Принципы профилактики послеоперационных тромбозов у беременных и родильниц с метаболическим синдромом и осложненным течением беременности в анамнезе после операции кесарева сечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хромылев Алексей Викторович

• Хромылев Алексей Викторович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хромылев Алексей Викторович

Введение ...............................................................................................................стр.4

Глава 1. Метаболический синдром и тромбофилия: патогенетические механизмы развития гестационных

и тромботических осложнений.......................................................................стр.10

1.1. Метаболический синдром и беременность.....................................стр.10

1.2. Тромбофилия и осложнения беременности....................................стр.24

1.3. Метаболический синдром и тромбофилия......................................стр.29

1.4. Тромбозы, ассоциированные с беременностью и

методы их профилактики.........................................................................стр.34

Глава 2. Материалы и методы исследования..............................................стр.45

2.1. Характеристика групп обследованных пациенток.........................стр.45

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные

методы обследования................................................................................стр.48

2.3. Статистическая обработка полученных данных.............................стр.61

Глава 3. Результаты собственных исследований.......................................стр.63

3.1. Ретроспективный анализ историй родов беременных и родильниц с метаболическим синдромом .............................................стр.63

3.2. Клиническая характеристика обследуемых пациенток.................стр.67

3.3. Особенности течения настоящей беременности, родов и послеродового периода у пациенток с

метаболическим синдромом................................................................стр.75

3.4. Исследование частоты и спектра генетической тромбофилии, гипергомоцистеинэмии, циркуляции антифосфолипидных антител у обследуемых пациенток

с метаболическим синдромом..................................................................стр.82

3.5. Исследование гемостазиологических показателей крови у пациенток с метаболическим синдромом накануне оперативного родоразрешения и в послеоперационном

периоде...................................................................................................стр.95

Глава 4. Обсуждение полученных результатов.......................................стр.100

Выводы.............................................................................................................стр.123

Практические рекомендации......................................................................стр.125

Список сокращений.......................................................................................стр.127

Список литературы.......................................................................................стр.131

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Принципы профилактики послеоперационных тромбозов у беременных и родильниц с метаболическим синдромом и осложненным течением беременности в анамнезе после операции кесарева сечения»

Актуальность темы

На сегодняшней день метаболический синдром является актуальной медико-социальной проблемой. В западных странах его распространенность в среднем составляет 25-35% среди взрослого населения. В свою очередь среди беременных распространенность данной патологии достигает 38%. Актуальность проблемы ожирения, и связанного с ним метаболического синдрома, заключается еще и в прогрессивном росте данной патологии в популяции. В последнее время выявление связи между метаболическим синдромом и основными формами акушерской патологии стало предметом глубокого изучения.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению тромбофилических осложнений при метаболическом синдроме. По данным ряда авторов, к компонентам метаболического синдрома относится повышенный уровень РА11, который экспрессируется в адипоцитах висцеральной жировой ткани и обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активатора плазминогена в плазме, и тем самым снижает фибринолиз и способствет клеточной агрегации. Повышение уровня РА11 связано с риском тромбозов [184,185].

Данные большинства исследований свидетельствуют о наличии тромбофилии у беременных с метаболическим синдромом, при этом характерной особенностью тромбофилии у данной категории больных является её мультигенность, особенностью которой является превалирование в общей структуре генетических форм тромбофилии полиморфизма 675 4G/5G гена РА1-1. У 50% этих больных также выявляют мутацию гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТ№^), наличие которой ассоциированно с гипергомоцистеинемией, оказывающей эндотелиотоксический эффект, что

способствует развитию атероза и тромбооброзования у женщин с МС. Нередко при этом еще имеет место и циркуляция антифосфолипидных антител (АФА), что усугубляет ситуацию, поскольку АФА усиливают протромботические механизмы и потому десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования.

Исходя из вышеизложенного можно заключить, что больные с МС при наличии скрытой тромбофилии входят в группу высокого риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний, тромботических и тромбоэмболических осложнений, в том числе в пред- и послеоперационном периоде [104,134].

На фоне метаболического синдрома у женщин довольно часто наблюдаются нарушения менструальной функции и бесплодие [169].В случае наступления беременности возникает ряд осложнений: угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипотрофия плода, синдром потери плода, ПОНРП, развитие гестозов, вплоть до эклампсии [224 ].

Также распространены осложнения в родах и послеродовом периоде, такие как нарушения родовой деятельности, кровотечения в родах и послеродовом периоде, преждевременное излитие околоплодных вод, индукция родов. Достаточно часто приходится осуществлять родоразрешение путем операции кесарево сечение. Известно, что риск тромбоэмболических осложнений после абдоминального родоразрешения возрастает в 10-15 раз по сравнению с родами через естественные родовые пути. [107,108] Все это указывает на необходимость дальнейшего совершенствования предоперационной подготовки, техники операции и методов послеоперационной коррекции нарушений и профилактики возможных осложнений, особенно у беременных с метаболическим синдромом и тромбофилией.

Степень разработанности

В литературе представлено большое количество данных о роли тромбофилии в патогенезе осложнений гестационного процесса и терапии данных осложнений во время беременности. Также, имеются достаточно много работ

посвященных роли метаболического синдрома в генезе осложнений беременности. Однако, несмотря на теоретическую обоснованность патогенетической связи между метаболическим синдромом, врожденными и приобретенными нарушениями гемостаза, данные клинических исследований весьма малочисленны и противоречивы. Мало изучено течение послеродового периода, и в часности после оперативного родоразрешения, у пациенток с МС, а также влияние наследственной и приобретенной форм тромбофилии на частоту развития послеоперационных нетромботических и тромботических осложнений у родильниц с МС. Отсутсвуют четкие рекомендации по ведению послеоперацинного периода и тактике назначения профилактической противотромботической терапии у пациенток с МС после операции кесарева сечения.

Цель исследования: усовершенствовать принципы профилактики послеоперационных тромбозов после операции кесарева сечения у пациенток с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Провести анализ частоты послеоперационных осложнений после операции кесарево сечение у пациенток с метаболическим синдромом.

2. На основание архивного материала изучить частоту и спектр акушерских осложнений у беременных с метаболическим синдромом (синдром потери плода, ФПН, ПОНРП, тяжелые формы гестоза, тромбозы).

3. Изучить частоту и спектр генетической тромбофилии, гипергомоцистеинэмии, циркуляции антифосфолипидных антител у пациенток с метаболическим синдромом.

4. Разработать патогенетически обоснованные методы профилактики тромботических осложнений в послеоперационном периоде после операции кесарево сечение у пациенток с метаболическим синдромом.

Научная новизна

В ходе исследования был проведен анализ частоты развития послеоперационных осложнений после операции кесарево сечение у пациенток с метаболическим синдромом. А также произведена оценка роли приобретенной и наследственной форм тромбофилии в патогенезе гестационных и послеоперационных осложнений. На основание полученных данных были патогенетически обоснованны и усовершенствованы принципы профилактика тромботических осложнений у беременных и родильниц с МС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование показало высокую распространённость генетических мутаций и полиморфизмов генов гемостаза, рецепторов тромбоцитов и ферментов фолатного цикла, циркулирующих антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемии у пациенток с МС. Благодаря этому была определена патогенетическая роль скрытого тромбофилического состояния в развития гестационных, послеоперационных и тромботических осложнений у пациенток с МС. С учетом патогенетических механизмов развития данных осложнений был разработан алгоритм обследования, ведения беременности и послеоперационного периода у пациенток с МС. Показано, что патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина у родильниц с МС и осложненным течением беременности в анамнезе позволяют значительно улучшить течение послеоперационного периода и предупредить развитие тромботических осложнений в течение всего послеродового периода.

Положения, выносимые на защиту

1. Скрытое тромбофилическое состояние и избыточный провоспалительный статус у пациенток с МС могут быть ведущими

патогенетическими факторами, определяющими развитие гестационных, послеоперационных и тромботических осложнений.

2. Высокая распространенность генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с МС и осложненным течением беременности в анамнезе обуславливает необходимость скрининга по выявлению тромбофилии у пациенток с МС, на этапе подготовки к беременности и ведения гестационного процесса с учетом диагностированных нарушений.

3. Проведение комплексное противотромботической профилактики в послеоперационном периоде после абдоминального родоразрешения у пациенток с МС позволяет значительно улучшить течение послеродового периода и избежать развития тромботических и тромбоэмболических осложнений.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России и врачей ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ филиала №1 «Родильного дома №4» 10 ноября 2016 г. (Протокол № 4).

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и профилактике тромбоэмболических осложнений у родильниц с метаболическим синдромом после абдоминального родоразрешения в ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ Филиала №4 «Родильный дом №3» и ГКБ № 64 ДЗМ Филиала №1 «Родильный дом №4», а также в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии МПФ ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Личное участие автора в выполнении данной работы

Разработка идеи работы, постановка цели и задач, выбор методов исследования, анализ архивного материала, планирование и проведение лабораторных исследований, формирование клинических групп, обобщение результатов обследования родильниц, математические расчеты и статистическая обработка полученных данных, подготовка публикаций по теме диссертации, оформление диссертации и автореферата, подготовка диссертационного исследования к апробации и официальной защите в Диссертационном совете выполнены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа представлена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2 рисунками, 18 таблицами и 3 диаграммами.

Библиографический указатель включает 9 русскоязычных работ и 216 работ на иностранных языках.

ГЛАВА 1. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ТРОМБОФИЛИЯ -ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ И

ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

1.1 Метаболический синдром и беременности

Метаболический синдром (МС) является крайне значимой проблемой здравоохранения, так как его распространенность во всем мире с каждым годом неуклонно растет, и в ряде стран достигает трети взрослого населения [49, 71].

С эпидемиологической точки зрения метаболический синдром рассматривается как пандемия нашего времени. По данным ряда эпидемиологических исследований распространенность МС в разных странах варьирует от 12.4% до 28.5% у мужчин, и от 10.7% до 40.5% у женщин. МС диагностируется у 30 - 40% всех пациентов страдающих гипертонией. Следует также упомянуть и о высоком сердечно-сосудистом риске, ассоциированным с МС [128]. МС представляет собой комплекс метаболических расстройств, включающих в себя абдоминальное ожирение, нарушение углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушенная толерантность к глюкозе), инсулинорезистентность, дислипидемию, артериальную гипертонию [49].

В течение нескольких десятилетий перед учеными и клиницистами стоит проблема патогенеза, диагностики и лечения метаболического синдрома и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений.

Первые работы посвященные сочетанию гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета, нарушений липидного и пуринового обмена,

ишемической болезни сердца проводились еще в 1922 годом под руководством Г.Ф.Ланга.

В 1947 году J.Vague отметил взаимосвязь абдоминального ожирения с высоким риском развития артериальной гипертензии, диабета и атеросклероза.

А в 1980 году Albrink показал взаимосвязь висцерального ожирения с гипертриглицеридемией и уровнем липопротеинов высокой плотности.

В том же 1980 году впервые был предложен термин "метаболический синдром". Его авторами являются немецкие ученые M. Hanefeld и W. Leohard.

В 1988 году G. Reaven высказал предложение о том, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия играют основную роль в развитии синдрома совокупности метаболических нарушений. Он назвал его "синдром X". В своей концепции G. Reaven рассматривал единые механизмы возникновения инсулиннезависимого сахарного диабета, дислипидемии, артериальной гипертонии, и атеросклероза у пациентов с "синдромом Х". И несмотря на то что G. Reaven в своих работах не отнес абдоминальное ожирение к обязательным признакам "синдрома Х", его по праву считают одним из основоположников теории о метаболическом синдроме.

Но уже через год, в 1989 году N. Kaplan объединил нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглециридемию, артериальную гипертензию и абдоминальное ожирение под термином "смертельный квартет" [6].

А в 1993-1997 годах в своих исследованиях D. Barker и D. Jaquet отметили высокий риск развития ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, имевших малый вес при рождение и страдавших синдромом внутриутробной задержки плода, а также рожденными от женщин с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Данная закономерность объяснялась наличием единых патогенетических механизмов, приводящих к нарушению не только метаболических процессов, но и факторов гемостаза у плода [53].

В настоящее время единых и общепринятых критериев метаболического синдрома нет. Одни из первых систематизированных диагностических критериев МС были предложены Рабочей группой ВОЗ в 1998г. Они включали:

- повышение систолического артериального давления более 160 мм рт. ст., и диастолического - более 90 мм рт. ст.

- ожирение с ИМТ более 30 кг\см2 или признаками абдоминального ожирения с показателем окружность талии к окружности бедра более 0.9 для мужчин и более 0.85 для женщин

- гипертриглицеридемию более 1.7 ммоль/л отдельно или в сочетании со снижением ЛПВП менее 0.9 ммоль/л для мужчин и менее 1.0 ммоль/л для женщин и микроальбуминурия со скоростью экскреции альбумина с мочой более 20 мкг/мин,

- нарушение толерантности к глюкозе либо сахарный диабет 2 типа

По данным критериям МС определяется при наличие нарушений углеводного обмена и двух других симптомов [6].

Согласно рекомендациям Национального института здоровья США (National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III) МС можно определить как совокупность метаболических осложнений ожирения. Следовательно для диагностики МС необходимо правильно установить форму и степень ожирения.

Степень ожирения характеризует индекс массы тела (ИМТ), вычисляющийся по формуле вес(кг)\рост2(м2) [195].

На основе ИМТ выделяют:

дефицит массы тела нормальный вес избыточный вес

(ИМТ менее 18.5),

(ИМТ от 18.5 до 24.9), (ИМТ от 25.0 до 29.9), (ИМТ от 30.0 до 34.9), (ИМТ от 35.0 до 39.9), (ИМТ более 40.0).

ожирение

выраженное ожирение

угрожающее жизни ожирение

Форму ожирения определяют по балансу распределения абдоминального и глютеофеморального жира, и оценивают путем измерения окружности талии и бедер, и их соотношения.

По форме ожирение подразделяют на:

- Абдоминальный или центральный тип (ОТ/ОБ более 0.9 для мужчин и более 0.8 для женщин)

- Илеофеморальный или периферический тип (ОТ/ОБ менее 0.9 для мужчин и менее 0.8 для женщин)

Для метаболического синдрома характерен абдоминальный тип ожирения [6, 61].

В основные составляющие метаболического синдрома входят и основные симптомы синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), что в ряде случаев позволяет считать СПК частным проявлением метаболического синдрома [2].

Таким образом основными составляющими метаболического синдрома являются [2]:

абдоминально-висцеральное ожирение;

инсулинорезистентность и гиперинсулинемия;дислипидемия; артериальная гипертония;

нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2-го типа; ранний атеросклероз/ИБС; нарушение гемостаза;

• гиперурикемия и подагра;

• микроальбуминурия;

• гиперандрогения

Согласно Критериям Американской Ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2003) для постановки диагноза МС необходимы:

1 и более критериев из ниже перечисленных:

• ИБС, АГ, СПКЯ, неалкогольная жировая болезнь печени, акантокератодермия

глюкозе

Семейный анамнез по СД 2 типа, АГ или ИБС

Гестационный диабет в анамнезе или нарушения толерантности к

Не европейская раса Малоподвижный образ жизни

Л

ИМТ более 25 кг/м или ОТ более 100см у мужчин, и более 88см у

женщин

• Возраст более 40 лет

2 и более критериев из ниже перечисленных:

• ТГ более 150 мг/дл или более 1.7 ммоль/л

• ЛПВП менее 40 мг/дл или менее 1.0 ммоль/л у мужчин, и менее 50 мг/дл или менее 1.2 ммоль/л у женщин

• АД более 130/80 мм рт. ст.

• Глюкоза натощак 110-125 мг/дл или через 2 часа после нагрузки 140200 мг/дл.

В клинической практике наиболее удобны критерии Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, 2007), согласно которым МС диагностируется при наличие:

• абдоминального ожирения - окружность талии более 94 см у мужчин, и более 80 см у женщин, или ИМТ более 25 кг\м2,

• в сочетании с двумя из следующих признаков:

• повышение уровня триглицеридов > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии,

• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1 ммоль/л) (мужчины), < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии,

• артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами),

*

9

• повышение уровня глюкозы плазмы >100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или терапия гипергликемии.

В 2009 году Международная Федерация Диабета при участии Американского Национального Института Сердца, Легких и Крови, Американской Ассоциации Сердца, Мировой Федерация Сердца, Международного Общества по Атеросклерозу, Международного Общества по Изучению Ожирения обновили критерии установки диагноза «метаболический синдром». С одной стороны, набор критериев остался таким же, как и в определении Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, 2007), различие состоит лишь в том, что, согласно новому определению, наличие абдоминального ожирения не является обязательным критерием для постановки диагноза МС. Теперь диагноз МС может быть установлен при обнаружении сочетания любых трех из пяти вышеперечисленных критериев [195].

Ожирение является основным компонентом МС и значимым фактором риска развития многих гестационных осложнений. По данным ряда американских авторов у 20% женщин на момент беременности отмечается ожирение, и в целом диагностируется у 30% женщин репродуктивного возраста. Известно, что при наличие ожирения во время беременности повышается риск рождения детей как с дефицитом массы тела, так и с патологическим избыточным весом, что в свою очередь, повышает риск развития метаболических нарушений у данной группы детей в течение жизни [25, 64, 75, 166, 219].

Установлено, что женщины страдающие ожирением, в особенности абдоминальным, помимо инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гиперандрогении имеют нарушения секреции гонадотропина, повышенную ароматизацию андрогенов в эстрогены на периферии, уменьшенную концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, уменьшенную концентрацию гормона роста, повышенный уровень лептина, нарушенную нейрорегуляцию гипотоламо-гипофизарной системы. Все эти особенности

являясь звеньями патогенетического процесса, приводят к нарушению овуляции у женщин с МС [137].

Таким образом, ожирение - это комплекс метаболических и нейроэндокринных расстройств, приводящий не только к нарушению менструальной функции и бесплодию, но и является причиной таких осложнений беременности, как врожденные пороки развития плода, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, внутриутробная гибель плода, макросомия плода [69, 167].

Имеются данные, указывающие на взаимосвязь ожирения с развитием ряда врожденных аномалий плода, таких как spina bifida, патология сердечнососудистой системы, омфалоцеле [10, 151]. Так, у женщин с весом 100-110 кг риск развития дефекта нервной трубки у плода выше в 4 раза, а у женщин, чей ИМТ более 30 кг\см2 - выше в 2 раза, по сравнению с женщинами нормальной весовой группы. Механизм возникновения врожденных пороков развития плода у женщин с МС не выявлен, однако известно, что увеличение ИМТ ассоциировано со снижением сывороточной концентрации фолиевой кислоты, даже при её достаточном поступление с пищей, а дефицит фолиевой кислоты в свою очередь приводит к формированию дефекта нервной трубки у плода [149]. Следовательно, женщинам с ИМТ более 30 кг\см2 необходим дополнительный прием фолиевой кислоты (рекомендуемая суточная доза - 350 мкг/день), для достижения нормального уровня данного показателя в плазме [182]. На ряду с этим, абдоминальное ожирение создает значительные трудности при проведение ультразвуковой диагностики анатомии плода и раннего выявления пороков развития, так, у женщин с ИМТ более 35 кг\см2 точность эхографии снижена на 37% [92].

Проявлениями абдоминального ожирения также являются такие гормональные нарушения, как гиперандрогения и дефицит прогестерона. Как известно, дефицит прогестерона приводить к нарушению процессов инвазии трофобласта и имплантации, и, следовательно, к ранним перинатальным потерям. А сочетание гормональных нарушений с нарушениями гемостаза, (повышенным

уровнем РА1-1) свойственным МС, многократно увеличивает риск развития синдрома потери плода [6]. Имеются данные, указывающие на то, что наличие ожирения во время беременности повышает риск индуцированных преждевременных родов, в отличии от дефицита массы тела, который ассоциирован с самопроизвольными преждевременными родами [102, 105, 125]. Однако данные противоречивые [114] и требуют дальнейшего изучения.

Как уже отмечалось ранее, наличие ожирения во время беременности повышает риск перинатальной смертности и развития патологии плода [10, 123]. Уже давно установлена взаимосвязь ожирения с развитием макросомии плода [10]. Ряд исследований показал, что ожирение повышает риск внутриутробной гибели плода в 5 раз, при этом отмечалось наличие корреляции между величиной ИМТ у матери и уровнем младенческой смертности [145, 150, 162].

В последнее время появляется все большее количество данных о взаимосвязи ожирения с внутриутробной гибелью плода [38, 161]. По мнению ряда авторов, вес матери до беременности более 68 кг увеличивает риск антенатальной гибели плода до 2.5 раза. Причем с увеличением срока гестации этот риск значительно увеличивается. Так у женщин с ожирением (ИМТ более 30.0), риск антенатальной гибели плода в сроке 28-36 недель беременности выше в 2.1 раза, в сроке 37-39 недель - выше в 3.5 раза, а в сроке 40 и более недель риск повышается до 4.6 раз. Схожая тенденция наблюдается и у женщин с избыточным весом (ИМТ от 25.0 до 29.9). Вероятность мертворождения у женщин без соматических и акушерских осложнений увеличивается вдвое при наличие у них избыточного веса, а при наличии ожирения - увеличивается на 240% в сравнении с женщинами нормальной весовой группы [163, 146].

Известно, что ожирение во время беременности, диагностируемое при индексе массе тела (ИМТ) более 30 кг/м2, повышает риск развития синдрома задержки роста плода, макросомии плода, гестационного сахарного диабета, преэклампсии, синдрома внезапной смерти плода [55, 66, 67, 72, 73]. Так, было выявлено, что ИМТ>30 кг/м2 повышает риск развития преэклампсии в 2-3 раза, в

то время, как увеличение показателя на 5-7 кг/м2 перед беременностью удваивает риск развития данного осложнения [85, 159, 165].

По данным многоцентрового исследования, в котором участвовало более 16 тысяч женщин, риск развития гестационной гипертензии при наличии избыточной массой тела и ожирения был в 2.5 и 3.2 раза выше по сравнению с группой контроля, а риск развития преэклампсии - выше в 1.6 и 3.3 раза соответственно [ 201,203, 223].

В ряде исследований было показано, что у женщин с преэклампсией и синдромом внутриутробной задержки плода значительно повышен риск развития артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, МС и СД 2 типа в будущем [20]. Преэклампсия, характеризующаяся генерализованным повреждением эндотелия, его дисфункцией, оксидативным стрессом, синдромом системного воспалительного ответа, инсулинорезистентностью повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и МС в 3-8 раз у женщин с данным осложнение беременности [43, 87]. А применение антиоксидантов (1.000 мг витамин С и 400 МЕ витамин Е) с целью уменьшения оксидативного стресса, наблюдаемого при ожирении, снижает риск развития преэклампсии в 0.6 - 1.3 раза [191].

По данным литературы, значительное количество научных работ посвящено развитию метаболического синдрома у детей, рожденных с дефицитом массы тела. Однако в последнее время появляется все больше данных об увеличении частоты ожирения среди подростков и совершеннолетних, которые при рождение имели крупный и гигантский вес. У таких детей риск развития метаболического синдрома, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа выше на 33%, особенно в раннем возрасте [34]. Следовательно, эпидемия ожирения и последующий риск сахарного диабета являются компонентами метаболического синдрома, который начинает развиваться ещё внутриутробно, и чаще проявляется чрезмерным ростом и ожирением плода, нежели задержкой его развития. Известно, что при наличии ожирения у матери дети более чем в 2.5 раза чаще страдают избыточным весом к двум годам жизни. Так, было выявлено, что дети

матерей с ИМТ более 30 кг\см2 в первом триместре беременности имели распространенность ожирения к 2 годам жизни 15.1%, к 3 годам - 20.6%, а к 4 годам - 24.1% [33].

Как уже отмечалось раннее, МС и ожирение являются значительными факторами риска развития гестационного сахарного диабета. По данным большого числа исследований, у женщин с ожирением чувствительность тканей к инсулину снижена на 50-60%, и, следовательно, значительно ограничен транспорт глюкозы из внутрисосудистого русла в периферические ткани и скелетные мышцы [103]. В 1 и 2 триместрах беременности риск развития гестационного сахарного диабета повышен в 2.6 раза для женщин с избыточной массой тела, и в 4 раза для женщин с ожирением. На ряду с этим, инсулинорезистентность и гипергликемия у женщин с ожирением приводят к развитию макросомии плода [44] и переношенной беременности, а также связанных с ними осложнений беременности и родов, таких как дистоция плечиков плода, родовая травма новорожденных и материнский травматизм, аномалии родовой деятельности, преждевременное излитие вод, кровотечение, и, следовательно, повышают частоту индукции родов и оперативных пособий [20].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хромылев Алексей Викторович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дисс. д-ра мед.наук. -М., 2004.

2. Дедов. И.И., Андреева Е.Н., Карпова Е.А. Синдром поликистозных яичников этиология, патогенез, диагностика и лечение: практические рекомендации для врачей. - М.: ООО"Информационные технологии в медицине", 2009 -51c.

3. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гепергомоцистеинемия и осложнения беременности. М., "Триада - Х", 2007.

4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Антифосфолипидный синдром -иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., "Триада - Х", 2013 -485с.

5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.:"РУСС0",2001-704с.

6. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.: ООО"Медицинское информационное агенство", 2006. - 480 с.

7. Мамот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. - Спб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

8. Матвеева Т.Е., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и соавт. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе.// Акушерство и генекология. - 2003. - №.4.-с. 26-30.

9. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. Акушерство: национальное руководство - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009.-1200 с.

10. Ageno W., Becattini C., Brighton T. et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation. 2008; 117: 93-102.

11. Aguilera C.M., Ramirez-Tortosa M.C., Mesa M.D., Gil A. Protective effect of monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on the development of cardiovascular disease. Nutr Hosp. 2001; 16: 78-91.

12. Alessi MC, Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 2008 99 995-1000.

13. Alipour A, Elte JW, van Zaanen HC, Rietveld AP, Cabezas MC. Postprandial inflammation and endothelial dysfunction. Biochem Soc Trans. 2007; 35(Pt 3):466-469.

14. Allman-Farinelli M.A. Obesity and venous thrombosis: a review. Semin Thromb Hemost. 2011; 37: 903-907.

15. Amengual O, Forastiero R, Sugiura-Ogasawara M, Otomo K, Oku K, Favas C, Delgado Alves J, Zigon P, Ambrozic A, Tomsic M, Ruiz-Arruza I, Ruiz-Irastorza G, Bertolaccini ML, Norman GL, Shums Z, Arai J, Murashima A, Tebo AE, Gerosa M, Meroni PL, Rodriguez-Pinto I, Cervera R, Swadzba J, Musial J, Atsumi T. Evaluation of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody testing for the diagnosis of antiphospholipid syndrome: results of an international multicentre study. Lupus. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print].

16. Andersen A.S., Bergholt T., Berthelsen J.G. Low molecular weight heparin (LMWH) and pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 98—99.

17. Andra H. James. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology 2009; 277285.

18. Andra H. James. Venous Thromboembolism in Pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:326-331.

19. Anfossi G, Russo I & Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases 2009 19 440-449.

20. Athukorala C, Rumbold AR, Willson KJ, Crowther CA. The risk of adverse pregnancy outcomes in women who are overweight or obese. BMC Pregnancy Childbirth. 2010 Sep 17;10:56. doi: 10.1186/1471-2393-10-56.

21. Aubert H., Frere C., Aillaud M.F. et al. Weak and non-independent association between plasma TAFI antigen levels and the insulin resistance syndrome. J Thromb Haemost. 2003; 1: 791-797.

22. Badimon L., Hernandez Vera R., Vilahur G. Atherothrombotic risk in obesity. Hamostaseologie. 2013; 33: 259-68.

23. Badimon L., Storey R.F., Vilahur G. Update on lipids, inflammation and atherothrombosis. Thromb Haemost. 2011; 105 (1): 34-42.

24. Banoo Edalat, Farshad Sharifi,Zohre Badamchizadeh, Arash Hossein-Nezhad, Bagher Larijani, Mojde Mirarefin, Hossein Fakhrzadeh. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus. J Diabetes Metab Disord. 2013; 12: 8.

25. Barker DJ, Osmond C, Kajantie E, Eriksson JG. Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. N Engl J Med. 2005; 353(17):1802-1809.

26. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:844S-886S.

27. Battinelli E.M., Bauer K.A. Thrombophilias in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2011 Apr; 25 (2): 323-33.

28. Bavbek N., Kargili A., Kaftan O. et al. Elevated concentrations of soluble adhesion molecules and large platelets in diabetic patients: are they markers of vascular disease and diabetic nephropathy? Clin Appl Thromb Hemost. 2007; 13: 391-397.

29. Bennett A, Chunilal S. Diagnosis and Management of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism in Pregnancy. Semin Thromb Hemost. 2016 Sep 22. [Epub ahead of print].

30. Blackburn P, Despras JP, Lamarche B, et al. Postprandial variations of plasma inflammatory markers in abdominally obese men. Obesity (Silver Spring). 2006; 14(10): 1747—1754.

31. Boden G. Obesity and free fatty acids. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37: 635-646.

32. Bonetti PO, Lerman LO & Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003 23 168175.

33. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics. 2005 Mar;115(3):290-6.

34. Boney CM. Childhood onset and duration of obesity are significant risk factors for type 2 diabetes in mid-adulthood. Evid Based Nurs. 2012 Apr;15(2):38-9.

35. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management, and controversies. Obstet Gynecol. 2003;101:1333-1344.

36. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16:153-168.

37. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1439-1444.

38. Bruyneel A, Catteau-Jonard S, Decanter C, Clouqueur E, Tomaszewski C, Subtil D, Dewailly D, Robin G. Polycystic ovary syndrome: what are the obstetrical risks? Gynecol Obstet Fertil. 2014 Feb;42(2):104-11.

39. Butte NF, Ellis KJ, Wong WW, Hopkinson JM, Smith EO. Composition of gestational weight gain impacts maternal fat retention and infant birth weight. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(5):1423-1432.

40. Caluwaerts S, Lambin S, van Bree R, Peeters H, Vergote I, Verhaeghe J. Diet-induced obesity in gravid rats engenders early hyperadiposity in the offspring. Metabolism. 2007; 56(10):1431-1438.

41. Casele H, Haney E. Bruising in women undergoing thromboprophylaxis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2006;193:S81.

42. Casele H, Haney EI, James A, et al. Bone density changes in women who receive thromboprophylaxis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195:1109-1113.

43. Castelao JE, Gago-Dominguez M. Risk factors for cardiovascular disease in women: relationship to lipid peroxidation and oxidative stress. Med Hypotheses. 2008;71(1):39-44.

44. Catalano PM, Thomas A, Huston-Presley L, Amini SB. Increased fetal adiposity: a very sensitive marker of abnormal in utero development. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(6):1698-1704.

45. Chakraborty P, Banerjee S, Saha P, Nandi SS, Sharma S, Goswami SK, Chakravarty B, Kabir SN. Aspirin and low-molecular weight heparin combination therapy effectively prevents recurrent miscarriage in hyperhomocysteinemic women. PLoS One. 2013 Sep 5;8(9):e74155.

46. Challier JC, Basu S, Bintein T, et al. Obesity in pregnancy stimulates macrophage accumulation and inflammation in the placenta. Placenta. 2008; 29(3):274-281.

47. Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, et al. Pregnancyrelated mortality surveillance—United States, 991—1999. MMWR Surveill Summ. 2003;52:1-8.

48. Chunilal SD, Bates SM. Venous thromboembolism in pregnancy: diagnosis, management and prevention. Thromb Haemost. 2009;101:428-438.

49. Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Wang H & Eckel RH. The metabolic syndrome. Endocrine Reviews 2008 29 777-822.

50. Corsonello A., Perticone F., Malara A. et al. Leptin- dependent platelet aggregation in healthy, overweight and obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27: 566-573.

51. Danilenko-Dixon DR, Heit JA, Silverstein MD, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism during pregnancy or post partum: a population- based, case-control study. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:104-110.

52. Davi G., Guagnano M.T., Ciabattoni G. et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation' and oxidant stress. JAMA. 2002; 288: 2008-2014.

53. DE Boo HA, Harding JE. The developmental origins of adult disease (Barker) hypothesis. AustN Z J Obstet Gynaecol. 2006 Feb;46(l):4-14.

54. De Ferranti S., Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008; 54: 945-955.

55. De Pergola G., Pannacciulli N., Coviello M. et al. sP- selectin plasma levels in obesity: association with insulin resistance and related metabolic and pro-thrombotic factors. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008; 18: 227-232.

56. De Stefano V, Martinelli I, Rossi E, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis. Br J Haematol. 2006;135:386-391.

57. Despre's JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P, Mathieu P, Larose E, Rode's-Cabau J, Bertrand OF & Poirier P. Abdominal besity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2008 28 1039-1049.

58. Diamant M, Nieuwland R, Pablo RF, Sturk A, Smit JW & Radder JK. Elevated numbers of tissue-factor exposing microparticles correlate with components of the metabolic syndrome in uncomplicated type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002 106 2442-2447.

59. Donath MY, Bцni-Schnetzler M, Ellingsgaard H, Halban PA, Ehses JA. Cytokine production by islets in health and diabetes: cellular origin, regulation and function. Trends Endocrinol Metab. 2010; 21(5):261-267.

60. Dudding T, Heron J, Thakkinstian A, Nurk E, Golding J, Pembrey M, Ring SM, Attia J, Scott RJ. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with

fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008 Nov;6(11):1869-75.

61. Dusanov S., Heggen E., Tonstad S. Characteristics of Metabolic Syndrome in Morbidly Obese Subjects. Metab Syndr Disord 2016 Aug 11. [Epub ahead of print].

62. Eckman MH, Alonso-Coello P, Guyatt GH, Ebrahim S, Tikkinen KA, Lopes LC, Neumann I, McDonald SD, Zhang Y, Zhou Q, Akl EA, Jacobsen AF, Santamaría A, Annichino-Bizzacchi JM, Bitar W, Sandset PM, Bates SM. Women's values and preferences for thromboprophylaxis during pregnancy: a comparison of direct-choice and decision analysis using patient specific utilities. Thromb Res. 2015 Aug;136(2):341-7.

63. Ehrenberg HM, Huston-Presley L, Catalano PM. The influence of obesity and gestational diabetes mellitus on accretion and the distribution of adipose tissue in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189(4):944-948.

64. Ehrenberg HM, Mercer BM, Catalano PM. The influence of obesity and diabetes on the prevalence of macrosomia. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(3):964-968.

65. Ehses JA, Bni-Schnetzler M, Faulenbach M, Donath MY. Macrophages, cytokines and beta-cell death in Type 2 diabetes. Biochem Soc Trans. 2008; 36(Pt 3):340-342.

66. Eichinger S., Hron G., Bialonczyk C. et al. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med. 2008; 168: 1678-1683.

67. Faber D.R., de Groot P.G., Visseren F.L. Role of adpose tissue in haemostasis, coagulation and fibrnolysis. Obes Rev. 2009; 10: 554-563.

68. Fay WP, Garg N & Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2007 27 12311237.

69. Feresu SA., Wang Y., Dickinson S., Relationship between maternal obesity and prenatal, metabolic syndrome, obstetrical and perinatal complications of pregnancy in Indiana, 2008-2010. BMC Pregnancy Childbirth. 2015 Oct 16;15:266.

70. Franchini M, Lippi G. Factor V Leiden in women: a thrombotic risk factor or an evolutionary advantage? Semin Thromb Hemost. 2011 Apr;37(3):275-9.

71. Franchini M, Targher G, Montagnana M & Lippi G. The metabolic syndrome and the risk of arterial and venousthrombosis. Thrombosis Research; 2008, 122 727-735.

72. Furie B., Furie B.C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949.

73. Gaspsyryan A.Y., Ayvazyan L., Mikhailidis D.P., Kitas G.D. Mean platelet volume: a link between thrombosis and inflammation? Curr Pharm Des. 2011; 17: 4758.

74. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, et al. Incidence, 284 American Society of Hematology clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol. 1999;94:730-734.

75. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008; 359(1):61 -73.

76. Goldhaber SZ, Tapson VF. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol. 2004;93:259-262.

77. Goralski K.B., Sinai C.J. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: getting to the fat of the matter. Can J Physiol Pharmacol. 2007; 85: 113-132.

78. Gordon M. Maternal Physiology in Pregnancy. In: Gabbe S, Niebyl J, Simpson J, eds. Normal and problem pregnancies (ed 4th). NYC: Churchill Livingstone; 2002:63-92.

79. Grandone E, Chinni E, Villani M, Scianname N, Tiscia GL, Favuzzi G, Cappucci F, Petruzzelli F, Margaglione M. Modulation of factors involved in placental haemostasis and angiogenesis by low-molecular-weight-heparins. Arch Gynecol Obstet. 2016 Aug 26. [Epub ahead of print].

80. Greer I.A. Risk factors and diagnosis of VTE in pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1:890.

81. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005;106:401-407.

82. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Thematic review series: Adipocyte Biology. Adipocyte stress: the en doplasmic; reticulum and metabolic disease. J .Lipid Res. 2007; 48: 1905-1914.

83. Gris JC, Mercier E, Quere I, et al. Low-molecular weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004;103:3695-3699.

84. Guerra-Shinohara EM, Bertinato JF, Tosin Bueno C, Cordeiro da Silva K, Burlacchini de Carvalho MH, Pulcineli Vieira Francisco R, Zugaib M, Cerda A, Morelli VM. Polymorphisms in antithrombin and in tissue factor pathway inhibitor genes are associated with recurrent pregnancy loss. Thromb Haemost. 2012 Oct;108(4):693-700.

85. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L. Adipose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and vascular diseases. Eur Heart J. 2008; 29: 2959-2971.

86. Hargett CW, Tapson VF. Clinical probability and D-dimer testing: how should we use them in clinical practice? Semin Respir Crit Care Med. 2008 Feb; 29(1):15-24.

87. Harskamp RE, Zeeman GG. Preeclampsia: at risk for remote cardiovascular disease. Am J Med Sci. 2007 Oct; 334(4):291-5.

88. Hartil K, Vuguin PM, Kruse M, et al. Maternal substrate utilization programs the development of the metabolic syndrome in male mice exposed to high fat in utero. Pediatr Res. 2009; 66(4):368-373.

89. Heerwagen MJ, Miller MR, Barbour LA, Friedman JE. Maternal obesity and fetal metabolic programming: a fertile epigenetic soil. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010; 299(3):R711-R722.

90. Heilmann L, Schorsch M, Hahn T, Fareed J. Antiphospholipid syndrome and pre-eclampsia. Semin Thromb Hemost. 2011 Mar;37(2):141-5.

91. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143:697-706.

92. Hendler I, Blackwell SC, Bujold E, Treadwell MC, Mittal P, Sokol RJ, Sorokin Y. Suboptimal second-trimester ultrasonographic visualization of the fetal heart in obese women: should we repeat the examination? J Ultrasound Med. 2005 Sep;24(9):1205-9.

93. Hendler I, Goldenberg RL, Mercer BM, et al, The Preterm Prediction Study: association between maternal body mass index and spontaneous and indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2005, 192: 882-886.

94. Hernandez Vera R., Vilahur G., Badimon L. Obesity with insulin resistance increase thrombosis in wild-type and bone marrow-transplanted Zucker fatty rats. Thromb Haemost. 2013; 109: 319-327.

95. Hernandez Vera R., Vilahur G., Ferrer-Lorente R. et al. Platelets derived from the bone marrow of diabetic animals show deregulated endoplasmic reticulum stress proteins that contribute to increased thrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012; 32: 2141-2148.

96. Hillis C, Crowther MA. Acute phase treatment of VTE: Anticoagulation, including non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost. 2015 Jun; 113(6): 1193-202. Epub 2015 May 7.

97. Hong EG, Ko HJ, Cho YR, et al. Interleukin-10 prevents diet-induced insulin resistance by attenuating macrophage and cytokine response in skeletal muscle. Diabetes. 2009; 58(11):2525- 2535.

98. Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, et al. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation). Reg Anesth Pain Med. 2003;28:172-197.

99. Horvath B, Bodecs T, Boncz I, Bodis J. Metabolic syndrome in normal and complicated pregnancies. Metab Syndr Relat Disord. 2013 Jun;11(3): 185-8.

100. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 44(7121):860-867.

101. Howie GJ, Sloboda DM, Kamal T, Vickers MH. Maternal nutritional history predicts obesity in adult offspring independent of postnatal diet. J Physiol. 2009; 587(Pt 4):905-915.

102. Ibanez B., Vilahur G., Badimon J.J. Plaque progression and regression in atherothrombosis. J Thromb Haemost. 2007; 5 (1): 292-299.

103. Isenovic ER, Gluvic Z, Zaric B, Resanovic I, Obradovic M, Mitrovic A, Radak D. Link between Metabolic Syndrome and Insulin Resistance. Curr Vasc Pharmacol. 2016 Oct 7.[Epub ahead of print].

104. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium—a register-based casecontrol study. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:233 e231-237.

105. James AH. Venous thromboembolism in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 326-331.

106. James AH, Abel DE, Brancazio LR. Anticoagulants in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2006;61:59-69; quiz 70-72.

107. James AH, Brancazio LR, Ortel TL. Thrombosis, thrombophilia, and thromboprophylaxis in pregnancy. Clin Adv Hematol Oncol. 2005;3:187-197.

108. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol. 2006;194:1311-1315.

109. James AH, Konkle BA, Bauer KA. Prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy in patients with hereditary antithrombin deficiency. Int J Womens Health. 2013 May 3;5:233-41.

110. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:216-219.

111. Jara LJ, Medina G, Vera-Lastra O. Systemic antiphospholipid syndrome and atherosclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2007 Apr;32(2): 172-7.

112. Jones HN, Jansson T, Powell TL. IL-6 stimulates system A amino acid transporter activity in trophoblast cells through STAT3 and increased expression of SNAT2. Am J Physiol Cell Physiol. 2009; 297 (5):C1228-C1235.

113. Kaiser PS, Kirby RS, Obesity as a risk factor for cesarean in a low-risk population. Obstet Gynecol. 2001, 97: 39-43.

114. Kato H., Kashiwagi H., Shiraga M. et al. Adiponectin acts as an endogenous antithrombotic factor. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26: 224-230.

115. Khan IY, Dekou V, Douglas G, et al. A high-fat diet during rat pregnancy or suckling induces cardiovascular dysfunction in adult offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005; 288(1):R127-R133.

116. Khan IY, Taylor PD, Dekou V, et al. Gender-linked hypertension in offspring of lard-fed pregnant rats. Hypertension. 2003; 41(1): 168—175.

117. Kidron D, Bernheim J, Aviram R. Placental findings contributing to fetal death, a study of 120 stillbirths between 23 and 40 weeks gestation. Placenta. 2009; 30(8):700-704.

118. Kim JA, Montagnani M, Koh KK & Quon MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation 2006 113 1888-1904.

119. Kobashi G, Ohta K, Yamada H, Hata A, Minakami H, Sakuragi N, Tamashiro H, Fujimoto S; Hokkaido. 4G/5G variant of plasminogen activator inhibitor-1 gene and severe pregnancy-induced hypertension: subgroup analyses of variants of angiotensinogen and endothelial nitric oxide synthase. J Epidemiol. 2009;19(6):275-80.

120. Kopp C.W., Kopp H.P., Steiner S. et al. Weight loss reduces tissue factor in morbidly obese patients. Obes Res. 2003; 11: 950-956.

121. Kotronen A, Yki-Ja'rvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2008 28 2738.

122. Kovacevich GJ, Gaich SA, Lavin JP, et al. The prevalence of thromboembolic events among women with extended bed rest prescribed as part of the treatment for premature labor or preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 2000;182:1089-1092.

123. Kristensen J, Vestergaard M, Wisborg K, Kesmodel U, Secher NJ. Prepregnancy weight and the risk of stillbirth and neonatal death. BJOG. 2005; 112(4):403-408.

124. Laine PS, Schwartz EA, Wang Y, et al. Palmitic acid induces IP-10 expression in human macrophages via NF-kappaB activation. Biochem Biophys Res Commun. 2007; 358(1):150-155.

125. Lakshmy R. Metabolic syndrome: Role of maternal undernutrition and fetal programming. Rev Endocr Metab Disord. 2013 Sep;14(3):229-40.

126. Le Gal G, Righini M. J . Controversies in the diagnosis of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2015 Jun; 13 Suppl 1:S259-65.

127. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001; 276 (20):16683-16689.

128. Leila M, Ariane R, Maria S, Claudia B. Metabolic syndrome components in arterial hypertension. Rev Esc Enferm USP. 2012; 46(6): 1349-54.

129. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, et al. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies. BJOG. 2001;108:1134-1140.

130. Li H & Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. Journal of Pathology 2000 190 244-254.

131. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473: 317-325.

132. Lijnen H., Collen D. Molecular and cellular basis of fibrinolysis. In: Hoffman R. Benz E.J., Shattil S.J., Furie B. et al. (eds). Elsevier: Philadelphia. 2005.

133. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:233-9.

134. Lindqvist P, Dahlback B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol. 1999;94:595-599.

135. Linnemann B, Bauersachs R, Rott H, Halimeh S, Zotz R, Gerhardt A, Boddenberg-Pätzold B, Toth B, Scholz U, Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism - position paper of the Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Vasa. 2016; 45(2): 87-101.

136. Linnemann B, Scholz U, Rott H, Halimeh S3, Zotz R, Gerhardt A, Toth B6, Bauersachs R; Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Hemostasis. Treatment of pregnancy-associated venous thromboembolism -position paper from the Working Group in Women's Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Vasa. 2016;45(2):103-18.

137. Livadas S, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome: definitions, phenotypes and diagnostic approach. Front Horm Res. 2013;40:1-21.

138. Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest. 2007; 117: 175-184.

139. Lumeng CN, Saltiel AR. Inflammatory links between obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2011; 121(6):2111-2117.

140. Macklon NS, Greer IA, Bowman AW. An ultrasound study of gestational and postural changes in the deep venous system of the leg in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104:191-197.

141. Madan JC, Davis JM, Craig WY, et al. Maternal obesity and markers of inflammation in pregnancy. Cytokine. 2009; 47(1):61-64.

142. Mark PJ, Sisala C, Connor K, et al. A maternal high-fat diet in rat pregnancy reduces growth of the fetus and placental junctional zone, but not placental labyrinth zone growth. J Dev Origins Health Dis. 2011; 2(1):63-70.

143. Mattu H.S., Randeva H.S. The role of adipokines in cardiovascular disease. J Endocrinol. 2013; 216: 17-3.

144. Maury E., Brichard S.M. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314:1-16.

145. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y. et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet. 1993; 342: 1076-1079.

146. Meenakshi, Srivastava R, Sharma NR, Kushwaha KP, Aditya V. Obstetric Behavior and Pregnancy Outcome in Overweight and Obese Women. The Journal of Obstetrics and Gynecology of India 2012 62(3):276-280.

147. Mierla D, Szmal C, Neagos D, Cretu R, Stoian V, Jardan D. Association of Prothrombin (A20210G) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss. Maedica (Buchar). 2012 Sep;7(3):222-6.

148. Mina A, Favaloro EJ & Koutts J. Hemostatic dysfunction associated with endocrine disorders as a major risk factor and cause of human morbidity and mortality: a comprehensive meta-review. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2007 33 798-809.

149. Mojtabai R. Body mass index and serum folate in childbearing women. Eur J Epidemiol 2004;19:1029-36.

150. Molins B., Pena E., de la Torre R., Badimon L. Monomeric C-reactive protein is prothrombotic and dissociates from circulating pentameric C-reactive protein on adhered activated platelets under flow. Cardiovasc Res. 2011; 92: 328-337.

151. Mottillo S., Filion K.B., Genest J. et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. Am Coll Cardiol. 2010; 56: 1113-1132.

152. Murakami T., Horigome H., Tanaka K. et al. Impact of weight reduction on production of platelet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity. Thromb Res. 2007; 119: 45-53.

153. Nagai N., Hoylaerts M.F., Cleuren A.C. et al. Obesity promotes injury induced femoral artery thrombosis in mice. Thromb Res. 2008; 122: 549-555.

154. Napoleone E., Ai D.I., Amore C et al. Leptin induces tissue factor expression in human peripheral blood mononuclear cells: a possibledink between obesity and cardiovascular risk? J Thromb Haemost. 2007; 5: 1462-1468.

155. Natal C., Restituto P., Inigo C. et al. The proinflam- matory mediator CD40 ligand is increased in the metabolic syndrome and modulated by adiponec- tin. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 2319-2327.

156. Neville C, Rauch J, Kassis J, Chang ER, Joseph L, Le Comte M, Fortin PR. Thromboembolic risk in patients with high titre anticardiolipin and multiple antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost. 2003 Jul;90(1):108-15.

157. Nguyen MT, Favelyukis S, Nguyen AK, et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via Toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways. J Biol Chem. 2007; 282(48):35279-35292.

158. Nieuwdorp M, Stroes ES, Meijers JC & Bu" ller H. Hypercoagulability in the metabolic syndrome. Current Opinion in harmacology 2005 5 155-159.

159. Niger J. Association of pre-eclampsia with metabolic syndrome and increased risk of cardiovascular disease in women: A systemic review. Clin Pract 2016 Jul-Aug;19(4):431-5.

160. Niu JM, Lei Q, Lu LJ, Wen JY, Lin XH, Duan DM, Chen X, Zhou YH, Mai CY, Liu GC, Hou MM, Zhao LN, Yi J. of gestational metabolic syndrome and analysis of the risk factors. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2013 Feb;48(2):92-7.

161. Nohr EA, Bech BH, Davies MJ, Frydenberg M, Henriksen TB, Olsen J. Prepregnancy obesity and fetal death: a study within the Danish National Birth Cohort. Obstet Gynecol. 2005; 106(2):250-259.

162. Nohr EA, Vaeth M, Bech BH, Henriksen TB, Cnattingius S, Olsen J. Maternal obesity and neonatal mortality according to subtypes of preterm birth. Obstet Gynecol. 2007; 110(5):1083-1090.

163. Nohr EA, Villamor E, Vaeth M, Olsen J, Cnattingius S. Mortality in infants of obese mothers: is risk modified by mode of delivery? Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 Mar;91(3):363-71.

164. Nuño-Ayala M, Guillén N, Arnal C, Lou-Bonafonte JM, de Martino A, García-de-Jalón JA, Gascón S, Osaba L, Osada J, Navarro MA. Cystathionine ß-synthase deficiency causes infertility by impairing decidualization and gene expression networks in uterus implantation sites. Physiol Genomics. 2012 Jul 15;44(14):702-16.

165. O'Brien TE, Ray JG, Chan WS, 2003 Maternal body mass index and the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Epidemiology 14: 368-374.

166. Oken E, Gillman MW. Fetal origins of obesity. Obes Res. 2003; 11 (4):496-506.

167. Okereke NC, Huston-Presley L, Amini SB, Kalhan S, Catalano PM. Longitudinal changes in energy expenditure and body composition in obese women with normal and impaired glucose tolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287(3):E472-E479.

168. Olufadi R, Byrne CD. Effects of VLDL and remnant particles on platelets. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis 2006 35 281-291.

169. Ozegowska KE, Pawelczyk LA. The role of insulin and selected adipocytokines in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Ginekol Pol 2015 Apr;86(4):300-4.

170. Pabinger I, Grafenhofer H, Kaider A, et al. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3:949-954.

171. Palomo I, Alarcon M, Moore-Carrasco R & Argiles JM. Hemostasis alterations in metabolic syndrome. International Journal of Molecular Medicine 2006 18 969-974.

172. Pettila V, Leinonen P, Markkola A, et al. Postpartum bone mineral density in women treated for thromboprophylaxis with unfractionated heparin or LMW heparin. Thromb Haemost. 2002;87:182-186.

173. Pinheiro MB, Carvalho MG, Martins-Filho OA, Freitas LG, Godoi LC, Alpoim PN, Gomes KB, Dusse LM. Severe preeclampsia: Are hemostatic and inflammatory parameters associated? Clin Chim Acta. 2013 Oct 8;427C:65-70.

174. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss. Circulation. 2006; 113: 898-918.

175. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost. 2008;6:632-637.

176. Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, et al. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 16(11): 1234-1241.

177. Puri M, Kaur L, Walia GK, Mukhopadhhyay R, Sachdeva MP, Trivedi SS, Ghosh PK, Saraswathy KN. MTHFR C677T polymorphism, folate, vitamin B12 and homocysteine in recurrent pregnancy losses: a case control study among north Indian women. J Perinat Med. 2013 Sep 1;41(5):549-54.

178. Ramsay JE, Ferrell WR, Crawford L, Wallace AM, Greer IA, Sattar N. Maternal obesity is associated with dysregulation of metabolic, vascular, and inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(9):4231-4237.

179. Randriamboavonjy V, Fleming I. Insulin, insulin resistance, and platelet signaling in diabetes. Diabetes Care 2009 32 528-530.

180. Rao AK, Chitkara U, Milki AA. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod. 2005;20:3307-3312.

181. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:265-271.

182. Ray JG, Wyatt PR, Vermeulen MJ, Meier C, Cole DE.Greater maternal weight and the ongoing risk of neural tube defects after folic acid flour fortification. Obstet Gynecol. 2005 Feb;105(2):261-5.

183. Redmer DA, Luther JS, Milne JS, et al. Fetoplacental growth and vascular development in overnourished adolescent sheep at day 50, 90 and 130 of gestation. Reproduction. 2009; 137(4): 749-757.

184. Rega G., Kaun C., Weiss T.W. et al. Inflammatory cytokines interleukin-6 and oncostatin induce plasminogen activator inhibitor-1 in human adipose tissue. Circulation. 2005; 111: 1938-1945.

185. Rega-Kaun G., Kaun C., Wojta J. More than a simple storage organ: Adipose tissue as a source of adipokines involved in cardiovascular disease. Thromb Haemost. 2013; 110. DOI:10.1160/TH13-03-0212.

186. Revel M.P., Sanchez O., Dechoux S. et al. Contribution of indirect computed tomographic venography to the diagnosis of postpartum venous thromboembolism. // J Thromb Haemost 2008; 6: 9: 1478—1481. Rodeck C. Pregnancy reducing.

187. Reynolds LP, Borowicz PP, Vonnahme KA, et al. Animal models of placental angiogenesis. Placenta. 2005; 26(10):689-708.

188. Roberts DJ, Post MD. The placenta in pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. J Clin Pathol. 2008; 61(12):1254-1260.

189. Roberts VH, Smith J, McLea SA, Heizer AB, Richardson JL, Myatt L. Effect of increasing maternal body mass index on oxidative and nitrative stress in the human placenta. Placenta. 2009; 30(2):169-175.

190. Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006;132:171-196.

191. Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, Dekker GA, Robinson JS; ACTS Study Group. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. N Engl J Med. 2006 Apr 27;354(17): 1796-806.

192. Russo I., Traversa M., Bonomo K. et al. In central obesity, weight loss restores platelet sensitivity to nitric oxide and prostacyclin. Obesity. 2010; 18:788-797.

193. Samad F., Pandey M., de Waard V., Loskutoff D. Elevated PAI-1 and tissue factor gene expression in obese mice: a possible mechanism for the increased risk for cardiovascular disease associated with obesity. Fibrinol Proteol. 1997; 11:17.

194. Samuelsson AM, Matthews PA, Argenton M, et al. Diet-induced obesity in female mice leads to offspring hyperphagia, adiposity, hypertension, and insulin resistance: a novel murine model of developmental programming. Hypertension. 2008; 51(2):383-392.

195. Sandra N, Jana V, Judith M, Marike B, Robin P, Anneke C, Edith J, André P, Melanie M, Bruce H. Associations between smoking, components of metabolic syndrome and lipoprotein particle size. Slagter et al. BMC Medicine 2013, 11:195.

196. Shamshirsaz AA, Paidas M, Krikun G. Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation. J Pregnancy. 2012;2012:374047.

197. Shankar K, Harrell A, Liu X, Gilchrist JM, Ronis MJ, Badger TM. Maternal obesity at conception programs obesity in the offspring. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 294(2):R528- R538.

198. Shoelson SE, Lee J & Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. Journal of Clinical Investigation 2006 116 1793-1801.

199. Silver AE, Beske SD, Christou DD, et al. Overweight and obese humans demonstrate increased vascular endothelial NAD(P)H oxidase-p47(phox) expression and evidence of endothelial oxidative stress. Circulation. 2007; 115(5):627-637.

200. Silver RM, Parker CB, Reddy UM, Goldenberg R, Coustan D, Dudley DJ, Saade GR, Stoll B, Koch MA, Conway D, Bukowski R, Hogue CJ, Pinar H, Moore J, Willinger M, Branch DW. Antiphospholipid antibodies in stillbirth. Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):641-57.

201. Spaan JJ, Sep SJ, van Balen VL, Spaanderman ME, Peeters LL. Metabolic syndrome as a risk factor for hypertension after preeclampsia. Obstet Gynecol. 2012 Aug;120(2 Pt 1):311-7.

202. Steffen L.M., Cushman M., Peacock J.M. et al. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost. 2009; 7: 746-751.

203. Stekkinger E, Scholten R, van der Vlugt MJ, van Dijk AP, Janssen MC, Spaanderman ME. Metabolic syndrome and the risk for recurrent pre-eclampsia: a retrospective cohort study. BJOG. 2013 Jul;120(8):979-86.

204. Stewart FM, Freeman DJ, Ramsay JE, Greer IA, Caslake M, Ferrell WR. Longitudinal assessment of maternal endothelial function and markers of inflammation and placental function throughout pregnancy in lean and obese mothers. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(3):969-975.

205. Straczkowski M, Dzienis-Straczkowska S, StKpiec A, Kowalska I, Szelachowska M, Kinalska I. Plasma interleukin-8 concentrations are increased in obese subjects and related to fat mass and tumor necrosis factor-alpha system. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10):4602-4606.

206. Targher G, Chonchol M, Miele L, Zoppini G, Pichiri I & Muggeo M. Nonalcoholic fatty liver disease as a contributor to hypercoagulation and thrombophilia in the metabolic syndrome. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2009 35 277-287.

207. Targher G., Zoppini G., Moghetti P., Day C.P. Disorders of coagulation and hemostasis in abdominal obesity: emerging role of fatty liver. Semin Thromb Hemost. 2010; 36: 41-48.

208. Taylor PD, Khan IY, Lakasing L, et al. Uterine artery function in pregnant rats fed a diet supplemented with animal lard. Exp Physiol. 2003; 88(3):389-398.

209. Thongsong B, Subramanian RK, Ganapathy V, Prasad PD. Inhibition of amino acid transport system a by interleukin-1beta in trophoblasts. J Soc Gynecol Investig. 2005; 12(7):495-503.

210. Trost S, Pratley R, Sobel B. Impaired fibrinolysis and risk for cardiovascular disease in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Current Diabetes Reports 2006 6 47-54.

211. Van Gaal LF, Mertens IL & De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006 444 875-880.

212. Viall CA, Chen Q, Liu B, Hickey A, Snowise S, Salmon JE, Stone PR, Chamley LW. Antiphospholipid antibodies internalised by human syncytiotrophoblast cause aberrant cell death and the release of necrotic trophoblast debris. J Autoimmun. 2013 Sep 12. [Epub ahead of print].

213. Wallace JM, Bourke DA, Aitken RP, Leitch N, Hay WW Jr. Blood flows and nutrient uptakes in growth-restricted pregnancies induced by overnourishing adolescent sheep. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 82(4):R1027-R1036.

214. Wallace JM, Milne JS, Matsuzaki M, Aitken RP. Serial measurement of uterine blood flow from mid to late gestation in growth restricted pregnancies induced by overnourishing adolescent sheep dams. Placenta. 2008; 9(8):718-724.

215. Wang YQ, Niu JH, Wang JL, Ye RH, Zhao YY. Patient with antiphospholipid syndrome accompanied by pre-eclampsia who developed hellp syndrome and eclampsia after abortion. Chin Med J (Engl). 2012 Nov;125(22):4142-4.

216. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL & Ferrante AW. Obesity is associated with macrophage ccumulation in adipose tissue. Journal of Clinical Investigation 2003 112 1796-1808.

217. Williams IL, Wheatcroft SB, Shah AM, Kearney MT. Obesity, atherosclerosis and the vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26(6):754-764.

218. Wu X, Zhao L, Zhu H, He D, Tang W, Luo Y. Association between the MTHFR C677T polymorphism and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2012 Jul;16(7):806-11.

219. Xiao X, Zhang ZX, Li WH, Feng K, Sun Q, Cohen HJ, Xu T, Wang H, Liu AM, Gong XM, Shen Y, Yi Z. Low birth weight is associated with components of the metabolic syndrome. Metabolism. 2010 Sep;59(9):1282-6.

220. Xie H, Sheng L, Zhou H, Yan J. The role of TLR4 in pathophysiology of antiphospholipid syndrome-associated thrombosis and pregnancy morbidity. Br J Haematol. 2013 Oct 8. [Epub ahead of print].

221. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003; 112(12): 1821-1830.

222. Yamamoto K.,Tareshita K., Kojima T. et al. Aging and plasminogen activator inhibitor - 1 (PAI-1) regulation: implication in pathogenesis of t hrombotic disorders in the elderly // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 66 (2). - P.276-285.

223. Yogev Y, Visser GH. Obesity, gestational diabetes and pregnancy outcome. Semin Fetal Neonatal Med. 2009 Apr;14(2):77-84.

224. Yu CK, Teoh TG, Robinson S, 2006 Obesity in pregnancy BJOG 113: 1117-1125.

225. Zhang Y, Zhong M, Liu F. Low molecular weight heparin inhibits cell apoptosis in the placenta of rats with preeclampsia-like symptoms. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2012 Jun;32(6):862-6.

226. Zhou J, Xiao D, Hu Y, Wang Z, Paradis A, Mata-Greenwood E, Zhang L. Gestational hypoxia induces preeclampsia-like symptoms via heightened endothelin-1 signaling in pregnant rats. Hypertension. 2013 Sep;62(3):599-607.