ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ СТРЕССОВОГО НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Абдеева, Диана Муратовна

• Абдеева, Диана Муратовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдеева, Диана Муратовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. (Обзор литературы). Стрессовое недержание мочи: эпидемиология, основы этиопатогенеза, роль основных факторов риска и молекулярно-генетические аспекты заболевания.

1.1. Эпидемиология и этиопатогенез СНМ.

1.2. Факторы риска развития СНМ.

1.3.Взаимосвязь стрессового недержания мочи с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

1.4. Карта сетевых взаимодействий генов.

1.5. Молекулярно-генетические механизмы развития СНМ. Роль полиморфизма генов, ответственных за ангиогенез и ремоделирование внеклеточного матрикса в развитии СНМ.

1.6. Возможности профилактики СНМ.

ГЛАВА II. Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Комплексное уродинамическое исследование.

2.2.2. Анкетирование.

2.2.3. Построение карт сетевых взаимодействий генов.

2.2.4. Молекулярно-генетические исследования.

2.2.5. Статистические методы исследования.

ГЛАВА III. Результаты исследования.

3.1 Клиническая характеристика женщин со СНМ и контрольной группы, оценка факторов риска.

3.2 Взаимосвязь СНМ с нДСТ.

3.3. Карта сетевых взаимодействий генов.

3.4 Результаты молекулярно-генетических методов исследования.

3.5 Построение прогностической модели.

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ СТРЕССОВОГО НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН»

Актуальность проблемы

Недержание мочи (НМ) является сложной социальной проблемой во всем мире. В результате крупнейшего шестимесячного проспективного исследования проблемы недержания мочи (Prospective Urinary Incontinence Research - PURE, 2006), проведенного в 14 европейских странах разных странах мира и включающего обследование 9487 женщин, группа ученых во главе с Hampel С. обнаружили, что среди женщин от 30 до 60 лет распространенность данной патологии составила 21,5%, а среди женщин старше 60 лет - 44% [71]. По данным И.А. Аполихиной, женщины мегаполиса (Москва) в возрасте от 25 до 74 лет страдают недержанием мочи в 30% случаев, причем имеется четырехкратное повышение частоты заболевания в возрасте старше 55 лет (36%) по сравнению с женщинами 2534 лет (9%) [3].

Самым распространенным видом недержания мочи является стрессовое, или недержание мочи при напряжении - около 50%, ургентный и смешанный виды составляют 14% и 32% соответственно [71].

Стрессовое недержание мочи (СНМ) является мультифакториальным заболеванием и основы его этиопатогенеза на сегодняшний день изучены недостаточно. Основные факторы риска развития СНМ подразделяются на медицинские и социальные. К медицинским относятся роды через естественные родовые пути, гормональные нарушения, гистерэктомия, миопатия, нейропатия, дисплазия соединительной ткани, ожирение, привычная обстипация, курение, хронические обструктивные заболевания легких. Низкий социально-экономический статус и тяжелый физический труд являются социальными факторами риска.

Мнения об основных факторах риска развития СНМ в литературе достаточно противоречивы и их оценка неоднозначна. С одной стороны, несомненно влияние таких факторов как тяжелый физический труд, гистерэктомия в анамнезе, роды крупным плодом через естественные 5 родовые пути [16, 63, 91, 92]. С другой стороны, далеко не у всех женщин с наличием данных факторов риска развивается в дальнейшем СНМ. В связи с этим справедливо предположение о генетической предрасположенности к данному заболеванию.

Значительную роль в генезе СНМ играют нарушения в метаболизме соединительной ткани. Нарушение структуры соединительной ткани, в частности, недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ), имеет прямую связь с развитием недержания мочи, пролапсом гениталий и возникновением паравагинальных дефектов [22].

В настоящее время найден ряд генов, ассоциированных с данной патологией. Одним из важных генетических маркеров является ламинин yl (LAMC1), который участвует в патогенезе синдрома Элерса-Данлоса -генетической патологии с тяжелой дисплазией соединительной ткани. По данным Chen В. отмечается значительное повышение его экспрессии у женщин со СНМ по сравнению с контрольной группой, что может обуславливать слабость связочного аппарата у женщин с данным заболеванием [56]. Также имеются данные о различиях в экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 (ММР 9) у женщин с пролапсом гениталий и стрессовым недержанием мочи по сравнению с контрольной группой, что доказывает важную роль ММР 9 в дезорганизации внеклеточного матрикса [100].

В недавнем исследовании показана патогенетическая роль аллельных вариантов гена фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) в нарушении ангиогенеза, приводящего к локальной ишемии и дезорганизации соединительной ткани в области рубца после кесарева сечения у пациенток с нДСТ [37].

PLAU (урокиназный активатор плазминогена) играет основную роль в регуляции клеточной адгезии и миграции в процессе ремоделирования ткани. PLAU присоединяется к своему рецептору PLAUR и является медиатором различных реакций, вовлеченных в сосудистый гомеостаз, воспаление и регенерацию ткани. Плазмин непосредственно расщепляет белки внеклеточного матрикса (ВКМ), такие как фибронектин, а также активирует большое количество матриксных металлопротеиназ, включая ММР-1 и ММР-13, которые участвуют в деградации белков ВКМ и компонентов базальных мембран, таких как коллаген I, коллаген II, коллаген III и витронектин [78]. Протеолитическая активность плазмина регулируется ингибиторами активаторов плазминогена, такими как ингибитор серпиновой пептидазы (SERPINE 1) и SERPINE 2, которые ковалентно соединяются с PLAU и PLAT и ингибируют их каталитическую активность [60].

Известно также, что к основным условиям адекватного удержания мочи относится оптимальное состояние сосудистой сети, что обеспечивает 2/3 уретрального давления. Известно, что при дефиците эстрогенов (в частности, эстрадиола) в пери- и постменопаузе происходит нарушение пролиферации уротелия, развитие ишемии уротелиальных сосудов и повышение в субуротелиальном пространстве концентрации цитокинов (в частности, интерлейкина 8 (IL 8)), приводящее к нарушению синаптической передачи и, как следствие, сократительной активности мышечных волокон детрузора и уретры. В результате данный патогенетический механизм может участвовать в развитии стрессового недержания мочи [98].

Результаты проведенных научных работ позволяют нам яснее представлять молекулярную патофизиологию, однако для более глубокого анализа исследуемых процессов необходимо изучение молекулярно-генетических основ данной патологии.

Для построения единой гипотезы этиопатогенеза СНМ необходимо обобщить и проанализировать влияние факторов риска, в том числе различные проявления нДСТ как в отдельности, так и в сочетании, и оценить их взаимосвязь.

Таким образом, изучение наиболее значимых факторов риска, молекулярно-генетических аспектов СНМ, своевременное выявление групп риска по развитию данной патологии является крайне актуальным и создает возможность проведения профилактики развития СНМ у женщин.

Цель исследования: разработка критериев вероятности развития стрессового недержания мочи у женщин на основании изучения клинико-анамнестических факторов риска и молекулярно-генетических маркеров заболевания.

Задачи исследования:

1. Проанализировать значимость факторов риска развития стрессового недержания мочи у женщин.

2. Составить карту сетевых взаимодействий генов и выявить ключевые звенья патологического процесса на основании анализа данных литературы об экспрессии генов-кандидатов стрессового недержания мочи.

3. Определить взаимосвязь аллельных вариантов генов, кодирующих белки, ответственные за метаболизм соединительной ткани (ЬАМС1, ММР 9) и ангиогенез (УЕОБА, 1Ь 8), а также генов системы плазминогена (8ЕЯР1ЫЕ 1, БЕЯРШЕ 2, 8ЕКРШВ2 и РЬА1Ж) с риском развития стрессового недержания мочи.

4. Создать модель для оценки вероятности развития стрессового недержания на основании дискриминантного анализа клинико-анамнестических и молекулярно-генетических факторов риска мочи и выделить группу женщин, нуждающихся в профилактических мероприятиях.

Научная новизна

На основании дискриминантного анализа выделены два независимых клинико-анамнестических фактора риска развития СНМ: проявления нДСТ средней и тяжелой степени и роды через естественные родовые пути, что позволило отнести СНМ к одному из проявлений нДСТ.

Установлено сочетание стрессового недержания мочи с пролапсом гениталий в 81,2% случаев.

Показано отсутствие прогностической значимости изолированного анализа распределения аллелей и генотипов изученных полиморфизмов генов, кодирующих белки, ответственные за метаболизм соединительной ткани и ангиогенез, а также генов системы плазминогена. Возможным критерием вероятности развития СНМ является количество аллелей Т полиморфного локуса 936 ОТ гена УЕвР-А в совокупности с независимыми клинико-анамнестическими факторами риска. С помощью многофакторного анализа построена математическая модель вероятности развития СНМ.

Практическая значимость Важное значение имеет выявление факторов риска СНМ, особенно двух из них, которые определены как независимые: степень нДСТ, определяемая в баллах по шкале, модифицированной Буяновой С.Н. и Смольновой Т.Ю, и количество родов через естественные родовые пути в анамнезе. При выявлении этих факторов прогностическое значение имеет определение полиморфизма 936 С>Т гена УЕСБ-А, что позволяет математически рассчитать коэффициент вероятности развития СНМ О и своевременно рекомендовать комплекс разработанных ранее профилактических мероприятий на длительный срок, включая периоды беременности, послеродовый период и постменопаузу.

Положения, выносимые на защиту I. Стрессовое недержание мочи может рассматриваться как одно из проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Ведущими факторами риска развития стрессового недержания мочи, помимо наличия признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани, являются: роды через естественные родовые пути, гистерэктомия, ожирение, тяжелый физический труд и постменопауза. СНМ в 81,2 % случаев сочетается с пролапсом гениталий различной степени тяжести.

II'. Изолированный анализ распределения аллелей и генотипов изученных полиморфизмов генов, кодирующих белки, ответственные за метаболизм соединительной ткани (LAMC1, ММР 9) и ангиогенез (VEGFA, IL 8), а также генов системы плазминогена (SERPINE 1, SERPINE 2, SERPINB2 и PLAUR) не выявил отличий для определения вероятности развития стрессового недержания мочи. Генотип Т/Т по полиморфизму -251 А>Т гена IL-8 в сочетании с наследственной предрасположенностью к возникновению СНМ выявляется у 33,1% пациенток и может рассматриваться как один из факторов риска заболевания.

III. Определены три независимых параметра, имеющие значение в повышении вероятности возникновения СНМ: проявления нДСТ средней и тяжелой степени, роды через естественные родовые пути в анамнезе и количество аллелей Т полиморфного локуса 936 С>Т гена VEGF-A. Расчет коэффициента G позволяет выделять группу высокого риска развития СНМ и своевременно проводить профилактические мероприятия.

Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит в выборе направления исследования, постановке задач, непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведено общеклиническое обследование, сбор коллекции биологического материала для проведения молекулярно-генетического исследования, комплексное уродинамическое исследование. Выполнена статистическая обработка полученных результатов и их научное обоснование.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

10

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦ АГ и П им. академика В.И.Кулакова» Минздрава России 28 мая 2012 года и на заседании апробационной комиссии Центра ФГБУ «НЦ АГ и П им. академика В.И.Кулакова» России 4 июня 2012 года, протокол №11.

Внедрение результатов исследования в практику Комплексное обследование и принципы своевременной профилактики развития СНМ у пациенток из группы высокого риска по развитию данного заболевания внедрены в клиническую практику отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 работы в ведущих журналах, определенных перечнем ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Абдеева, Диана Муратовна

выводы

1. Стрессовое недержание мочи может рассматриваться как одно из проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани и в 81,2% случаев сочетается с пролапсом гениталий различной степени тяжести.

2. Ведущими факторами риска стрессового недержания мочи, помимо наличия признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани, являются: роды через естественные родовые пути, гистерэктомия, ожирение, тяжелый физический труд и постменопауза.

3. Изолированный анализ распределения аллелей и генотипов изученных полиморфизмов генов, кодирующих белки, ответственные за метаболизм соединительной ткани (LAMC1, ММР 9) и ангиогенез (VEGFA, IL 8), а также генов системы плазминогена (SERPINE 1, SERPINE 2, SERPINB2 и PLAUR) не выявил отличий для определения вероятности развития СНМ.

4. Генотип Т/Т по полиморфизму -251 А>Т гена IL-8 в сочетании с наследственной предрасположенностью к возникновению СНМ выявляется у 33,1% пациенток и может рассматриваться как один из факторов риска заболевания.

5. Определены три независимых параметра, имеющие значение в повышении вероятности возникновения СНМ: проявления нДСТ средней и тяжелой степени, роды через естественные родовые пути в анамнезе и количество аллелей Т полиморфного локуса 936 С>Т гена VEGF-A. Расчет коэффициента G позволяет выделять группу высокого риска развития СНМ и своевременно проводить профилактические мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При планировании первой беременности необходимо учитывать вклад даже первых родов в развитие СНМ в будущем. В ходе обследования женщины необходимо обращать внимание на диагностические признаки нДСТ.

В случае выявления признаков нДСТ средней и тяжелой степени можно рекомендовать определение полиморфизма 936 С>Т гена УЕОБ-А, имеющего прогностическую значимость, и расчет коэффициента О по следующей формуле: в = 0,453* роды +0,295*нДСТ +0,525* УЕвЕ - 2,565, где

О - коэффициент, позволяющий отнести женщину к группе риска развития

СНМ, роды - количество родов через естественные родовые пути в анамнезе, нДСТ - оценка в баллах степени выраженности фенотипических признаков нДСТ (по шкале клинических критериев выраженности нДСТ, модифицированной Буяновой С.Н. и Смольновой Т.Ю., 1999), УЕвЕ - количество прогностически «неблагоприятных» аллелей Т в позиции 936 СО; 1 или 2).

При значении О большем или равным - 0,0024 у конкретной пациентки ее следует относить к группе повышенного риска развития СНМ и своевременно проводить профилактические мероприятия, включающие в себя комплекс поведенческой терапии: коррекция веса, рекомендации по оптимизации объема потребляемой жидкости, ведение дневника мочеиспускания, упражнения для мышц тазового дна, направленные на их укрепление, проведение тренировки мышц тазового дна по методике БОС (биологической обратной связи) на длительный период времени, включая периоды беременности, послеродовый период и постменопаузу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдеева, Диана Муратовна, 2012 год

1. Абрамченко В.В. Лечебная физкультура в акушерстве и гинекологии // ЭЛБИ-СПб. 2007. - С. 9-20, 127-131.

2. Айрапетов Д. Ю. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в формировании женского бесплодия // Дисс. канд. мед. наук. М. - 2008.

3. Аполихина И.А., Константинов В.В. Распространенность и социальные аспекты недержания мочи у женщин // Акуш. и гин. 2005. - № 5. - С. 32-36.

4. Атабеков Д.Н. Очерки по урогинекологии // М.: изд. 3-е испр. и доп. -1963г.-С. 152.

5. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия). Автореф. дис. . канд. мед. наук//М. 1998. - С. 24.

6. Балан В.Е., Сметник В.П., Анкирская A.C. Урогенитальные расстройства в климактерии. "Медицина климактерия" под ред. В.П.Сметник // М.: ООО "Издательство Литгерра". 2006. - С. 217-90.

7. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Белых В.И. Нарушение системы гемостаза у больных с пролабированием митрального клапана // Клин, медицина. 1994. - № 6. - С. 26-29.

8. Вишневский Е.Л., Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б. Урофлоуметрия // Печатный город. 2004. - С. 220.

9. Гаджиева З.К. Функциональное состояние нижних мочевых путей и медикаментозная коррекция нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии. Дисс. канд. мед. наук // М. 2001.

10. Демина O.A. Клиническое и экономическое обоснование выбора метода хирургической коррекции недержания мочи при напряжении. Дисс. канд. мед. наук // М. 2009. С. 24.

11. Ермакова Е.И. Оптимизация малоинвазивных методов лечения стрессового недержания мочи у женщин в климактерии. Дисс. канд. мед. наук. НЦ АГ и П РАМН // М. 2006.

12. Захарян А.Л., Захарян Е.А. Тяжесть варикозной болезни вен нижних конечностей при различных степенях дисплазии соединительной ткани // Клин. Хир. 2005. - №8. - С. 42-44.

13. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца // СПб. :ТОО "Политекс-Норд-Вест ". 1998. С. 96.

14. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. 2-е изд. // М.: Медицина. 1986.

15. Климов М.М. Хирургическое лечение недержания мочи при напряжении у женщин, страдающих опущением стенок влагалища. Автореф. дис.канд. мед. наук. // М. 1990. - С. 21.

16. Ковалева Л.А., Балан В.Е., Гончаревская З.Л. Оценка нарушений мочеиспускания у беременных женщин // Акушерство и гинекология. -2009.-№3.-С. 55-58.

17. Краснопольский В.И. Диагностика типов недержания мочи у женщин при пролапсе гениталий // Вестник Рос. Ассоц. Акуш-гинекологов. -2000. -№3.-с.53-56.

18. Краснопольский В.И. Диагностические возможности трехмерной эхографии в определении нормальной анатомии мочевого пузыря // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - №2. -С. 66-69.

19. Краснопольский В.И., Попов A.A. Возможности и перспективы малоинвазивных методов коррекции стрессового недержания мочи // Журн. акуш. и женских болезней. 2000. - № 4. - С. 23-25.

20. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Любимова Н.В. Биологические маркеры опухолей: методические аспекты и клиническое применение // Вестник Московского онкологического общества. 2007. - №1. - С. 5-7.

21. Кэмбелл С. Гинекология от десяти учителей // 17-е издание Медицинского информационного агентства, под ред. акад. РАМН В.И. Кулакова. 2003. - С. 309-324.

22. Лоран О.Б. Эпидемиология, этиология, патогенез, диагностика недержания мочи // Матер. Пленума Правления Рос. общества урологов. М. - 2001.-С. 21-41.

23. Макацария А. Д., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины // Consilium Medicum. 2006. - Том 08, № 6. - С. 35-41.

24. Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии // М.: Медицина. 2000. - С. 412.

25. Остроумова О.Д. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и нейровегетативный статус при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца: Автореф. дис. . д-ра мед. Наук // М. -1998.

26. Переверзев А.С. Клиническая урогинекология // Харьков. 2000. - С. 230.

27. Переверзев А.С. Ультразвуковая и магнито-резонансная характеристики тазовых нарушений при стрессовом недержании мочи // Пленум Правления Росс, общества урологов: материалы. М. - 2001. -С. 135-136.

28. Петрова В.Д. Недержание мочи у женщин (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение). Дисс. докт. мед. наук // М. 2005 - С. 149-176.

29. Пирузян Э.С., Абдеев P.M., Брускин С.А. Компоненты транскрипционного фактора АР-1 как гены-кандидаты псориатического процесса // Молекулярная биология. 2007. - Т. 41, №6.- С.1069-1080.

30. Попов А.А. Современные аспекты диагностики, классификации и хирургического лечения опущения и выпадения женских половыхорганов. Автореф. дис. . д-ра мед. наук // М. 2001. - С.38.101

31. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека // Новосибирск: Наука. 1997. - С. 224.

32. Пушкарь Д.Ю. Диагностика и лечение сложных и комбинированных форм недержания мочи у женщин. Дис. д-ра мед. наук // М. 1996.

33. Пушкарь Д.Ю. Уродинамические исследования у женщин // Медпресс-информ. 2006. - с. 22-28.

34. Радзинский В.Е. Перинеология // М. 2006. - С. 336.

35. Савин В.Ф. Уродинамика нижних мочевых путей у женщин с недержанием мочи // Урол. и нефрол. 1985. - № 5. - С. 65-69.

36. Смольнова Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внетренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения. Автореф. дисс. докт. мед .наук // М. 2009.

37. Сухих Г.Т., Коган Е.А., Кесова М.И. Морфологические и молекулярно-генетические особенности неоангиогенеза в рубцовой ткани матки у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Акушерство и гинекология. 2010. - № 6. - С. 23 - 27.

38. Филипенко П.С., Малоокая Ю.С. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании пролапса митрального клапана // Клин. Мед. -2006.-№12.-С. 13-19.

39. Ходжаева 3. С., Гурбанова С. Р. Дефицит магния, недифференцированные дисплазии соединительной ткани и истмико-цервикальная недостаточность // Проблемы репродукции: научно-практический журнал. 2009. - Том 15, № 2.

40. Целкович Л.С., Колмыков А.П. Отдаленные результаты опущения женских половых органов у пациенток пожилого возраста // Медицинские и социальные проблемы в геронтологии. Самара. 1996. - С.216-217.

41. Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю. Варикоз нижних конечностей как результат дисплазии соединительной ткани // Ангиол. Сосуд. Хир. -2004. № 2. - С. 84-89.

42. Яковлев В.М., Глотов А.В., Нечаева Г.И. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани // Терапевтический архив. 1994. - №5. - С. 9-13.

43. Abrams P. The standartisation of terminology of lower urinary tract function // Scand. J. Urol. Nephrol. 1988. - № 114. - P. 5-18.

44. Altaweel W, Alharbi M. Urinary incontinence: Prevalence, risk factors, and impact on health related quality of life in Saudi women // Neurourol Urodyn. 2012.

45. Anderson G. G., Cookson W. О. С. M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today 1999. - V. 5. - P. 264-273.

46. Arnold E.P., Webster J.R. Urodynamics of female: factors influencing the results of surgery // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1973. - № 117. - P. 805-813.

47. Binder A. 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor-1 promoter polymorphism associates with disseminated intravascular coagulation in children with systemic meningococcemia // J Thromb Haemost. 2007. - Vol. 5, №1 - P. 2049-2054.

48. Bo K. Does pelvic floor muscle training during pregnancy negatively affect labour and birth? // Neurourol. and urodyn. 2007. - Vol. 26. - P. 722-723.

49. Brizzolara SS, Killeen J, Urschitz J. Gene expression profile in pelvic organ prolapse // Mol Hum Reprod. 2009. - Vol.15, № 1. - P. 59-67.

50. Brummen H.J. How do the prevalences of urogenital symptoms change during pregnancy? // Neurourol. Urodyn. 2006. - Vol. 25, № 2. - P. 135-9.

51. Bump R.C., Coates K.W. Diagnosing intristic sphincteric deficiency: comparing urethral closure pressure, urethral axis and Valsalva leak point pressure. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1997. - Vol 177. - P. 303-310.

52. Bump R.C. The standartisation of terminology of female pelvic floordysfunction // Am J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175. - P. 10-17.103

53. Burgio KL, Matthews KA, Engel BT. Prevalence, incidence and correlates of urinary incontinence in healthy, middle-aged women // J Urol. 1991. -Vol.146, №5.-P. 1255-9.

54. Cardozo L. Pregnancy and childbirth // Textbook of female Urology and Urogynaecology UK. - 2002. - P. 977-994.

55. Chen B, Yeh J. Alterations in connective tissue metabolism in stress incontinence and prolapse // J Urol. 2011. - Vol. 186, № 5. - P. 1768-72.

56. Chen B., Wen Y., Zhang Z. Menstrual phase-dependent gene expression differences in periurethral vaginal tissue from women with stress incontinence // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189, № 1. - P. 89-97.

57. Chen BH, Wen Y, Li H. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2002. - Vol. 13, № 2. - P. 80-7.

58. Chmel R, Pastor Z, Vlk R. Abdominal hysterectomy—risk factor in development of urinary incontinence? Results of a questionnaire study // Ceska Gynekol. 2005. - Vol. 70, № 1. - P. 53-6.

59. De Groat WC. Nervous control of the urinary bladder of the cat // Brain Res. 1975.-Vol. 87.-P. 201-11.

60. Delias C., Loskutoff D.J. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease // Thromb. Haemost. 2005. -Vol. 93, № 4. - P. 631-640.

61. Disse S., Abergei E., Derrebi A. Mapping of the first locus for autosomal dominant myxomatous mitral valve prolapse to chromosome 16pl 1.2-p.l2.1 // Amer. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 1242-1251.

62. Dooley Y, Kenton K. Urinary incontinence prevalence: results from the National Health and Nutrition Examination Survey // J. Urol. 2008. Vol. 179, №2. - P. 656-61.

63. Duru C., Jha S., Lashen H. Urodynamic outcomes after hysterectomy for benign conditions: A systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol Surv. 2012. - Vol. 67, №1. - P. 45-54.

64. Falconer D. S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. - V. 29. - P. 5176.

65. FitzGerald M. Anatomic and functional changes of the lower urinary tract during pregnancy // Urol. Clin. North. Am. 2007. - Vol.34. - p. 7-12.

66. Ghosh K, Shetty S, Vora S. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in women with fetal loss // Int J Gynaecol Obstet. 2009. -Vol. 107, №2. - P. 159-160.

67. Glesby M.J., Pyeritz R.E. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue.A phenotypic continuum // JAMA. -1989. Vol. 262.-P. 523 -8.

68. Goes V.R. Urodynamic and clinical evaluation of postmenopausal women with stress urinary incontinence before and after cyclic estrogen therapy // Clin Exp. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 30. - № 2-3. - P. 103-106.

69. Gustafsson C, Brismar S. Urinary incontinence after hysterectomy three-year observational study // Urology. -2006 - Vol. 68, № 4. - P. 769-74.

70. Hamacher S, Matern S, Roeb E. Extracellular matrix from basic research to clinical significance. An overview with special consideration of matrix metalloproteinases // Dtsch Med Wochenschr. -2004. - Vol. 129, №38. - P. 1976-1980.

71. Hampel C. Characteristics of female outpatients with urinary incontinence participating in a 6-month observational study in 14 European countries // Maturitas. 2005. - Vol. 52, № 2. - P. 13-23.

72. Hording U, Pedersen KH, Sidenius K. Urinary incontinence in 45-year-old women. An epidemiological survey // Scand J Urol Nephrol. 1986. - Vol. 20, №3. P. 183-6.

73. Jorgenson E, Deitcher SR, Cicek M. Plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history // Prostate. 2007. Vol. 67, № 2. - P. 172-177.

74. Karram M.M. Urodynamics: urethral pressure profilometry and leak point pressure // Urogynecology and pelvic organ surgery. 1999. - Chap.8.

75. Kivisaari AK, Kallajoki M, Ala-aho R. Matrix metalloproteinase-7 activates heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in cutaneous squamous cell carcinoma // Br J Dermatol. 2010. - Vol. 163, № 4. - P.726-735.

76. Lancey J.O. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incoctinence: the hammock hypotesis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - V. 170, №6. - P. 1713-1720.

77. Lijnen H.R. Matrix metalloproteinases and cellular fibrinolytic activity // Biochemistry (Mosc). 2002. - Vol. 67, № 1. - P.92-98.

78. Maggi S., Minicuci N. Prevalence rate of urinary incontinence in community-dwelling elderly individuals: the Veneto Study // J. Geront. Med. Sci. 2001. - Vol. 56, № 1. - P. 14-18.

79. Marielle M. E. Lakeman. Predicting the development of stress urinary incontinence 3 years after hysterectomy // Urogynecol J. 2011. - Vol. 22, №9.-P. 1179-1184.

80. McGuire E.J. Clinical assessment of urethral sphincter function // J. Urol. -1993. Vol. 150, № 5. - P. 1452-54.

81. Pajoncini C. Clinical and urodynamic features of intrinsic sphincter deficiency // Neurourol. Urodin. 2003. - Vol. 22, № 4. - P. 264 - 268.

82. Rechardt O, Elomaa O, Vaalamo M. Stromelysin-2 is upregulated during normal wound repair and is induced by cytokines // J Invest Dermatol. -2000. Vol. 115, №5. - P. 778-787.

83. Richter H.E., Creasman J.M. Urodynamic characterization of obese women with urinary incontinence undergoing a weight loss program: the Program to

84. Reduce Incontinence by Diet and Exercise (PRIDE) trial // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. -2008 Vol.19, № 12. - P. 1653-8.

85. Rossaak J.I. Association of the 4G/5G polymorphism in the promoter region of plasminogen activator inhibitor-1 with abdominal aortic aneurysms // J Vase Surg. 2000. - Vol. 31, № 5. - P. 1026-1032.

86. Sage EH, Reed M, Funk SE. Cleavage of the matricellular protein SPARC by matrix metalloproteinase 3 produces polypeptides that influence angiogenesis // J Biol Chem. 2003. - Vol. 278, № 39. - P. 37849-37857.

87. Sartori MT, Danesin C, Saggiorato G. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein thrombosisin patients with inherited thrombophilia // Clin Appl Thromb Hemost. 2003. - Vol. 9, № 4. - P.299-307.

88. Song YF. Analysis of risk factors about stress urinary incontinence in female // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003. - Vol. 38, № 12. - P. 73740.

89. Sorokin V., Johnson V. Obstetric and gynecologic dysfunctionin the Ehlers-Danlos syndrome // J Reprod Med. 1994. - Vol. 39, № 4. - P. 281 -4.

90. Stainton M.C. Leaking urine prior to pregnancy: a risk factor for postnatal incontinence // Br. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 105, № 4. - P. 400403.

91. Stothers L., Friedman B. Risk factors for the development of stress urinary incontinence in women // Curr. Urol. Rep. 2011. - Vol. 12, № 5. - P. 363369.

92. Tennstedt S.L., Fitzgerald M.P. Quality of life in women with stress urinary incontinence // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2007. - Vol. 18, № 5. - P. 543-549.

93. Ulmsten U., Falconer C. Connective tissue in female urinary incontinence // Curr Opin Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 11, № 5. - P. 509-15.

94. Wein A. Practical urodynamics // AUA Update Series: lesion 39. 1993. -Vol. 12.-P. 306-311.

95. Wilson PD, Herbison RM, Herbison GP. Obstetric practice and the prevalence of urinary incontinence three months after delivery // Br J Obstet Gynaecol. 1996. Vol. 103, № 2. - P. 154-61.

96. Wong M.Y., Harmanli O.H., Agar M. Collagen content of nonsupport tissue in pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence // Am J Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 189, № 6. - P. 1597-9.

97. Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia // J Hum Genet. -2000. Vol. 45, № 3. - P. 138141.

98. Yokoyama T. Correlation of urinary nerve growth factor level with pathogenesis of overactive bladder // Neurolurol. Urodyn. 2008. - Vol. 27. P. 417-420.

99. Yonemura S., Hirao M., Doi Y. Ezrin/radixin/moesin (ERM) proteins bind to a positively charged amino acid cluster in the juxta-membrane cytoplasmic domain of CD44, CD43 and ICAM-2 // Cell Biol. -1998. Vol. 140, №4. - P. 885-895.