Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Нестерова, Наталья Николаевна

• Нестерова, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Нестерова, Наталья Николаевна

Оглавление

с.

Введение

1 Ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших ОКС: 11 причины развития, механизмы, возможности диагностики и

прогнозирования (обзор литературы)

1.1 Нормальное строение миокарда

1.2 Ремоделирование миокарда после перенесенного 12 ОКС

1.3 Возможности использования лабораторных маркеров для 17 прогнозирования течения ремоделирования миокарда

1.3.1 Вклад матриксных металлопротеиназ и их 17 ингибиторов в ремоделирование миокарда

1.3.2 Другие лабораторные маркеры в диагностике 26 течения ремоделирования миокарда

1.4 Использование ЭХОКГ для диагностики и прогнозирования

течения ремоделирования миокарда после ОКС

2 Материалы и методы исследования

ч

2.1 Общая характеристика больных, включенных в 39 исследование

2.2 Методы и сроки обследования больных

2.2.1 Методы лабораторных исследований

2.2.2 Методы инструментального обследования

2.2.3 Методы статистической обработки данных

3. Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования

миокарда у больных, перенесших ОКС

3.1 Клиническое течение и исходы ОКС

3.2 Содержание биомаркеров у больных, перенесших ОКС

3.3 Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов, перенесших 61 ОКС

3.4 Уровни биомаркеров у пациентов с различными типами

ремоделирования миокарда ЛЖ после ОКС

Возможность прогнозирования неблагоприятного течения

3.5 ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших ОКС

4 Заключение

Список сокращений

Список литературы

1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), имеют высокий риск развития неблагоприятных событий, таких как внезапная кардиальная смерть, повторный инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность (СН). По данным, опубликованным в 2010г., риск кардиальной смерти в течение 30 дней после перенесенного ОКС достигает 3-5%, а в течение 6 месяцев - 5-8%, в то время как в случае стабильной стенокардии уровень ежегодной смертности составляет 1-3%, а развития серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) 12% [1]. Среди всех случаев ОКС только 30% приходятся на ИМ, а 60-70% - на нестабильную стенокардию (НС) и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (HM6nST) [2]. По данным исследования GUSTO IIB летальность в течение 1 месяца после перенесенного первичного ИМ с подъемом сегмента ST наблюдалась в 5-20% всех случаев [3], а в течение 1 года (исследование ASSENT II) - в 9% случаев [4]. Прогноз пациентов с НС также серьезен (исследование FRISK II): в течение 6 месяцев после госпитализации у 10 % больных развился ИМ, смертность в этот период составила 2,9 %, а через 5 лет перенесли ИМ 17,7% и умерло 10,1% [5]. По данным регистра VALIANT (2004г.) у 40% пациентов, перенесших ИМ, развилась систолическая дисфункция миокарда левого желудочка (JDK) по данным эхокардиографии (ЭХОКГ) или клинические проявления сердечной недостаточности. Внутригоспитальная смертность среди этих пациентов была более чем в 5 раз выше, чем у пациентов без признаков нарушений диастолической и систолической функции миокарда [6]. В течение 16 месяцев наблюдения за перенесшими ИМ пациентами в рамках исследования EPHESUS 12,5% больных были госпитализированы в связи с декомпенсацией СН, причем 28% пациентов - уже в течение 1 месяца после ИМ, 51% - в течение 3-х месяцев [7]. У 25% больных после ИМ (GUSTO I, GUSTO ПЬ, GUSTO III и ASSENT II) через 6 месяцев развивается СН [8, 9].

В основе развития СН после перенесенного ИМ лежит процесс ремоделирования миокарда, включающий в себя изменение его геометрии, размеров и функции в ответ на гибель кардиомиоцитов (КМЦ). Первоначально данный процесс носит адаптивный, а затем дезадаптивный характер [10, 11]. Нарушение кровотока в коронарных артериях приводит к повреждению и гибели КМЦ, разрушению экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), обеспечивающего необходимые для нормального сокращения жесткость и эластичность миокарда [12, 13, 14]. В ранние сроки ИМ разрушение коллагена облегчает внедрение воспалительных клеток и фибробластов в зону повреждения. В последующем, заново образованный ЭЦМ обеспечивает в инфарктной зоне связывание жизнеспособных пучков миоцитов и формирует структуру, способную обеспечивать жесткость и эластичность миокарда ЛЖ. Нарушение структуры ЭЦМ приводит к истончению стенки ЛЖ и «соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, и, как следствие, к его дилатации и дисфункции, появлению жизнеугрожающих аритмий, клиническим проявлениям СН, и является независимым предиктором инвалидизации и смерти [10]. Деградация и синтез ЭЦМ, составляющего до 24% от общей массы миокарда, обеспечиваются, прежде всего, системой матриксных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов [15, 16, 17]. От активности этой системы зависит будет ли ремоделирование миокарда носить адаптивный, или приобретет дезадаптивный характер в дальнейшем (неблагоприятное течение ремоделирования). Определение уровней этих маркеров в сочетании с известными ранее (ЫТргоВЫР, ЬбСЯР, 1Ь-6) позволит стратифицировать пациентов в группы высокого риска развития неблагоприятного течения ремоделирования миокарда.

Цель исследования

Определить прогностическую значимость уровней биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.

Задачи исследования

1. Проанализировать уровни биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда (КТргоВИР, ЬбСЯР, 1Ь-6, ргоММР-1, ММР-9, Т1МР-1), у пациентов с различными вариантами ОКС;

2. Оценить динамику основных эхокардиографических (ЭХОКГ) параметров, характеризующих ремоделирование миокарда, у пациентов с различными вариантами ОКС;

3. Определить содержание биомаркеров в зависимости от характера ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания и в динамике через 3 и 12 месяцев;

4. Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров и разработать рекомендации по выявлению пациентов с высоким риском неблагоприятного течения ремоделирования миокарда левого желудочка после перенесенного ОКС.

Научная новизна

• Впервые выявлено, что повышенная концентрация матриксных металлопротеиназ (ргоММР-1, ММР-9) на 3-4 сутки после перенесенного ОКС ассоциирована с дезадаптивным характером ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.

Определено, что содержание ргоММР-1, ММР-9, а также ЬбСЕР и ЫТргоВЫР на 3-4 сутки в сыворотке крови у пациентов после ОКС обладает высокой прогностической ценностью в отношении неблагоприятного течения ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Определена динамика биомаркеров воспаления и ремоделирования у пациентов, перенесших ОКС, их связь с течением заболевания

2. Определена прогностическая ценность матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в отношении течения ремоделирования миокарда у пациентов с ОКС

3. Разработана прогностическая модель для оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев на основе содержания биомаркеров в остром периоде ОКС.

4. Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда с учетом течения ОКС, содержания биомаркеров в остром периоде.

Практическая значимость работы

1. Определена динамика биомаркеров воспаления и ремоделирования у пациентов, перенесших ОКС, их связь с течением заболевания;

2. Определена прогностическая ценность матриксных металл опротеиназ и их ингибиторов в отношении течения ремоделирования миокарда у пациентов с ОКС;

3. Разработана прогностическая модель для оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев на основе содержания биомаркеров в остром периоде ОКС;

4. Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда с учетом течения ОКС, содержания биомаркеров в остром периоде.

Методология и методы исследования

Всем пациентам, соответствующим критериям включения и выключения, на 1 сутки проводилось стандартное общеклиническое обследование, включающее маркеры некроза (КФК-МВ, Тропонин Т), маркеры воспаления (лейкоциты,

моноциты), неспецифические показатели (AJIT, ACT, КФК, глюкоза, креатинин). На 3-4 сутки в дополнение к стандартному обследованию - липидограмма (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды), маркеры воспаления (hsCRP, IL-6, фибриноген), маркеры ремоделирования (NTproBNP, proMMP-1, ММР-9, TIMP-1). Через 3 месяца после включения в исследование -общеклиническое обследование, липидограмма, маркеры воспаления (hsCRP, IL-6) и ремоделирования миокарда (NTproBNP, proMMP-1, ММР-9, TIMP-1). Все исследования проводились в условиях центральной лаборатории больницы Петра Великого. Для определения исследуемых маркеров воспаления и ремоделирования всем пациентам на 3-4 сутки госпитализации и через 3 месяца после перенесенного ОКС производился забор 6 мл венозной крови, полученная кровь центрифугировалась, сыворотка замораживалась и хранилась при температуре до исследования. Определение концентраций матриксных

металлопротеиназ и их ингибиторов выполнялось с помощью набора фирм R&D Systems(proMMP-l) и Bender Med Systems (ММР-9, TIMP-1) методом иммуноферментного анализа. Референтные значения для TIMP-1 в образцах сывороток среди практически здоровых людей составляют 11-743 нг/мл, для ММР-9 2-139,4 нг/мл , ргоММР-1 0,912-9,34 нг/мл [163; 164; 165]. Содержание NTproBNP определяли стандартным методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (автоматический анализатор Elecsys 2010) с использованием тест-систем "Roche". Референтными значениями для NTproBNP для пациентов до 50 лет считается 300-450 пг/мл, 50-75 лет - 300-900 пг/мл. Концентрацию hsCRP определяли стандартным иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на частицах (прибор COBAS INTEGRA 400 plus) с использованием набора реактивов фирмы "Roche". Уровень hsCRP считается повышенным при значении более 9,4 мг/л. [166]. Оценку воспалительной реакции проводили по уровню содержания EL-6 в сыворотке крови. Уровень содержания цитокинов определяли с помощью набора реагентов "ИФА-1Ь-6", произведенного ООО «Цитокин», Россия. [167]. Нормальные значения для практически здоровых людей для EL-6 составляет 1,3-8,3 пг/мл.

В ходе госпитализации и при необходимости в дальнейшем выполнялась регистрация ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ, диагностическая коронароангиография. ЭХОКГ с допплерографией выполняли на 5-7 сутки после перенесенного ОКС и в динамике через 3, 6, 12, 24 месяцев в соответствии с Рекомендациями по количественной оценке структуры и функции камер сердца [168; 169; 170; 171].

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов статистических программ Ms Excel 2007, Statistica 10.0 для Windows 7.0.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неблагоприятные изменения ЭХОКГ параметров у пациентов после ОКС можно прогнозировать на основании содержания маркеров ремоделирования и воспаления на 3-4 сутки заболевания;

2. Определение содержания маркеров ремоделирования миокарда, в частности матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, у пациентов с ОКС позволяет в ранние сроки оценить активность процесса деградации экстрацеллюлярного матрикса, лежащего в основе ремоделирования миокарда;

3. Определение степени риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда возможно с использованием комплексной оценки тяжести течения заболевания в остром периоде, показателей, характеризующих морфологические и функциональные изменения в миокарде и активность процессов воспаления и ремоделирования.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Достоверность научных положений и выводов диссертации обеспечена адекватным набором методов исследования и достаточным фактическим материалом для анализа, в который были включены результаты исследований 244 человек в возрасте от 24 до 75 лет. Обработка полученных в ходе исследования

результатов была проведена квалифицировано с применением современных математико-статистических методов и средств. Все сформулированные выводы и научные положения обоснованы и логично вытекают из материалов проведенного исследования, адекватны поставленным целям и задачам.

Апробация результатов

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных конгрессах Heart Failure 2012 (Belgrade, Serbia, 2012), 2nd European Joint Congress of EFLM and UEMS Laboratory Medicine at the Clinical Interface" (Dubrovnik, Croatia, 2012г.), VII Всероссийской конференции «Иммунологические чтения в г. Челябинск» (Челябинск, 2012), «Frontiers in Cardio Vascular Biology» (London, 2012), Московский международный форум кардиологов (Москва, 2013), 20th IFCC - EFLM European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Milan, 2013). По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 6 статей - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда» (Патент № 2464936, 2012г.).

Результаты исследования используются в лечебной практике в кардиологическом отделении для лечения больных инфарктом миокарда ГБОУ СЗГМУ им. Мечникова И.И. Минздрава РФ, а также внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской и госпитальной терапии ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. Мечникова И.И.

Текст диссертации изложен на 123 страницах, диссертация содержит 1 рисунок, 29 таблиц. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 184 источников (33 отечественных и 151 иностранного).

Глава 1. Ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших ОКС: причины развития, механизмы, возможности диагностики и прогнозирования (обзор литературы)

1.1 Нормальное строение миокарда

Миокард левого желудочка состоит из клеточных элементов (кардиомиоциты и немиоциты - фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, лимфоциты, тучные клетки и макрофаги) и экстрацеллюлярного матрикса. [18; 19; 20; 21]. ЭЦМ формирует трехмерную структуру миокарда, обеспечивая максимально эффективное сокращение ЛЖ. ЭЦМ содержит такие неклеточные структуры как волокна интерстициального коллагена (большей частью 1 и 3, 4 типов), протеиногликаны, гликозаминогликаны, цитокины, ростковые факторы, матриксины и протеазы [17]. Состав, структура и плотность ЭЦМ различается в зависимости от локализации (предсердия, ЛЖ или ПЖ) и степени нагрузки.

ЭЦМ, окружая миокардиальные волокна и соединяя между собой отдельные клеточные элементы, участвует в передаче механического движения на соседние КМЦ Жидкая часть ЭЦМ участвует в растворении секретируемых факторов, удалении продуктов метаболитов и облегчает процесс сокращения КМЦ за счет уменьшения трения и передачи механического движения [22]. Фибробласты играют основную роль в процессе ремоделирования миокарда, оказывая влияние на развитие гипертрофии КМЦ, изменение состава и разрастание ЭЦМ. С возрастом или при различных заболеваниях (в первую очередь при гипертонической болезни) активность процесса образования фиброзной ткани увеличивается, что приводит к повышению ригидности миокарда и потери его эластичности. Разрастание фиброзной ткани может происходить либо диффузно по всему миокарду вдоль мышечных волокон (регенеративный характер по классификации Weber et al), что чаще наблюдается

при гипертрофии миокарда, ИМ, СН, или начинаться в области капилляров, а затем распространяться дальше - реактивный тип [20].

Фиброз миокарда связан не только с увеличением коллагена в интерстиции, но и с изменением соотношения различных типов коллагена, связей между волокнами. Коллаген I типа, обеспечивающий жесткость миокарда, при повышенном отложении способствует увеличению электрической и механической гетерогенности миокарда, что обуславливает развитие нарушений ритма сердца и снижение сократительной способности миокарда [23]. Реактивный фиброз может быть ответом миокарда на различные стимулы, такие как повышение уровня АТ II, минерал окортикоидов, иммунных комплексов. В миокарде на фоне хронической ишемии преобладает (2/3) реактивный фиброз, в то время как в случае ИМ в рубце он составляет не более 1/3 [24].

1.2. Ремоделирование миокарда после перенесенного ОКС

Процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ у пациентов, перенесших ОКС, максимально выражен на протяжении первого года и характеризуется постепенным увеличением индекса ММ ЛЖ, сферичности ЛЖ, медленным расширением его полости, истончением стенки и формированием признаков умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции. Выраженность процесса постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ у больных оказывает существенное влияние на ближайшие и отдаленные исходы заболевания, общую смертность, частоту повторных ИМ и эпизодов НС, а также на возникновение и прогрессирование ХСН.

Понятие ремоделирования миокарда подразумевает под собой компенсаторные в своей основе изменения сердца, затрагивающие его размеры, геометрию и функцию, возникающие в ответ на гибель части функционирующего миокарда ЛЖ [11]. Гибель части КМЦ в результате ИМ или преходящая ишемия при ухудшении коронарного кровотока приводит к активации регуляторных нейрогуморальных систем, которые запускают процесс ремоделирования ЛЖ,

продолжающийся и после непосредственного повреждающего воздействия на миокард ишемического фактора [25; 26; 27]. Ремоделирование миокарда приводит не только к изменению КМЦ (их гипертрофии), но затрагивает и ЭЦМ. Ремоделирование связано с возрастающей экспрессией ММР и гуморальных факторов (TGF-p, TNF-a, AT-II, эндотелин-1) [28]. Karsner and Dwyer в своих исследованиях показали раннее (в течение 24 часов) исчезновение нормального ЭЦМ в инфарцированном миокарде, за которым следовало значительное образование коллагена [17]. Сразу после нарушения коронарного кровотока происходит повышенная деградация ЭЦМ, позволяющая обеспечить адекватную миграцию воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов) в зону поражения в первые часы. Под воздействием выделяемых ими протеолитических ферментов происходит разрушение и фагоцитоз некротизированной ткани. В дальнейшем, к 3-4 суткам после ИМ выделяемые цитокины и другие гуморальные факторы стимулируют проникновение в эту зону фибробластов, вызывают их пролиферацию. Формирование нового ЭЦМ завершает процесс рубцевания, но миофибробласты (дифференцированные фибробласты, содержащие актин и способные к сокращению), обнаруживаются в рубцовой зоне еще в течение длительного времени [29]. Неадекватное увеличение экспрессии ММР приводит к нарушению процесса заживления и в остром периоде может проявиться разрывом миокарда [12; 30]. Волокна коллагена, откладывающиеся в зоне рубца взамен деградированного, имеют слабые межклеточные связи, что способствует дилатации инфарцированного ЛЖ [24]. ММР участвуют в ремоделировании миокарда не только разрушая ЭЦМ, но и регулируя образование матриксинов (биологически активных продуктов распада коллагена) и стимулируя экспрессию TNF-a, инсулиноподобного фактора роста и фактора роста фибробластов. Сами ММР могут принимать участие в регуляции роста других клеток, их миграции, апоптозе, в процессе ангиогенеза.

Экспрессия ММР контролируется не только фибробластами, но и миоцитами, воспалительными и эндотелиальными клетками: AT-II стимулирует образование коллагена, уменьшая образование ММР [31]. Более поздние фазы

постинфарктного ремоделирования связаны с изменениями, происходящими уже во всех областях ЛЖ: в инфарктной зоне, в пограничной к ней интактной области, в жизнеспособном миокарде. В инфарктной зоне заново образованный ЭЦМ обеспечивает связывание жизнеспособных пучков миоцитов и формирует структуру, способную обеспечивать жесткость и эластичность, необходимую во время сокращения ЛЖ. Нарушение поддержки ЭЦМ приводит к истончению стенки ЛЖ и соскальзыванию мышечных волокон во время сокращения. Экспансия инфаркта происходит без дополнительного повреждения миоцитов в условиях перегрузки ЛЖ. Именно этот механизм и приводит к дилатации и дисфункции ЛЖ, а затем и СН, и является независимым предиктором инвалидизации и смерти [32; 33]. Ускорение разрушения ЭЦМ в зоне некроза и пограничном ей интактном миокарде способствует увеличению площади повреждения. Микроскопически повышенное отложение коллагена I и III типа выявляется максимально в инфарктной зоне, в меньшей степени (как результат повышенной стимуляции в ответ на некроз КМЦ) - в интактной зоне. Экспрессия mRNA коллагена I типа возрастает на 4 сутки и сохраняется повышенной до 3-х месяцев, коллагена III типа - уже через 2 дня после ИМ и сохраняется до такой до 3-х недель. Объем новообразованного коллагена в инфарктной зоне резко увеличивается к 7-м суткам, а к 28 дню происходит полное замещение некротизированных КМЦ фиброзной тканью, после чего отмечается развитие апоптоза миофибробластов [34]. Полностью сформированный рубец представляет собой трехслойную структуру, состоящую на 40% из коллагена 1 типа, 35% - III типа и 25% - IV типа с трехкратным (в сравнении с нормальным миокардом) возрастанием гидроксипиридиновых связей [35].

Между гипертрофированными, жизнеспособными КМЦ и их пучками происходит повышенное образование ЭЦМ. Неравномерность отложения приводит к изменению общей геометрии и, следовательно, функциональной способности ЛЖ. В ответ на потерю мышечной массы в результате ИМ на оставшиеся КМЦ падает возрастающая нагрузка, в результате чего развивается их компенсаторная гипертрофия [36]. Мышечная масса ЛЖ нарастает без увеличения

числа миокардиальных клеток, без их гиперплазии. В миоцитах повышается синтез белка и продукция саркоплазматических сократительных единиц. Пусковыми стимулами гипертрофии являются норадреналин, АТ-П, эндотелии, локальные пептиды, стимулирующие рост клеток (инсулиноподобный фактор роста I, кардиотропин I, фактор роста фибробластов), и физические факторы, вызывающие растяжение КМЦ (повышенная пред- и постнагрузка, повышенное напряжение стенки сердца). В ответ на это включается индукция синтеза сократительных белков и неконтрактильных протеинов, таких как предсердный натрийуретический фактор и (Зг-Иа/К АТФ-аза, определяющихся только в фетальном периоде, когда превалирует глобальная клеточная гиперплазия. Миоциты, в отличие от других клеток, в ответ на воздействие неблагоприятных факторов не способны к делению, а могут только гипертрофироваться, увеличиваясь на 78% [37]. В ближайшее от ишемии время только 20% КМЦ погибают в связи с некрозом, а в отношении большей части (80%) включается механизм апоптоза. Триггерами апоптоза являются цитокины (особенно ТЫТ-а и 1Ь), оксидативный стресс и повреждение митохондрий [38]. Этот механизм имеет ведущее значение в необратимом нарушении сократимости миокарда ЛЖ при СН [26; 39].

Растяжение жизнеспособного миокарда и увеличение полости ЛЖ по закону Франка-Старлинга, так же как и увеличение хроно- и инотропных эффектов за счет стимуляции адренергических рецепторов, направлено на поддержание насосной функции в условиях уменьшения массы сокращающегося миокарда. Таким образом, увеличивающийся после ИМ размер ЛЖ приводит к объемной перегрузке сердца, что сопровождается развитием адаптивной тоногенной дилатации и эксцентрической гипертрофии миокарда. Увеличение объема остаточной крови ведет к дальнейшему расширению полости ЛЖ. Со временем компенсаторные возможности миокарда преодолевать возрастающие нагрузки исчерпываются, и у значительной части больных тоногенная дилатация трансформируется в прогрессирующую миогенную. Данная трансформация приводит к изменению геометрической формы ЛЖ, резкому увеличению

напряжения его стенок, и, как следствие, снижению насосной функции [34; 40]. Скорость прогрессировала постинфарктной дилатации ЛЖ зависит от размеров ИМ и его локализации, наличия и объема жизнеспособного миокарда, а также от выраженности гипертрофии КМЦ и изменения ЭЦМ.

В процессе постинфарктного ремоделирования важна не только степень структурно-геометрической перестройки ЛЖ, но и функциональные нарушения, лежащие в основе изменения механической активности ЛЖ - локальная сократительная дисфункция (функциональное ремоделирование), возникающая самостоятельно. В основе этой дисфункции - нарушение сократительной способности и удлинение КМЦ в зоне инфаркта, в результате чего ишемизированные и сохранные зоны значительно различаются по степени систолического утолщения и по последовательности сокращения и расслабления волокон миокарда, что приводит к кинетической асинхронности между поврежденными и интактными отделами стенки ЛЖ и регионарной механической неоднородности. Сила, развиваемая миокардиальными волокнами при асинхронном их сокращении, меньше, чем в случае синхронного сокращения. Наличие зон дисфункционального миокарда обусловливает снижение насосной функции ЛЖ в целом, приводя к развитию постепенной гипоконтрактильности всего миокарда. На фоне неполноценного коронарного кровотока регионарная механическая перегрузка, сопровождающаяся напряжением и растяжением стенки ЛЖ, приводит к нарушению сегментарной сократимости и кинетики отдаленных участков интактного миокарда: не только тех, которые перфузируются пораженными коронарными артериями, но и тех, кровоснабжение которых остается нормальным [41]. Уже имеющаяся гипертрофия миокарда предрасполагает к более выраженным поражениям сердца в случае ишемии (как региональной, так и общей). Это обусловлено нарушениями метаболизма ткани сердца, активацией ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, воспалительными изменениями миокарда и доказано как в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных, так и в наблюдениях за переносимостью ишемической нагрузки в клинической практике (особенно после

вмешательств на коронарных артериях). Отмечена также четкая корреляция между степенью гипертрофии и чувствительностью миокарда к ишемии [42].

Различают раннее (в течение первых часов) и позднее (начиная с 72 часов и до 6 месяцев) ремоделирование миокарда. Происходящее в первые часы истончение и растяжение стенки ЛЖ проявляется формированием острой аневризмы ЛЖ, угрожая развитием разрыва миокарда (свободной стенки ЛЖ или МЖП), отрывом папиллярных мышц, т.е. осложнений ИМ, которые наряду с КШ являются основной причиной внутригоспитальной летальности пациентов [43]. Позднее ремоделирование клинически проявляется ХСН, формированием аневризмы ЛЖ, хронической митральной регургитации, ишемической кардиомиопатией [44].

1.2 Возможности использования лабораторных маркеров для прогнозирования течения ремоделирования миокарда

1.3.1 Вклад матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ремоделирование миокарда

В исследованиях Gross and Lampier (1959г.) было показано, что при инкубации в геле в хвосте головастика появляется зона лизиса с определяемой повышенной коллагеназной активностью [45]. Это наблюдение и легло в основу дальнейших исследований в области коллагена и его разрушения в тканях организма с использованием различных методов (в первую очередь зимографии).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Нестерова, Наталья Николаевна

Выводы

1. У пациентов со всеми вариантами острого коронарного синдрома выявлено повышенное содержание в сыворотке крови ММР-9, Т1МР-1, более выраженное в случае развития инфаркта миокарда, чем при нестабильной стенокардии. В динамике через 3 месяца концентрации данных биомаркеров оставались повышенными, что объясняется продолжающимся процессом деградации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса.

2. У 16,5% пациентов, перенесших острый коронарный синдром, через 12 месяцев по данным ЭХОКГ выявлены признаки дезадаптивного ремоделирования миокарда левого желудочка. У 28,5% пациентов этой группы выявлена сердечная недостаточность 3 функционального класса.

3. Содержание ММР-9, Т1МР-1, ЬбСИР, 1Ь-6, ШргоВМР на 3-4 сутки выше, а Т1МР-1 ниже при развитии дезадаптивного ремоделирования миокарда, чем в случае бессимптомной дисфункции. Концентрация ргоММР-1 через 3 месяца после острого коронарного синдрома выше у пациентов с признаками дезадаптивного ремоделирования через год.

4. Содержание ММР-9 на 3-4 сутки выше у пациентов с неблагоприятным течением ремоделирования миокарда.

5. К наиболее прогностически значимым в отношении неблагоприятного течения ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, относятся концентрации ргоММР-1, ММР-9, ЬбСИР и 1ЧТргоВЫР, определенные на 3-4 сутки заболевания.

Практические рекомендации

1. Оценку активности процессов воспаления и ремоделирования у пациентов с ОКС следует проводить на 3-4 сутки заболевания с учетом содержания следующих биомаркеров: ИбСКР, 1Ь-6, ШргоВМР, ргоММР-1, ММР-9, моноцитов.

2. С целью оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда через 12 месяцев после перенесенного ОКС рекомендовано рассчитывать КреМ по формуле Крем =0,009 х ММР-9 + 0,00032 х ЖргоВМР + 0,15 х м + 0,03 х ргоММР-1 + 0,08 х ЬзСИР - 5,4; при КреМ >-0,85 риск неблагоприятного течения ремоделирования следует считать высоким.

3. Стратификацию пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда следует проводить с учетом морфофункциональных показателей, клинической картины и коэффициента ремоделирования, рассчитанного на основании содержания биомаркеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нестерова, Наталья Николаевна, 2013 год

Список литературы

1. Morrow, D. A. Cardiovascular Risk Prediction in Patients With Stable and Unstable Coronary Heart Disease / D. A. Morrow // Circulation. - 2010,- № 121. - P. 2681-2691.

2. Сапрыгин, Д.Б. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического пептида (аминотерминального фрагмента) NTproBNP при кардиоваскулярной патологии / Д. Б. Сапрыгин, В.А. Мошина // Лабораторная медицина. - 2006. - № 8.-С.1-8.

3. Sorin, J.B. Predictors of Death and Reinfarction at 30 Days After Primary Angioplasty: The GUSTO lib and RAPPORT Trials / J.B. Sorin //American Heart Journal. - 2000. - № 139 (3). -P. 476-481.

4. Sinnaeve, P. One-Year Follow-Up of the ASSENT-2 Trial: A DoubleBlind Randomized Comparison of Single-Bolus Tenecteplase and Front-Loaded Alteplase in 16,949 Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction / P. Sinnaeve etc. // American Heart Journal. - 2003. - № 146 (1). - P. 27-32.

5. Gruberg, L. FRISC П: The Framingham and Fast Revascularization During Instability in Coronary Artery Disease ~ 5-year Follow-up [Электронный ресурс] / L. Gruberg // Medscape. - 2006. - Режим доступа: http://www.medscape.com/viewarticle/549701.

6. Maggioni, A.P. Eplerenone Therapy for Patients with Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction after Acute Myocardial Infarction Eplerenone Therapy for Patients with Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction after Acute Myocardial Infarction / A. P. Maggioni etc. // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. -2005. - №2 (12). - P.618-619.

7. Gheorghiade, M. The Effects of Eplerenone on Length of Stay and Total Days of Heart Failure Hospitalization after Myocardial Infarction in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction / M. Gheorghiade etc. // American Heart Journal. -2009. - № 158 (3). - P.437-443.

8. Wright, R.S. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / R.S. Wright, J.L. Anderson, C.D. Adams // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - № 57(19). -P. 215 -367.

9. Kapadia, S. Tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration / S. Kapadia, J. Lee, G. Torre-Amione etc. // J Clin Invest. - 1995. - № 96(2). - P. 1042-1052.

10. Капелько, В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ / В.И. Капелько // Кардиология. - 2001. -№6. -С. 49-55.

11. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). - Москва. - 2010г. - С. 112.

12. Gallagher, GL Myocardial extracellular matrix remodeling in ischemic heart failure. / G.L. Gallagher., C.J. Jackson, S.N. Hunyor// Front Biosci. - 2007. - № 12 - P.1410-1419.

13. Lindsey, M.L. MMP induction and inhibition in myocardial infarction/ M.L. Lindsey // Heart Fail Rev.- 2004. - № 9(1) - P.7-19.

14. Spinale, F.G. Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a potential therapeutic target /F. G. Spinale, M.L. Coker, B. R. Bond, J.L. Zellner // Cardiovascular Research. - 2000 - № 46 - P. 225-238.

15. Беленков, Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции / Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 17. - С. 68-93.

16. McKay, RG. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion / RG. McKay etc // Circulation. - 1986. - Oct. - №74 (4). -P. 693-702.

17. Spinale, F.G. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Influence on Cardiac Form and Function/ F.G. Spinale // Physiol Rev. - 2007. - №87. - P. 1285-1342.

18. Zak, R. Development and proliferative capacity of cardiac muscle cells / R. Zak // Circ Res. - 1974 - № 32. - S. П. -P. 17-26.

19. Vliegen, H.W. Myocardial changes in pressure overload-induced left ventricular hypertrophy. A study on tissue composition, polyploidization and multinucleation. / H.W. Vliegen, A Laarse, C.J. Cornelisse, F. Eulderink // Eur Heart J. -. 1991. -№12 -P. 488-494.

20. Camelliti, P. Structural and functional characterisation of cardiac fibroblasts /Р. Camellitia, Т.К. Borgb, P. Kohl // Cardiovascular Research. - 2005. - № 65. - P. 40-51.

21. Souders, C.A. Cardiac Fibroblast. The Renaissance Cell / C.A. Souders, S.L.K. Bowers, T. A. Baudino // Circulation Research. - 2009. - № 105. - P. 1164-1176.

22. Baudino, T.A. Cardiac fibroblasts: friend or foe? / T. A. Baudino, W. Carver, W. Giles, Т.К. Borg // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. - № 291. - P. 1015-1026.

23. Swynghedauw, B. Molecular Mechanisms of Myocardial Remodeling / В Swynghedauw // Physiol. Rev. - 1999. - №79. - P 215-262.

24. Li, Y.Y. Interplay of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling / Y.Y. Li etc. // Cardiovascular Research. - 2000. - №46. - P. 214 -224.

25. Ковалева, O.H. Плазменные маркеры фиброза миокарда при ремоделировании левого желудочка у больных с гипертонической болезнью /О.Н. Ковалева, Е.В. Колосов [Электронный ресурс] // Украиснский кардиологический журнал. - 2005. - № 3. - Режим доступа: http://www.rql.kiev.Ua/cardioJ/2005/3/kovalyova.htm.

26. Cohn, J.N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling / J.N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe //J Am Coll Cardiol. - 2000. - № 35. - P. 569-582.

27. Phatharajaree, W. Matrix metalloproteinases and myocardial infarction / W. Phatharajaree, A. Phrommintikul, N. Chattipakorn // Can J Cardiol. - 2007. - № 23 (9). - P.727-733.

28. Tao, ZY. Temporal changes in matrix metalloproteinase expression and inflammatory response associated with cardiac rupture after myocardial infarction in mice / Z.Y. Tao, M.A. Cavasin, F .Yang, Y.H. Liu, X.P. Yang // Life Sci. - № 2004. -№74. -P. 1561 - 1572.

29. Sun, Y. Infarct scar as living tissue /Y. Sun, M.F. Kiani, A.E. Postlethwaite, K. T. Weber // Basic Res Cardiol. - 2002. - № 97. - P. 343 - 347.

30. Yousef, Z.R. Postinfarction left ventricular remodeling: a pathophysiological and therapeutic review / Z.R. Yousef, S R. Redwood, M.S. Marber // Cardiovasc Drugs Ther. - 2000. - № 14(3). - P. 243-52.

31. Sun, Y. Infarct scar: a dynamic tissue / Y. Sun, K.T. Weber // Cardiovasc Res. - 2000. - № 46. - P. 250-256.

32. Hutchins, G.M. Shape of the human cardiac ventricles / G.M. Hutchins, B.H. Bulkley, G.W. Moore, M.A. Piasio, F.T. Lohr // Am J Cardiol. - 1978. - № 41. -P. 646-654.

33. Mckay, R.G. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion // R.G. Mckay, M.A. Pfeffer, R.C. Pasternak etc. // Circulation. - 1986. - № 74 (4). - P. 693-702.

34. Martin, G.St. Left Ventricular Remodeling After Myocardial Infarction Pathophysiology and Therapy / G.St. Martin, J. Sutton, N. Sharpe // Circulation. - 2000.

- № 101.-P. 2981-2988.

35. Swynghedauw, B. Molecular Mechanisms of Myocardial Remodeling / B. Swynghedauw /Physiol. Rev. - 1999. -№ 79 - P. 215-262.

36. Rumberger, J.A. Ventricular dilatation and remodeling after myocardial infarction // J.A. Rumberger // Mayo Clin Proc. - 1994. - № 69 (7). - P. 664-674.

37. Anversa, P. Left ventricular failure induced by myocardial infarction: Myocyte hypertrophy / P. Anversa, A.V. Loud, V Levicky, G. Guideri // Am J Physiol.

- 1985.-№248.-P. 876-882.

38. Nadal-Ginard, В. Myocyte Death, Growth, and Regeneration in Cardiac Hypertrophy and Failure / B. Nadal-Ginard, J. Kajstura, A. Leri, P. Anversa // Circulation Research. - 2003. - № 92. - P. 139-150.

39. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки [Электронный ресурс] / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Медицинские новости - 2008. - №11. - Режим доступа: http://www.mednovosti.by/Journal.aspx?type=l.

40. Pfeffer, M. A. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observationsand clinical implications / M.A. Pfeffer, E. Braunwald // Circulation. - 1990. -№ 81. - P. 1161-1172.

41. Белов, Ю.В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка / Ю.В. Белов, В.А. Вараксин // Кардиология. - 2003. - № 1. -С.19-23.

42. Ратманова, А. Прекондиционирование миокарда: естественные механизмы кардиопротекции в норме и патологии / А. Ратманова // Medicine Review. - 2003,- №3. - P. 27- 35.

43. Cerin, G. From early to late ventricular remodeling after myocardial infarction: the role of echocardiographic assessment in surgical decisions / G. Cerin, M. Florescu, D. Benea, M. Diena etc. // A Journal of Clinical Medicine. - 2008. - № 2. -Volume 3,-P. 107-118.

44. Vanhoutte, D. Relevance of matrix metalloproteinases and their inhibitors after myocardial infarction: A temporal and spatial window / D. Vanhoutte, M. Schellings, Y. Pinto, S. Heymans // Cardiovasc Res. - 2006. - № 69(3). - P.604-613.

45. Edward, D. Collagenases / D. Edward, J. Harris, M.S. Krane // Engl J Med. - 1974. - № 291. P. 557-563.

46. Amàlinei, C. Biology of Metalloproteinases / C. Amâlinei, I. Càruntu, R.A. Bàlann // Romanian Journal Of Morphology And Embryology. - 2007. - № 48(4). - P. 323-334.

47. Турна, А. А. Матриксные металлопротеиназы и сердечно-сосудистые заболевания / А.А. Турна, Р.Т. Тогузов // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 5. -Т. 15. - С. 532-538.

48. Рогова; JI.H Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (Обзор) / JI.H. Рогова, Н.В. Шестернина, Т.В. Замечник, И.А. Фастова // Вестник Новых Медицинских Технологий. - 2011. - Т. 18. - № 2. - С. 86-89.

49. Яровая, Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. Распространение, классификация и основы механизма действия протеиназ / Г.А. Яровая // Лаб. Медицина. — 2001. — Т. 4. — С. 75-80.

50. Nagase, Н. Structure and function of matrix metalloproteinases and timps / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovascular Research. - 2006. - № 69. - P. 562 -573.

51. Creemers, E.E. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? / E.E. Creemers, J.P. Cleutjens, J.F. Smits, M.J. Daemen // Circ Res. - 2001. - № 89 (3). -P. 201-210.

52. Martinez, R. M. Cardiac remodeling and inflammation / R.M. Martinez // Arch Cardiol Мех. - 2006. - № 76. - Suppl 4. - P. 58-66.

53. Mauviel, A. Cytokine regulation of metalloproteinase gene expression / A. Mauviel // J Cell Biochem. - 1993. - № 53. - P. 288-295.

54. Nian, M. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling / M. Nian, P. Lee, N. Khaper , P. Liu // Circ Res. - 2004. - № 94(12). - P. 1543-1553.

55. Schmidt, R. Extracellular matrix metalloproteinase inducer regulates matrix metalloproteinase activity in cardiovascular cells: Implications in acute myocardial infarction / R. Schmidt, A. Bultmann, M. Ungerer etc. // Circulation. - 2006. - № 113. -P. 834-841.

56. Kawakami, R. Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute

myocardial infarction / R. Kawakami, Y. Saito, I. Kishimoto etc. // Circulation. - 2004. - № 110. P. 3306-3312.

57. Montfort, I. The distribution of collagenase in normal rat tissues / I. Montfort, R. Perez-Tamayo // J. Histochem. Cytochem. - 1975. - № 12. - Vol. 23. - P. 910-920.

58. Creemers. E.J.M Matrix Metalloproteinase Inhibition After Myocardial Infarction. A New Approach to Prevent Heart Failure? / E.J.M. Creemers, J.P.M. Cleutjens, J.F.M. Smits, M. J.A.P. Daemen // Circulation Research. - 2001. - № 89. - P. 201-210

59. Tyagi, S.C. Matrix metalloproteinase activity expression in infarcted, noninfarcted and dilated cardiomyopathic human hearts /S.C. Tyagi, S.E Campbell, H.K. Reddy etc. // Mol Cell Biochem. - 1996. - № 155. - P. 13-21.

60. Herzog, E. Early activation of metalloproteinases after experimental myocardial infarction occurs in infarct and non-infarct zones / E. Herzog, A.G. Gu, T. Kohmoto etc. // Cardiovasc Pathol. - 1998. - № 7. P. 307-312.

61. Ducharme, A. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after xperimental myocardial infarction / A. Ducharme, S. Frantz, M. Aikawa etc. // J Clin Invest. - 2000. - № 106. -P. 55-62.

62. Heymans, S. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and auses cardiac failure / S. Heymans, A. Luttun, D. Nuyens etc. // Nat Med. - 1999. - № 5.-P. 1135-1142.

63. Matsumura, S. Targeted deletion or pharmacological inhibition of MMP-2 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice / S. Matsumura, S. Iwanaga, S. Mochizuki etc. // J Clin Invest. - 2005. - № 115. - P. 599-609.

64. Peterson, J.T. Evolution of matrix metalloprotease and tissue inhibitor expression during heart failure progression in the infarcted rat / J.T. Peterson, H. Li, L. Dillon, J.W. Bryant // Cardiovasc Res. - 2000. - № 46. - P. 307-315.

65. Cleutjens, J.P. Regulation of collagen degradation in the rat myocardium after infarction / J.P. Cleutjens, J.C. Kandala, E. Guarda etc. // J Mol Cell Cardiol. -1995.-№27.-P. 1281-1292.

66. Chen, J. Near-infrared fluorescent imaging of matrix metalloproteinase activity after myocardial infarction / J. Chen, C.H. Tung, J.R. Allport etc. // Circulation. -2005. -№ 111.-P. 1800-1805.

67. Vanhoutte, D. Relevance of matrix metalloproteinases and their inhibitors after myocardial infarction: A temporal and spatial window / D. Vanhoutte, M. Schellings, Y. Pinto, S. Heymans // Cardiovasc Res. - 2006. - № 69(3). - P. 604-613.

68. Apple, K.A. Selective targetin of matrix metalloproteinase inhibition in post-infarctio myocardial remodeling / K.A. Apple, W.M. Yarbrough, R. Mukheijee, A.M. Deschamps etc. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2006. - № 47. - P. 228 -235.

69. Blom, A.S. Cardiac support device modifies left ventricular geometry and myocardial structure after myocardial infarction / A.S. Blom, R. Mukheijee, J.J. Pilla, A.S. Lowry etc. // Circulation. - 2005. - № 112. - P. 1274-1283.

70. Mukherjee, R. Myocardial infarct expansion and matrix metalloproteinase inhibition / R. Mukherjee, T.A. Brinsa, K.B. Dowdy, A.A. Scott etc. // Circulation. -2003. -№ 107.-P. 618-625.

71. Sawicki, G. Improved balance between TIMP-3 and MMP-9 after regional myocardial ischemia-reperfusion during ATI receptor blockade / G. Sawicki, V. Menon, B.I. Jugdutt // J Cardiac Failure. - 2004. - № 10. - P. 442-449.

72. Wilson, E.M. Region- and type-specific induction of matrix metalloproteinases in post-myocardial infarction remodeling / E.M. Wilson, S.L. Moainie, J.M. Baskin, A.S. Lowry etc. // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 2857-2863.

73. Blankenberg, S. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg, H.J. Rupprecht, O. Poirier etc. // Circulation. - 2003. - № 107. - P. 15791585.

74. Velagaleti, R.S. Relations of Biomarkers of Extracellular Matrix Remodeling to Incident Cardiovascular Events and Mortality / R. S. Velagaleti; P.

Gona; J. Sundstrom; M.G. Larson etc. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2010. - № 30. - P. 2283-2288.

75. Garvin, P. Circulating matrix metalloproteinase-9 is associated with cardiovascular risk factors in a middle-aged normal population / P. Garvin, L. Nilsson, J. Carstensen etc. // Oxford J. Med. - 2008. - № 10. - Vol. 101. - P. 785-791.

76. Землянская, О.А. Матриксные металлопротеиназы, с-реактивный белок и маркеры тромбинемии у больных со стабильной стенокардией и рестенозами после чрескожных коронарных вмешательств / О.А. Землянская, Е.П.

^ Панченко, А.Н. Самко и др. // Кардиология. - 2004. - Т. 44. - № 11. - С. 4-12.

77. Kai, Н. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases 2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes / H. Kai, H, Ikeda, H. Yasukawa, M. Kai etc. // J Am Coll Cardiol. - 1998. - № 32. - P. 368-372.

78. .Inokubo, Y. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome / Y. Inokubo, H. Hanada, H. Ishizaka, T. Fukushi etc. // Am Heart J. -2001. -№ 141.-P. 211-217.

79. Inoue, T. Circulating matrix metalloproteinase- 1 and -3 in patients with an acute coronary syndrome / T. Inoue, T. Kato, K. Takayanagi, T. Uchida etc. // Am J Cardiol. - 2003. - № 92. - P. 1461-1464.

80. Hirohata, S. Time dependent alterations of serum matrix > metalloproteinase-1 and metalloproteinase-1 tissue inhibitor after successful reperfusion

of acute myocardial infarction / S. Hirohata, S. Kusachi, M. Murakami, T. Murakami etc. // Heart. - 1997. - № 78. - P. 278-284.

81. Kaden, J.J. Time-dependent changes in the plasma concentration of matrix metalloproteinase 9 after acute myocardial infarction / J.J. Kaden, C.E. Dempfle, T. Sueselbeck, M. Brueckmann etc. // Cardiology. - 2003. - № 99. - P. 140-144.

82. Eckart, R.E. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization / R.E. Eckart, C.F. Uyehara, E.A. Shry, J.L. Furgerson, R.A. Krasuski // J Interv Cardiol. - 2004. - № 17. - P. 27-31.

83. Fukuda, D. Comparison of levels of serum matrix metalloproteinase-9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris / D. Fukuda, K. Shimada, A. Tanaka etc. // Am J Cardiol.- 2006. - № 97. - P. 175-180.

84. Squire, I.B. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: Correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction / I.B. Squire, J. Evans, L.L. Ng, I.M. Loftus, M.M. Thompson // J Card Fail. - 2004. - № 10. - P. 328-333.

85. Kelly, D. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study / D. Kelly , G. Cockerill , L.L. Ng, M. Thompson etc. // Eur Heart J. - 2007. - № 28 (6). -P.711-718.

86. Apple, F.S. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome / F.S. Apple, A.H.B. Wu, J. Mair, J. Ravkilde// Clinical Chemistry. - 2005. - Vol. 51. - № 5. - P. 810-824.

87. Wagner, D.R. Matrix metalloproteinase-9 is a marker of heart failure after acute myocardial infarction / D.R. Wagner, C. Delagardelle, I. Ernens, D. Rouy, M. Vaillant, J. Beissel // J Card Fail. - 2006. - № 12. - P. 66-72.

88. Гончарова, H.C. Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда при клапанных пороках сердца / Н С. Гончарова, О.М. Моисеева, Е.В. Шляхто, Г.М. Алешина// Кардиология. - 2007. - Т. 47. - № 12. - С. 49-53.

89. Багрий, А.Э. Оценка плазменных уровней ММП-2 и -9 в прогнозировании ремоделирования левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда с элевацией ST / А.Э. Багрий, Н.В. Чумаченко, Н.Ю. Цыба, Т.В. Бабанина // Питания експериментальноУ та юпшчно! медицини. - 2010. - № 14.-Т. 1.-С. 23-27.

90. Matsunaga, Т. Circulating level of gelatinase activity predicts ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction / T. Matsunaga, N. Abe, K. Kameda etc. // Int J Cardiol. - 2005. -№ 105. - P. 203-208.

91. Webb, C.S. Specific temporal profile of matrix metalloproteinase release occurs in patients after myocardial infarction: relation to left ventricular remodeling / C.S. Webb, D.D. Bonnema, S.H. Ahmed, A.H. Leonardi etc. // Circulation. - 2006. - № 114.-P. 1020-1027.

92. Manginas, A. Peripheral levels of matrix metalloproteinase-9, interleukin-6, C-reactive protein are elevated in patients with acute coronary syndromes: correlations with serum troponin I / A. Manginas, E. Bei, A. Chaidaroglou etc. // Clin Cardiol. - 2005. - № 28. - P. 182- 186.

93. Tziakas, D.N. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and matrix metalloproteinases in early and late left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / D.N. Tziakas, G.K. Chalikias, E.I. Hatzinikolaou etc. //Am J Cardiol. -2005.-№96. -P. 31-34.

94. Papadopoulos, D.P. Clinical significance of matrix metalloproteinases activity in acute myocardial infarction / D.P. Papadopoulos, I. Moyssakis etc. // Eur Cytokine Netw. - 2005. - № 16. - P. 152-160.

95. López, B. Circulating Biomarkers of Collagen Metabolism in Cardiac Diseases / B. López, A. González, J. Diez // Circulation. - 2010. - № 121. - P. 16451654.

96. Wehrens, X.H. Cardiac rupture complicating myocardial infarction // X.H. Wehrens, P.A. Doevendans // Int J Cardiol. - 2004. - № 95. - P.285-292.

97. Feldman, L.J. Differential expression of matrix metalloproteinases after stent implantation and balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit / L.J. Feldman, M. Mazighi, A. Scheuble etc. // Circulation. - 2001. - № 103. - P. 3117-3122.

98. Kalela, A. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease / A. Kalela, T.A. Koivu, T. Sisto etc. // Scand J Clin Lab Invest. - 2002. - № 62. - P. 337-342.

99. Southgate, K.M. Upregulation of basement membrane-degrading metalloproteinase secretion after balloon injury of pig carotid arteries / K.M. Southgate, M. Fisher, A.P. Banning etc. // Circ Res. - 1996. - № 79. - P. 1177-1187.

100. Hojo, Y. Matrix metalloproteinase expression in the coronary circulation induced by coronary angioplasty / Y. Hojo, U. Ikeda, T. Katsuki etc. // Atherosclerosis. -2002.-№ 161.-P. 185-192.

101. Li, P.J. Clinical significance of soluble selectins and matrix metalloproteinases-9 in patients after successful cardiopulmonary resuscitation / P.J. Li, X.H. Yang, L.P. Zhang, W. Cao etc. // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. -2004. -№ 16.-P. 137-141.

102. Renko, J. Serum matrix metalloproteinase-9 is elevated in men with a history of myocardial infarction / J. Renko, A. Kalela, O. Jaakkola etc. // Scand J Clin Lab Invest. - 2004. - № 64. - P. 255-261.

103. Guo, A. Matrix metalloproteinase-1 and coronary atheroslerotic plaque rupture / A. Guo, L. Wei, H. Shi, X. Li, L. You // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -2000. - № 29. - P. 263-266.

104. Jone, C.B. Matrix metalloproteinases. A review of their structure and role in acute coronary syndrome // C.B Jones, D.C Sane, D.M Herrington //Cardiovascular Research.-2003. - Volume 59. - Issue 4. - P. 812-823.

105. Morrow, D.A. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines: Clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes / D.A. Morrow, C.P. Cannon, R.L. Jesse, L.K. Newby etc. // Clin Chem. - 2007. - № 53. - P. 552-574.

106. Ravkilde, J. Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome Using Cardiac Troponin I / J. Ravkilde // Clinical Chemistry. - 2000. - № 46. - P. 443-444.

107. Ohman, E.M. Risk stratification with admission cardiac troponin T levels in acute myocardial ischemia / E.M. Ohman, P.W. Armstrong, R.H. Christenson, C.B. Granger etc. // N Engl J Med. - 1996. - № 335. - P. 1333-1341.

108. Kontos, M.C. Implication of different cardiac troponin I levels for clinical outcomes and prognosis of acute chest pain patients /M.C. Kontos, R. Shah, L.M. Fritz etc. // J Am Coll Cardiol. - 2004. - № 43. - P. 958-965.

109. Scirica, В. M. Acute Coronary Syndrome. Emerging Tools for Diagnosis and Risk Assessment / B.M. Scirica //J Am Coll Cardiol. - 2010. -№ 55. - P. 14031415.

110. Lindahl, B. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease / B. Lindahl, P. Venge, L. Wallentin // Circulation. - 1996. - № 93. - P. 1651-1657.

111. Westerhout, C.M. Short- and long-term risk stratification in acute coronary syndromes: the added value of quantitative ST-segment depression and multiple biomarkers / C.M. Westerhout, Y. Fu, M.S. Lauer etc. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - № 48.-P. 939-947.

112. Барбараш, О.JI. Прогностическая ценность различных маркеров воспаления при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST / О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, В.В. Кашталап и др. // Кардиология. - №3. - 2011. - С. 24-30.

113. Королева. О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. -2007. -№8/9.-С. 30-36.

114. Rosenson, R.S. Utility of inflammatory markers in the management of coronary artery disease / R.S. Rosenson, W. Koenig. // Am J Cardiol. - 2003. - № 92. -P. 10-18.

115. Patel, V.B. C-reactive protein: a 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease / V.B. Patel, M.A. Robbins, E.J. Topol // Cleve Clin J Med. -2001. - № 68. - P. 521-524, 527 -534.

116. Ridker, P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention / P.M Ridker//Circulation. - 2003. - № 107(3). -P.363-369.

117. Пархоменко, A.H. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С - реактивного протеина больных с острыми коронарными синдромами [Электронный ресурс] / А.Н. Пархоменко, Я.М. Лутай, Г.В. Пономарева, Ж.В. Брыль // Украинский кардиологический журнал. - 2002. -№ 1. - Режим доступа: http://www.rql.kiev.Ua/cardioJ/2002/l/parkhomenko.htm.

118. Чиукаева, И.И. Инфаркт миокарда и воспаление / И.И. Чиукаева, О.Т. Богова, И.М. Корочкин и др. // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 4. (11).-С. .20-23.

119. Бельков, В.В. С-белок - структура, функция, методы определения / В.В. Бельков // Лабораторная медицина. - 2006. - № 8. - С. 1-7.

120. Suleiman, М. Early Inflammation and Risk of Long-Term Development of Heart Failure and Mortality in Survivors of Acute Myocardial Infarction: Predictive Role of C-Reactive Protein / M. Suleiman, R. Khatib, Y. Agmon etc. // J Am Coll Cardiol. - 2006. - № 47. - P. 962-968.

121. Heeschen, C. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis / C. Heeschen, C.W. Hamm, J. Bruemmer, M.L. Simoons // J Am Coll Cardiol. - 2000. - № 35. P. 1535-1542.

122. Takahashi, T. Increased C-reactive protein expression exacerbates left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction / T. Takahashi, T. Anzai, H. Kaneko etc. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2010. - № 299(6). - P. 1795-1804.

123. Scirica, B.M. Concentrations of C-Reactive Protein and B-Type Natriuretic Peptide 30 Days after Acute Coronary Syndromes Independently Predict Hospitalization for Heart Failure and Cardiovascular Death / B.M. Scirica, C.P. Cannon, M.S. Sabatine, P. Jarolim // Clinical Chemistry. - 2009. - № 55. - P. 265-273.

124. Schiele, F. C-reactive protein improves risk prediction in patients with acute coronary syndromes / F. Schiele, N. Meneveau, M.F. Seronde, R. Chopard et al. // European Heart Journal. - 2010. - № 31. - P. 290-297.

125. Morrow, D.A. Clinical Relevance of C-Reactive Protein During Follow-Up of Patients with Acute Coronary Syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial / D.A. Morrow, J.A. De Lemos, M.S. Sabatine etc. // Circulation. - 2006. - № 114. - P. 281288.

126. Braunwald, E. Biomarkers in Heart Failure / E. Braunwald // N Engl J Med - 2008. - № 358. - P. 2148-2159.

127. Blake, G. J. Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction / G.J. Blake, P.M. Ridker // Journal of Internal Medicine. - 2002. - № 252. - P. 283-294.

128. Lindmark, E. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy / E. Lindmark, E. Diderholm, L. Wallentin, A. Siegbahn // JAMA. - 2001. - № 286.-P. 2107 2113.

129. Kyne, L. Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction / L. Kyne, J.M. Hausdorff, E. Knight etc. - Am Heart J. - 2000. - № 139. - P. 94-100.

130. Barron, H.V. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction. A Thrombolysis in Myocardial Infarction 10 Substudy / H.V. Barron, C.P. Cannon, S.A. Murphy etc. // Circulation. - 2000. - № 102. - P. 2329-2334.

131. Nahrendorf, M. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions / M. Nahrendorf, F.K. Swirski, E. Aikawa etc. // J Exp Med. - 2007. - № 204. - № 3037-3047.

132. Frantz, S. Monocytes/macrophages prevent healing defects and left ventricular thrombus formation after myocardial infarction // S. Frantz, U. Hofmann, D. Fraccarollo etc. / FASEB J. -2012. - № 27 (3). - P. 871-881.

133. Hong, Y.J. Relationship between peripheral monocytosis and nonrecovery of left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction complicated with acute myocardial infarction // Y.J Hong, M.H. Jeong, Y. Ahn etc. // Circ J. - 2007. -№ 71.-P. 1219-1224.

134. Mariani, M. Significance of total and differential leucocyte count in patients with acute myocardial infarction treated with primary coronary angioplasty /M. Mariani, R. Fetiveau, E. Rossetti, A. Poli etc. // Eur Heart J. - 2006. - № 27 (21). - P. 2511-2515.

135. Maekawa, Y. Prognostic significance of peripheral monocytosis after reperfused acute myocardial infarction: a possible role for left ventricular remodeling /

Y. Maekawa, Т. Anzai, Т. Yoshikawa etc. // J Am Coll Cardiol. - 2002. - № 39 (2). - P. 241-246.

136. Nahrendorf, M. Monocytes: Protagonists of Infarct Inflammation and Repair After Myocardial Infarction / M. Nahrendorf, M.J. Pittet, F.K. Swirski // Circulation. - 2010. - № 121. - P. 2437-2445.

137. Tsujioka, H. Impact of heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction / H. Tsujioka, T. Imanishi, H. Ikejima etc. // J Am Coll Cardiol. - 2009. - № 54. - P. 130138.

138. Tateishi, J. Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty / J. Tateishi, M. Masutani, M. Ohyanagi, T. Iwasaki // Clin Cardiol. - 2000. - № 23. - P. 776-780.

139. Верткин, А.Л. Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST / А.Л. Верткин, Д.Б. Сапрыгин, В.А. Мошина // Лечащий врач. - 2006. - № 6. - Р. 14-16.

140. Kumar, A. Acute Coronary Syndromes: Diagnosis and Management, Part I /А. Kumar, C.P. Cannon // Mayo Clin Proc. - 2009. - № 84 (10). - P. 917-938.

141. Mega, J.L. B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction An ENTIRE-TIMI-23 substudy / J.L. Mega, D.A. Morrow, J.A. De Lemos, M.S. Sabatine // J Am Coll Cardiol. - 2004. - № 44. - P. 335-339.

142. Omland, T. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Long-Term Mortality in Acute Coronary Syndromes / T. Omland, A. Persson, L. Ng etc. // Circulation. - 2002. - № 106. - P. 2913-2918.

143. James, S.K. N-terminal pro brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary disease: a GUSTO IV substudy / S.K. James, L. Wallentin, P.W. Armstrong etc. // Circulation. - 2003. - № 108. -P. 275-281.

144. Morrow, D.A. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST elevation MI: BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18 /

D.A. Morrow, J.A. de Lemos, M.S. Sabatine, S.A. Murphy etc. // J Am Coll Cardiol. -2003. -№41.-P. 1264-1272.

145. Weber, M. N-Terminal B-Type Natriuretic Peptide Assessment Provides Incremental Prognostic Information in Patients With Acute Coronary Syndromes and Normal Troponin T Values Upon Admission / M. Weber, O. Bazzino, J.L. Navarro Estrada etc. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - № 51. - P. 1188-1195.

146. Eggers, K.M. Prognostic value of biomarkers during and after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / K.M. Eggers, B. Lagerqvist, P. Venge etc. // J Am Coll Cardiol. - 2009. - № 54. - № 357-364.

147. Sabatine, M.S. Multimarker Approach to Risk Stratification in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes: Simultaneous Assessment of Troponin I, C-Reactive Protein, and B-Type Natriuretic Peptide /M.S. Sabatine, D.A. Morrow, J.A. De Lemos, C. M.Gibson // Circulation. - 2002. - № 105. - P. 1760-1763.

148. Mcdonagh, T.A. Symptomatic and asymptomatic left-ventricular systolic dysfunction in an urban population / T.A. Mcdonagh, C.E. Morrison, A. Lawrence etc. // Lancet. - 1997. - № 350. - P. 829 -833.

149. Cohn, J.N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling and on Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling / J.N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - № 35. - P. 569-582.

150. White, H.D. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction/. H.D. White, R.M. Norris, M.A. Brown etc. // Circulation. - 1987. - № 76. - P. 44-51.

151. Westaby, S. Non-transplant surgery for heart failure / S. Westaby // Heart. -2000.-№83.-P. 603-610.

152. De Kam, P.J. Prediction of 6 month left ventricular dilatation after myocardial infarction in relation to cardiac morbidity and mortality: Application of a new dilatation model to GISSI-3 data / P.J. De Kam, G.L. Nicolosi, A.A. Voors, M.P. van den Berg etc. // Eur. Heart J. - 2002. - № 23 - P. 536-542.

153. Yoshida, F. Quantitative relation of myocardial infarct size and myocardial viability by positron emission tomography to left ventricular ejection fraction and 3 year mortality with and without revascularization / F. Yoshida, K.L. Gould // J Am Coll Cardiol. - 1993. - № 22. - P. 984-997.

154. Korup, E. Comparison of degrees of left ventricular dilation within three hours and up to six days after onset of first acute myocardial infarction / E. Korup, D. Dalsgaard, O. Nyvad etc. // Am. J. Cardiol. - 1997. - V. 80. - № 15. - P. 449-453.

155. Рябова, T.P. Динамика структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка в ранние и поздние сроки инфаркта миокарда / Т.Р. Рябова, В.В. Рябов, А.А. Соколов, В.А. Дудко, А.Н. Репин, В.А. Марков, Р.С. Карпов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - № 3. - Р. 5560.

156. Михайлова, И.Е. Прогнозирование сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда, на основе оценки систолической функции левого желудочка в остром периоде заболевания [Электронный ресурс] / И.Е. Михайлова, Н.Б. Перепеч, А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, В.В. Козлов // Consillium Medicum. - 2000. - № 3. - Том 2 - Режим доступа: http://old.consilium-medicum. com/ media/heart/00_0 3/101. shtml.

157. Бокерия, JI.А. Эхокардиографическая оценка ремоделирования левого желудочка у больных с постинфарктными аневризмами / Л.А. Бокерия, Ю.И. Бузиашвили, И.В. Ключников и др. // Кардиология. - 2002. - № 11. - Р. 64-65.

158. Терещенко, С.Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности [Электронный ресурс] / С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, Л.Г. Александрия, Ф.Т. Агеев // Consilium Medicum 2000. - № 2. -Т. 1. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/heart/00 02/61 .shtml.

159. Mandinov, L. Diastolic heart failure / L. Mandinov, F.R. Eberli, C. Seiler, O.M. Hess // Cardiovasc Res. - 2000. - № 45 (4). - P. 813-825.

160. Filippi, C.R. Biomarkers for Prognostication After Acute Coronary Syndromes: New Times and Statistics / C.R. de Filippi, S.L. Seliger // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - № 54. - P. 365-367.

161. Jaffe, A.S. Biomarkers in Acute Cardiac Disease: The Present and the Future / A.S. Jaffe, L.Babuin, F.S. Apple // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - № 48. - P. 111.

162. National Heart, Lung, and Blood Institute. Fact Book [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://www.nhlbi.nih.gov/about/factbook/toc.htm.

163. Product Information & Manual Human TIMP-1 Platinum ELISA [Электронный ресурс]. - 2012. - Режим доступа: http ://ebioscience. instant. at/bm_products/MAN/2 018 .pdf.

164. Product Information & Manual Human MMP-9 Platinum ELISA [Электронный ресурс]. - 2012. - Режим доступа: http://ebioscience.instant.at/bm_products/MAN/2016-2CE.pdf.

165. Human Pro-MMP-1 Quantikine ELISA Kit [Электронный ресурс]. -2012. - Режим доступа: http://www.rndsystems.com/Products/DMP100

166. Мозговой натрийуретический пропептид (Nt-proBNP) [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://www.biochemmack.ru/news/news_130.html

167. Инструкция по применению набора реактивов для иммуноферментного анализа интерлейкина-6 человека "Hd>A-IL-6" [Электронный ресурс]. - 2013. - Режим доступа: http://www.cytokine.ru/index.php?id=70.

168. Фейгенбаум, X. Эхокардиография. / X. Фейгенбаум. - М.: ВИДАР, 1999.-512 с.

169. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. -М., 1993.-350 с.

170. Johnson, T.V. EAE/ASE RECOMMENDATIONS Improvement in the Assessment of Diastolic Function in a Clinical Echocardiography Laboratory Following Implementation of a Quality Improvement Initiative / T.V. Johnson, J.D. Symanski, S.R. Patel, G.A. Rose // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2011. -№ 11 - Volume 24.-P. 1169-1179.

171. Васюк, Ю.А. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / Ю.А. Васюк // Российский кардиологический журнал -Приложение 1. - 2012. -№ 3 (95). -С. 1-28.

172. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

173. Боровиков, В. П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. - Санкт-Петербург.: Питер, 2003. - 688 с.

174. Волков, В.И. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы -9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией / В.И. Волков, Д.А. Калапшик, С.А. Серик // Украинский терапевтический журнал. - 2006. - № 1. -С.4-7.

175. Hansson, G.K. Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease / G.K. Hansson // N Engl J Med. - 2005. -352. - P. 1685-1695.

176. Шрейдер, E. В. Особенности динамики и прогностическая ценность определения уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом / Е.В. Шрейдер, Р. М. Шахнович, Е. Г. Босых, М. Я. Руда // Кардиология. - 2010. - №2. - С. 15-20.

177. Tanindi, A. Association of matrix metalloproteinase-1, matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, and interleukin-6 with epicardial and myocardial perfusion / A. Tanindi, A. Sahinarslan, S. Elbeg, M. Cemri // Coron Artery Dis. - 2011. - № 22 (4). - P.253-258.

178. Мазур, H.A. Практическая кардиология. / H.A. Мазур. - M.: Медпрактика, 2007. - 400 с.

179. Бернштейн, JI.JI. Ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда и возможности его прогнозирование / JI.JI. Бернштейн, В.И. Новиков, А.Ю. Вишневский, Ю.Н. Гришкин // Вестник Санкт-Петербургского Университета - 2008.- Вып.2. - Сер. 11. - С. 5-17.

^123 ^^

180. Bolognese, L. Early predictors of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / L. Bolognese, G. Cerisano // Am Heart J. - 1999. - № 138 (2). -P. 79-83.

181. Берштейн, JI.JI. Прогнозирование постинфарктного ремоделирования левого желудочка / Л.Л. Берштейн, В.И. Новиков, А.Ю. Вишневский, Ю.Н. Гришкин // Кардиология №3. - 2011. - С. 17-23.

182. Hyungseop, К.. Incremental Prognostic Value of C-Reactive Protein and N-Terminal ProB-Type Natriuretic Peptide in Acute Coronary Syndrome / K. Hyungseop //Circ J. - 2006. - 70. -P.1379-1384.

183. Kelly, D. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9: novel indicators of left ventricular remodeling and prognosis after acute myocardial infarction / D. Kelly, S.Q. Khan, M. Thompson etc. // European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29. -№ 17. - P. 2116-2124.

184. Пат. № 2464936 Российская федерация, МПК А61В10/00 Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда. Авторы: Кухарчик Г.А., Нестерова Н.Н., Гайковая Л.Б., Шабров А.В., Вавилова Т.В., Крапивка Н.А. ГБОУ ВПО СЗГМУ им. Мечникова И.И. Минздрава России. Заявка № 2011128631/14 от 11.07.2011. опубл. 27.10.2012 Бюл. №30