vol. 48. -P. 146-153.

147. Nahon P., Ganne-Carrie N., Degos F. [et al.] / Serum albumin and platelet count but not portal pressure are predictive of death in patients with Child-Pugh A hepatitis C virus-related cirrhosis // Gastroenterol Clin Biol. - 2005. -Vol. 29. - P. 347-352.

148. Naveau S., Gaude G., Asnacios A. [et al.] / Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 2009. - Vol. 49(1). - P. 97-105.

149. Naveau S., Gaudé G., Asnacios A. [et al.] / Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 97-105.

150. Neff G.W., Kemmer N., Duncan C., Alsina A. / Update on the management of cirrhosis - focus on cost-effective preventative strategies // Clinicoecon Outcomes Res. - 2013. - Vol. 12, № 5. - P. 143-52.

151. Nelson D.R., Gonzalez-Peralta R.P., Qian K. [et al.] / Transforming growth factor-p1 in chronic hepatitis C // J Viral Hepat. - 1997. - Vol. 4. - P. 29 -35.

152. Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N. [et al.] / Markers of inflammation and fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C // Int J Hepatol. - 2012. - P. e2012:231210.

153. Niemela O., Risteli J., Blake J.E. [et al.] / Markers of fibrogenesis and basement membrane formation in alcoholic liver disease. Relation to severity, presence of hepatitis, and alcohol intake // Gastroenterology. - 1990. Vol. 98. -P. 1612-1619.

154. Nojgaard C, Johansen JS, Christensen E, et al. Serum levels of YKL-40 and PIIINP as prognostic markers in patients with alcoholic liver disease. // J Hepatol 2003;39 P. 179 -186.

155. Nouchi T., Worner T.M., Sato S. [et al.] / Serum procollagen type III N-terminal peptides and laminin P1 peptide in alcoholic liver disease // Alcohol Clin Exp Res. - 1987. Vol. 11. - P. 287-291.

156. O'Brien M.J., Keating N.M., Elderiny S. [et al.] / An assessment of digital image analysis to measure fibrosis in liver biopsy specimens of patients with chronic hepatitis C // Am J Clin Pathol. - 2000. - Vol. 114. -P. 712-718.

157. Pagliaro L., Pasta L., D'Amico G. [et al.] / Natural history of cirrhosis: predictors of death risk; overview of published studies and validation in a new test set // In: Dobrilla G, dePretis M, editors. Advances in hepatobiliary and pancreatic diseases. Dordrecht: Kluwer. - 1995. - P. 82-93.

158. Pares A., Deulofeu R., Gimenez A. [et al.] / Serum hyaluronate reflects hepatic fibrogenesis in alcoholic liver disease and is useful as a marker of fibrosis // Hepatology. - 1996. Vol. 24. - P. 1399-1403.

159. Patel K., Gordon S.C., Jacobson I. [et al.] / Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients // J Hepatol. - 2004. Vol. 41. - P. 935942.

160. Peck-Radosavljevic M., Zacheri J., Meng Y.J. [et al.] / Is inadequate trombopoietin production a major cause of trombocytopenia in cirrhosis of the liver? // J Hepatol. - 1997. - Vol. 27. - P. 127-131.

161. Pinzani M. / Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: don't count your chickens before they're hatched // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 310-2.

162. Pinzani M. / Welcome to fibrogenesis & tissue repair // Fibrogenesis Tissue Repair. - 2008. - Vol. 1. - P. 1.

163. Plebani M., Basso D. / Non-invasive assessment of chronic liver and gastric diseases // Clin Chim Acta. - 2007. - Vol. 381. - P. 39-49.

164. Poca M., Puente A., Graupera I., Villanueva C. / Prognostic markers in patients with cirrhosis and portal hypertension who have not bled // Dis Markers. - 2011. - Vol. 31(3). - P. 147-54.

165. Popescu A., Bota S., Sporea I., Sirli R., Danila M., Racean S., Suseanu D., Gradinaru O., Ivascu Siegfried C. / The influence of food intake on liver stiffness values assessed by acoustic radiation force impulse elastography-preliminary results // Ultrasound Med Biol. - 2013. - V. 39. - P. 579-584.

166. Powell E., Edwards-Smith C., Hay J. [et al.] / Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. -P. 828-833.

167. Poynard T., Morra R., Halfon P. [et al.] / Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease // BMC Gastroenterol. - 2007. - Vol. 7. - P. 40.

168. Poynard T., Ngo Y., Perazzo H. [et al.] / Prognostic value of liver fibrosis biomarkers: a meta-analysis // Gastroenterol Hepatol (N Y). - 2011.Vol. 7(7).

- p. 445-54.

169. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. [et al.] / Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br J Surg. - 1973. - Vol. 60. -P. 646-9.

170. Regev A., Berho M., Jeffers L.J., Milikowski C., Molina E.G., Pyrsopoulos N.T. [et al.] / Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // Am J Gastroenterol. 2002. Vol. 97. -P. 2614-2618.

171. Ripoll C., Groszmann R., Garcia-Tsao G [et al.] / Hepatic venous pressure gradient predicts clinical descompensation in patients with compensated cirrhosis // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 481-488.

172. Rossi E., Adams L., Prins A. [et al.] / Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin Chem .

- 2003. Vol. 49. - P. 450-454.

173. Rousselet M.C., Michalak S., Dupre F. [et al.] / Sources of variability in histological scoring of chronic viral hepatitis // Hepatology. - 2005. Vol, 41. -P. 257-64.

174. Ruf A.E., Kremers W.K., Chavez L.L. [et al.] / Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11. - P. 336-343.

175. Ruttimann UE. Statistical approaches to development and validation of predictive instruments // Crit Care Clin. - 1994. - Vol. 10. -P. 19-35.

176. Schuppan D., Kim Y.O. / Evolving therapies for liver fibrosis // J Clin Invest.

- 2013. - P. 123.

177. Shaheen A.A., Myers R.P. / Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review // Hepatology. - 2007. - Vol. 46(3). - P. 912-21.

178. Shiraishi T., Morimoto S., Koh E. [et al.] / Increased release of platelet-derived growth factor from platelets in chronic liver disease // Eur J Clin Chem Clin Biochem. - 1994. - Vol. 32. - P. 5-9.

179. Siddique I., El-Naga H.A., Madda J.P., Memon A., Hasan F. / Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C virus infection // Scand J Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. - P. 427-432.

180. Singh S., Fujii L.L., Murad M.H. [et al.] / Liver stiffness is associated with risk of decompensation, liver cancer, and death in patients with chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol.

- 2013. - Vol. 11(12). - P. 1573-84.

181. Singh S., Venkatesh S.K., Wang Z. [et al.] / Diagnostic Performance of Magnetic Resonance Elastography in Staging Liver Fibrosis: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Nov 20. pii: S1542-3565(14)01395-0.

182. Son C.Y., Kim S.U., Han W.K., Choi G.H., Park H., Yang S.C., Choi J.S., Park J.Y., Kim do Y., Ahn S.H. [et al.] / Normal liver elasticity values using acoustic radiation force impulse imaging: a prospective study in healthy living

liver and kidney donors // J Gastroenterol Hepatol. - 2012. - Vol. 7. - P. 130136.

183. Standish R.A., Cholangitas E., Dhillon A. [et al.] / An appraisal of the histopathological assessment of liver fibrosis // Gut. - 2006. - Vol. 55. - P. 569-578.

184. Stauber R.E., Lackner C. / Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C // World J Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13(32). - P. 42874294.

185. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. [et al.] / Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 1317-1325.

186. Takaki S., Kawakami Y., Miyaki D., Nakahara T., Naeshiro N., Murakami E., Tanaka M., Honda Y., Yokoyama S., Nagaoki Y. [et al.] / Non-invasive liver fibrosis score calculated by combination of virtual touch tissue quantification and serum liver functional tests in chronic hepatitis C patients // Hepatol Res.

- 2014. - Vol. 44. -P. 280-287.

187. Talwalkar J.A., Kurtz D.M., Schoenleber S.J. [et al.] / Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007. - Vol. 5(10). - P. 1214-20.

188. Tapper E.B., Krajewski K., Lai M., Challies T., Kane R., Afdhal N., Lau D. / Simple non-invasive biomarkers of advanced fibrosis in the evaluation of non-alcoholic fatty liver disease // Gastroenterol Rep (Oxf). - 2014. Vol. 2(4).

- P. 276-80.

189. Teare J.P., Sherman D., Greenfield S.M. [et al.] / Comparison of serum procollagen III peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 895-898.

190. Thalheimer U., Bosch J., Burroughs A.K. / How to prevent varices from bleeding: Shades of grey - The case for nonselective ^-blockers // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 2029-2036.

191. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 15-20.

192. Toghill P., Green S., Ferguson R. / Platelet dynamics in liver disease with special reference to the role of the spleen // J Clin Pathol. - 1977. - Vol. 30. -P. 367-371.

193. Trinchet J.C., Hartmann D.J., Pateron D. [et al.] / Serum type I collagen and N-terminal peptide of type III procollagen in chronic hepatitis. Relationship to liver histology and conventional liver tests // J Hepatol. - 1991. - Vol. 12. -P. 139-144.

194. Tsochatzis E.A., Bosch J., Burroughs A.K. / New therapeutic paradigm for patients with cirrhosis // Hepatology. - 2012. Vol. 56. - P. 1983-1992.

195. Valery P.C., Powell E., Moses N. [et al.] / Systematic review: unmet supportive care needs in people diagnosed with chronic liver disease // BMJ Open. - 2015. Vol. 5. - P. e007451. doi:10.1136/bmjopen-2014-007451.

196. Van Thiel D.H., Gavaler J.S., Wright H., Tzakis A. / Liver biopsy. Its safety and complications as seen at a liver transplant center // Transplantation. -1993. - Vol. 55. - P. 1087-1090.

197. Vergniol J., Foucher J., Terrebonne E. [et al.] / Noninvasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year outcomes of patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140 (7). - P. 1970-9.

198. Vergniol J.B.J., Coutzac C., Bertrais S. [et al.] / The evolution of liver stiffness predicts 4-year survival of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - P. 682A.

199. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J. [et al.] / A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2003. - Vol. 38 (2). - P. 518-26.

200. Walsh K.M., Fletcher A., MacSween R.N. [et al.] / Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C // J Hepatol. - 2000. - Vol. 32. -P. 325-330.

201. Walsh K.M., Timms P., Campbell S. [et al.] / Plasma levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and tissue inhibitors of metalloproteinases- 1 and -2 (TIMP-1 and TIMP-2) as noninvasive markers of liver disease in chronic hepatitis C: comparison using ROC analysis // Dig Dis Sci. - 1999. -Vol. 44. - P. 624-630.

202. Watanabe A., Tuchida T., Yata Y., Kuwabara Y. /.Evaluation of neuropsychological function in patients with liver cirrhosis with special reference to their driving ability // Metab Brain Dis. - 1995. - Vol. 10. -P. 239-248.

203. Wiesner R., Edwards E., Freeman R. [et al.] / United Network for Organ Sharing Liver Disease Severity Score Committee. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 124(1). - P. 91-6.

204. Williams A.L., Hoofnagle J.H. / Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis // Gastroenterology. - 1988. - Vol. 95(3). - P. 734-9.

205. Williams N. / The CAGE questionnaire // Occup Med (Lond). - 2014. - Sep; Vol. 64(6). - P. 473-4.

206. Wu S.D., Wang J.Y., Li L. / Staging of liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with a composite predictive model: A comparative study // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 28, 16(4). - P. 501-507.

207. Yin M., Talwalker J.A., Glaser K.J. [et al.] / A preliminary assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007. - Vol. 5. - P. 1207-1213.

208. Zaitoun A.M., Al Mardini H., Awad S., Ukabam S., Makadisi S., Record C.O. / Quantitative assessment of fibrosis and steatosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis C // J Clin Pathol. - 2001. - Vol. 54. -P. 461465.

209. Zaman A., Becker T., Lapidus J., Benner K. / Risk factors for the presence of varices in cirrhotic patients without a history of variceal hemorrhage // Arch Intern Med. - 2001. - Vol. 26; 161(21). - P. 2564-70.