Прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Тарасов Михаил Сергеевич

• Тарасов Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Тарасов Михаил Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

1.2 Патогенез

1.3 Современные подходы к лечению ДМО

1.3.1 Лазерная фотокоагуляция

1.3.2 Антиангиогенная терапия в терапии ДМО

1.3.3 Сравнение различных анти-УЕОБ агентов

1.3.4 Кортикостероиды для лечения ДМО

1.4 Перспективы медикаментозной терапии

1.5 Состояние фоторецепторов и наружной пограничной мембраны

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов и дизайн исследования

2.2 Офтальмологическое обследование

2.3 Критерии клинического диагноза и оценка степени ответа

2.4. Общая характеристика терапии и наблюдение пациентов

2.5 Общеклинические методы исследования

2.6 Генетическое исследование

2.6.1 Выделение ДНК

2.6.2 Генотипирование

2.7 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Влияние демографических и общеклинических факторов на эффективность антиангиогенной терапии

3.2 Анализ функциональных и морфологических результатов лечения в общей группе

3.3 Анализ функциональных и морфологических результатов лечения в зависимости от препарата

3.4 Критерии эффективности антиангиогенной терапии на основе анализа данных

оптической когерентной томографии

3.4.1 Анализ эффективности в зависимости от типа макулярного отека

3.5 Корреляционный анализ динамики остроты зрения и клинических, анатомических показателей

3.6 Анализ функциональных и морфологических результатов лечения в зависимости от состояния эллипсоидной зоны

3.7 Влияние количества инъекций на результаты терапии

3.8 Влияние генетических факторов на результаты терапии

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное) Сводная таблица

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отека»

Актуальность избранной темы

Диабетический макулярный отек (ДМО) - основная причина снижения центрального зрения у пациентов с диабетической ретинопатией, его распространенность варьирует от 0 до 3 % при первичной постановке диагноза и возрастает до 28 % при стаже заболевания более 25 лет [1; 150].

По данным Государственного регистра больных сахарным диабетом (СД), на январь 2017 г. в РФ насчитывалось 4 498 955 больных (3,06 % населения). Однако истинная численность больных приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9-10 млн человек (около 7 % населения) [1; 18; 19]. Хроническое течение заболевания, требующее пожизненной терапии, высокий процент вовлечения сетчатки определяет необходимость правильного и своевременного выполнения алгоритмов лечения этой угрожающей необратимой потерей зрительных функций патологии.

Патогенез ДМО сложный и многофакторный, связан с нарушением гемато-офтальмического барьера и выходом интраретинальной жидкости из аномальных капилляров или микроаневризм. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) вызывает конформационные изменения взаимодействий клеток ретинального сосудистого эндотелия, играя ключевую роль в увеличении проницаемости сосудов [162].

Стандартная терапия ДМО (фокальная лазерная фотокоагуляция и лазеркоагуляция по типу «решетки») не дает желаемых результатов по повышению остроты зрения (ОЗ), а в ряде случаев сопровождается ее снижением в отдаленном периоде. Многочисленные рандомизированные клинические исследования показали эффективность интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза (anti-VEGF) для снижения толщины сетчатки, резорбции жидкости и повышения остроты зрения при ряде неоваскулярных заболеваний, в частности при диабетическом макулярном отеке [24]. Сегодня антиангиогенная терапия является золотым стандартом лечения, при этом более 90 % специалистов -

ретинологов используют anti-VEGF препараты в качестве первой линии терапии ДМО [24]. Однако, несмотря на строгие общепринятые протоколы терапии, в соответствии с критериями эффективности, 40,1 % пациентов имеют плохую чувствительность к анти-УЕОБ терапии или ее отсутствие при стандартном режиме 3-5 загрузочных инъекций и дальнейшем режиме лечения по данным оптической когерентной томографии в течение 12 месяцев [105]. Причины неполного или слабого ответа на терапию сегодня широко обсуждаются рядом исследователей с целью поиска факторов, влияющих на результат лечения, для ранней идентификации тех пациентов, которым необходимо изменение выработанных алгоритмов лечения: увеличение дозы или кратности терапии, переключение на другие активные агенты, добавление хирургических методов лечения [57].

Кроме показанных в ряде исследований роли различных демографических и клинических предикторов резистентности, таких как возраст [1; 6], длительное течение сахарного диабета [54; 63], гипергликемия [54; 157], дислипидемия [60], наличие в анамнезе патологии почек [44], суб- и интраретинальная жидкость [59; 112; 169], кисты [140; 148], повышенная секреция провоспалительных цитокинов [66; 68; 133], нарушение структуры стекловидного тела с формированием изменений витреомакулярного интерфейса [148; 169], исходные показатели центральной толщины сетчатки [71], тяжесть диабетической ретинопатии [116], немалое влияние на эффективность ответа анти-УЕОБ терапии могут оказывать полиморфные локусы гена УЕОБ и его рецептора УЕОБК2. В связи с чем изучение влияния полного комплекса факторов и их взаимосвязи на тип ответа на основе анализа собственных клинических данных с целью формирования индивидуального подхода к терапии конкретного пациента с ДМО приобретает особую актуальность.

Степень разработанности темы диссертации

Большинство исследований, в которых проводился анализ эффективности антиангиогенной терапии, носят ретроспективный характер и сосредоточены

преимущественно на анализе конечных функциональных и морфологических результатов. Имеющиеся данные о влиянии прогностических факторов представлены разрозненными, с участием небольшого количества пациентов, исследованиями [54; 60; 63; 71; 133; 169] без учета длительности терапии, количества инъекций и изучения их влияния на структурные изменения сетчатки. Анализ собственных данных необходим для формирования целостного понимания ожидаемых результатов, разработки алгоритмов, выбора препарата, режима терапии в каждом конкретном случае. Потребность в выявлении, характеристике и валидизации спектра биомаркеров, которые бы могли стать надежным руководством в выборе эффективного индивидуализированного лечения в отношении оптимального функционального результата и обеспечения контроля заболевания, минимизации рецидивов, определила своевременность и актуальность данного исследования.

Цель исследования

Анализ комплекса демографических, системных и офтальмологических характеристик с выделением ключевых прогностических факторов и их взаимосвязи в достижении ответа на антиангиогенную терапию диабетического макулярного отека.

Задачи исследования

1. На основании анализа современных клинических и научных данных выделить и классифицировать ключевые демографические, общеклинические, генетические факторы, а также структурные характеристики, которые могут оказывать влияние на изменение зрительных функций и морфологию сетчатки на фоне антиангиогенной терапии.

2. Охарактеризовать типы ответа на антиангиогенную терапию и оценить изменение функциональных и анатомических параметров в динамике наблюдения.

3. Изучить влияние выделенных исходных характеристик на частоту достижения разных типов ответа, динамику остроты зрения и центральную толщину сетчатки.

4. Методом корреляционного анализа определить характер взаимосвязей между исходными демографическими, клиническими, функциональными и морфологическими данными и полученными результатами.

5. Изучить влияние ассоциации однонуклеотидных полиморфных локусов генов VEGF и VEGFR2 на эффективность антиангиогенной терапии у пациентов с ДМО.

Научная новизна

1. Впервые проведен комплексный анализ демографических, системных, функциональных и морфологических характеристик в их взаимосвязи у пациентов с ДМО.

2. Впервые разработаны критерии эффективности анти-УЕОБ терапии у больных с ДМО, позволяющие прогнозировать отдаленные результаты лечения на этапе первичной диагностики.

3. Впервые изучены типы ответа («хороший»/«удовлетворительный»/ «отсутствие») во взаимосвязи с широким спектром исходных показателей, характеризующих как демографические, так и клинические (общесоматические и офтальмологические) особенности.

4. Впервые показано, что приоритетными предикторами повышения и восстановления функциональных показателей является тип, длительность макулярного отека, исходное состояние нейросенсорной сетчатки, выражающееся в возможности восстановления слоя фоторецепторов и наружной пограничной мембраны.

5. Впервые показана зависимость генотипа Т/Т полиморфного локуса гб3025039 (VEGFA) и отсутствия ответа на анти-VEGF терапию.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Показано, что в прогнозировании ответа на антиангиогенную терапию необходимо учитывать такие немодифицируемые факторы, как возраст, длительность СД, стаж, тип макулярного отека и состояние нейросенсорной сетчатки.

2. Важность контроля системных факторов в достижении ответа с положительной динамикой функциональных и морфологических параметров определяет необходимость междисциплинарного подхода в ведении пациентов с ДМО.

3. Продемонстрирована ценность неинвазивного и доступного метода ОКТ в исходной оценке состояния сетчатки и прогнозирования морфологического ответа на терапию и динамику зрительных функций.

4. Показано, что анализ генетических факторов является перспективным в прогнозировании ответа на антиангиогенную терапию в клинической практике ведения ДМО, что определяет направления дальнейших исследований.

5. Разработан практический алгоритм ведения пациентов с ДМО, определяющий тактику на этапе диагностики и выбора последовательности и длительности анти-VEGF терапии.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного и ретроспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность антиангиогенной терапии определяется сочетанием исходных демографических (возраст) и общеклинических (уровень АД, гликированного гемоглобина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) факторов.

2. Использование оценки состояния сетчатки с выделением типов отека и анализом состояния фоторецепторов и НПМ по ОКТ позволяет объективно оценить тяжесть морфологических изменений и прогнозировать ответ на терапию, включая динамику зрительных функций.

3. Ответ на анти-VEGF терапию ДМО взаимосвязан с определенным генотипом полиморфного локуса в гене VEGF-A.

Степень достоверности

Степень достоверности результатов исследований определяется большим и репрезентативным объемом выборок. Исследования проведены на достаточном методологическом уровне с использованием современных методов клинических исследований, что позволило получить результаты с признаками научной новизны, полноты и достоверности. Обследовано 326 пациентов. Обработка данных проведена диссертантом лично. Статистический анализ материалов исследования выполнен с применением современных методов обработки научных данных, что подтверждает достоверность полученных результатов.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены и доложены на 33-м Международном конгрессе ESCRS (Барселона, 2015), на 14-й научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2016» (Москва, 2016), на Международном форуме ESASO RETINA Academy, 2017 (Барселона, 2017), на RETINA Academy (Санкт-Петербург, апрель 2017), на 23-м Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург 2017), на 10-м Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2017), на 24-м Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2018), на 11-м Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2018), на Международной конференции по офтальмологии «Восток-Запад», 2018 (Уфа, 2018), на 1-м Национальном форуме офтальмологов

Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2018).

Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии «Патология сенсорных систем организма» ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск, 2019).

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России в рамках темы «Патогенез, диагностика и лечение неинфекционных заболеваний органа зрения», номер государственной регистрации 01201450194.

Внедрение результатов исследования

Разработанные прогностические критерии эффективности анти-VEGF терапии у больных с ДМО внедрены в диагностический алгоритм обследования пациентов офтальмологического отделения ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», в учебно-педагогический процесс кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, из них 6, входящих в базу цитирования Scopus и Web of Science.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов,

выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, списка иллюстративного материала, приложения. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 41 рисунком. Список литературы включает 171 источник (22 отечественных и 149 зарубежных).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в наборе больных, организации и проведении всех этапов исследования, обработке медицинского и статистического материала, анализе и интерпретации полученных данных, а также в подготовке публикаций по теме диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

Сахарный диабет (СД) является значимой мировой медико-социальной проблемой.

По данным ВОЗ численность больных СД неуклонно возрастает. В 2010 году заболеваемость составила 239,4 млн чел., к 2015 году достигла 380 млн человек и продолжает расти. По прогнозам Международной Федерации Диабета, к 2030 году число больных достигнет 552 млн [19; 42].

По данным госрегистра в РФ по обращаемости на 01.01.2014 г. зарегистрировано 3 964 889 человек. Из них 339 360 человек с СД 1 типа и

3 625 529 человек с СД 2 типа. По данным того же регистра, на 2015 год заболеваемость составила уже 4 094 млн человек, а по данным на 2017 г. уже

4 498 955 больных [1]. Однако по неофициальным данным заболеваемость гораздо выше и составляет около 10 млн человек.

По данным В. В. Нероева [13], общая заболеваемость диабетической ретинопатией в РФ составляет 303,5 на 100 тыс. населения. Лидерами по заболеваемости являются: Северная Осетия - Алания (3 060,7 на 100 тыс.), Воронежская область (1 530,8 на 100 тыс.), Тульская область (805,3), Ивановская область (777,1 на 100 тыс.), Хабаровский край (769,7 на 100 тыс.), Астраханская область (742,2 на 100 тыс.), Камчатский край (700,7 на 100 тыс.), Ставропольский край (700,0 на 100 тыс.), Владимирская область (680,4 на 100 тыс.). В Новосибирской области, по данным В. В. Нероева, данный показатель составил всего 2,7. Причины такого низкого показателя В. В. Нероев связывает как с нарушением статистической отчетности, так и с недостаточной эффективностью мероприятий раннего выявления и учета, а соответственно мониторинга и лечения данной категории больных. Данные факты подтверждаются высокими цифрами инвалидности вследствие ДР при низких цифрах общей заболеваемости.

Стремительный рост заболеваемости связывают с урбанизацией, старением населения, сидячим образом жизни, ожирением (в том числе и среди детей) [42].

Диабетическая ретинопатия (ДР) - это микрососудистое осложнение сахарного диабета и ведущая причина слабовидения и слепоты в мире. Диабетическая ретинопатия оценивается как пятая наиболее распространенная причина предотвратимой слепоты и пятая по распространенности причина умеренной и тяжелой потери зрения [38]. Примерно 1/3 пациентов с СД имеют признаки ДР и еще 1/3 из них имеют признаки VTDR (Vision-threatening diabetic retinopathy - угрожающая зрению ретинопатия), куда относится пролиферативная стадия ДР и диабетический макулярный отек. [22; 77; 100]. У пациентов, страдающих СД более 30 лет, признаки ДР обнаруживаются в 90 % случаев, а при стаже заболевания 10-15 лет в 75 %. [2]. Проведенный мета-анализ оценки глобальной распространенности диабетической ретинопатии на основе крупных 35 исследований в период с 1980 по 2008 год показал, что заболеваемость пролиферативной диабетической ретинопатией среди пациентов с сахарным диабетом составляет 35,4 % и 7,45 % соответственно. Распространенность ДР значимо выше при сахарном диабете 1 типа по сравнению со 2 типом (77,3 % против 25,2 %, при этом 32,4 % против 3 % для ПДР) [3; 77; 100]. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования WESDR, пролиферативная стадия заболевания встречается у 50 % пациентов с СД I с длительностью 20 и более лет. У пациентов с СД II признаки ДР встречаются в момент постановки диагноза у 15-30 %, а при стаже СД около 10 лет в 50-60 % [2; 42; 47]. По данным мета-анализа глазных заболеваний (META-EYE) (изучение историй болезни 22 986 пациентов в 35 исследованиях США, Европы, Австралии и Азии) получены следующие данные по развитию диабетической ретинопатии: средний возраст больных составил 58,1 лет; средняя длительность заболевания от 7,9 лет; средний уровень HbA1C около 8 % (в диапазоне от 6,7 до 9,9 %). Распределение по полу не выявило существенных различий (52 % женщин, 48 % мужчин). По национальности приведены следующие данные: 44,4 % кавказцы, 30,9 % азиаты, 13,9 % испаноязычные, 8,9 % афроамериканцы. Распределение по стадиям: 34,6 % любая ДР, 10,2 % VTDR [42]. Распространенность ДР выше у пациентов с I типом заболевания, однако VTDR чаще встречается при типе II. Пациенты с I типом

заболевания и стажем более 20 лет имеют в 2,7 раза больше шансов любой ДР, в сравнении с пациентами с II типом СД и стажем 10 лет. Частота ДР возрастает с длительностью СД, повышением уровня ИЬЛ1С, артериального давления и холестерина.

Распространенность ДМО, по данным того же WESDR (2009) и БССТ (1993), у пациентов с СД I типа и стажем более 25 лет составляет 29 %, а КЗМО 17 %.

У пациентов до 30 лет и стажем более 10 лет диабетическая макулопатия возникает в 20,1 %, а у пациентов с дебютом заболевания после 30 лет уже в 39,3 %. Отмечается тенденция к раннему развитию ДМО у пациентов с поздним началом заболевания. Частота ДМО у пациентов с СД I составляет 4,2-7,9 %, у пациентов с СД II от 1,4 до 12,8 %. У больных с впервые выявленным диабетом частота ДМО составляет от 0 до 0,8 %.

В 2011 году опубликованы данные Кохрейновского обзора, показавшие широкий разброс данных развития ДМО (19-65 %). Однако использовать эти данные необходимо осторожно, так как они основаны на использовании ОКТ. Не все пациенты, имеющие утолщение сетчатки по данным ОКТ, имеют клинические признаки ДМО [42]. Среди популяционных исследований распространенность ДМО среди пациентов с диабетом 1 типа составляла от 4,2 до 7,9 %. У пациентов с диабетом 2 типа это было от 1,4 до 12,8 % [65]. Исследование WESDR приводит следующие данные: 29 % больных имеют ДМО и 17 % КЗМО, при стаже заболевания более 25 лет [65]. Данные по заболеваемости при II типе СД являются противоречивыми. В январе 2016 года испанскими учеными опубликованы данные о росте заболеваемости ДМО в наиболее трудоспособной возрастной группе с 2 до 2,45 % в течение 8 лет. По их мнению, это связано с недостаточной компенсацией СД [39; 55].

Факторы риска ДМО во многом схожи с таковыми при ДР.

Выделяют модифицируемые и не модифицируемые факторы.

К не модифицируемым факторам относят:

1. Продолжительность СД.

2. Половое созревание. Исследовательская группа из Финляндии установила, что возникновение СД 1 типа в период полового созревания увеличивает риск развития ДР и ДМО, особенно среди мужчин.

3. Беременность. Прогрессирование ДР у матерей с СД I встречается в 3 раза чаще, чем у беременных с СД II (31,1 % и 11,3 % соответственно). Однако данная прогрессия является транзиторной и объясняется гормональной и иммунной теориями.

К модифицируемым факторам риска относятся:

1. Гипергликемия. Исследование DCCT показало, что жесткий контроль гликемии (HbA1C менее 7 %) снижает риск развития ДР у пациентов как с первым, так и со вторым типами заболевания. Однако агрессивное снижение гликемии (HbA1C менее 6,5 %) часто приводит к развитию гипогликемических состояний и повышению уровня сердечно-сосудистых осложнений и смертности, не снижая при этом риск развития и прогрессирования ДР и ДМО. Данные выводы были сделаны на основании исследований ACCORD и ADVANCE.

2. Артериальная гипертензия. Многочисленные исследования показали, что снижение артериального давления менее 150/85 мм рт. ст. позволяет снизить риск микрососудистых осложнений на 37 %, прогрессирование ДР на 34 %, риск снижения остроты зрения на 47 %

3. Дислипидемия. Применение препаратов, снижающих уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности снижает риск развития ДР, требующей лазерного лечения и ДМО на 31 %. Недавние исследования показали, что применение фибратов оправдано при наличии у пациентов с ДР гипертриглицеридемии и низким уровнем липопротеинов высокой плотности.

4. Ожирение. Данный фактор риска является не совсем изученным. Данные исследований, проведенных в Европе и Азии, противоречивы, имеют малые выборки. Данный фактор риска требует дальнейшего изучения.

5. Воспаление. Повышение уровня таких агентов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), гормоны (лептин, адипонектин), активные формы кислорода, протеинкиназа С, ангиотензин 2, гистамин, матриксные

металлопротеиназы, инсулиноподобный фактор роста, ГЬ-6 в разной степени приводит к прогрессированию ДР и ДМО.

6. Генетические факторы. Например, высокая распространенность ДР в сельских районах Китая, большой уровень VTDR на Ближнем Востоке не может быть объяснена только социально-экономическими факторами или экологией. Исследования случаев семейной заболеваемости СД I и II выявили ряд генетических факторов, например, ген аре-1 на хромосоме Ц21.3-Ь23, полиморфизм в экзоне 3 (Туг/еро) и полиморфизм с-634G, генотип СС оказывают влияние на возникновение и прогрессирование ДР и ДМО.

7. Нефропатия. Возникновение, прогрессирование ДР и ДМО тесно связано с нарушением функции почек, снижением клубочковой фильтрации.

Таким образом, диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек являются лидирующими причинами слепоты населения в трудоспособном возрасте во всем мире. Распространенность сахарного диабета возрастает, и заболеваемость диабетической ретинопатией, в угрожающих потерей зрения стадиях, принимает катастрофический размах. Длительность заболевания, недостаточный контроль гликемии, артериальная гипертензия являются основными факторами риска развития ДР, а значит четкое диспансерное наблюдение, коррекция углеводного обмена и соматического статуса являются основными требованиями для снижения заболеваемости и риска потери зрения вследствие прогрессирования ДР [2; 14; 17; 19; 44; 54; 157].

1.2 Патогенез

Патогенез ДМО сложный, и ведущим механизмом является нарушение функции внутреннего и наружного гематоретинального барьера, которое определяется двумя основными факторами: цитотоксическим и вазогенным. Гипергликемия, безусловно, является основным триггером, приводящим к изменению тканей и нарушению ГРБ. Три основных повреждающих патогенетических пути: активация полиолового пути, ведущая к

гипергликемическому окислительному стрессу, который и является основной причиной нейродегенеративного повреждения [143]; повышенное образование продвинутых конечных продуктов гликирования (AGE), которое изменяет внутриклеточные и трансмембранные белки, такие как интегрины и рецепторы интегрина, что нарушает важные межклеточные взаимодействия со специфическими рецепторами глиальных клеток сетчатки, а также индуцирует высвобождение воспалительных цитокинов, таких как VEGF [84], что приводит к повреждению ГРБ и дегенерации нейронов [56], а также индуцируют высвобождение воспалительных цитокинов, таких как VEGF и ряд интерлейкинов [143]. Активация изоформ протеинкиназы C (PKC), приводящая к увеличению продуцирования внеклеточного матрикса и цитокинов, повышенной сократимости, проницаемости, пролиферации сосудистых клеток, активации цитозольной фосфолипазы A2 и ингибированию Na+ - K+ - АТФазы является третьим значимым механизмом, который значимо изменяет гемодинамику и нарушает перфузию сетчатки. Titchenell P. M. et al. [107] показали, что атипичная передача PKC (aPKC) опосредует индуцированную VEGF эндотелиальную проницаемость, и ингибирование этого пути наблюдалось для сохранения ГРБ.

Механизм повреждения гематоретинального барьера многофакторный и включает несколько ключевых моментов: изменение жесткости межклеточных контактов, потерю перицитов, потерю эндотелиальных клеток, лейкостаз сосудов сетчатки, нарушение везикулярного транспорта клеток, увеличение проницаемости мембран, активацию и накопление конечных продуктов гликирования (AGE's), снижение количества глиальных клеток, расширение ретинальных сосудов, витреоретинальные тракции [39; 55]. Накопление жидкости во внутриклеточном и межклеточном пространстве происходит за счет нарушения работы гематоретинального барьера (ГРБ) в условиях хронической гипергликемии [21; 25; 97; 147], что способствует развитию цитотоксического эффекта за счет увеличения содержания сорбита, лактата, свободных радикалов, которые являются пусковыми моментами для выброса провоспалительных цитокинов, факторов роста эндотелия сосудов и других вазоактивных агентов.

Количество накопленной внеклеточной жидкости определяется разницей между осмотическим и гидростатическим давлением в венах и артериолах сетчатки и внеклеточной среды [49]. Результатом вазогенного отека является накопление жидкости, главным образом во внеклеточном слое внешнего плексиформного и внутреннего и внешнего ядерных ретинальных слоев, в ряде случаев возникает отслойка нейросенсорной сетчатки. Присутствие цитотоксических и вазогенных изменений у пациентов с СД индуцирует снижение количества перицитов, клеток Мюллера и астроцитов с увеличением плотности базальных мембран капилляров и уменьшением числа эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, вызывает гиперпроницаемость сосудов сетчатки и ведет к прорыву внутреннего ГРБ. Этот прорыв происходит ранее, чем появление клинических признаков ДР. Клетки Мюллера являются наиболее важными глиальными клетками сетчатки. Наряду с нейросенсорными слоями их ядра находятся во внутреннем ядерном слое, а их аксоны и дендриты контактируют со всеми ядрами клеток сетчатки и являются связующим остовом между сетчаткой и стекловидным телом, сосудами и субретинальным пространством, кроме того, наличие ионных каналов обеспечивает проводимость (К+), трансмембранных белков и различных ферментов. Таким образом, они ответственны за активный транспорт жидкости в сосуды сетчатки; но при СД за счет нарушения метаболизма и межклеточного гомеостаза происходит внутриклеточное накопление жидкости, увеличение объемов клеток, их разрыв и увеличение жидкости во внеклеточном пространстве, реализуемое в виде кистозных полостей. Данное явление объясняет эффект стероидных препаратов, которые способны восстанавливать метаболические функции, ионный гомеостаз и способствуют дренированию сетчатки. Перициты также играют очень важную роль в развитии ДМО. Нарушение нормального функционирования и изменение морфологии перицитов происходит уже в начале заболевания. В конечном итоге апоптоз перицитов приводит к ослаблению стенки капилляров, появлению микроаневризм, повышенной экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, увеличению сосудистой проницаемости, ангиогенезу и ишемии сетчатки [22; 56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тарасов Михаил Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации / Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестакова, А. Ю. Майорова [и др.]; 8-й выпуск // Сахарный диабет. - М., 2017. - Т. 20, № 1Б. - С. 1-121.

2. Амиров, А. Н. Диабетический макулярный отек: эпидемиология, патогенез, диагностика, клиническая картина, лечение / А. Н. Амиров, Э. А, Абдулаева, Э. Н. Минхузина // Казанский мед журнал. - 2015. - Том 96, № 1. - С. 70-76.

3. Астахов, Ю. С. Диабетологические центры - новый этап в создании специализированной помощи больным с диабетической ретинопатией / Астахов Ю. С., Шадричев Ф. Е. // Клиническая офтальмология. - 2001. - № 4. -С. 148-153.

4. Астахов, Ю. С. Лазеркоагуляция сетчатки при лечении диабетической ретинопатии / Ю. С. Астахов, Ф. Е. Шадричев, А. Б. Лисочкина // Клиническая офтальмология. - 2000. - Т. 1, № 1. - С. 15-18.

5. Астахов, Ю. С. Лечение афлиберцептом больных с диабетическим макулярным отеком / Ю. С. Астахов, П.А. Нечипоренко // Офтальмологические ведомости. - 2017. - № 10 (2). - С. 94-109.

6. Балашевич, Л. И. Диабетическая офтальмопатия / Л. И. Балашевич, А. С. Измайлов. - СПб. : Человек, 2012. - 336 с.

7. Бобыкин, Е.В. Оценка продолжительности антиангиогенной терапии заболеваний макулы в условиях реальной клинической практики / Е.В. Бобыкин, О.В. Морозова, Р.В. Буслаева // Практическая медицина. - 2017. - Т. 2. - № 9 (110). - С. 43

8. Бобыкин, Е.В. Режимы применения антиангиогенной терапии для лечения заболеваний макулы в офтальмологии. Обзор литературы / Е.В. Бобыкин // Практическая медицина. - 2018. - Т. 16, № 05 (18). - С. 48-53.

9. Борискина, М.Ю. Эффективность интравитреального введения

луцентиса в лечении диффузного диабетического макулярного отека на фоне панретинальной лазеркоагуляции при пролиферативной диабетической ретинопатии / М.Ю. Борискина [и др.] // Офтальмохирургия. - 2015. - № 3.

10. Будзинская, М.В. Фармакологический анализ резистентности к анти-УЕОБ-препаратам / М. В. Будзинская, [и др.] // Офтальмология. - 2018. - 15(4): 382-387

11. Влияние лазерокоагуляции сетчатки на клинико-лабораторные показатели у пациентов диабетическим макулярным отеком / Н. С. Ходжаев [и др.] // Вестник НГУ. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 48-53.

12. Измайлов, А.С. Субпороговые методики лазерного лечения (810 нм) диабетического макулярного отека / А.С. Измайлов, Т.В. Коцур // Офтальмологические ведомости. - 2018;11(4): 15-20

13. Качалина, Г. Ф. Субпороговая аргоновая коагуляция сетчатки в лечении очаговой диабетической макулопатии / Г. Ф. Качалина, Е. С. Павлова // Офтальмохирургия. - 2004. - № 3. - С. 43-46.

14. Нероев, В. В. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации, по данным федеральной статистики / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Л. А. Михайлова // Российский офтальмологический журнал. -2018. - Т. 11, № 2. -С. 5-9.

15. Нероев, В.В. Лазерная мультиколор-офтальмоскопия в комплексной диагностике тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2019. - №2. - С. 22-30

16. Нероев, В.В. Особенности глазного кровотока у пациентов с осложненной ПДР / В.В. Нероев, [и др.] // Медицинская визуализация. 2016;1:18-24.

17. Нероев, В.В. Состояние медицинской помощи пациентам с диабетической ретинопатией в Российской Федерации по результатам оценки в рамках программы ВОЗ «ТЛОБЗ» / В.В. Нероев, [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2016; 9(2): 5-10.

18. Охоцимская, Т.Д. Афлиберцепт в лечении заболеваний сетчатки.

Обзор клинических исследований / Т.Д. Охоцимская, О.В Зайцева // Российский офтальмологический журнал. - 2017;2:103-119.

19. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра, сахарного диабета, статус 2017 г. / И. И. Дедов [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 3. -С. 144-159.

20. Шадричев, Ф. Е. Антиангиогенная терапия при диабетическом макулярном отеке / Ф. Е. Шадричев, Н.Н. Григорьева, Е.С. Рождественская // Офтальмологические ведомости. - 2018. - № 11 (4). - С. 51-66.

21. Шадричев, Ф. Е. Диабетическая ретинопатия и макулярный отек. Алгоритмы диагностики и лечения клинически значимых форм / Ф. Е. Шадричев // Фарматека. - 2012. - № 16. - С. 34-41.

22. Шадричев, Ф. Е. Диабетическая ретинопатия: современные подходы к ведению пациентов. Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр / Ф. Е. Шадричев // Consilium medicum. - 2012. - Том 14, № 12. - С. 48-55.

23. A randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab versus intravitreal dexamethasone for diabetic macular edema: The BEVORDEX study / M. C. Gillies [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - P. 2473-81.

24. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema / Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, J. A. Wells [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372 (13). - P. 1193-1203

25. Antcliff, R. J.The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy / R. J. Antcliff, J. Marshall // Semin Ophthalmol. - 1999. - Vol. 14. - P. 223-232.

26. Anti-vascular endothelial growth factor comparative effectiveness trial for diabetic macular edema: additional efficacy post hoc analyses of a randomized clinical trial / A. R. Glassman [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2016. - Vol. 134 (12). - P. 3698.

27. Ashish, S. New and indevelopment treatments for diabetic macular eodema / S. Ashish, D. K. Baruch // Retinal Physician. - 2008. - Vol. 3, N 7. - P. 53-56.

28. Ashton, N. Vascular changes in diabetes with particular reference to the retinal vessels: preliminary report / N. Ashton // Br J Ophthalmol. - 1949. - N 33. -P. 07-420.

29. Association between foveal photoreceptor integrity and visual outcome in neovascular age-related macular degeneration / H. Hayashi [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2012. - Vol. 148. - P. 83-89.

30. Association between photo- receptor integrity and visual outcome in diabetic macular edema / H. J. Shin [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2012. - N 250. - P. 61-70.

31. Association of clinical characteristics with diseasesub types, initial visual acuity, and visual prognosis in neovascular age-related macular degeneration / Y. Hirami [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 53. - P. 396-407.

32. Association of Disorganization of Retinal Inner Layers with vision after resolution of center-involved diabetic macular edema / S. Radwan [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2015. - Vol. 133. - P. 820-825.

33. Baseline visual acuity strongly predicts visual acuity gain in patients with diabetic macular edema following anti-vascular endothelial growth factor treatment across trials / P. Dugel [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2016. - Vol. 10. - P. 1103-1110.

34. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab / N. Papadopoulos [et al.] // Angiogenesis. - 2012. - Vol. 15. - P. 171-85.

35. Blankenship, G. W. Diabetic macular edema and argon laser photocoagulation: a prospective randomized study / G. W. Blankenship // Ophthalmology. - 1979. - Vol. 86. - P. 69-75.

36. Breakdown of the inner and outer blood retinal barrier in streptozotocin-induced diabetes / A. Carmo [et al.] // Exp Eye Res. - 1998. - Vol. 67 (5). - P. 569-75.

37. Bressler, S. B. Factors Associated With Changes in Visual Acuity and Central Subfield Thickness at 1 Year After Treatment for Diabetic Macular Edema With Ranibizumab / S. B. Bressler // Archives of Ophthalmology. - 2012. - Vol. 130, (9). -P. 1153.

38. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a systematic analysis / R. R. Bourne [et al.] // Lancet Glob Health. - 2013. - Vol. 1 (6). - P. 339-49.

39. Changes observed in diabetic retinopathy: eight-year follow-up of a Spanish population / P. Romero-Aroca [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2016. -Vol. 100 (10). - P. 1366-1371.

40. Cheng, H. Diabetic maculopathy. A preliminary report / H. Cheng, R. K. Blach, A. M. Hamilton // Trans. Ophthalmol. Soc. U. K. - 1972. - Vol. 92. -P. 407-411.

41. Ciombor, K. K. Aflibercept - A decoy VEGF receptor / K. K. Ciombor, J. Berlin // Curr Oncol Rep. - 2014. - Vol. 16. - P. 368.

42. Clinical strategies in the management of DR / F. Bandello [et al.]. -Springer (Springer Nature), 2014. - 178 p.

43. Clinicopathologic study of blood-retinal barrier in experimental diabetes mellitus / M. O. Tso [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1980. - Vol. 98, № 11. -P. 2032-2040.

44. Combined effects of routine blood pressure lowering and intensive glucose control on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: New results from the ADVANCE trial. / S. Zoungas [et al.] // Diabetes Care. - 2009. -Vol. 32 (11). - P. 2015-2027.

45. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population / H. H. Al-Habboubi [et al.] // Eur Cytokine Netw. - 2011. -N 22. - P. 154-158.

46. Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human vascular smooth muscle cells / M. Nauck [et al.] // Eur J Pharmacol. - 1998. - Vol. 341. - P. 309-15

47. Coscas, G. Macular Edema. 2 nd, revised and extended edition. / G. Coscas // Dev Ophthalmol. Basel, Karger. - 2017. - Vo. 58. - P. 102-138.

48. Could Intensive Blood Pressure Control Really Reduce Diabetic Retinopathy Outcomes? Evidence from Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis from Randomized Controlled Trials / J. B. Zhou [et al.] // Diabetes Ther. - 2018. -

Vol. 9 (5). - P. 2015-2027.

49. Cunha-Vaz J. Diabetic macular edema / J. Cunha-Vaz // European Journal of Ophthalmology. - 1998. - Vol. 8, N 3. - P. 127-130.

50. Cunha-Vaz, J. G. Studies on the permeability of the bloodretinal barrier. I. On the existence, development and site of blood-retinal barrier / J. G. Cunha-Vaz, M. Shakib, N. Ashton // Br J Ophthamol. - 1966. - Vol. 50. - P. 441-453.

51. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD / W. M. Amoaku [et al.] // Eye (Lond). - 2015. - N 29- P. 721-731.

52. Detection of vascular endothelial growth factor (VEGF) protein in vascular and non-vascular cells of the normal and oxygen-injured rat retina / S. G. Robbins [et al.] // Growth Factors. - 1997. - Vol. 14 (4). - P. 229-241.

53. Dexamethasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macular edema / D. G. Callanan [et al.] // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - P. 1843-51.

54. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Progression of retinopathy with intensive versus conventional treatment in the Diabetes Control and Complications Trial // Ophthalmology. - 1995. - N 102. - P. 647-661.

55. Diabetic Macular Edema Pathophysiology: Vasogenic versus Inflammatory / P. Romero-Aroca [et al.] // Journal of Diabetes Research. - 2016. - Article ID 2156273. - 17 pages

56. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment / N. Bhagat [et al.] // Surv Ophthalmol. - 1999. - N 54. - P. 1-32.

57. Disorganization of the Retinal Inner Layers as a predictor of visual acuity in eyes with center- involved diabetic macular edema / J. Sun [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132. - P. 1309-1316.

58. Dobree, J. H. Simple diabetic retinopathy. Evolution of the lesions and therapeutic considerations / J. H. Dobree // Br. J. Ophthalmol. - 1970. - Vol. 54. -P. 1-10.

59. Domalpally, A. E ects of intravitreal ranibizumab on retinal hard exudate in diabetic macular edema: findings from the RIDE and RISE phase III clinical trials /

A. Domalpally, M. S. Ip, J. S. Ehrlich // Ophthalmology. 2015. - Vol. 122. -P. 779-786.

60. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial / A. C. Keech [et al.] // Lancet. - 2007. -Vol. 370, № 9600. - P. 1687-1697.

61. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: The Treating to New Targets (TNT) study / J. Shepherd [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29 (6). - P. 1220-6.

62. Effects of blood pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial / J. W. Beulens [et al.] // Diabetologia. - 2009. - N 52. P. 2027-2036.

63. Effects of intensive glycemic control in ocular complications in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials / X. Zhang [et al.] // Endocrine. - 2014. - N 10. - P. 30-42.

64. El-Shazly, S. F. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism prevalence in patients with diabetic macular edema and its correlation with anti-VEGF treatment outcomes / S. F. El-Shazly, M. H. El-Bradey, M. K. Tameesh // Clin Experiment Ophthalmol. - 2013. - N 10. - P. 369-378.

65. Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss / R. Lee [et al.] // Eye Vis (Lond). - 2015. - N 2. - P. 17.

66. Er, H. The levels of cytokines and nitric oxide in rabbit vitreous humor after retinal laser photocoagulation / H. Er, S. Doganay, Y. Turkoz // Ophthalmic Surg Lasers. - 2000. - Vol. 31, N 6. - P. 479-483.

67. Executive summary: standards of medical care in diabetes-2009. -American Diabetes Association. Diabetes Care. - 2009. - N 32. - P. S6-S12.

68. Expression of cytokines and transcription factors in photocoagulated human retinal pigment epithelial cells / N. Ogata [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2001. - Vol. 239. - P. 87-95.

69. Exsudats centro-foveolaires au cours de la retinopathie diabetique /

C. Guyot-Argenton [et al.] // Bull. Soc. Ophthalmol. Fr. - 1990. - Vol. 90. - P. 8-9.

70. Factors affecting visual outcomes in patients with diabetic macular edema treated with ranibizumab / R. Channa [et al.] // Eye. - 2014. - Vol. 28 (3). -P. 269-278.

71. Factors associated with changes in visual acuity and central subfield thickness at 1 year after treatment for diabetic macular edema with Ranibizumab / S. B. Bressler [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130 (9). - P. 1153-1161.

72. Felinski, E. A. Glucocorticoid regulation of endothelial cell tight junction gene expression: Novel treatments for diabetic retinopathy / E. A. Felinski,

D. A. Antonetti // Curr Eye Res. - 2005. - N 30 - P. 949-57.

73. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. - 2003. - Vol. 9 (6). - P. 669-676.

74. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009. - Vol. 29 (6). - P. 789-791.

75. Fraser-Bell, S. Hypertensive eye disease: a review / S. Fraser-Bell, R. Symes, A. Vaze // Clin Exp. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 45 (1). - P. 45-53.

76. Glenn, J. V. The role of advanced glycation end products in retinal ageing and disease / J. V. Glenn, A. W. Stitt // Biochimica et biophysica acta. - 2009. -Vol. 1790. - P. 1109-1116.

77. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy / J. W. Yau [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35 (3). - P. 556-64.

78. Haut J. Traitement des degenerescences macularires humides par la photocoagulation / J. Haut, J. P. Aubry // Arch. Ophthalmol. - 1970. - Vol. 30, N 2. -P. 147-148.

79. High vitreous concentration of IL-6 and IL-8, but not of adhesion molecules in relation to plasma concentrations in proliferative diabetic retinopathy / U. E. Koskela [et al.] // Ophthalmic Res. - 2013. - Vol. 49. - P. 108-114.

80. Human retinal pigment epithelium proteome changes in early diabetes / A. Decanini [et al.] // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, № 6. - P. 1051-1061.

81. Identification of time point to best define 'sub-optimal response' following intravitreal ranibizumab therapyfor diabetic macular edema based on reallife data / I. Chatziralli [et al.] // Eye (London, England). - 2017. - Vol. 31 (11). - P. 1594-1599.

82. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy / A. P. Adamis [et al.] // Am J Ophthalmol. -1994. - V. 118, N 4. - P. 445-450.

83. Inflammatory and angiogenic factors in the aqueous humor and the relationship to diabetic retinopathy / I. K. Oh [et al.] // Current eye research. - 2010. -Vol. 35. - P. 1116-1127.

84. Inhibition of advanced glycation and absence of galectin-3 prevent blood-retinal barrier dysfunction during short-term diabetes / P. Canning [et al.] // Exp. Diabetes Res. - 2007. - Article ID 51837. - 10 p.

85. Initial clinical experience using a diode laser in the treatment of retinal vascular disease / J. D. A. McHugh, J. Marshall // Eye. - 1989. - Vol. 3. - P. 516-527.

86. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema / J. F. Korobelnik [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - P. 2247-54.

87. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema: 100-week results from the VISTA and VIVID studies / D. M. Brown [et al.] // Ophthalmology. - 2015. -Vol. 122 (10). - P. 2044-2052.

88. Intravitreal injection of corticosteroid attenuates leukostasis and vascular leakage in experimental diabetic retina / H. Tamura [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2005. - Vol. 46. - P. 1440-4.

89. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: 5-year randomized trial results / M. J. Elman [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122 (2). - P. 375-381.

90. Itaya, M. Upregulation of VEGF in murine retina via monocyte recruitment after retinal scatter laser photocoagulation / M. Itaya, E. Sakurai, M. Nozaki // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol. 48, № 12. - P. 5677-5683.

91. Krill, A. E. Photocoagulation in diabetic retinopathy / A. E. Krill, D. Archer, F. W. Newell // Am. J. Ophthalmol. - 1971. - Vol. 72. - P. 299-322.

92. Landau, D. Epithelial paracellular proteins in health and disease / D. Landau // Curr Opin Nephrol Hyperten. - 2006. - Vol. 15. - P. 425-429.

93. "Light" versus "classic" laser treatment for clinically significant diabetic macular oedema / F. Bandello [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2005. -Vol. 89. - Р. 864-870.

94. Li, Q. Diabetes-induced dysfunction of the glutamate transporterin retinal Muller cells / Q. Li, D. G. Puro // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2002. - Vol. 43. -P. 3109-16.

95. Li, D. Loss of photoreceptor outer segment in acute zonal occult outer retinopathy / D. Li, S. Kishi // Arch.Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 1194-1200.

96. Long-term e ects of ranibizumab on diabetic retinopathy severity and progression / A. Domalpally [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130. -P. 1145-1152.

97. Marmor, M. F. Mechanisms of fluid accumulation in retinal edema / M. F. Marmor // Doc Ophthalmol. - 1999. - Vol. 97. - P. 239-249.

98. Matsumoto, H. Outer nuclear layer thickness at the fovea determines visual outcomes in resolved central serous chorioretinopathy / H. Matsumoto, T. Sato, S. Kishi // Am J Ophthalmol. - 2014. - Vol. 148. - P. 105-110.

99. Maximum tolerated dose of a humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular age-related macular degeneration / P. J. Rosenfeld [et al.] // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112 (6). - P. 1048.e4-1053.e4.

100. Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group, Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy / J. W. Yau [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - N 35. - P. 556-564.

101. Meyer-Schwickerath, G. Diabetic retinopathy and photocoagulation / G. Meyer-Schwickerath, K. Schott // Am. J. Ophthalmol. - 1968. - Vol. 66. -P. 597-603.

102. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes / P. Gaede [et al.] // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348 (5). - P. 383-93.

103. Neural apoptosis in the retina during expeimental and human diabetes:

early onset and effect of insulin / A. J. Barber [et al.] // J Clin Invest. - 1998. -Vol. 102. - Р. 783-791.

104. Neutralization of vascular endothelial growth factor slows progression of retinal nonperfusion in patients with diabetic macular edema / P. A. Campochiaro [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - Р. 1783-1789.

105. New approaches for the treatment of macular edema: recommendations by an expert panel / F. Bandello [et al.] // Eye. - 2012. - N 26. - Р. 485 -493.

106. Nishimura, C. Alterations in the retinal dopaminergic neuronal system in rats with streptozotocin-induced diabetes / C. Nishimura, K. Kuriyama // J Neurochem.

- 1985. - Vol. 45. - P. 448-55.

107. Novel atypical PKC inhibitors prevent vascular endothelial growth factor-induced blood-retinal barrier dysfunction / P. M. Titchenell [et al.] // Biochem. J. -2012. - Vol. 446. - P. 455-467.

108. Olk, R. J. Modified grid argon (blue-green) laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema / R. J. Olk // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 93. -P. 938-950.

109. On behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatine Diabetes Study (CARDS): multicenter randomized placebo-controlled trial / H. M. Colhoun [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 685-96.

110. Optical Coherence Tomography reflectivity of photoreceptors beneath cystoid spaces in diabetic macular edema / T. Murakami [et al.] // IOVS. - 2012. -Vol. 53. - P. 1506-1511.

111. Otani, T. Patterns of Diabetic Macular Edema with Optical Coherence Tomography / T. Otani, S. Kishi, Y. Maruyama // American Journal of Ophthalmology.

- 1999. - Vol. 127. - P. 688-693.

112. Outcomes with as-needed ranibizumab after initial monthly therapy: longterm outcomes of the phase III RIDE and RISE Trials / D. S. Boyer [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122. - Р. 2504-2513.

113. Ozurdex CHAMPLAIN Study Group. Dexamethasone intravitreal implant

for treatment of diabetic macular edema in vitrectomized patients / D. S. Boyer [et al.] // Retina. - 2011. - Vol. 31 (5). - P. 915-923.

114. Pankratov, M. Pulsed delivery of laser energy in experimental thermal retinal photocoagulation / M. Pankratov // Proc. Soc. Photo-Optical Instrum. Eng. -1990. - Vol. 1202. - P. 205-213.

115. Pathophysiology and pharmacological targets of VEGF in diabetic macular edema / Stefano Fogli [et al.] // Pharmacol Res. - 2015. - Vol. 103. - P. 149-57.

116. Persistent Macular Thickening After Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema With Vision Impairment / S. B. Bressler [et al.] // JAMA Ophthalmol. -2016. - Vol. 134. - P. 278-285.

117. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a sustained-release dexamethasone intravitreal implant / J. E. Chang-Lin [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - Vol. 52. - P. 80-6.

118. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) report No 1 / Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Arch. Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. - P. 1796-1806.

119. Predictive imaging biomarkers relevant for functional and anatomical outcomes during ranibizumab therapy of diabetic macular oedema / B. S. Gerendas [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2017. - Vol. 102, lssue 2. - P. 195.

120. Preoperative visual acuity as a prognostic indication for laser treatment of macular edema due to branch retinal vein occlusion / M. L. Subramanian [et al.] // Ophthalmic Surg Laser Imaging. - 2006. - Vol. 37. - P. 462-467.

121. Primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema / J. F. Arevalo [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - N 114. - P. 743-750.

122. Raafay, S. Predictors of functional and anatomic outcomes in patients with diabetic macular edema treated with Ranibizumab / S. Raafay, Lu Na, P. Campochiaro // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122. - P. 1395-1401.

123. Randomized controlled trial of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema / J. A. Haller [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2010. - N 128. - P. 289-96.

124. Randomized Trial Evaluating Ranibizumab Plus Prompt or Deferred Laser or Triamcinolone Plus Prompt Laser for Diabetic Macular Edema / Michael J. Elman [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117 (6). - P. 1064-1077.

125. Randomized trial of treat and extend ranibizumab with and without navigated laser for diabetic macular edema: TREX-DME 1 year outcomes / J. F. Payne [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - Vol. 124 (1). - P. 74-81.

126. Ranibizumab 0.5 mg for diabetic macular edema with bimonthly monitoring after a phase of initial treatment: 18-month, multicenter, phase IIIB RELIGHT study / I. Pearce [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122 (9). -P. 1811-1819.

127. Ranibizumab 0.5 мг treat-and-extend regimen for diabetic macular oedema: the RETAIN study / C. Prünte [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2015. - Vol. 100 (6). - P. 787-95.

128. Ranibizumab for edema of the macula in diabetes study: 3-year outcomes and the need for prolonged frequent treatment / D. V. Do [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2013. - Vol. 131 (2). - P. 139-145.

129. Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration a phase I/II multicenter, controlled, multidose study / J. S. Heier [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113 (4). - P. 642.

130. Regulatory SNPs Alter the Gene Expression of Diabetic Retinopathy Associated Secretary Factors / C. F. Chen [et al.] // Int J Med Sci. Ivyspring International Publisher. - 2016. - Vol. 13. - Р. 717-23.

131. Relationship between optical coherence tomography retinal parameters and visual acuity in diabetic macular edema / T. Alasil [et al.] // Ophthalmology. - 2010. -N 117. - P. 2379-2386.

132. Restoration of foveal photoreceptors after intravitreal ranibizumab injections for diabetic macular edema / Yuki Mori [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. -P. 39161.

133. Retinal morphologic changes and concentrations of cytokines in eyes with diabetic macular edema / S. Sonoda [et al.] // Retina. - 2014. - N 34. - P. 741-748.

134. Retinal neuro-degeneration: early pathology in diabetes / E. Lieth [et al.] // Clin Experiment Ophthalmol. - 2000. - Vol. 28. - P. 1-2

135. Romeo-Aroca, P. Managing diabetic macular edema: the leading cause of diabetes blindness / P. Romeo-Aroca // World J Diabetes. - 2011. - N 2. - P. 98-104.

136. Rubinstein, K. Treatment of diabetic maculopathy / K. Rubinstein, V. Myska // Br. J. Ophthalmol. - 1972. - Vol. 56. - P. 11-19.

137. Safety and Efficacy of Ranibizumab in Diabetic Macular Edema (RESOLVE Study) A 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study / P. Massin [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33 (11). -P. 2399-2405.

138. Schatz, H. Cystoid maculopathy in diabetics / H. Schatz, A. Patz // Arch. Ophthalmol. - 1976. - Vol. 94. - P. 761-768.

139. Sharma, A. New and in-development treatments for diabetic macular eodema / A. Sharma, B. D. Kupperman // Retinal Physician. - 2008. - Vol. 3, N 7. -P. 53-56.

140. Shimura, M. Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical cogerence tomographic patterns of patiens with diffuse diabetic macular edema / M. Shimura, K. Yasuda // Retina. - 2013. - Vol. 33, N 4. - P. 740-747.

141. Sophie, R. Predictors of Functional and Anatomic Outcomes in Patients with Diabetic Macular Edema Treated with Ranibizumab / R. Sophie, N. Lu, P. Campochiaro // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122 (7). - P. 1395-1401.

142. Spalter, H. F. Photocoagulation of circinate maculopathy in diabetic retinopathy / H. F. Spalter // Am. J. Ophthalmol. - 1971. - Vol. 71. - P. 245-250

143. Stem M. S. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications / M. S. Stem, T. W. Gardner // Curr. Med. Chem. - 2013. - Vol. 20. - P. 3241-3250.

144. The diabetic maculopathies / R. A. F. Whitelocke [et al.] // Trans. Ophthalmol. Soc. U. K. - 1979. - Vol. 99. - P. 314-320.

145. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the action to control cardiovascular risk in

diabetes eye study/ E. Y. Chew [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. -P. 2443-2451.

146. The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing / E. Tischer [et al.] // J Biol Chem. - 1991. - Vol. 266 (18). - P. 11946-11954.

147. The relation between expression of vascular endothelial growth factor and breakdown of the blood-retinal barrier in diabetic rat retinas / T. Murata [et al.] // Lab Invest. - 1996. - Vol. 74. - P. 819-825.

148. The RESTORE Study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema / P. Mitchell [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118. - P. 615-625.

149. The vascular endothelial growth factor family: identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA / K. A. Houck [et al.] // Mol Endocrinol. - 1991. - Vol. 5 (12). - P. 1806-1814.

150. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy XI. The incidence of macular edema / R. Klein [et al.] // Ophthalmology. - 1989. - Vol. 96. -P. 1501-1510.

151. Theoretical bases of non-ophthalmoscopically visible end point photocoagulation / P. Lanzetta [et al.] // Semin Ophthalmol. - 2001. - Vol. 16 (1). -P. 8-11.

152. Thickness of the retinal photoreceptor outer segment layer in healthy volunteers and in patients with diabetes mellitus without retinopathy, diabetic retinopathy, or diabetic macular edema / Abdullah Ozkaya [et al.] // Saudi J Ophthalmol. - 2017. - V. 31, N 2. - P. 69-75.

153. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study / U. Schmidt-Erfurth [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121 (5). - P. 1045-1053.

154. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema / D. S. Boyer [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - Р. 1904-1914.

155. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema ETDRS report No 2 / Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - P. 761-774.

156. Twenty-four-month outcomes of the Ranibizumab for Edema of the Macula in Diabetes-Protocol 3 with High Dose (READ-3) Study / Y. J. Sepah [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123 (12). - P. 2581-2587.

157. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of diabetic retinopathy in type 2 diabetes over 6 years from diagnosis / I. M. Stratton [et al.] // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. - P. 156-163.

158. Upregulation of pigment epitheliumderived factor after laser photocoagulation / N. Ogata [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 132, № 3. -P. 427-429.

159. Usuelli, V. Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy and retinopathy / V. Usuelli, E. La Rocca // Pharmacol. Res. - 2015. - Vol. 98. - P. 39.

160. VEGF but not PlGF disturbs the barrier of retinal endothelial cells / H. L. Deissler [et al.] // Exp Eye Res. - 2013. - Vol. 115. - P. 162-171.

161. Visual outcome after intravitreal triamcinolone acetonide depends on optical coherence tomographic patterns in patients with diffuse diabetic macular edema / M. Shimura [et al.] // Retina. - 2011. - Vol. 31. - P. 748-754.

162. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema / H. Funatsu [et al.] // Ophthalmology. - 2005. - N 112. - P. 806-816.

163. Wallow, I. H. L. Focal photocoagulation of diabetic macular edema. A clinicopathologic case report / I. H. L. Wallow, C. D. Bindley // Retina. - 1988. -Vol. 8, N 4. - P. 261-269.

164. Wallow, I. H. L. Repair of the pigment epithelial barrier following photocoagulation / I. H. L. Wallow // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. -P. 126-135.

165. WHO. Diabetic eye disease / Prevention of diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group // WHO Technical Report Series. - N. 844. - Geneva, 1994. -

P. 49-55.,

166. WHO. Prevention of blindness from diabetes mellitus // Report of a WHO consultation in Geneva 9-11 November 2005. - Switzerland. - WHO press. - 2005. -39 p.

167. As-sociation between foveal photoreceptor status and visual acuity after resolu-tion of diabetic macular edemaby pars plana vitrectomy / A. Sakamoto [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. - Vol. 247. - P. 1325-1330.

168. El-Shazly, S. F. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism prevalence in patients with diabetic macular edema and its correlation with anti-VEGF treatment outcomes / S. F. El-Shazly, M. H. El-Bradey, M. K. Tameesh // Clin Experiment Ophthalmol. - 2013. - 10 Aug. - P. 369-378.

169. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) / U. Schmidt-Erfurth [et al.] // Ophthalmologics - 2017. - Vol. 237. - P. 185-222.

170. Polymorphisms of KDR gene are associated with coronary heart disease / Y. Wang [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. - P. 760-767.

171. VEGF increases retinal vascular ICAM-1 expression in vivo / Lu M., [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40. - P. 1808-1812.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рисунок 1 - Дизайн исследования............................. С. 46

2. Рисунок 2 - Типы макулярного отека по ОКТ-характеристикам . . . . С. 50

3. Рисунок 3 - Состояние слоя фоторецепторов и наружной пограничной мембраны..................................... С. 51

4. Рисунок 4 - Ранняя и поздняя фаз ФАГ пациента с непролиферативной стадией ДР, ДМО......................... С. 53

5. Рисунок 5 - Динамика изменения остроты зрения в различных возрастных группах ......................................... С. 60

6. Рисунок 6 - Динамика изменения ЦТС в различных возрастных группах ................................................... С. 61

7. Рисунок 7 - Динамика изменения макулярного объема в различных возрастных группах ......................................... С. 61

8. Рисунок 8 - Корреляционный анализ остроты зрения и длительности СД........................................... С. 63

9. Рисунок 9 - Динамика остроты зрения в зависимости от уровня

НЬ А1С................................................... С. 64

10. Рисунок 10 - Динамика изменения ЦТС в зависимости от уровня НЬА1С................................................... С. 65

11. Рисунок 11 - Динамика изменения остроты зрения в зависимости

от длительности макулярного отека ........................... С. 66

12. Рисунок 12 - Динамика изменения ЦТС в зависимости от длительности макулярного отека ............................. С. 67

13. Рисунок 13 - Динамика изменения МКОЗ в общей группе........ С. 69

14. Рисунок 14 - Динамика остроты зрения в группах пациентов с разным ответом на терапию.................................. С. 69

15. Рисунок 15 - Динамика изменения остроты зрения в общей группе С. 70

16. Рисунок 16 - Динамика изменения остроты зрения в зависимости

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

от исходных значений.......................................

Рисунок 17 - Динамика изменения ЦТС в общей группе..........

Рисунок 18 - Динамика изменения центральной толщины сетчатки

в зависимости от исходных значений..........................

Рисунок 19 - Динамика центральной толщины сетчатки в группах

пациентов с разным ответом на терапию.......................

Рисунок 20 - Динамика изменения макулярного объема в общей

группе ....................................................

Рисунок 21 - Динамика макулярного объема в зависимости от

исходной МКОЗ............................................

Рисунок 22 - Динамика макулярного объема в зависимости от

исходного значения ЦТС.....................................

Рисунок 23 - Динамика макулярного объема в группах пациентов с

различным типом ответа.....................................

Рисунок 24 - Динамика МКОЗ в зависимости от вида препарата . . . Рисунок 25 - Динамика МКОЗ в зависимости от исходных

значений и вида препарата...................................

Рисунок 26 - Динамика остроты зрения в зависимости от исходных

значений в группе лечения ранибизумабом.....................

Рисунок 27 - Динамика остроты зрения в зависимости от исходных

значений в группе лечения афлиберцептом.....................

Рисунок 28 - Динамика изменения центральной толщины сетчатки

в зависимости от вида препарата..............................

Рисунок 29 - Динамика изменения МО в зависимости от вида

препарата .................................................

Рисунок 30 - Динамика МКОЗ в зависимости от типа макулярного

отека......................................................

Рисунок 31 - Динамика уменьшения ЦТС при разных типах макулярного отека..........................................

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

Рисунок 32 - Динамика уменьшения МО в зависимости от типа

макулярного отека..........................................

Рисунок 33 - Губчатый макулярный отек: (А) исходно, (Б) через 3

мес., (В) к окончанию наблюдения.............................

Рисунок 34 - Кистозный макулярный отек: (А) исходно, (Б) через 3

мес., (В) к окончанию наблюдения.............................

Рисунок 35 - Макулярный отек с отслойкой нейроэпителия: (А)

исходно, (Б) через 3 мес., (В) к окончанию наблюдения...........

Рисунок 36 - Смешанный макулярный отек: (А) исходно, (Б) через

3 мес., (В) к окончанию наблюдения...........................

Рисунок 37 - Корреляционный анализ зависимости остроты зрения

от длительности СД.........................................

Рисунок 38 - Пример динамики ОКТ-картины в группе А

(с сохранением IS/OS и НПМ)................................

Рисунок 39 - Пример динамики ОКТ-картины в группе В

(с нарушением IS/OS и сохранением НПМ).....................

Рисунок 40 - Пример динамики ОКТ-картины в группе С

(с разрушением IS/OS и НПМ)................................

Рисунок 41 - Практический алгоритм..........................

Таблица 1 - Исходные клинико-демографические характеристики

пациентов в группах исследования............................

Таблица 2 - Алгоритм индивидуализированного выбора целей

терапии по HbAlc*.........................................

Таблица 3 - Целевые уровни показателей липидного обмена.....

Таблица 4 - Целевые уровни показателей артериального давления Таблица 5 - Последовательности олигонуклеотидов для ПЦР . . . .

Таблица 6 - Динамика МКОЗ и ЦТС, МО на фоне лечения.......

Таблица 7 - Результаты корреляционного анализа зависимости функциональных и морфологических параметров от различных

факторов..................................................................................С. 91

49. Таблица 8 - Динамика функциональных и морфологических параметров на фоне терапии....................................................................С. 92

50. Таблица 9 - Результаты корреляционного анализа ............................С. 95

51. Таблица 10 - Характеристика пациентов до и после лечения............С. 97

52. Таблица 11 - Распределение генотипов..................................................С. 98

53. Таблица 12 - Связь между ответом на лечение анти-VEGF и ОНП-анти VEGFA и VEGFR2..................................................................С. 99

Приложение А (справочное) Сводная таблица

Характ еристи ка N (%) МКОЗ исх Мкоз через 3 МКОЗ фин ЦТС исх ЦТС 3 мес ЦТС фин Объем макулы исх Объем макулы через 3 Объем макулы фин Группа хорошего ответа Группа удовл. ответа Группа отсутствия ответа

Возраст < 60 лет >60 лет 91 (27.91%) 235 (72.09%) 0,20 [0,090,40] 0,10 [0,030,20] 0,40 [0,200,70] 0,20 [0,100,40] д 0,18 ± 0,18 а 0,13 ± 0,14 0,50 [0,250,70] 0,30 [0,100,50] д 0,20 ± 0,20 а 0,18 ± 0,21 346,0 [296,0437,5] 431,0 [335,0489,0] 275,0 [238,0315,0] 306,0 [245,0361,0] а 90,07 ± 110,89 а 97,65 ± 95,71 270,0 [237,0296,5] 290,0 [237,0344,0] а 99,45 ± 114,80 а 115,25 ± 102,83 11,55 [10,6012,75] 11,9 [10,7013,20] 10,25 [9,8011,20] 10,70 [9,8011,50] 10,0 [9,7510,90] 10,15 [9,5011,40] 48(52.75 %) 86 (36.60% ) 40(43.96%) 1 25 (53.19%) 3(3.30%) 24 (10.21%)

Стаж диабета < 10 лет >10 лет 88 (26.99%) 238 (73.01%) 0,10 [0,050,30] 0,10 [0,040,20] 0,30 [0,100,50] 0,30 [0,100,50] д 0,18 ± 0,16 а 0,11 ± 0,15 0,30 [0,100,50] 0,30 [0,100,60] а 0,25 ± 0,17 а 0,10 ± 0,21 р = 0,01 392,0 [329,5489,0] 400,50 [311,0478,0] 290,0 [234,5343,0] 300,5 [245,50357,0] а 114,76 ± 128,31 а 88,42 ± 86,60 275,0 [230,50329,50] 284,0 [240,0330,0] а 123,11 ± 131,72 а 106,30 ± 95,23 12,05 [10,8013,25] 11,85 [10,6012,90] 10,30 [9,9011,45] 10,50 [9,8011,40] 10,20 [9,7011,35] 10,00 [9,5011,20] 35(39.77%) 99(41.60%) 47(53.41%) 118(49.58 %) 6(6.82%) 21 (8.82%)

Стаж МО < 6 мес 6мес -1 год > 1 года 37 (11.34%) 146 (44.78%) 143 (43.88%) 0,20 [0,090,30] 0,15 [0,080,30] 0,08 [0,020,10] 0,40 [0,200,60] 0,40 [0,200,60] 0,10 [0,100,30] д 0,23 ± 0,18 а 0,17 ± 0,16 а 0,10 ± 0,13 0,50 [0,300,70] 0,45 [0,200,70] 0,20 [0,100,40] а 0,30 ± 0,23 а 0,22 ± 0,21 а 0,12 ± 0,16 р = 0,000000 435,0 [335,0482,0] 375,50 [303,0477,0] 431,0 [333,0489,0] 301,0 [263,0357,0] 282,50 [236,0330,0] 313,0 [256,0389,0] а 106,76 ± 81,68 а 97,05 ± 102,47 а 91,08 ± 102,21 274,0 [258,0300,0] 270,50 [231,0301,0] 298,0 [243,0360,0] а 130,05 ± 93,80 а 111,46 ± 108,34 а 105,23 ± 107,47 р = 0,000018 11,40 [10,8012,80] 11,55 [10,6012,60] 12,20 [10,8013,50] 10,30 [9,9011,00] 10,30 [9,8011,00] 10,80 [9,8012,00] 9,90 [9,7010,40] 9,90 [9,5010,80] 10,70 [9,7011,90] 26(70,27%) 75(31,37%) 33(23,08%) 9(24,32%) 65 (44,52%) 91(63,64%) 2(5,41%) 6(4.11%) 19(13.29%)

НЬА1С: < 7,5% >7,5 % 133 (40.79%) 193 (59.21%) 0,10 [0,050,30] 0,10 [0,04- 0,40 [0,200,60] 0,20 [0,10- 0,50 [0,300,70] 0,20 [0,10- 408,00 [309,0478,0] 391,0 [320,0- 286,0 [241,0335,0] 305,0 [247,0- 268,0 [236,0298,0] 296,0 [240,0- 11,60 [10,7012,60] 10,10 [9,8010,90] 9,90 [9,5010,40] 99(74.44%) 35(18.13%) 31(23.31%) 134(69.43 %) 3(2.26%) 24(12.44%)

0,20] 0,40] а 0,21 ± 0,17 а 0,10 ± 0,13 0,40] а 0,28 ± 0,22 а 0,12 ± 0,16 p = 0,000000 489,0] 370,0] а 108,04 ± 94,39 а 86,92 ± 103,15 356,0] а 130,59 ± 102,73 а 97,22 ± 106,95 p = 0,000006 11,90 [10,7013,30] 10,70 [9,8011,80] 10,50 [9,8011,70] p = 0,000000

Артер давл сист: <130 мм рт >130 29 (8.89%) 297 (91.11%) 0,20 [0,080,40] 0,10 [0,050,20] 0,40 [0,300,60] 0,30 [0,100,40] а 0,22 ± 0,19 а 0,14 ± 0,15 0,60 [0,300,80] 0,30 [0,100,50] а 0,30 ± 0,26 а 0,17 ± 0,19 p = 0,000000 356,0 [295,0467,0] 401,0 [320,0488,0] 278,0 [245,0323,0] 300,0 [245,0356,0] а 81,14 ± 69,32 а 96,94 ± 102,55 267,0 [238,0292,0] 286,0 [237,0338,0] а 106,55 ± 97,27 а 111,26 ± 107,35 p = 0,000000 11,40 [10,8012,40] 11,90 [10,7013,10] 10,30 [9,80-11,0] 10,40 [9,8011,40] 9,90 [9,5010,90] 10,10 [9,7011,30] 22(75.86%) 112(37.71%) p = 0,000000 7(24.14%) 158(53.20 %) 0(0%) 27(9.09%)

АД диаст: < 100 мм рт ст >100 мм рт ст 265 (81.28%) 61 (18.72%) 0,10 [0,050,30] 0,10 [0,040,20] 0,30 [0,100,50] 0,10 [0,080,30] а 0,16 ± 0,16 а 0,05 ± 0,10 0,40 [0,100,60] 0,10 [0,080,40] а 0,21 ± 0,20 а 0,07 ± 0,16 p = 0,000000 401,0 [315,0480,0] 386,0 [320,0530,0] 296,0 [244,0350,0] 313,0 [254,0401,0] а 100,91 ± 94,47 а 72,18 ± 119,51 278,0 [236,0316,0] 301,0 [254,0354,0] а 118,03 ± 101,14 а 79,57 ± 122,68 p = 0,000000 11,90 [10,7012,80] 11,90 [10,7013,50] 10,30 [9,8011,20] 11,20 [10,2012,10] 9,90 [9,5010,90] 11,00 [10,1012,00] 131(49.43%) 3(4.92%) 125(47.17 %) 40(65.57%) 9(3.40%) 18(29.51%)

ЛПНП: < 2,5 > 2,5 49 (15.03%) 277 (84.97%) 0,20 [0,050,40] 0,10 [0,040,20] 0,50 [0,200,60] 0,20 [0,100,40] а 0,23 ± 0,17 а 0,13 ± 0,15 0,60 [0,400,80] 0,30 [0,100,50] а 0,33 ± 0,24 а 0,16 ± 0,19 p = 0,000000 435,0 [296,0482,0] 392,0 [320,0482,0] 272,0 [236,0345,0] 300,0 [246,0356,0] а 114,16 ± 112,93 а 92,24 ± 97,47 265,0 [222,0287,0] 290,0 [244,0339,0] а 140,88 ± 121,85 а 105,52 ± 102,72 p = 0,000000 11,40 [10,3012,50] 11,90 [10,7013,10] 10,0 [9,8011,0] 10,50 [9,8011,50] 9,90 [9,5010,30] 10,20 [9,7011,30] 41(83.67%) 93(33.57%) p = 0,000000 7(14.29%) 158(57.04 %) 1(2.04%) 26(9.39%)

ЛПВП < 1,3 >1,3 152 (46.62%) 174 (53.38%) 0,10 [0,020,20] 0,10 [0,05- 0,20 [0,100,40] 0,40 [0,20- 0,20 [0,100,40] 0,45 [0,30- 404,0 [334,0489,50] 390,0 [309,0- 310,50 [250,50377,50] 290,50 [240,0- 300,0 [246,50360,0] 268,0 [234,0- 12,20 [10,7513,50] 10,90 [9,9012,10] 10,70 [9,8011,95] 20(13.16%) 114(65.52%) 108(71.05 %) 57(32.76%) 24(15.79%) 3(1.72%)

0,30] 0,50] а 0,09 ± 0,12 а 0,19 ± 0,17 0,60] а 0,11 ± 0,17 а 0,25 ± 0,21 p = 0,000000 480,0] 340,0] а 90,71 ± 109,83 а 99,75 ± 90,80 300,0] а 98,39 ± 111,40 а 121,71 ± 100,83 p = 0,000303 11,65 [10,6012,60] 10,10 [9,7010,90] 9,90 [9,5010,70] Р = 0,000001

ТГ < 1,7 > 1,7 55 (16.87%) 271 (83.13%) 0,10 [0,050,40] 0,10 [0,040,20] 0,50 [0,300,60] 0,20 [0,100,40] а 0,25 ± 0,17 а 0,12 ± 0,14 0,60 [0,400,80] 0,30 [0,100,50] а 0,34 ± 0,23 а 0,15 ± 0,18 p = 0,000000 435,0 [321,0489,0] 392,0 [316,0478,0] 278,0 [241,0350,0] 300,0 [245,0356,0] а 116,67 ± 109,37 а 91,24 ± 97,73 267,0 [234,0291,0] 290,0 [240,0341,0] а 145,91 ± 120,50 а 103,72 ± 102,04 p = 0,000000 11,40 [10,5012,90] 11,90 [10,7013,10] 10,30 [9,8011,20] 10,50 [9,8011,40] 9,90 [9,5010,40] 10,20 [9,7011,30] 47(85.45%) 87(32.10%) p = 0,000000 7(12.73%) 158(58.30 %) 1(1.82%) 26(9.59%)

Тип СД 1 тип 2 тип 33 (10.12%) 273 (89.88%) 0,40 [0,200,50] 0,10 [0,040,20] 0,60 [0,200,70] 0,30 [0,100,40] а 0,17 ± 0,20 а 0,14 ± 0,15 0,60 [0,300,80] 0,30 [0,100,50] а 0,20 ± 0,20 а 0,18 ± 0,20 323,0 [263,0387,0] 416,0 [328,0489,0] 272,0 [236,0304,0] 300,0 [245,0356,0] а 52,94 ± 66,91 а 100,33 ± 102,11 267,0 [236,0292,0] 287,0 [239,0338,0] а 64,70 ± 82,62 а 116,03 ± 107,59 11,40 [10,70121,40] 11,90 [10,7013,10] 10,20 [9,9011,20] 10,50 [9,8011,40] 10,0 [9,8010,90] 10,10 [9,5011,30] 20(14.93%) 114(85.07%) 11(6.67%) 154(93.33 %) 2(7.41%) 25(92.59%)

Кисты НЭ Отсутст вие <250 мкм, 250 -500 мкм >500 мкм 3 (0,92%) 176 (53,98%) 111 (34,04%) 36 (11,06%) 0,30 [0,300,30] 0,10 [0,050,30] 0,10 [0,050,20] 0,07 [0,010,10] 0,40 [0,300,40] 0,30 [0,100,50] 0,20 [0,100,40] 0,15 [0,100,40] а 0,07 ± 0,06 а 0,16 ± 0,16 а 0,12 ± 0,13 а 0,14 ± 0,15 0,40 [0,400,40] 0,40 [0,150,60] 0,30 [0,100,50] 0,20 [0,100,40] а 0,10 ± 0,00 а 0,20 ± 0,20 а 0,17 ± 0,20 а 0,19 ± 0,21 455,0 [334,0626,0] 364,50 [292,50459,0] 433,0 [333,0501,0] 491,0 [418,50560,0] 285,0 [226,0298,0] 288,50 [238,50338,50] 317,0 [258,0387,0] 327,50 [270,0409,50] а 202,00 ± 122,85 а 81,30 ± 71,89 а 100,09 ± 116,81 а 142,22 ± 138,17 285,0 [226,0298,0] 271,50 [235,50302,0] 292,0 [245,0352,0] 298,50 [243,0382,0] а 202,00 ± 122,85 а 94,75 ± 82,53 а 117,38 ± 121,79 а 161,72 ± 136,78 12,60 [10,017,70] 11,40 [10,5012,50] 11,90 [10,7013,40] 12,75 [11,9013,85] 9,70 [9,013,30] 10,10 [9,7011,20] 10,70 [9,9011,80] 10,90 [10,2012,05] 9,70 [9,013,30] 9,90 [9,5010,90] 10,30 [9,7011,40] 10,70 [10,012,0] 2 (66.67%) 84(47.73%) 37 (33.33%) 11 (30.56%) 1 (33.33%) 84 (47.73%) 59 (53.15%) 21 (58.33%) 0 (0.00%) 8 (4.54%) 15 (13.51%) 4 (11.11%)

Тип отека по ОКТ: 133 (40,80%) 110 (33,74%) 0,10 [0,050,30] 0,30 [0,100,50] 0,40 [0,100,50] 356,0 [286,0459,0] 285,0 [236,0333,0] 272,0 [234,0302,0] 11,40 [10,50- 10,10 [9,70- 9,90 [9,50- 82 (63,1%) 65(59%) 42(32,3%) 34(31%) 6(4,6 %) 11(10, 0%)

губчат 28 (8,59%) 0,10 [0,04- 0,20 [0,10- 0,25 [0,10- 424,0 [329,0- 298,0 [241,0- 289,0 [236,0- 12,60] 11,20] 11,0] 18(64,3%) 7(25 %) 3(10,7%)

ый, 55 (16,87%) 0,20] 0,50] 0,60] 501,0] 377,0] 345,0] 11,90 10,45 10,20 15(27,3%) 25(45,4%) 15(27,3%)

кистозн 0,10 [0,05- 0,20 [0,10- 0,40 [0,10- 457,0 [378,0- 305,50 [280,0- 287,0 [249,50- [10,70- [9,80- [9,70-

ый, с 0,20] 0,40] 0,50] 496,0] 353,50] 309,0] 12,80] 11,40] 11,30]

отслойк 0,10 [0,05- 0,30 [0,10- 0,30 [0,10- 436,0 [377,0- 335,0 [281,0- 299,0 [263,0- 12,30 10,45 9,80

ой 0,30] 0,40] 0,60] 510,0] 400,0] 360,0] [10,35- [9,45- [9,25-

НЭС, 0,11±0,31 13,45] 11,55] 10,90]

смешан а 0,26 ± 0,15 а 80,49 ± а 110,74 ± 122,85 12,40 11,0 10,50

ный а 0,13 ± 0,15 а 0,39 ± 122,85 а 277,84 ± 82,53 [11,40- [10,30- [9,70-

а 0,21 ± 0,13 0,19 а 228,69 ± а 180,28 ± 121,79 13,50] 12,10] 11,90]

а 0,05 ± 0,19 а 0,27 ± р = 0,000000 71,89 а 169,68 ± 99,68

0,20 а 161,21 ±

а 0,22 ± 116,81

0,20 а 141,77 ±

а 0,05 ± 138,17

0,25

ОНЭ

нет 243 (74,53%) 0,10 [0,04- 0,30 [0,10- 0,30 [0,10- 378,0 [305,0- 290,0 [237,0- 278,0 [236,0- 11,70 10,30 10,0 101 (41,56%) 123 19 (7,82%)

есть 83 (25,47%) 0,30] 0,50] 0,60] 477,0] 345,0] 320,0] [10,60- [9,80- [9,50- 33 (39,76%) (50,62%) 8 (9,64%)

0,10 [0,05- 0,20 [0,10- 0,30 [0,10- 444,0 [377,0- 329,0 [281,0- 292,0 [258,0- 12,60] 11,30] 11,20] 42

0,20] 0,40] 0,50] 504,0] 380,0] 351,0] 12,40 10,90 10,30 (50,60%)

[11,00- [9,90-12,0] [9,70-

а 0,14 ± 0,15 13,50] 11,80]

а 0,18 ± 0,17 а 0,18 ±

0,19 121,89±95,10 142,93±121,30

а 0,41 ± П 0/1 138,85±48,62 208,85±88,32

0,24 р = 0,000000 р = 0,000000