Прогностический анализ факторов, определяющих ответ на терапию ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Работягова, Юлия Сергеевна

• Работягова, Юлия Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Работягова, Юлия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об эпидемиологии, классификации и структуре гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

1.2. Основные принципы антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

1.3. Причины неэффективности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ингибиторами протонной помпы

1.4. Влияние генетического полиморфизма цитохрома Р450 2C19 на эффективность ингибиторов протонной помпы

1.5. Клиническое значение влияния ингибиторов протонной помпы на активность цитохрома Р450 2C19

РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование слизистой оболочки пищевода

2.2.2. Исследование показателей кислотных рефлюксов в пищеводе

2.2.3. Определение генетического полиморфизма цитохрома Р450 2C19

2.2.4. Определение фенотипа цитохрома Р450 2C19

2.2.5. Применение опросника GERD

2.2.6. Оценка уровня тревоги и депрессии

2.3. Методы статистической обработки и используемые показатели

2.4. Краткая характеристика пациентов

РАЗДЕЛ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

3.1. Сравнительная клиническая характеристика пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

3.2. Анализ эффективности стандартной антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

РАЗДЕЛ 4. ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ

НА ИСХОД ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ

РЕЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

4.1. Исследование генетического полиморфизма цитохрома Р450 2С19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

4.2. Значение показателей опросника GERD и шкалы HADS в прогнозировании эффективности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

4.3. Предикторы неэффективности антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

РАЗДЕЛ 5. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ НА

АКТИВНОСТЬ ЦИТОХРОМА Р450 2C19

5.1. Показатели интрагастрального рН после применения эзомепразола и рабепразола у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

5.2. Изменение активности цитохрома Р450 2C19 после применения эзомепразола и рабепразола

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностический анализ факторов, определяющих ответ на терапию ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является одним из наиболее распространенных и потенциально серьезных заболеваний пищевода, имеющим в последнее время достоверную тенденцию к увеличению распространенности и значительно ухудшающим качество жизни пациентов. Это объясняется резким увеличением частоты заболеваемости (Лазебник Л.Б. и др., 2013; Старостин Б.Д., 2014; El-Serag H. е! al., 2014; Niaz S. е! al., 2015). Хотя в основе заболевания и лежит нарушение моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, что приводит к регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного содержимого и повреждению его дистального отдела, тем не менее, пациенты с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью отличаются неоднородностью клинических проявлений и ответом на антисекреторную терапию (Лазебник Л.Б. и др., 2007; Маев И.В. и др., 2011; Шептулин А.А. и др., 2017; Nwokediuko S., 2012; Iwakiri K., 2016).

В зависимости от данных эндоскопического исследования и показателей кислотных рефлюксов в пищеводе, описано три клинических варианта гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Федоров Е.Д., 2004; Лазебник Л.Б. и др., 2009; Губергриц Н.Б. и др., 2013; Шептулин А.А. и др., 2010; Galmiche J.P. е! al., 1997), но препаратами выбора для купирования симптомов при всех вышеперечисленных состояниях, а также для эпителизации эрозий слизистой оболочки пищевода являются ингибиторы протонной помпы (Исаков В.А., 2008; Бордин Д.С., 2010; Sachas G. е! al., 2006; Edwards J. et al., 2009).

После того, как наукой была установлена зависимость заживления эрозивных поражений слизистой оболочки пищевода от продолжительности повышения внутрипищеводного рН в течение суток и обнаружения

способности ингибиторов протонной помпы поддерживать необходимую длительность повышения рН в пищеводе, создалось впечатление, что все проблемы терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни успешно решены (Шептулин А. А. и др., 2010). Однако частота случаев клинической неэффективности терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни составляет 10-40%, а у 7-23% пациентов изжога сохраняется даже при приеме ингибиторов протонной помпы 2 раза в сутки (Fass R. et al., 2005; Hunt R.H., 2007; Furuta T. et al, 2009). Механизмы недостаточной эффективности ингибиторов протонной помпы при подтвержденном диагнозе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни до сих пор остаются неясными.

Степень разработанности проблемы. Исследованиями установлено, что эффективность сопоставимых доз ингибиторов протонной помпы примерно одинаковая (Thomson A., 2000), а внутриклассовые различия, имеющие практическое значение, определяет цитохром Р450 2C19, играющий ключевую роль в метаболизме этих лекарственных препаратов (Desta Z. et al., 2002). Именно цитохром Р450 2C19 определяет скорость метаболизма ингибиторов протонной помпы, которая варьируется в различных этнических группах вследствие феномена генетического полиморфизма, обусловленного наличием в популяции медленного, промежуточного и быстрого типов метаболизма (Goldstein J., 2001; Chaudhry

A.S. et al., 2008; Scott S., 2011). Имеются доказательства влияния различий активности цитохрома Р450 2C19 на терапевтический эффект ингибиторов протонной помпы: так, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, имеющих быстрый и ультрабыстрый типы метаболизма, антисекреторный эффект может быть недостаточно выраженный (Кайбышева

B.О. и др. 2011; Маев И.В. и др. 2011; Furuta T. et al., 2009; Niaz S.K. et al., 2015).

Таким образом, вследствие клинической значимости изоформы цитохрома Р450 2C19 информация о ее полиморфизме, полученная при фармакогенетическом тестировании, имеет важное значение для индивидуализации терапии, улучшения ее безопасности и эффективности, особенно у пациентов с быстрым и ультрабыстрым метаболизмом (Ventola С., 2013; Shah R., 2014). Фармакогенетическое тестирование - одно из составляющих персонализированной медицины, направленное на прогнозирование индивидуального фармакологического ответа пациента. В настоящее время для целого ряда лекарственных средств имеются данные по фармакогенетике, представленные в инструкции по применению и в описании препарата (Щербакова Н.В., 2014). Хорошо известно, что на скорость расщепления ингибиторов протонной помпы оказывают влияние некоторые негенетические факторы, а также прием определенных препаратов (Frye R.F. et al., 2006; Shu-asal^ Y. et al., 2013; Klieber M. et al., 2015; Harvey A. et al., 2016). Это приводит к изменению фенотипа CYP2C19 и, как следствие, возникновению гено-фенотипического расхождения и феноконверсии, что может оказывать потенциальное влияние на исход антисекреторной терапии (Shah R. et al., 2015).

Все вышеизложенное явилось для нас основанием к проведению настоящего научного исследования, позволяющего решить важную задачу терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Цель работы улучшить результаты терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни путем выявления факторов - предикторов ее неэффективности и индивидуализации алгоритма лечения Задачи исследования: 1. Проанализировать клинические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при различных вариантах заболевания: эрозивном эзофагите, неэрозивной форме, гиперчувствительности пищевода к рефлюксу.

2. Провести анализ эффективности стандартной антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

3. Изучить сравнительную частоту генотипов цитохрома Р450 2С19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в Крымской популяции.

4. Выяснить клиническое значение влияния ингибиторов протонной помпы на активность цитохрома Р450 2С19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

5. Оценить значение факторов-предикторов в прогнозировании исхода терапии и оптимизации алгоритма лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Научная новизна. Получены и дополнены данные о неоднородности пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Впервые изучена сравнительная частота генотипов цитохрома Р450 2С19 у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в Крымской популяции. Оценено влияние быстрого типа метаболизма на эффективность антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы. Доказано, что генотип цитохрома Р450 2С19 не всегда совпадает с фенотипом за счет влияния негенетических факторов, которые могут приводить к появлению феноконверсии. Настоящим исследованием установлено, что одним из ведущих негенетических факторов, угнетающих активность цитохрома Р450 2С19, является применение эзомепразола. Выявленные изменения имеют важное клиническое значение для лечения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, особенно с быстрым и ультрабыстрым типами метаболизма. Были выявлены факторы-предикторы и оценено их значение в прогнозировании неэффективности антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Теоретическая и практическая значимость работы. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью важными предикторами эффективности терапии служат тип метаболизма (промежуточный (генотип *1/*2) или быстрый (генотип *1/*1)), форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, динамика показателей выраженности клинических симптомов по шкале GERD, а также процент времени с уровнем рН в пищеводе менее 4 в течение суток. На основании анализа указанных факторов-предикторов можно предположить вероятность неэффективности терапии стандартными дозировками ингибиторов протонной помпы. Также было установлено, что в выборке пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Крымской популяции не представлены ультрабыстрый и медленный типы метаболизма, что имеет важное практическое и клиническое значение.

Методология и методы исследования. Исследование было выполнено в формате проспективного, конечной точкой являлось выявление факторов-предикторов неэффективности антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы у пациентов с установленным диагнозом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При обследовании пациентов, кроме общеклинических и специальных инструментальных методов исследования, применялось анкетирование и молекулярно-генетическое тестирование. Все указанные методы апробированы и широко применяются в клинической практике, что позволило получить достоверные результаты. Анализ поученных данных проводился с применением современных методов статистической обработки.

Положения, выносимые на защиту: 1. У пациентов с эрозивным эзофагитом, неэрозивной рефлюксной болезнью и гиперчувствительностью пищевода к рефлюксу отмечаются различия в данных клинико-инструментального

обследования, которые необходимо учитывать перед назначением антисекреторной терапии для повышения ее эффективности.

2. Полученные сведения о сравнительной частоте генотипов цитохрома Р450 2С19 в Крымской популяции и влиянии генотипа *1/*1 (быстрого типа метаболизма) на эффективность терапии ингибиторами протонной помпы будут полезны для оптимизации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

3. Было установлено, что наиболее сильное ингибирующее действие на ферментативную активность цитохрома Р450 2С19 оказывают эзомепразол, а рабепразол является слабыми ингибитором.

4. Предложен дифференцированный подход к прогнозированию результатов антисекреторной терапии основанный на определении факторов - предикторов ее неэффективности.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования определяется достаточным объемом исследуемой выборки и корректным дизайном, а также применением принципов и методов доказательной медицины: стратификационные критерии, рандомизация, соответствие методов статистической обработки данных поставленным задачам. Результаты получены на сертифицировнном оборудовании. Сформулированные выводы и рекомендации научно-обоснованы и являются логическим завершением диссертационного исследования.

Апробация научной работы состоялась на совместном заседании кафедр: внутренней медицины №1, внутренней медицины №2, внутренней медицины №3, пропедевтики внутренней медицины, терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), фтизиатрии и пульмонологии, общественного здоровья и здравоохранения, лучевой терапии и лучевой диагностики.

Основные положения диссертации были изложены на Девятнадцатой

Российской гастроэнтерологической неделе (30 сентября - 2 октября 2013г., г. Москва), на научно-практической конференции «Фокусы гастроэнтерологии» (23 мая 2013г., г. Симферополь), на «Гастросессии-2014» (17 - 18 ноября 2014г., г. Санкт-Петербург), на научно-практической конференции «Интегральные вопросы внутренней медицины» (22 мая 2015г., г. Симферополь), на международной конференции «Isotopes-2015» (21 - 26 июня 2015г., г. Иерусалим), на 19 Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро- 2017» (15 - 17 мая 2017г., г. Санкт-Петербург).

Основные результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических отделений ГБУЗ РК «Симферопольская ГКБ №7», ГБУЗ Сахалинской области «Южно-курильская ЦРБ», ГБУЗ РК «Евпаторийская городская больница».

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке ординаторов, а также при повышении квалификации терапевтов, гастроэнтерологов и врачей общей врачебной практики (семейной медицины) на кафедре терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский Федеральный Университет имени В.И. Вернадского».

Основные положения работы, выводы и рекомендации отражены в 10 публикациях, из них 8 - в периодических изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, утвержденных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, 1 полнотекстовая статья, опубликована в рецензируемом зарубежном научном издании и цитируемая в базах Scopus, PubMed, Web of Science; 4 работы опубликовано в сборниках трудов и конференций. Опубликованные автором работы полностью отражают содержание диссератационного исследования.

Личный вклад автора. Автором проанализирован материал, представленный в источниках литературы и определена степень разработанности проблемы, проведен патентно-информационный поиск, сформулированы цель и задачи исследования, определена его методология. Самостоятельно осуществлен набор и обследование пациентов, выполнены статистический анализ и интерпретация статистических данных, сформулированы основные положения работы, выводы и практические рекомендации, подготовлен материал к публикации.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, пяти разделов, три из которых посвящены результатам собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы, содержащего 170 источников (28 - кириллицей, 142 - латиницей) и приложения. Диссертация иллюстрирована 39 рисунками и 26 таблицами.

13

РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об эпидемиологии, классификации и структуре гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к одной из широко распространенных и потенциально опасных болезней пищевода, значительно снижающих уровень качества жизни больных. Распространенность ГЭРБ определяют при возникновении основных симптомов заболевания более чем один раз в неделю на протяжении последних 12 месяцев [163].

Согласно данным мета-анализа, проведенного ЕшеЫ Ь.И. и соавт., 2016 глобальная распространенность симптомов ГЭРБ значительно варьирует в зависимости от географического региона, метода сбора данных об ее распространенности, критериев, используемых для определения гастроэзофагеального рефлюкса, и минимальной продолжительности симптомов. Значительные различия в распространенности по всему миру, даже при условии использования идентичных опросников по выявлению симптомов у населения в разных странах, подчеркивают важность других факторов, таких как генетические, этнические и культурные различия в манифестации симптомов ГЭРБ [89].

Общая распространенность еженедельных симптомов ГЭРБ, о которых сообщается в популяционных исследованиях, составляет приблизительно 13%, но, как уже говорилось, существуют значительные географические различия. Точная эпидемиологическая оценка сложна из-за неоднородности проводимых исследований, но, согласно доступным для анализа данным, распространенность ГЭРБ имеет самый высокий показатель в Южной Азии и

Юго-Восточной Европе (более 25%) и самый низкий показатель в Восточной Азии, Канаде и Франции (ниже 10%) (рисунок 1.1). Данных о распространенности ГЭРБ в Африке нет. В США распространенность симптомов ГЭРБ варьируюет от 6 до 30%, причем гетерогенность данных включающая пороговую частоту и продолжительность симптомов, которые необходимо классифицировать как ГЭРБ, связана с конкретным опросником [89].

Рисунок 1.1 - Распространенность симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в мире [60]

В среднем распространенность симптомов ГЭРБ в США составляет приблизительно 20%: с данной проблемой там ежегодно связано около 110 000 госпитализаций [162, 163].

Важно отметить, что распространенность симптомов ГЭРБ в Северной Америке, Европе и Юго-Восточной Азии выросла примерно на 50% по сравнению с началом и серединой 1990-х годов [163].

В масштабном популяционном исследовании, проведенном в Норвегии с 1995 по 2009 год, ежегодная заболеваемость, основанная на регистрации

любых новых симптомов ГЭРБ, составила 3,1%, из них тяжелые симптомы ГЭРБ составили 0,2% [41].

Среди лиц с ГЭРБ, исключая принимающих антисекреторные препараты, симптомы разрешались самостоятельно только у 2,3% в год; а среди лиц с тяжелым течением ГЭРБ количество спонтанно разрешенных случаев составило 1,2% в год [140].

Масштабное популяционное исследование МЭГРЕ («Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), выполненное согласно международной методологии в 6 крупных городах России, продемонстрировало, что частота ГЭРБ среди опрошенного населения составляет более 13%, а в Москве достигает 23,6%. По мнению исследователей, сравнительно низкий процент объясняется тем, что большинство респондентов, даже при частом (1 раз в неделю и чаще) возникновении симптомов, к врачу не обращаются [16].

По другим данным, в России частота симптомов ГЭРБ не менее 1 раза неделю колеблется от 6,4 до 23,6%, составляя в среднем 14,5%, что сопоставимо с данными по частоте еженедельных симптомов ГЭРБ в странах Западной Европы [18].

Согласно данным эпидемиологического исследования по оценке частоты симптомов ГЭРБ у населения Москвы, структура и распространенность симптомов заболевания в течение последних 12 месяцев выглядела следующим образом: 17,6% и 22,1% составила изжога, 17,5% и 21,8% - регургитация. Таким образом, распространенность ГЭРБ (частота изжоги или регургитации не реже одного раза в неделю в течение последних 12 месяцев) составила 23,6%. Также было выявлено, что лица с ГЭРБ были значительно старше (61,26±13,47 лет), чем субъекты, не имеющие симптомов (58,44±16,28 лет, р<0,0001). Изжога и регургитация часто сочетались с такими симптомами, как боль в груди (15,5%), ощущение кома в горле (25,5%), дисфагия (25,5%), одинофагия (34,4%), диспепсия (60,2%),

охриплость (10,4%), кашель (31,5%), икота (15,5%), рвота (29,1%). Употребление алкоголя или курения не выявило существенных различий у субъектов с частыми и редкими симптомами (27,3% против 21,6%, р>0,05). ГЭРБ значительно чаще встречалась у мужчин (29,5%) по сравнению с женщинами (15,5%) (р<0001) [160].

На сегодняшний день ГЭРБ остается одним из наиболее часто встречающихся заболеваний в амбулаторной гастроэнтерологической практике: по имеющимся данным, около 70% женщин и 50% мужчин страдают теми или иными симптомами заболевания [12].

До настоящего момента в эволюции изучения проблемы ГЭРБ существовало много дефиниций. Так, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ГЭРБ является хроническим рецидивирующим заболеванием, вызванным расстройством моторно-эвакуаторной активности гастроэзофагеальной зоны и характеризующимся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, ведущего за собой к повреждению дистального отдела пищевода.

Однако, по мнению российских ученых, в этом определении не принято принимать во внимание диагностическое значение связанных с рефлюксом патологических симптомов, что обуславливает определенные затруднения в его применении клиницистами [13].

Принятие определения, удовлетворяющего всем требованиям, затрудняло отсутствие золотого стандарта диагностики. В связи с этим была создана Международная группа по консенсусу ГЭРБ (согласительная комиссия), основной задачей которой была разработка общепринятого определения болезни и его основных понятий, используя строгую методику, которая отвечала бы потребностям врачей и пациентов. Финальный продукт этой работы был презентован и получил всеобщее одобрение на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Монреале в 2005 г., в связи с

чем, вышедшие в печать в августе 2006 г. консенсус, определение и классификация ГЭРБ носят название Монреальских.

Согласно этому документу ГЭРБ определяется как патологический статус, развитию которого способствуют вызванные рефлюксом желудочного содержимого болезненные симптомы и/или осложнения. Типичными симптомами ГЭРБ являются загрудинное жжение (так называемая изжога) и регургитация, а наиболее частым проявлением патологии пищевода является рефлюкс-эзофагит [11].

Основываясь на рекомендациях данного консенсуса, диагноз рефлюксной болезни правомочен при наличии как минимум одного из трех перечисленных критериев: характерных симптомов заболевания, вызывающих беспокойство больного, инструментальном подтверждении наличия патологического гастроэзофагеального рефлюкса, при выявлении эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода [100]. Наиболее распространенным является классический рефлюксный синдром, проявляющийся беспокоящими больного симптомами — изжогой и/или регургитацией [17].

В случаях, когда беспокоящие симптомы возникают и во время физиологического гастроэзофагеального рефлюкса, это говорит о гиперчувствительности пищевода к рефлюксу. До недавнего времени гиперчувствительность пищевода к рефлюксу рассматривалась в рамках неэрозивной рефлюксной болезни [119], но Римскими критериями IV пересмотра была отнесена к функциональным заболеваниям пищевода [26]. Гиперчувствительность пищевода к рефлюксу характеризуется наличием комплекса пищеводных симптомов (изжога, боль за грудиной), являющегося реакцией на физиологический гастроэзофагеальный рефлюкс при отсутствии эндоскопических изменений и патологической экспозиции кислоты в пищеводе. Известно, что у пациентов с отсутствием эрозивных поражений пищевода гиперчувствительность пищевода к рефлюксу достигает 36% [27].

Этиологической и патогенетической причиной возникновения гиперчувствительности к рефлюксу является проприорецептивная гиперчувствительность с висцеральных оболочек, повреждение и повышение проницаемости слизистой с последующей сенситизацией более глубоких листков стенки пищевода к воздействующим химическим агентам и выбросом ряда воспалительных цитокинов. Каскад цитокиновых реакций запускает экспрессию и подавляет порог чувствительности ноцицепторов пищевода: TRPV1 (ванилоидные рецепторы подтипа 1), ASIC (кислоточувствительные ионные каналы) и P2X (пуринергические рецепторы). Со временем воздействие любого агента начинает оказывать триггерное влияние на механо-, термо- или хеморецепторы слизистой пищевода, что в результате ведет к манифестации симптомов ГЭРБ [81, 96, 97].

Римскими критериями IV пересмотра идентифицировано ряд облигатных симптомов, при наличии которых возможна постановка диагноза гиперчувствительности пищевода к рефлюксу:

1. Характерные симптомы: изжога или боль в загрудинной области (положительная реакция на терапию ИПП не исключает данный диагноз).

2. Ассоциация появления симптомов с физиологическим кислым рефлюксом (при проведении рН-метрии) при нормальных показателях кислотной экспозиции в пищеводе.

3. Отсутствие патологии при эндоскопической визуализации слизистой оболочки пищевода.

4. Отсутствие органических изменений слизистой оболочки пищевода, соответствующих патологической картине эозинофильного эзофагита.

5. Отсутствие основных болезней пищевода, протекающих с нарушением моторики (ахалазия кардии, диффузный эзофагоспазм, нарушения моторики по типу «отбойного молотка», гиперкинезия грудного отдела пищевода, гипокинезия и др.).

6. Клиническая симптоматика должна регистрироваться, не мене 2 раз в неделю в течение последних 3 месяцев при их общей длительности не менее 6 месяцев [27].

В ряде исследований подтверждено, что назначение стандартной или двойной дозы ИПП дает положительный эффект в терапии симптомов гиперчувствительности пищевода, однако однозначных результатов в алгоритме лечения данной патологии на сегодняшний день нет и клиницисты преимущественно используют эмпирический подход [77].

Генвальскими соглашениями было установлено, что случаи c характерными рефлюксными симптомами при отсутствии явного повреждения слизистой оболочки пищевода следует относить к неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) [84]. После проведения в Лос-Анджелесе в 2002 г. Всемирного конгресса гастроэнтерологов диагноз НЭРБ стал правомочен при наличии «малых изменений» (эритема, отек, повышенная ранимость), а не только в эндоскопически негативных случаях [20].

На сегодняшний день, согласно определению Vevey Consensus Group, НЭРБ является подкатегорией ГЭРБ, характеризующейся беспокоящими больного симптомами, связанными с рефлюксом, в отсутствие эрозий/разрывов пищевода при традиционной эндоскопии и отсутствия анамнестических данных об антисекреторной терапии [62].

В западных странах распространенность НЭРБ составляет около 5070% от всех случаев ГЭРБ [42, 86]. По данным исследователей, в Азии НЭРБ имеет неодинаковый уровень в различных этнических группах, страдающих ГЭРБ: так, например, 60-90% - у китайцев, 65% - у индейцев и 72% - у малайцев [141].

Лечение НЭРБ заключается в изменении привычек питания и образа жизни, а также назначении ИПП. По сравнению с пациентами с эрозивным эзофагитом, пациенты с НЭРБ менее чувствительны к ингибиторам протонной помпы (ИПП) [70] и имеют более низкую частоту грыжи

пищеводного отверстия диафрагмы и нарушения моторики пищевода [65]. В систематическом обзоре, проведенном Dean B.B. и соавт., 2004 частота симптоматического ответа на ИПП составила 36,7% (95% доверительный интервал: 34,1-39,3) при НЭРБ и 55,5% (95% доверительный интервал: 51,5— 59,5) при эрозивном эзофагите [70]. На сегодняшний день основными механизмами рефрактерности НЭРБ к проводимой терапии считаются: наличие некислого или слабокислого рефлюкса, низкий тонус нижнего сфинктера пищевода, недостаточный клиренс пищевода, наличие кислотного кармана, расположенного близко к гастроэзофагеальному соединению, функциональная изжога, а также отсутствие комплаенса или недостаточная оптимизация лечения [136]. К сожалению, механизмы недостаточной эффективности ИПП у пациентов с документированными кислыми гастроэзофагеальными рефлюксами изучены недостаточно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Работягова, Юлия Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бордин Д.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протонной помпы больному ГЭРБ? // Мед. альманах. 2010. Т. 10, № 1. С. 127-130.

2. Возможности внутрипищеводной рН-импедансометрии в диагностике ГЭРБ / В.О. Кайбышева [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013. Т. 2. С. 4-16.

3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические рекомендации / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. гастроэнтерол. ассоциация. М., 2014. 23 с.

4. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения / Е.И. Ткаченко [и др.] // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2009. № 2. С. 104-114.

5. Дельве М., Корман М., Федоров Е. Минимальная стандартная терминология: эндоскопия пищеварительной системы: рук-во для практ. врачей. М.: Интел-синтез, 2010. 80 с.

6. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Современный подход к терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во врачебной практике // Рос. мед. журн. 2003. № 2. С. 43.

7. Ингибиторы протонной помпы при ГЭРБ: стоит ли ждать полного оправдания надежд или признать легкое разочарование? / Н.Б. Губергриц [и др.] // Сучасна гастроентерол. 2013. № 2. С. 99-102.

8. Исаков В.А. НЭРБ и ЭРБ: две стороны одной медали? // Клин. гастроэнтерол. и гепатол. 2008. Т. 1, № 3. С. 166-168.

9. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2011. Т. ХХ1, № 4. С. 4-13.

10. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2017. Т. 27, № 4. С. 75-95.

11. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2007. № 5. С. 4-10.

12. Маев И.В., Белый П.А., Лебедева Е.Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Лечащий врач. 2011. № 7. С. 93-95.

13. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г. Симптом изжоги: привычный дискомфорт или серьезная проблема? // Фарматека. 2011. № 10. С. С. 9395.

14. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги / Л.Б. Лазебник [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтнрология. 2009. № 6. С.4-12.

15. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пособие для врачей. М.: ИД "МЕДПРАКТИКА-М", 2009. 12 с.

16. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» / Л.Б. Лазебник [и др.] // Тер. архив. 2011. № 1. С. 45-50.

17. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Л.Б. Лазебник [и др.] // Вестн. практ. врача. 2013. № 3 (спецвыпуск). С. 6-9.

18. Старостин Б. Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Ч. I: Эпидемиология, факторы риска // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. 2014. № 1-2. С. 2-14.

19. Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение: автореф. ... д-ра мед. наук: шифр спец. 14.00.05 / Первый МГМУ им. И.М. Сечепнова. М., 2008. 41 с.

20. Трухманов А.С., Маев И.В. Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов // Рос. мед. журн. 2004. № 23. С. 13-44.

21. Фадеенко Г. Д., Кушнир И. Э., Бабак М. О. Эпидемиологические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Сучасна гастроентерол. 2008. № 5. С. 12-16.

22. Федоров Е.Д. Стандарты эндоскопической диагностики ГЭРБ в России // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2004. № 5 (спец. выпуск). С. 22-29.

23. Шептулин А.А. Современная стратегия лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2003. № 5. С. 11-16.

24. Шептулин А.А. Современные возможности и перспективы лечения резистентных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. Т. 20, № 6. С. 81-85.

25. Шептулин А. А., Визе-Хрипунова М.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: есть ли какая-то связь? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010. Т. 20, № 4. С. 44-48.

26. Шептулин А.А., Визе-Хрипунова М.А. Римские критерии синдрома раздраженного кишечника IV пересмотра: есть ли принципиальные изменения? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2016. Т. 26, № 5. С. 99-103.

27. Шептулин А. А., Кайбышева В.О. Функциональная изжога и гиперчувствительность пищевода к рефлюксу: по материалам Римских критериев функциональных заболеваний пищевода IV пересмотра // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2017. Т. 27, № 2. С. 13-18.

28. Щербакова Н.В. Возможности фармакогенетического тестирования в кардиологии на основе данных экзомного секвенирования // Рац. фармакотер. в кардиол. 2014. Т. 10, № 6. С. 646-660.

29. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants / S.C. Sim [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 79. P. 103-113.

30. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease / P.J. Kahrilas [et al.] // Gastroenterol. 2008. Vol. 135. P. 1383-1391.

31. An insight into the interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors / B.S. Shah [et al.] // Curr. Drug Metab. 2012. Vol. 13. P. 225-235.

32. Anil S.M. Breath biomarkers for personalized medicine // Personalized Medicine. 2010. Vol. 7, № 6. P. 643-653.

33. Armstrong D. Endoscopic evaluation of gastro-esophageal reflux disease // Yale J. Biol. Med. 1999. Vol. 72. P. 93-100.

34. Assessment of patient satisfaction after one-month administration of omeprazole tablets for repeated recurrence of reflux esophagitis: a patient satisfaction survey using self-reporting questionnaire / N. Sato [et al.] // Yakuri to Chiryo. 2003. Vol. 31. P. 163-175. (in Japanese).

35. Baldi F. PPI non responsive heartburn // 15th United European Gastroenterology Week. Syllabus of the Postgraduate Teaching Programme. Paris, 2007. P. 143-148;

36. Bhatia S., Gupta D. K., Vennalaganti P. Epidemiology of Gastroesophageal Reflux in Asia // The Rise of Acid Reflux in Asia. New Delhi: Springer, 2018. P. 13-26.

37. Body mass index can determine the healing of reflux esophagitis with Los Angeles grades C and D by esomeprazole / B.S. Sheu [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. P. 2209-2214.

38. Bruley des Varannes S., Coron E., Galmiche J.P. Short and long-term PPI treatment for GERD. Do we need more-potent anti-secretory drugs? // Best practice and research. 2010. Vol. 24, № 6. P. 905-921.

13

39. [ C]-pantoprazole breath test to predict CYP2C19 phenotype and eficacy of a proton pump inhibitor, lansoprazole / T. Furuta [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 30. P. 294-300.

13

40. Changes in CYP2C19 enzyme activity evaluated by the [ C]-pantoprazole breath test after co-administration of clopidogrel and proton pump inhibitors following percutaneous coronary intervention and correlation to platelet reactivity / A. Harvey [et al.] // J. Breath Res. 2016. Vol. 10. P. 17-104.

41. Changes in prevalence, incidence and spontaneous loss of gastro-oesophageal reflux symptoms: a prospective population-based cohort study, the HUNT study / E. Ness-Jensen [et al.] // Gut. 2012. Vol. 61, № 10. P. 1390-1397.

42. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-pH off therapy / E. Savarino [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 105, № 5. P. 1053-1061.

43. Characteristics of refractory gastroesophageal reflux disease (GERD) symptoms-is switching proton pump inhibitors based on the patient's CYP2C19 genotype an effective management strategy? / T. Takeuchi [et al.] // Intern. Med. 2015. Vol. 54, № 2. P. 97-105.

44. Characteristics of symptomatic reflux episodes in Japanese proton pump inhibitor-refractory non-erosive reflux disease patients / K. Nakagawa [et al.] // World J. Gastroenterol. 2015. Vol. 21. P. 13352-13359.

45. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Indian Genetic polymorphism of CYP2C19 and therapeutic response to proton pump inhibitors // J. Med. Res. 2008. Vol. 127, June. P. 521-530.

46. Cho Y.K., Choi M.G., Lim C.H. Diagnostic value of the PPI test for detection of GERD in Korean patients and factors associated with PPI responsiveness // Scand. J. Gastroenterol. 2010. Vol. 45. P. 533-539.

47. Clinical, but not esophageal pH-impedance, profiles predict response to proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease / F. Zerbib [et al.] // Gut. 2012. Vol. 61. P. 501-506.

48. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants / J.K. Hicks [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 93. P. 402-408.

49. Clinical trial: factors associated with freedom from relapse of heartburn in patients with healed reflux esophagitis - results from the maintenance phase of the EXPO study / J. Labenz [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 29. P. 165-171.

50. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism / Z. Desta [et al.] // Clin. Pharmacokinet. 2002. Vol. 41. P. 913-958.

51. Comparison of acid inhibition with standard dosages of proton pump inhibitors in relation to CYP2C19 genotype in Japanese / M. Sugimoto [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2014. Vol. 70, № 9. P. 1073-1078.

52. Comparison of clinical characteristics of patients with gastroesophageal reflux disease who failed proton pump inhibitor therapy versus those who fully responded / R. Dickman [et al.] // J. Neurogastroenterol. Motil. 2011. Vol. 17. P. 387-394.

53. Cost-effectiveness of the treatment of reflux esophagitis: proton pump inhibitor versus histamine-2-receptor antagonist / Y. Habu [et al.] // Nihon Rinsho. 2000. Vol. 58. P. 1881-1885 (in Japanese).

54. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole on intragastric pH in humans / T. Furuta [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 65. P. 552-561.

55. CYP2C19 phenoconversion by routinely prescribed proton pump inhibitors omeprazole and esomeprazole: clinical implications for personalized medicine / M. Klieber [et al.] // J. Pharmacol. and Experiment. Ther. 2015. Vol. 354, № 3. P. 426-430.

56. CYP450 genotype and pharmacogenetic association studies: a critical appraisal / R. Shah [et al.] // Pharmacogenom. 2016. Vol. 17, № 3. P. 259-275.

57. de Leon J. Phenoconversion and therapeutic drug monitoring // Brit. J. Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 80, № 4. P. 777-778.

58. Dellon E.S., Shaheen N.J. Persistent reflux symptoms in the proton pump inhibitor era: the changing face of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterol. 2010. Vol. 139. P. 7-13.

59. Demographic, clinical, and psychological characteristics of the heartburn groups classified using the Rome III criteria and factors associated with the responsiveness to proton pump inhibitors in the gastroesophageal reflux disease group / K.J. Lee [et al.] // Digestion. 2009. Vol. 79, № 3. P. 131-136.

60. Desta Z., Modak A., Phuong D. Rapid Identification of the Hepatic

13

Cytochrome P450 2C19 Activity Using a Novel and Noninvasive [ C]-Pantoprazole Breath Test // J. Pharmacol. & Experiment. Therapeutics. 2009. Vol. 329, № 1. P. 297-305.

61. Development of the GerdQ, a tool for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease in primary care / R. Jones [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. Vol. 30, № 10. P. 1030-1038.

62. Diagnosis and management of non-erosive reflux disease - the Vevey NERD Consensus Group / I.M. Modlin [et al.] // Digestion. 2009. Vol. 80, № 2. P. 7488.

63. Diagnostic assessment of gastro-esophageal reflux disease. What is possible versus what is practical? / D. Armstrong [et al.] // Hepato-Gastroenterol. 1992. Vol. 39, (suppl. 1). P. 3.

64. Diagnostic utility of impedance-pH monitoring in refractory non-erosive reflux disease / M.Q. Khan [et al.] // J. Neurogastroenterol. Motil. 2014. Vol. 20. P. 497-505.

65. Distinct clinical characteristics between patients with nonerosive reflux disease and those with reflux esophagitis / J.C. Wu [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5, № 6. P. 690-695.

66. Drossman D. Rome III: The functional gastrointestinal disorders. 3rd ed. McLean: Degnon Associates, Inc., 2006. P. 369-418.

67. EAES recommendations for the management of gastroesophageal reflux disease / K.H. Fuchs [et al.] //Surg. Endoscopy. 2014. Vol. 28, № 6. P. 17531773.

68. Effect of cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprasole / T. Furuta [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 72. P. 453-460.

69. Effect of gene diplotype on CYP2C19 activity / Y. Shirasaka [et al.] // The Pharmacogen. J. 2016. Vol.16 P. 375-387.

70. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease / B.B. Dean [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 2, № 8. P. 656-664.

71. El-Serag H.B., Lau M. Temporal trends in new and recurrent esophageal strictures in a Medicare population // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 25, № 10. P. 1223-1229.

72. Epidemiological study of gastro-esophageal reflux disease: reflux in spouse as a risk factor / S. Nasseri-Moghaddam [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 28. P.144-153.

73. Epidemiological study of symptomatic gastro-esophageal reflux disease in China: Beijing and Shanghai / G.X.G. Pan [et al.] // Chin. J. Dig. Dis. 2000. Vol. 1. P. 2-8.

74. Epidemiology and symptom profile of gastroesophageal reflux in the Indian population: report of the Indian Society of Gastroenterology Task Force / S.J. Bhatia [et al.] // Indian J. Gastroenterol. 2011. Vol. 30, № 3. P. 118.

75. Epidemiology of gastro-esophageal reflux disease: a systematic review / J. Dent [et al.] // Gut. 2005. Vol. 54. P. 710-717.

76. Eslick G.D., Talley N.J. Gastroesophageal reflux disease (GERD): risk factors, and impact on quality of life - a population-based study // J. Clin. Gastroenterol. 2009. Vol. 43, № 2. P. 111-117.

77. Esophageal disorders / Q. Aziz [ et al.] // Gastroenterol. 2016. Vol. 150, № 6. P. 1368-1379.

78. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy / F. Zerbib [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1956-1963.

79. Evaluation of six proton pump inhibitors as inhibitors of various human cytochromes P450: focus on cytochrome P450 2C19 / T. Zvyaga [et al.] // Drug Metab. and Dispos. 2012. Vol.40, № 9. P. 1698-1711.

80. Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015 / Katsuhiko Iwakiri [et al.] // J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51. P. 751-767.

81. Evidence for neurotrophic factors associating with TRPV1 gene expression in the inflamed human esophagus / K.R. Shieh [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. 2010. Vol. 22, № 9. P. 971-978.

82. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors // Gut. 2009. Vol. 58. P. 295-309.

83. Functional heartburn: clinical characteristics and outcome / B.T. Surdea [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 25. P. 282-290.

84. Galmiche J.P., Bartelmey P., Hamelin B. Treat the symptoms of gastroesophageal reflux disease: a double-blind comparison of omeprazole and cisapride // Amer. Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 11. P. 765-773.

85. Gastroesophageal reflux disease in a low-income region in Turkey / S. Bor [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 759-765.

86. Gastroesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group / R. Carlsson [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. Vol. 10, № 2. P. 119-124.

87. Gaviscon vs. omeprazole in symptomatic treatment of moderate gastroesophageal reflux. a direct comparative randomised trial / D. Pouchain [et al.] // BMC Gastroenterol. 2012. Vol. 12. P. 18-26.

88. Giacchino M., Savarino V., Savarino E. Distinction between patients with non-erosive reflux disease and functional heartburn // Ann. Gastroenterol.: Quarterly Publication of the Hellenic Society of Gastroenterol. 2013. Vol. 26, № 4. P. 283.

89. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-esophageal reflux symptoms: a meta-analysis / L.H. Eusebi [et al.] // Gut. 2017. Vol. 1. P. 1-11.

90. Goh K.L., Choi M.G., Hsu W.P. Unmet treatment needs of gastroesophageal reflux disease in Asia: gastroesophageal reflux disease in Asia Pacific Survey // J. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 29. P. 1969-1975.

91. Goldstein J. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 52. P. 349-355.

92. Guidelines on gastroesophageal reflux disease / S.K. Niaz [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. 2015. Vol. 65, № 5. P. 532-541.

93. Haag S., Holtmann G. Onset of relief of symptoms of gastroesophageal reflux disease: post hoc analysis of two previously published studies comparing pantoprazole 20 mg once daily with nizatidine or ranitidine 150 mg twice daily // Clin. Ther. 2010. Vol. 32. P. 678-690.

94. Hershcovici T., Fass R. Management ol gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors // Curr. Opin. Gastroenterol. 2010. Vol. 26, № 4. P. 367-378.

95. Hunt R.H., Yuan Y., Yaghhoobi M. GERD: new strategies and new failures // J. Clin. Gastroenterol. 2007. Vol. 41, (suppl. 2). P. 72-77.

96. Increased capsaicin receptor TRPV1 nerve fibres in thenflamed human oesophagus / P.J. Matthews [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 16. P. 897-902.

97. Increased TRPV1 gene expression in esophageal mucosa of patients with nonerosive and erosive reflux disease / M.P.L. Guarino [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. 2010. Vol. 22. P. 746-751.

98. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies / T. Furuta [et al.] // Drug Metab. Pharmacokinet. 2005. Vol. 20. P. 153-167.

99. Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by omeprazole metabolites and their contribution to drug-drug interactions / Y. Shirasaka [et al.] // Drug Metab. Dispos. 2013. Vol. 41. P. 1414-1424.

100. Iwakiri K. Evidence-based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015 // J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51. P. 751-767.

101. Jankowski J.A., Anderson M. Review article: management of esophageal adenocarcinoma - control of acid bile and inflammation in intervention strategies for Barrett's esophagus // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20, (suppl. 5). P. 71-80.

102. Jones M.P. Acid suppression in gastro-esophageal reflux disease: why? how? How much and when? // Post-grad. Med. J. 2002. Vol. 78. P. 465-468.

103. Kahrilas P. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux esophagitis patients: a randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, № 10. P. 12491258.

104. Kahrilas P.J., Howden C.W., Hugues N. Response of regurgitation to proton pump inhibitor therapy in clinical trials of gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 106. P. 1419-1425.

105. Katelaris P.H. An evaluation of current GERD therapy: a summary and comparison of effectiveness, adverse effects and costs of drugs, surgery and endoscopic therapy // Best Prac. Res. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 18 (suppl.). P. 39-45.

106. Katz Ph.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 108. P. 308-328.

107. Khean L.G. Pharmacological and Safety Profile of Dexlansoprazole: A New Proton Pump Inhibitor - Implications for Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease in the Asia Pacific Region // J. Neurogastroenterol. Motil. 2016. Vol. 22, №3. Р. 355-366.

108. Klotz U. Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 44. P. 297-302.

109. Kumar D.R.N.R., Gandhi M.V.V., Harsha G.S. Gerd correlation between clinical symptoms and endoscopic findings-study in 200 patients // J. Evolution Med. Dent. Sci. 2016. Vol. 5, № 81. P. 6038-6041.

110. Lingxiao Chen. The efficacy and safety of proton pump inhibitors in treating patients with non-erosive reflux disease: a network meta-analysis. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease // J. Clin. Gastroenterol. 2017. Vol. 51, № 6. P. 467-478.

111. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism / R.F. Frye [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 80. P. 235-245.

112. Long J.D., Orlando R.C. Nonerosive reflux disease // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. Vol. 53. P. 127-141.

113. Ma J.D., Lee K.C., Kuo G.M. Clinical application of pharmacogenomics // J. Pharm. Pract. 2012. Vol. 25. P. 417-427.

114. Management of refractory typical GERD symptoms / E. Scarpellini [et al.] // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 13. P. 281-294.

115. McGraw J., Waller D. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2012. Vol. 8. P. 371-382.

116. Medical treatments in the short term management of reflux esophagitis: (review) / M. Khan [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. № 2. P. 3244.

117. National Consensus on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease in Indonesia // The Indonesian Society of Gastroenterology. Acta Medica Indonesiana - The Indonesian J. Intern. Med. 2014. Vol. 46, № 3. P. 263-271.

118. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory esophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects / F. Zerbib [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22. P. 1011-1032.

119. Nwokediuko S. Current trends in management of GORD: review // Gastroenterol. 2012. Vol. 20. P. 391-631.

120. Obesity and gastroesophageal reflux: quantifying the association between body mass index, esophageal acid exposure, and lower esophageal sphincter status in a large series of patients with reflux symptoms / S.A. Ayazi [et al.] // J. Gastrointest. Surg. 2009. Vol. 13, № 8. P. 1440-1447.

121. Omeprazole versus famotidine for the treatment of lower-grade reflux esophagitis: a randomized controlled trial in Japan / Y. Habu [et al.] // Shinyaku to Rinsho. 2000. Vol. 49. P. 1072-1078. (in Japanese).

122. Oral bioavailability of pantoprazole suspended in sodium bicarbonate solution / G.M. Ferron [et al.] // Am. J. Health Syst. Pharm. 2003. Vol. 60. P. 13241329.

123. Pathophysiological characteristics of patients with non-erosive reflux disease differ from those of patients with functional heartburn / M. Frazzoni [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. P. 81-88.

124. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17 / A. Li-Wan-Po [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 69. P. 222-230.

125. Predictive factors of response to proton pump inhibitors in Korean patients with gastroesophageal reflux disease / S.E. Kim [et al.] // J. Neurogastroenterol. and Motility. 2015. Vol. 21, № 1. P. 69-77.

126. Pregnancy and use of oral contraceptives reduces the biotransformation of proguanil to cycloguanil / R. McGready [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 59. P. 553-557.

127. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Asian / Y.S. Cho [et al.] // Korea Am. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 747-753.

128. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota / G.R. Locke 3rd [et al.]. // Gastroenterol. 1997. Vol. 112. P. 1448-1456.

129. Prevalence and Correlates of Gastroesophageal Reflux Disease in Southern Iran: Pars Cohort Study / Z. Khodamoradi [et al.] // Middle East J. Digest. Dis. 2017. Vol. 9, № 3. P. 129.

130. Prevalence and risk factors for overlaps between gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, and irritable bowel syndrome: a population-based study / S.Y. Lee [et al.] // Digestion. 2009. Vol. 79, № 3. P. 196-201.

131. "Proton-pump inhibitor first" strategy versus "step-up" strategy for the acute treatment of reflux esophagitis: a cost-effectiveness analysis in Japan / Y. Habu [et al.] // J. Gastroenterol. 2005. Vol. 40. P. 1029-1035.

132. R: Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R: Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2008. URL: http://www.r - project.org

133. Randomized clinical trial: efficacy of the addition of a prokinetic, mosapride citrate, to omeprazole in the treatment of patients with non-erosive reflux disease - a double-blind, placebo-controlled study / H. Miwa [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 33. P. 323-332.

134. Rapid Identification of the Hepatic Cytochrome P450 2C19 Activity Using a

13

Novel and Noninvasive [ C]-Pantoprazole Breath Test / Desta Zeruesenay [et al.] // J. Pharmacol. and Experiment. Ther. 2009. Vol. 329. P. 297-305.

135. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis / H. Ichikawa [et al.] // J. Gastroenterol. and Hepatol. 2016. Vol. 31, № 4. P. 716-726.

136. Reduced quality of life in patients with non-erosive gastroesophageal reflux disease / Márcia da Silva Vargas [et al.] // Clin. Biomed. Res. 2017. Vol. 37, № 2. P. 59-62.

137. Regulatory polymorphisms in CYP2C19 affecting hepatic expression / J.C. Sanford [et al.] // Drug Metabol. Drug Interact. 2013. Vol. 28. P. 23-30.

138. Relative impact of genotype and enzyme induction on the metabolic capacity of CYP2C9 in healthy volunteers / S.Vormfelde [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 86. P. 54-61.

139. Richter J.E. Long-term management of gastroesophageal reflux disease and its complications // Am. J. Gastroentero1. 1997. Vol. 92, № 4 (suppl.). P. 30S-34S; P. 34S-35S (discussion).

140. Richter J.E., Rubenstein J.H. Presentation and Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterol. 2017. [Электронный ресурс]. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.045.

141. Rosaida M.S., Goh K.L. Gastro-esophageal reflux disease, reflux esophagitis and non-erosive reflux disease in a multiracial Asian population: a prospective,

endoscopy based study // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 16, № 5. P. 495-501.

142. Sachas G., Shin J.M., Howden C.W. Review article: the clinical pharmacology of proton inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23, № 2. P. 2-8.

143. Savarino E., Zentilin P., Savarino V. NERD: an umbrella term including heterogeneous subpopulations // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10. P. 371-380.

144. Scarpignato C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease: the truth in the end! // Neurogastroenterol. Motil. 2012. Vol. 24. P.697-704.

145. Scott S. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics // Genet. Med. 2011. Vol. 13. P. 987-995.

146. Shah R. Addressing phenoconversion: the Achilles heel of personalized medicine // BJCP. 2014. Vol. 79. № 2. P. 222-240.

147. Shah R. Pharmacogenetic aspects of drug-induced torsade pointes: potential tool for improving clinical drug development and prescribing // Drug Saf. 2004. Vol. 27. P. 145-172.

148. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-esophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease / K.E. Sigterman [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 5. P. 20-95.

149. Sifrim D., Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2012. Vol. 61. P. 13401354.

150. Sonnenberg A., Massey B.T., Jacobsen S.J. Hospital discharges resulting from esophagitis among Medicare beneficiaries // Dig. Dis. Sci. 1994. Vol. 39, № 1. P. 183-188.

151. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis / N. Chiba [et al.] // Gastroenterol. 1997. Vol. 112. P. 1798-1810.

152. Stanghellini V. Relationship between upper gastrointestinal symptoms and lifestyle, psychosocial factors and comorbidity in the general population: results from the domestic/international gastroenterology surveillance study (DIGEST) // Scand. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 231, (suppl.). P. 29-37.

153. Stereoselective Pharmacokinetics of Stable Isotope (1/2)-[13C]-Pantoprazole: Implications for a Rapid Screening Phenotype Test of CYP2C19 Activity / D. Thacker [et al.] // CHIRALITY. 2011. Vol. 23. P. 904-909.

154. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastroesophageal reflux disease / N.T. Gunaratnam [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 1473-1477.

155. Systematic review: proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease - where next? / R. Fass [et al.] // Aliment. Pharmacol. and Ther. 2005. Vol. 22, № 2. P. 79-94.

156. Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive esophagitis - a mixed treatment comparison of randomized controlled trials / J. Edwards [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 30. P. 547-556.

157. The effect of aging on the relationship between the cytochrome P450 2C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics / Y. Ishizawa [et al.] // Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44. P. 1179-1189.

158. The extent of esophageal acid exposure overlap among the different gastro-esophageal reflux disease groups / M. Shapiro [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 23. P. 321-329.

159. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus / N. Vakil [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 101. P. 1900-1920.

160. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow / S. Bordin [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. 2006. Vol. 40, suppl. 4. P. 199.

161. Thomson A. Are the orally administered PPIs equivalent? // Curr. Gustroenterol. Rep. 2000. Vol. 2, № 6. P. 482-493.

162. Thukkani N., Sonnenberg A. The influence of environmental risk factors in hospitalization for gastro-esophageal reflux disease-related diagnoses in the United States // Aliment. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 31, № 8. P. 852-861.

163. Update on the epidemiology of gastro-esophageal reflux disease: a systematic review / H. El-Serag [et al.] // Gut. 2014. Vol. 63. P. 871-180.

164. US Food and Drug Administration. Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels. [Электронный ресурс]. URL:

http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ ucm083378.htm. Accessed by 11.11.2014.

165. van Zanten S.J., Henderson C., Hughes N. Patient satisfaction with medication for gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Can. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 26. P. 196-204.

166. Ventola C. Role of pharmacogenomic biomarkers in predicting and improving drug response: part 1 and part 2: the clinical significance of pharmacogenetic variants // P&T. 2013. Vol. 38. P. 545-560; 624-627.

167. Voluntary and controlled weight loss can reduce symptoms and proton pump inhibitor use and dosage in patients with gastroesophageal reflux disease: a comparative study / N. de Bortoli [et al.] // Dis. Esophagus. 2016. Vol. 29. P. 197-204.

168. Wedlund P.J. The CYP2C19 enzyme polymorphism // Pharmacol. 2000. Vol. 61. P. 174-183.

169. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease // J. Clin. Gastroenterol. 2017. Vol. 51, № 6. P. 467-478.

170. Zero-inflated models for identifying relationships between body mass index and gastroesophageal reflux symptoms: a nationwide population-based study in china / Q. Xu [et al.] // Digest. Dis. and Sci. 2016. Vol. 61, № 7. P. 1986-1995.

139