Прогностическая значимость неспецифических маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Пономарь, Екатерина Геннадьевна

• Пономарь, Екатерина Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пономарь, Екатерина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10 Введение.

1.1 Атеросклероз как воспалительный процесс.

1.2 Маркеры воспаления.

1.2.1 Фактор некроза опухолей - а.

1.2.2 Интерлейкин-6.

1.2.3 С-реактивный белок.

1.2.4 Фибриноген.

1.2.5 Лейкоциты.

1.2.6 Скорость оседания эритроцитов.

1.3. Маркеры воспаления и кардиотропная терапия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая значимость неспецифических маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом и хронической ишемической болезнью сердца»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время остается самым частым заболеванием человека, а смертность, обусловленная ИБС, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти [34].

На сегодняшний день атеросклероз (в том числе атеросклероз коронарных артерий, который является основным звеном патогенеза ИБС) рассматривают не только как заболевание, обусловленное нарушениями метаболизма и транспорта липидов, но и как длительное, вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки с периодами стабильного течения и обострения процесса [122].

Одним из способов выявить предвестники повреждения, определить риск развития острых сердечно-сосудистых событий и в будущем предотвратить сердечно-сосудистые осложнения является обнаружение признаков ранимости атеросклеротической бляшки, в связи с чем последние годы активно исследуют маркеры воспаления.

По некоторым данным повышенный уровень маркеров воспаления отмечают не только у больных с острым коронарным синдромом, но и у больных со стабильной стенокардией напряжения [16].

К настоящему времени проведен ряд работ по изучению прогностической значимости маркеров воспаления (как правило, СРБ) у больных ИБС: больных с ОКС, реже - у больных стабильной стенокардией. Но больших проспективных исследований по сравнению прогностической значимости нескольких маркеров воспаления между больными ОКС и стабильной ИБС на сегодняшний день не проводилось. Вместе с тем известно, что прогностическая значимость маркера, в частности С-реактивного белка (СРБ), может зависеть от времени определения его уровня в крови у больных с острым коронарным синдромом [158, 170]. По мнению некоторых авторов уровень СРБ, определенный на ранних сроках после обращения к врачу в связи с острым коронарным синдромом, отражает иные патофизиологические факторы и связи с риском, чем те, что проявляются после затихания острофазовой реакции [141]. При том, что СРБ исследован в качестве маркера воспаления при ИБС лучше других маркеров, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей-a (ФНО-а), фибриноген и др., некоторые из них могут обладать большей прогностической значимостью чем СРБ [51, 127]. В связи с чем в настоящее время представляется актуальным вопрос изучения и сравнения прогностической значимости не только СРБ, но и других маркеров воспаления у больных ИБС, находящихся в клинически стабильном состоянии, и больных с острыми формами ИБС.

Цель исследования

Оценить прогностическое значение некоторых маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом и хронической (клинически стабильной) ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Оценить содержание маркеров воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-a, фибриногена, количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов) в крови у больных с острым коронарным синдромом и стабильной ишемической болезнью сердца.

2. Сопоставить уровни маркеров воспаления с клинико-демографическими и анамнестическими данными, с показателями липидно-го спектра крови.

3. Изучить прогностическое значение маркеров воспаления у больных с острым коронарным синдромом.

4. Изучить прогностическое значение маркеров воспаления у больных со стабильной ишемической болезнью сердца.

Научная новизна

Впервые в рамках одного исследования проведено одновременное определение уровней СРБ, ФНО-а, ИЛ-6, фибриногена, СОЭ и количества лейкоцитов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и стабильной ИБС с дальнейшим анализом прогностического значения маркеров воспаления в зависимости от клинической формы заболевания. Установлено, что у больных со стабильным течением ИБС независимым предиктором повторных сердечно-сосудистых событий при долгосрочном прогнозе является СРБ, в группе больных ОКС - ФНО-а, определенный в первые сутки госпитализации. У больных с повышенными уровнями маркеров воспаления (ФНО-а - в группе ОКС и СРБ - в группе больных стабильной ИБС) неблагоприятные сердечно-сосудистые события наступают статистически достоверно чаще и раньше, чем у больных с более низкими показателями этих маркеров.

Практическая значимость

В работе показано, что маркеры воспаления (СРБ, ФНО-а) превосходят по прогностической значимости некоторые «классические» факторы риска сердечно-сосудистых осложнений при оценке долгосрочного прогноза и могут использоваться как независимые прогностические факторы у больных ИБС с учетом клинической формы заболевания: СРБ - у больных со стабильным течением ИБС, ФНО-а, определенный в первые сутки госпитализации, - у больных с ОКС.

Положения, выносимые на защиту

1. У части больных со стабильной ИБС имеются признаки воспалительного процесса.

2. У больных со стабильной ИБС уровень СРБ, а у больных с ОКС уровень ФНО-а, определенный в первые сутки при поступлении в стационар, могут использоваться как независимые предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при оценке долгосрочного прогноза.

3. Достоверно чаще и раньше неблагоприятные сердечно-сосудистые события наступают у больных с ОКС, которые имеют повышенные уровни ФНО-а (> 9 пг/мл), а у больных стабильной ИБС - СРБ (> 3 мг/л) по сравнению с больными, имеющими более низкие уровни этих маркеров (<9 пг/мл и <3 мг/л соответственно).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Пономарь, Екатерина Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Признаки воспаления отмечаются как у больных с ОКС, так и у больных со стабильной формой ИБС, однако степень выраженности воспалительного процесса у больных с ОКС (уровень ФНО-а, СРБ и лейкоцитов) выше, чем у больных со стабильной ИБС.

2. Уровень маркеров воспаления может зависеть от ряда факторов: наличия избыточной массы тела (СРБ) и вредных привычек (лейкоциты), возраста (фибриноген) и пола больного (ИЛ-6), получаемой терапии до госпитализации (СРБ, лейкоциты).

3. У больных с ОКС, в отличие от больных со стабильной ИБС, отмечается умеренная положительная корреляция между цитокинами и показателями липидного спектра крови: ФНО-а и ХС (г=0,46;р=0,009), ФНО-а и ЛПНП (г=0,42;р=0,02, ИЛ-6 и ХС (г=0,47;р=0,008), ИЛ-6 и ЛПНП (г=0,39;р=0,03)

4. При стабильной ИБС уровень СРБ >3,0 мг/л является самым сильным и независимым прогностическим фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (медиана наблюдения 4 года) (ОР =3,5 ; 95% ДИ =2,3 - 4,7; р=0,03). У больных с ОКС самым сильным независимым прогностическим фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (медиана наблюдения 3 года) является уровень ФНО > 9 пг/мл (ОР =5,0; 95% ДИ =3,6 - 6,4; р=0,02).

5. У больных с уровнем ФНО-а > 9 пг/мл в группе больных с ОКС и с уровнем СРБ > 3 мг/л в группе больных со стабильным течением ИБС повторные сердечно-сосудистые события наступают достоверно чаще и раньше, чем у больных с более низкими показателями этих маркеров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных со стабильной формой ИБС значение СРБ>3 мг/л указывает на высокий сердечно-сосудистый риск.

2. При ОКС независимым фактором, указывающим на неблагоприятный прогноз является уровень ФНО-а,определенный в первые сутки госпитализации. Точка разделения составляет 9 пг/мл.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пономарь, Екатерина Геннадьевна, 2012 год

1. Александрова E.H., Новиков В.В., Насонов E.JI. Лабораторная диагностика ревматических заболеваний // URL: http//www. rheumatolog. ru/files /alexandrova labdiag rz.pdf (дата обращения 3.06.2011).

2. Амелюшкина В.А. СОЭ: методы оценки и клиническое значение // Лабораторная диагностика / Под ред. Долгова В.В., Шевченко О.П. М.: Реафарм, 2005. - С. 107 - 109.

3. Беленков Ю.Н и соавт. Влияние терапии ß-блокаторами на клинико-гемодинамические показатели, маркеры воспаления и уровень фактора Вил-лебранда у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2009. - № 6. - С. 58-64.

4. Берне С.А., Шмидт Е.А. и соавт. Предикторы неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам // Кардиология. 2010.-№ 7. - С. 15-20.

5. Бондарь Т.П., Цогоева Т.В. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов // Новости "Вектор-Бест: информ. Бюл. 2005. - №4 (38). - С. 74-76.

6. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза. URL: http// rql.com.ua>cardio j/2007/ 1/bratus.htm (дата обращения 10.11.2009).

7. Гиляров М.Ю., Новикова H.A. Биохимические маркеры при остром коронарном синдроме // Кардиология. 2009. - № 5. С. 12-17.

8. Дата Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и клиническое приме-нение./Перевод с англ. М.: Лабора, 2007. - 560 с.

9. Инвитро диагностика. Лабораторная диагностика/ под. ред. Е. Кондраше-вой, А. Островского, В. Юрасова. М.: МедИздат, 2007 - 560 с.

10. Клинические рекомендации. Кардиология / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г.

11. Оганова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 640 с.

12. Кевра М.К. Фактор некроза опухолей: регуляция продукции в организме // Медицинские новости. 1995. - №6. - С. 12-25.

13. Корж А.Н. Цитокины при хронической сердечной недостаточности: патогенетическое и клиническое значение // URL: http//rql.com.ua>cardioJ/2003/2/korzh.htm (дата обращения 10.09.2011).

14. Королева О.С., Затейщиков Д.А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления // Фарматека. 2007. - № 8/9. С 30-36.

15. Кухарчук В.В., Шахнович P.M., Зыков К.А., Масенко В.П., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение

16. Биохимические и иммунологические аспекты // Кардиологический вестник. 2007. № 2. С. 35-40.

17. Луговская С.А., Долгов В.В. Лабораторная гематология. Тверь:Триада, 2006. - 183 с.

18. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Украинский кардиологический журнал. 2004. - №1. - С. 22-34.

19. Маянская С.Д. Механизмы формирования дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме. // URL http://mfVt.ru/mexanizmy-formirovaniya-disfunkcii-endoteliya-pri-ostrom-koronarnom-sindrome (дата обращения1..09.2011).

20. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи соврем биол. 1996. - № 6 (3). - С. 320- 331.

21. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка //Кардиология. 1999. - №2. - С. 81-85.

22. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-альфа новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. - 2000. - Т.8, № 17. -С. 718-722.

23. Насонов E.JI., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Consilium medicum. 2000. -T.l, № 4. - С. 12-15.

24. Насонов E.JI., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. 2002.- №7. С. 53-62.

25. Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н., Салахова Г.М., Плотникова М.Р. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2007. - №5. - С. 15-19.

26. Ольбинская Л.И., Игнатенко С Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2001. - Т2. - № 1. - С. 21-25.

27. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., С.Б. Игнатенко. Нарушения в системе цитокинов у больных ХСН и возможности их коррекции с помощью Р" блокаторов // Сердечная недостаточность. 2006. - № 3. - С. 116-120.

28. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. -2003. №8. - С. 68-71.

29. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - № 3(2) - С. 16-23.

30. Сыркин А.Л., Новикова Н.А., Терехов С.А. Острый коронарный синдром.- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. 440 с.

31. Талаева Т. В., Братусь В. В. Роль системного воспаления в развитии острого коронарного синдрома // URL: htpp: www. ukrcardio.org>journal. php/article/ 399 (дата обращения 23.01.2011).

32. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия. 2000. -№4. - С. 3-10.

33. Шахнович P.M. Шрейдер Е.В., Руда М.Я. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с ОКС // Кардиологический вестник. 2008. - №2. - С. 7-14.

34. Шахнович Р. М. Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза исходов заболевания // Автореф. дисс . докт. мед. наук. -М, 2010,- 44 с.

35. Шевченко А.О. Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразо-вания и эндогенной деструкции при атеросклерозе // Автореф. дисс . докт. мед. наук. М, 2007,- 44 с.

36. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Шевченко А.О., Трусов О.А., Сластникова И.Д. Ишемическая болезнь сердца. М.: Реафарм, 2005. - 416 с.

37. Шевченко О.П., Слесарева Ю.С., Шевченко А.О. Сравнительный анализ уровня протеина А и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом. Рос кардиол журн. 2008,- №6. - С. 14-18.

38. Albert М.А, Glynn R.J, Buring J, Ridker P.M. C-reactive protein levels among women of various ethnic groups living in the United States (from the Women's Health Study) // Am J Cardiol. 2004; 93: 1238-42.

39. Amaro A., Gonzalez-Juanatey J.R., Iglesias C. et al. Leukocyte count as a predictor of the severity ischaemic heart disease as evaluated by coronary angiography // Rev Port Cardiol. 1993; 12: 913-917.

40. Armstrong E. J., Morrow D.A. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2006; 113: 72-75.

41. Aronow H.D., Quinn M.J., Gurm H.S. et al. Preprocedure inflammatory state predicts periprocedural myocardial infarction after elective percutaneous coronary intervention: an EPIC substudy // Am J Cardiol. 2003; 41: 17A.

42. Arroyo-Espliguero Ramon , Avanza Pablo. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease // Eur Heart J. 2004; 25 (5): 401-408.

43. Arveiler D., Fruchart J.C., Ducimetiere P. C-reactive protein, interleukin-6 and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23: 1255-1261.

44. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C. et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation // Circulation. 2003; 108: 3006-3010.

45. Barasch E., Benderly M., Graff E. Plasma fibrinogen levels and their correlates in 6457 coronary heart disease patients. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study // J. Clin. Epidemiol. 1995; 48: 757 - 765.

46. Barath P., Fishbein M.C. et al. Detection and localization of tumor necrosis factor in human atheroma // Am J Cardiol. 1990; 65: 297-302.

47. Bauersachs R.M., Moessmer G., Koch C., Neumann F.J., Meiselman H.J., Pfafferott C. Flow resistance of individual neutrophils in coronary artery disease: decreased pore transit times in acute myocardial infarction // Heart. 1997; 77: 1823.

48. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N Engl J Med. 1996; 334: 1717-25.

49. Behar S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group. Bezafibrate Infarction Prevention. Blood Coagul. Fibrinolysis. 1999; 1: 1041- 1043.

50. Biasucci L., Vitelli A. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. 1996; 94: 874-877.

51. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of IL-IRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in ustable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary evens // Circulation. 1999; 88: 2079-84.

52. Blake G. J., Ridker P. M. Novel Clinical Markers of Vascular Wall Inflammation// Circulation Research. 2001; 89: 763-771.

53. Bouchard B.A., Tracy P.B. Platelets, leukocytes, and coagulation // Curr Opin Hematol.-2001; 8: 263-269.

54. Bovill E.G., Bild D.E., Heiss G. et al. White blood cell counts in persons aged 65 years or more from the Cardiovascular Health Study: correlations with baseline clinical and demographic characteristics // Am J Epidemiol. 1996; 143: 11071115.

55. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes I. Fibrinogen, factor VII clotting activity and coronary artery disease severity // Atherosclerosis. 1990; 85: 169-173.

56. Brown D.W., Giles W.H., Croft J.B. White blood cell count: an independent predictor of coronary heart disease mortality among a national cohort // J Clin Epidemiol. 2001; 54: 316-322.

57. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumour necrosis factor-a // Circulation. 1998; 97: 1375-81.

58. Buffon A., Biasucci L.M. et al. Widespread coronary inflammation in unstable angina // N Engl J Med. 2002; 347: 5-12.

59. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty // J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34: 1512-1520.

60. Burian K., Kis Z et al. Elevated blood white cell count and coronary heart disease // Arch. Intern.Med. 2004; 164: 433.

61. Cannon C.P., McCabe C.H. et al. Association of white blood cell count with increased mortality in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris // Am J Cardiol. 2001; 87: 636-639.

62. Capuano V., Lamaida N., De Martino M., Mazzotta G. Association between white blood cell count and risk factors of coronary artery disease. // G Ital Cardiol. 1995; 25: 1145-1152.

63. Cesari M. et al. Inflammatory Markers and Onset of Cardiovascular Events. Results From the Health ABC Study // Circulation.- 2003; 108: 2317.

64. Cusack M. et al. Systemic inflammation in unstable angina is the result of myocardial necrosis. // J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1917-1923.

65. Danesh J., Collins R., Appleby P. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease // JAMA. 1998; 279:1477-1482.

66. Danesh J., Collins R. et al. Haematocrit, erytyrocyte sedimentation rate: metaanalyses of prospective studies of coronary heart disease.// Eur Heart J. 2000; 21: 515-520.

67. Danesh J., Whincup P. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ. 2000; 321: 199-204.

68. Davies M.J. Coronary disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes // Heart 2000; 83: 361-366.

69. De Gaetano G., Cerletti C., Evangelista V. Recent advances in platelet-polymorphonuclear leukocyte interaction // Haemostasis. 1999; 29: 41-49.

70. Di Napoli et al. Inflammation, Hemostatic Markers, and Antithrombotic Agents in Relation to Long-Term Risk of New Cardiovascular Events in First-Ever Ischemic Stroke Patients // Stroke. 2002; .33: 1763.

71. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure // Int J Cardiol. 1996; 54: 217-25.

72. Ehrin J.A., David A.M., Morrow M.D. et al. Inflammatory biomarkers in Acute Coronary Syndroms. Part I // Circulation. 2006; 113: 763.

73. Escaned J., van Suylen R.J., MacLeod D. et al. Histological characteristics of tissue excised during directional coronary atherectomy in stable and unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1993; 71:1442-1447.

74. Erikssen G., Liestol K. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Eur Heart J. 2000; 21(19): 1614-1620.

75. Ernst E., Resch K. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature // Ann. Intern. Med. 1993; 118: 956-963.

76. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7-12.

77. Feldman A.M. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 537-544.

78. Feldman M., Jialal I., Devaraj S., Cryer B. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxane B2 concentrations: a placebo-controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay // J Am Coll Cardiol. -2001;37:2036-41.

79. Ferrante R.J., Hobson R.W et al. Inhibition of white blood cell adhesion at reperfusion decreases tissue damage in postischemic striated muscle // J Vase Surg. -1996;24: 187-193.

80. Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis // JAMA. 2005; 294: 1799-1809.

81. Fisman E.Z. et al. Interleukin-6 and the risk of future cardiovascular events in patients with angina pectoris and/or healed myocardial infarction // Am J Cardiol. 2006; 98(l):14-8.

82. Ford E.S., Giles W.H., Mokdad A.H., Myers G.L. Distribution and correlates of C-reactive protein concentrations among adult US women // Clin Chem. 2004; 50: 574-81.

83. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macro-phage-stimulating cytokines//Atherosclerosis. 1999; 145(1): 33-43.

84. Gillum R.F., Ingram D.D., Makuc D.M. White blood cell count, coronary heart disease, and death: the NHANES I epidemiologic follow-up study // Am Heart J. 1993; 125: 855-863.

85. Goldstein J.A. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // N Engl J Med. 2000; 343: 915-922.

86. Gomez-Gerique J.A., Ros E., Olivan J. et al. Effect of atorvastatin and bezafi-brate on plasma levels of C-reactive protein in combined (mixed) hyperlipidemia // Atherosclerosis. 2002; 162: 245-251.

87. Gonzalvez M. et al. Prognostic value of tumor necrosis factor-alpha in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction // Rev Esp Cardiol. 2007; 60(12): 1233-41.

88. Gordon D.O., John W.G. C-Reactive Protein, Fibrin D-Dimer, and Incident Ischemic Heart Disease in the Speedwell Study // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001; 21: 603.

89. Gottdiener J.S. et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study // J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1628-1637.

90. Greenland Ph. et al. 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults // J Am Coll Cardiol, doi:10.1016/j.jacc.2010.09.001 (Published online 15 November 2010).

91. Griselli M. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction // J. Exp. Med. 1999; 190: 17331739.

92. Gurantz D. et al. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts // Circ Res. 1999; 85: 272-9.

93. Hajj-Ali R., Zareba W., Ezzeddine R., Moss A.J. Relation of the leukocyte count to recurrent cardiac events in stable patients after acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 2001; 88: 1221-1224.

94. Halkin A., Keren G. Potential indications for angiotensin-converting enzyme inhibitors in atherosclerotic vascular disease // Am J Med. 2002; 112: 126-134.

95. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N Engl J Med. 2005; 352: 1685-1695.

96. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am J Med. 1999; 106: 506-512.

97. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem J. 1990; 265: 621- 636.

98. Held C. Inflammatory and hemostatic markers in relation to cardiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris. Results from the APSIS study // Atherosclerosis. 2000; 148: 179-188

99. Hernández-Presa M.A, Martin-Ventura J.L, Ortega M. et al. Atorvastatin reduces the expression of cyclooxygenase-2 in a rabbit model of atherosclerosis and in cultured vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis.- 2002; 160: 49-58.

100. Hesse D.G., Tracey K.J. et al. Cytokine appearance in human e dotoxemia and primate bacteremia // Surg Gynecol Obstet. 1988; 166: 147-53.

101. Hirota H., Yoshida K., Kishimoto T., Taga T. Continuous activation of gp 130, a signal tranducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1995; 92: 4862-4866.

102. Hirschl M.M., Gwechenberger M. et al. Assessment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction // Eur Heart J. 1996; 17: 1852-1859.

103. Ikeda U. et al. Inflammation and Coronary Artery Disease // Current Vascular Pharmacology. -2003; 1: 65-70.

104. Ikonomidis I., Andreotti F. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. // Circulation. -1999; 100: 793-8.

105. Irwin M.W. et al. Tissue expression and immunolocalization of tumor necrosis factor- in postinfarction dysfunctional myocardium // Circulation. 1999; 99: 1492-1498.

106. James S.K., Armstrong P. et al. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy // J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 916-924.

107. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels // Circulation. -2001; 103: 1933-1935.

108. Jousilahti P. The association of C-reactive protein, serum amyloid A and fibrinogen with prevalent coronary heart disease- baseline findings of the PAIS project // Atherosclerosis. 2001; 156: 451-456.

109. Kannel W.B., Anderson K., Wilson P.W. White blood cell count and cardiovascular disease: insights from the Framingham Study // JAMA. 1992; 267: 1253-1256.

110. Keefer C.S., Resnik W.H. Angina pectoris: a syndrome caused by anoxemia of the myocardium // Arch Intern Med. 1928; 41: 769-807.

111. Kennon S., Price C.P., Mills P.G. et al. The effect of aspirin on C-reactive protein as a marker of risk in unstable angina // J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1266-70.

112. Koenig W. et al. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2007; 27: 15.

113. Kostis J.B., Turkevich D., Sharp J. Association between leukocyte count and the presence and extent of coronary atherosclerosis as determined by coronary arteriography // Am J Cardiol. 1984; 53: 997-999.

114. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris // Ann Med. 2001; 33: 37-47.

115. Landmesser U. et al. Endothelial Function. A Critical Determinant in Atherosclerosis? // Circulation. 2004; 109: II-27-II-33.

116. Levin B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990; 323: 236-41.

117. Lewis E.F. et al. Predictors of late development of heart failure in stable survivors of myocardial infarction: the CARE study // J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1446-1453

118. Libby P., Ridker P. et al. Inflammation and Atherosclerosis // Circulation. -2002; 105: 1135.

119. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms // Am J Clin Nutr. 2006; 83: 456S-460S.

120. Libby P., Ridker P. Inflammation and Atherothrombosis .From Population Biology and Bench Research to Clinical Practice // Am Coll Cardiol. 2006; 48: 33-46.

121. Libby P, Ridker P. et al. Inflammation in Atherosclerosis From Pathophysiology to Practice // J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(23): 2129 - 2138.

122. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy // JAMA. 2001; 286: 2107-13.

123. Luc G. et al. C-Reactive Protein, Interleukin-6, and Fibrinogen as Predictors of Coronary // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: 125.

124. Maisel A.S., Le Winter M., Henning H., Ross J., Engler R. Initial leukocyte count during acute myocardial infarction independently predicts early ventricular fibrillation // Circulation. 1985; 72(Suppl EI): HI414.

125. Maisel A.S., Murray D., Lotz M. et al. Propranolol treatment affects parameters of human immunity // Immunopharmacology. 1991; 22: 157-164.

126. Mariotti R. et al. Acute-phase reactants in acute myocardial infarction: impact on 5-year prognosis // Ital Heart J. 2001; 2(4): 294-300.

127. Marx N., Neumann F.J., Ott I. et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 165-170.

128. Meade T.W., Mellows S., Bronzovic M. et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study // Lancet 1986; 2: 533-537.

129. Memon L., Spasojevic-Kalimanovska V. et al. Association of C-reactive protein with the Presense and Extent of Angiographically Verified Coronary Artery Disease // Tohoku J Exp Med. 2006; 209: 197-206.

130. Milani R.V., Mehra M.R., Entires S. et al. The clinical relevance of circulating tumour necrosis factor-a in acute decompensated chronic heart failure without cachexia//Chest. 1996; 110: 992-5.

131. Mohammad Madjid, Imran Awane et al. Leukocyte count and coronary heart disease // J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1945-1956.

132. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E. et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis // Circulation. 1995; 92: 31-38.

133. Mora S., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Additive value of immunoassay-measured fibrinogen and high-sensitivity C-reactive protein levels for predicting incident cardiovascular events // Circulation. 2006; 114: 381-387.

134. Morange P. et al. Haemostatic Factors and the Risk of Cardiovascular Death in Patients With Coronary Artery Disease .The AtheroGene Study // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006; 26: 2793.

135. Morrow D.A. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMT 11A substudy. Thrombolysis in Myocardial Infarction // J Am Coll Cardiol. -1998; 31:1460

136. Morrow D.A. et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2007; 115: 356-375.

137. Mueller C et al. White blood cell count and long term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with very early revascularization // Heart.- 2003; 89: 389-392.

138. Natali A. et al. Erythrocyte sedimentation rate, coronary atherosclerosis, and cardiac mortality // Eur Heart J. 2003; 24(7): 639-648.

139. Nian M., Lee P., Khaper N., Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocar-dial remodeling // Circ Res. 2004; 94: 1543-1553.

140. Nieto F.J., Szklo M., Folsom A.R., Rock R., Mercuri M. Leukocyte count correlates in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study // Am J Epidemiol. 1992; 136: 525-537.

141. Nissen S.E. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N Engl J Med. 2005; 352: 29-38.

142. Oleksowicz L., Mrowiec Z. et al. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism // Thromb Hae-most. 1994; 72: 302-308.

143. Pai Jennifer K. et al. Inflammatory Markers and the Risk of Coronary Heart Disease in Men and Women // NEJM. 2004; 351: 2599-2610.

144. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J., Defensor R., Thompson B., Chrou-sos G.P. Serial fasting lipid profile changes after a single injection of interleukin-6 in normal volunteers // Endocrine Soc Pr. 1996; 346: 8.

145. Pepys M. The renaissance of C reactive protein // BMJ. 2001; 322: 4-5.

146. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An Individual Participant Meta-analysis. // JAMA 2005; 294: 1799-1809.

147. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil K.M. et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days, an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction//Circulation. 2002; 106: 1447-1452.

148. Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R. et al. Beta-adren ergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling // Circulation. 2000; 101: 2103-2109.

149. Pradhan A.D., Rifai N., Ridker P.M. Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men // Circulation. 2002; 106: 820-825.

150. Rebuzzi A.G., Quaranta G., Liuzzo G. et al. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C- reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris // Am J Cardiol 1998; 82: 715-719.

151. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N Engl J Med. 1997; 336: 973-979.

152. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction// Circulation. 1998; 97: 2007-2011.

153. Ridker P.M., Rifai N. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators // Circulation. 1998; 98: 839-44.

154. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., Sacks F.M., Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein // Circulation. -1999; 100: 230-235.

155. Ridker P., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction cardiovascular disease in women // N Engl J Med. 2000; 342: 836-843.

156. Ridker P.M. et al. Elevation of Tumor Necrosis Factor- and Increased Risk of Recurrent Coronary Events After Myocardial Infarction // Circulation. 2000; 101: 214.

157. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men// Circulation. 2000; 101(15): 1767-1772.

158. Ridker P. High-Sensitivity C-Reactive Protein Potential Adjunct for Global Risk Assessment in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease // Circulation.-2001; 103: 1813.

159. Ridker P., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N Engl J Med. 2001; 344: 1959-1965.

160. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N Engl J Med. 2002; 347: 1557-1565.

161. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D. et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N Engl J Med. 2005; 352: 20-28.

162. Riofoul G., Finet G. et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study // Circulation. -2002; 106: 804-808.

163. Rodondi N. et al. Markers of atherosclerosis and inflammation for prediction of coronary heart disease in older adults // Am J Epidemiol. 2010; 171(5): 540-9.

164. Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala S., Lipton B.A. et al. Macrophage colony-stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic lesions of rabbits and humans. // Amer. J. Pathology. 1992; 140: 291-300.

165. Rosengren A., Wilhelmsen L. Fibrinogen, coronary heart disease and mortality from all causes in smokers and nonsmokers. The Study of Men Born in 1933 // J. Intern. Med. 1996; 230:499-507.

166. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993; 362: 801-809.

167. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N Engl J Med. 1999; 340: 115-126.

168. Schmid-Schonbein G.W. The damaging potential of leukocyte activation in the microcirculation // Angiology. 1993; 44: 45-56.

169. Skoog T. et al. Plasma tumour necrosis factor-alpha and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men // Eur Heart J. 2002; 23: 376-383.

170. Smith E.B., Thompson W.D. Fibrin as a factor in atherogenesis // Thromb. Res. 1994; 73: 1-19.

171. Spagnoli L. et al. Role of Inflammation in Atherosclerosis // Journal of Nuclear Medicine. 2007; 48(11): 1800-1815.

172. Sweetnam P.M., Thomas H.F. Fibrinogen, viscosity and the 10-year incidence of ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Studies // European Heart Journal. 1996; 17: 1814-1820.

173. Tatura M.C., Heinrich J., Junker R. et al. C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris // Eur Heart J. 2000; 21:1000-1008.

174. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease (An edited summary of a Clinical Staff Conference held on 13 March 1996 at the National Institutes of Health, Bethesda, MD). // Ann Intern Med 1998; 128: 127—137.

175. Thompson S.G., Kienast M.A., Pylce D.M. et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris // N Engl J Med. 1995, 332: 635-641.

176. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. Plasma concentration of inteleu-kin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure // Circulation. -1994; 90 (Suppl. I): 381.

177. Vaddi K., Nicolini F.A. et al. Increased secretion of tumor necrosis factor alpha and interferon-gamma by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Relevance of superoxide anion generation // Circulation. 1994; 90: 694-699.

178. Valgimigli M., Agnoletti L et al. Serum from patients with acute coronary syndromes displays proapoptotic effect on human endothelial cells: a possible link to pan-coronary syndromes // Circulation. 2003; 107: 264-270.

179. Van der Wal C. Clinically stable angina pectoris is not necessarily associated with histologically stable atherosclerotic plaques // Heart. 1996; 76: 312-316.

180. Van Deventer S.J., Buller H.R. et al. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways //Blood. 1990; 76: 2520-6a.

181. Volpato S., Guralnik J.M. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women. The women's health and aging study // Circulation. -2001; 103: 947-95.

182. Weijenberg M.P., Feskens E.J., Kromhout D. White blood cell count and the risk of coronary heart disease and all-cause mortality in elderly men // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996; 16: 499-503.

183. Wiklund O., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E. et al. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma // J Intern Med. 2002; 251: 338-347.

184. Wilheimsen L., Svardsudd K., Korsan Bengtsen K. et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction // N Engl J Med. 1984; 311: 501-505.

185. Woods A. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // European Heart Journal. 2000; 21: 1574-1583.

186. Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogata A. et al. Hypoxic strees induces cardiac myocyte-derived interleukin-6 // Circulation. 1995; 91: 1520-1524.

187. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes // Circulation. 1997; 95: 1247-52.

188. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E. et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? // Atherosclerosis 2000; 148: 209-14.

189. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed // New York. Academic press, 1998: 515-48.