Применение регуляторов синтеза оксида азота при инфузионной терапии геморрагического шока в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Гришина, Галина Викторовна

• Гришина, Галина Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гришина, Галина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список использованных сокращений 4 с

Введение

Обзор литературы

1 Нарушения кровообращения и метаболизма при геморрагическом шоке и основные принципы их коррекции

2 Оксид азота и его участие в патогенезе геморрагического шока

1 Материалы и методы исследований

1.1 Общая характеристика материала исследования

1.2 Методы исследования

1.2.1 Определение содержания оксида азота в тканях крыс

1.2.2 Исследование системной гемодинамики и микроциркуляции

1.2.3 Определение напряжения газов крови и кислотно-основного состояния в крови крыс

1.2.4 Статистическая обработка результатов исследований

1.3 Структура работы

2 Содержание оксида азота в тканях крыс при различных видах шока

2.1 Содержание оксида азота в тканях здоровых крыс

2.2 Содержание оксида азота в тканях крыс при ожоговом шоке

2.3 Оксид азота в тканях крыс при травматическом шоке

2.4 Содержание оксида азота в тканях крыс при геморрагическом шоке

3 Изучение влияния регуляторов синтеза оксида азота на течение геморрагического шока у крыс

4 Влияние донора оксида азота Ь-аргинина на течение геморрагического шока у крыс при инфузионной терапии

4.1 Воздействие инфузии изотонического раствора натрия хлорида на течение геморрагического шока у крыс (контроль)

4.2 Изучение возможности повышения эффективности инфузионной терапии геморрагического шока донором оксида азота Ь-аргинином

5 Течение геморрагического шока при введении изотонического раствора натрия хлорида и избирательных ингибиторов синтеза оксида азота

5.1 Инфузия 1Ч6-(1-иминоэтил)-Ь-лизин гидрохлорида

5.2 Инфузия N5-(1-иминоэтил)-Ь-орнитин дигидрохлорида 80 5.3. Инфузия аминогуанидина

5.4 Инфузия 8-метилизотиола

5.5 Сравнительная эффективность применения селективных ингибиторов синтеза оксида азота при инфузионной терапии геморрагического шока

Заключение

Выводы

Список литературы

ГШ

две

АД

МОК

УО

опс чсс

РИЛЖ

мц

АЭ КФК

кос

ФР N0 N08 еШ8

ОШО" НАДФН цГМФ РА11Р

днкж

АДМА

Ь-КАМЕ

Ь-МЬ

ь-мо

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

геморрагический шок

диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

артериальное давление

минутный объем кровообращения

ударный объем сердца

общее периферическое сопротивление

частота сердечных сокращений

рабочий индекс левого желудочка

микроциркуляция

агрегация эритроцитов

количество функционирующих капилляров

кислотно-основное состояние

изотонический раствор натрия хлорида

оксид азота

синтаза оксида азота

эндотелиальная синтаза оксида азота (конститутивная) индуцибельная синтаза оксида азота пероксинитрит

никотинамиддинуклеотидфосфат

циклический гуанозинмонофосфат

поли-АДФ-рибозополимераза

динитрозильный комплекс железа с глютатионом

ассиметричный диметиларгинин

NG-нитpo Ь- аргинин метил эстер (метиловый эфир)

К6-(1-иминоэтил) - Ь-лизин

Ы5-(1 -иминоэтил) - Ь-орнитин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение регуляторов синтеза оксида азота при инфузионной терапии геморрагического шока в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Совершенствование лечения шока и массивной кровопотери в условиях нарастания в мире угрозы локальных войн, техногенных и природных катастроф, тяжелых дорожно-транспортных происшествий не теряет своей актуальности. Несмотря на новые методы и средства лечения, смертность от острой массивной кровопотери все еще высока и существенной тенденции к ее снижению не наблюдается [9]. В патогенезе нарушений, развивающихся при шоке, ведущее место принадлежит изменениям системы кровообращения. В результате расстройств системной гемодинамики уменьшается количество крови, притекающей к различным органам и тканям. Вследствие этого, а также из-за изменения тонуса сосудов и ухудшения реологических свойств крови понижается транспорт кислорода, развивается гипоксия [2, 84]. Своевременное полное восстановление микроциркуляции и реологии крови в значительной мере определяет эффективность противошоковых мероприятий [6, 81]. Казалось бы, достаточная по объему инфузионная терапия (ИТ), как показывает практика, при тяжелых шоковых состояниях не приводит к ожидаемым результатам. Вливание кровезаменителей само по себе не обеспечивает нормализацию функции органов и систем. Использование препаратов, непосредственно влияющих на тонус сосудов при шоке, может расширить возможности инфузионной терапии кровопотери, направленной на восстановление гемодинамики и метаболизма. Вероятно, именно поэтому внимание исследователей в настоящее время привлечено к новому вазоактивному веществу - монооксиду азота (оксид азота, N0), поскольку влияя на его синтез в организме, можно осуществлять эндотелийзависимую регуляцию сосудистого тонуса при шоке.

В патогенезе шока, в том числе и геморрагического (ГШ), значительная роль отводится нарушению сосудистого тонуса [60, 238]. Одним из основных регуляторов тонуса сосудов в организме является монооксид азота [10, 151, 172]. Оксид азота непрерывно продуцируется ферментативным путем [21, 148],

и при терминальных состояниях происходит резкое увеличение его содержания в крови [65, 207].- Гиперпродукция N0 характерна для ожогового и септического шока [75, 120, 255], но относительно содержания оксида азота в тканях при геморрагическом шоке и его роли при этой патологии нет единого мнения. Существуют работы, свидетельствующие о благоприятном действии повышенной продукции N0 на течение геморрагического шока [116, 211], другие исследователи придерживаются противоположного мнения [120, 255]. Противоречивы данные о длительности кровопотери, при которой происходит увеличение содержания оксида азота в организме. Условия, при которых защитное действие оксида азота переходит в повреждающее, недостаточно ясны.

Многообразие биологических функций N0 можно разделить на 3 группы: регуляторные, защитные и повреждающие [21, 68, 71]. Оксид азота в физиологических концентрациях восстанавливает сократимость сердечной мышцы, улучшая релаксацию кардиомиоцитов и диастолическую функцию [36, 93, 187], принимает участие в действии ангиотензина - регулятора объема циркулирующей крови [186, 226]. К настоящему времени выявлены далеко не все регуляторные эффекты N0, но уже сейчас ясно, что достигнутые в этой области успехи имеют фундаментальное значение для понимания молекулярных механизмов многих физиологических и биохимических процессов [21, 65]. Ответ организма на биологическое действие оксида азота в значительной степени определяется условиями его генерации: когда, в каких тканях, в каком количестве продуцируется это соединение. Увеличение концентрации оксида азота ведет к периферической сосудистой недостаточности и органным повреждениям [30, 135, 214], а уменьшение количества N0 обусловливает активацию защитных механизмов организма и, несмотря на это, повышается экспрессия сосудистых хемокинов, цитокинов и молекул адгезии, что приводит к увеличению численности лейкоцитов, агрегации тромбоцитов [24, 29]. Снижение генерации оксида азота ведет к нарушению вазодилятаторных свойств сосудов, возникает необходимость

использования лекарственных препаратов, способных сохранить и поддержать уровень оксида азота [149].

Уникальные биологические свойства оксида азота и участие в разнообразных патологических процессах дают возможность, управляя его содержанием, изучить способы воздействия на процессы, опосредуемые N0. Регулировать количество оксида азота в организме возможно донорами оксида азота, поддерживающими его базальный уровень, и избирательными ингибиторами, снижающими генерацию N0 [33, 35, 39]. Установлено, что прогрессирование гипоксии и состояние хронической ишемии ведет к истощению субстрата N0 - Ь-аргинина и снижению синтеза N0 [8, 43]. Показано, что применение экзогенных доноров N0 на ранних стадиях шока благоприятно, а ингибирование конститутивной синтазы N0 во время шока оказывает отрицательное действие [165, 166]. Имеются и противоположные данные о применении при шоке ингибиторов оксида азота, уменьшающих органные повреждения и увеличивающих продолжительность жизни животных, что подчеркивает сложность участия N0 при этой патологии [237, 260]. Возможно, удаление избытка оксида азота может оказать благоприятное действие на течение геморрагического шока. Однако, на сегодняшний день нерешенная проблема избирательности ингибиторов и дозировки осложняет их терапевтическое применение [33, 62, 72].

N0 регулирует многие физиологические процессы: состояние сосудистого тонуса, агрегацию тромбоцитов и их адгезию к сосудистой стенке [26, 29], от которых в значительной мере зависит эффект инфузионной терапии при кровопотере и шоке. Разработка методов, направленных на изменение содержания N0, является актуальным и перспективным направлением исследования для создания новых схем инфузионной терапии геморрагического шока [115, 120, 260].

Степень разработанности темы »

Несмотря на большое количество работ, посвященных оксиду азота, пока не удалось определить все "точки приложения" N0. Роль оксида азота в

патогенезе геморрагического шока не до конца ясна. Недостаточно изучены медикаментозные механизмы воздействия на продукцию оксида азота в условиях этой патологии. При значительном числе исследований, касающихся биологического значения N0, изменение содержания оксида азота при инфузионной терапии кровопотери и шока остается неизученным. Поэтому актуальным представляется изучение возможности повышения эффективности инфузионной терапии геморрагического шока с помощью регуляторов синтеза N0.

Цель исследования

Изучить влияние регуляторов синтеза оксида азота - донора Ь-аргинина и селективных и неселективных ингибиторов М>синтаз на течение экспериментального геморрагического шока и возможность их применения для повышения эффективности инфузионной терапии шока.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения содержания N0 в тканях крыс при различных видах

шока.

2. Выбрать рабочую модель шока, отличающуюся выраженным и ранним увеличением содержания N0 в тканях крыс.

3. Изучить влияние неизбирательного ингибитора(М\У- нитро-Ь-аргинина) и донора оксида азота Ь-аргинина на течение геморрагического шока.

4. Исследовать возможность применения Ь-аргинина (изучить его действие на состояние гемодинамики, газовый состав крови и кислотно-основное состояние (КОС) организма) при инфузионной терапии геморрагического шока.

5. Изучить влияние различных ингибиторов Ж)-синтазы на системную гемодинамику и микроциркуляцию (МЦ) при инфузионной терапии геморрагического шока.

6. Выбрать наиболее эффективный регулятор синтеза оксида азота для введения в составе инфузионной среды при геморрагическом шоке.

7. На основании полученных результатов дать заключение о возможности разработки методов инфузионной терапии геморрагического шока, включающих регуляторы синтеза оксида азота.

Научная новизна работы

Впервые показано, что при геморрагическом шоке и его инфузионной терапии оксид азота, вырабатываемый под влиянием конститутивной синтазы, играет важную роль в централизации кровообращения, а именно, позволяет сохранить кровоток в жизненно важных органах.

На основании полученных данных доказано, что введение донора синтеза оксида азота - Ь-аргинина до начала кровопотери задерживает нарушения кровообращения при ГШ.

Инфузия Ь-аргинина в составе солевого раствора после кровопотери улучшает деятельность сердечно-сосудистой системы, в результате чего возрастает продолжительность жизни экспериментальных животных.

Показано, что при инфузионной терапии геморрагического шока, проводимой с введением селективных ингибиторов синтеза оксида азота -производных лизина и орнитина (Ь-№0), аминогуанидина и 8-

метилизотиола, происходит коррекция нарушений системной гемодинамики, микроциркуляции, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма. Наиболее высокая эффективность выявлена в отношении Ь-ЫЮ и аминогуанидина, вводимых с изотоническим раствором натрия хлорида.

Теоретическая и практическая значимость

Выяснена роль N0 в развитии централизации кровообращения при геморрагическом шоке. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о перспективности применения донора оксида азота Ь-аргинина и селективных ингибиторов индуцибельной Ж)-синтазы Ь-МО и аминогуанидина в комплексной терапии геморрагического шока.

Положения, выносимые на защиту

1. При геморрагическом шоке происходят выраженные и ранние изменения содержания N0 в тканях крыс. Генерация оксида азота необходима

для сохранения перфузии периферических тканей в начальном периоде кровопотери.

2. Введение L-аргинина до начала кровопотери задерживает нарушения кровообращения. Донор оксида азота, введенный при геморрагическом шоке в составе инфузионной среды, восстанавливает деятельность сердечнососудистой системы.

3. При сочетанном применении при геморрагическом шоке селективных ингибиторов синтеза оксида азота (L-NIO и аминогуанидина) и инфузионной среды происходит стойкая коррекция нарушений гемодинамики по сравнению с инфузией только кровезаменителя.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" 5-6 июня 2011г., 24-25 октября 2012 г.; 24-25 июня 2014 г.; на первой конференции Российского национального общества по изучению шока в 2013 г.

По теме диссертации опубликовано 18 работ (4 статьи в рецензируемых журналах).

Структура работы

Диссертация изложена на 136 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, списка использованной литературы.

Работа содержит 33 таблицы, 6 рисунков. Список литературы включает 261 источник, из них 84 отечественных и 177 иностранных авторов.

Работа выполнена в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России. Кроме того, исследования по определению содержания оксида азота в тканях крыс при различных видах шока проводились совместно с сотрудниками лаборатории физико-химических полимеров Института химической физики им. H.H. Семенова ФАНО (Москва).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1 НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ И МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ШОКЕ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ИХ КОРРЕКЦИИ Массивная кровопотеря оказывает глубокое воздействие на все основные процессы жизнедеятельности организма, вызывая нарушения функции различных органов и систем. Интенсивность, быстрота и длительность кровопотери превращают кровотечение в геморрагический шок [83, 225]. Тяжесть состояния организма при геморрагическом шоке определяется, в первую очередь, гемодинамическими расстройствами, которые находятся в зависимости от объема и длительности кровопотери [157, 184]. На уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) организм отвечает рядом компенсаторных реакций, которые при неустраненной причине шока трансформируются в патологические [24, 83]. Гемодинамические расстройства в большей степени связаны со снижением венозного тонуса. Уменьшение минутного объема кровообращения (МОК) обусловлено понижением венозного возврата крови к сердцу вследствие падения ОЦК и повышения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС) [24, 83]. Другой причиной уменьшения МОК является снижение сократительной способности миокарда. Помимо гемодинамической компенсации в это время проявляется множество нейрогенных и эндокринных реакций, направленных на оптимизацию кровотока. При массивной кровопотере возникает возбуждение симпато-адреналовой и гипоталамо-адреналовой систем, происходят функциональные изменения миокарда под влиянием нейрогуморальных факторов [83]. Уменьшение ОЦК и сердечного выброса приводит к спазму региональных сосудов, в первую очередь, артериол и прекапиллярных сфинктеров в различных органах, исключая мозг и сердце, артерии которых не имеют а-адренорецепторов. Кровопотеря способствует выбросу надпочечниками катехоламинов, вызывающих спазм периферических сосудов и, соответственно, уменьшение объема сосудистого русла, что частично компенсирует возникший дефицит ОЦК [24, 83]. Установлено, что при шоке концентрация адреналина и

норадреналина в крови возрастает [83], что предупреждает чрезмерное падение системного артериального давления (АД). Отмечается образование активного октапептида - ангиотензина II, который по вазопрессорной активности превосходит норадреналин [83, 239]. Увеличивается выброс в кровь гормона гипофиза вазопрессина, а также уменьшается секреция предсердного натрийуретического гормона - атриопептида. Однако концентрация их в крови оказывается недостаточной для поддержания сосудистого тонуса [83].

В результате нарушения тонуса сосудов происходит увеличение ОПС, которое возрастает в соответствии с тяжестью кровопотери [24]. АД поддерживается благодаря возросшему ОПС [191]. Вследствие повышения ОПС затрудняется работа сердца, и создается добавочная нагрузка на миокард [24, 191]. За высоким АД при значительном снижении производительности сердца скрываются глубокие нарушения кровообращения. Однако при массивной кровопотере изменение ОПС не адекватно степени уменьшения сердечного выброса, поэтому этот механизм компенсации оказывается недостаточным для поддержания уровня АД. Все же, несмотря на централизацию кровообращения, артериальное давление снижается. Обратной стороной централизации кровообращения является вазоконстрикция микроциркуляторного русла, что ведет к ишемии тканей и усугублению гипоксии [83].

Важнейшими нарушениями, сопутствующими массивной кровопотере, являются расстройства кислородного режима и кислотно-основного состояния организма, водно-электролитного баланса [76, 181]. Понижение сердечного выброса ведет к уменьшению транспорта кислорода [22, 97]. Гипоксия при кровопотере носит, в основном, циркуляторный характер и степень её выраженности зависит от нарушений гемодинамики. Разжижение крови вызывает снижение концентрации гемоглобина в периферической крови и тем самым усугубляет уменьшение переноса артериального кислорода.

По мере прогрессирования шока кислородная недостаточность тканей вызывает накопление в организме недоокисленных продуктов обмена веществ

и метаболический ацидоз с понижением рН крови, увеличением дефицита буферных оснований, падением уровня стандартного бикарбоната, уменьшением напряжения С02. Ацидоз в начальных стадиях кровопотери

носит компенсированный характер [83]. Происходит увеличение отдачи большего количества кислорода тканям из единицы объема протекающей крови. Падение рН крови ведет к увеличению диссоциации оксигемоглобина, что является важной приспособительной реакцией для обеспечения тканей кислородом при уменьшенном системном транспорте [34, 216]. При углублении кровопотери развивается некомпенсированный метаболический ацидоз со снижением рН в венозной крови до 7,0-7,05, в артериальной — до 7,17-7,20 и уменьшением щелочных резервов [24, 180]. Причем, большей тяжести шока соответствует и более выраженный метаболический ацидоз. В этих условиях диффузия кислорода и, следовательно, оксигенация крови существенно уменьшаются. В терминальной стадии кровопотери ацидоз венозной крови сочетается с алкалозом. Ацидотическое состояние (ацидоз), в свою очередь, оказывает угнетающее влияние на сократимость миокарда и гладкую мускулатуру сосудов.

По мере прогрессирования шока происходит перераспределение выброшенной из сердца крови и обеспечивается необходимый уровень кровотока в коронарных и мозговых сосудах за счет уменьшения перфузии через почки, брюшную сосудистую систему, печень, кожу и мышцы [30, 83]. Из-за наступающих изменений гемодинамики при активации адаптационных механизмов нарушается периферическое кровообращение [35, 245]. Наступает спазм периферических сосудов, что рассматривают, как компенсаторную реакцию организма, направленную на поддержание АД [52]. Возрастание тонуса резистивных и емкостных сосудов приводит к уменьшению емкости сосудистого русла. Компенсаторная вазоконстрикция и рано возникающее учащение пульса, до известной степени, компенсируют уменьшение силы сердечных сокращений. Избирательное регионарное сужение сосудов после

кровопотери отсрочивает системное падение кровяного давления, предупреждает гипотензию.

Нарушение периферического кровотока и недостаточная перфузия тканей является одним из центральных звеньев в патогенезе циркуляторных нарушений, возникающих при кровопотере и шоке [24, 30, 31]. Несомненно, кровопотеря с нарушением микроциркуляции является важнейшим фактором, который приводит к срыву компенсаторных и приспособительных реакций организма [23]. Изменения микроциркуляции становятся необратимыми раньше, чем другие изменения гемодинамики [29, 41, 83]. Уменьшение притока крови и выраженные расстройства микроциркуляции еще более затрудняют передачу кислорода клеткам [32, 192]. Можно сказать, что геморрагический шок - это состояние гипотензии, которое характеризуется уменьшением кровотока, а также нарушением подачи кислорода к тканям и снижением функциональной плотности капилляров в микроциркуляции [83]. Интенсивность и распространенность нарушений микрогемодинамики зависит от исходного уровня АД, степени его падения и длительности гипотензии. Длительное уменьшение кровотока приводит клетки к необходимости компенсаторной реакции - вазомоторная активность сосудов усиливается, а артериолы и прекапиллярные сфинктеры становятся более чувствительными к констрикторным стимулам. Капиллярные сфинктеры обычно принимают участие в контроле над распределением крови, выброшенной из сердца во внутренние органы. Они реагируют сужением на концентрацию адреналина в 100 раз меньшую, чем в норме, что приводит к длительной вазоконстрикции при уменьшении объема крови. Волемические расстройства связаны со снижением сосудистого тонуса и повышением сосудистой проницаемости. Изменение микроциркуляции на ранних стадиях шока способствуют восполнению ОЦК за счет внесосудистой жидкости, происходит мобилизация интерстициальной жидкости в кровь [83]. Транскапиллярное пополнение внутрисосудистого пространства при возникновении кровопотери восполняет около 60-70% исходного объёма плазмы, независимо от объёма кровопотери.

При падении АД ниже 50 мм рт. ст. замедляется движение крови, в отдельных капиллярах наблюдается стаз, сокращается число функционирующих капилляров. Происходит раскрытие артерио-венозных шунтов. При этом некоторая часть крови, минуя капилляры, через анастомозы проходит в венулы. В заключительной фазе шока прекапиллярные сфинктеры теряют тонус. Появляется спазм венул, вазоконстрикция на уровне венозных стволов обусловливает повышение центрального венозного давления и венозного возврата. Вазоконстрикция, хотя и обладает выраженной компенсаторной ролыо, но оказывает вредное влияние на ткани, так как основная часть кровотока при спазме приходится на артерио-венозные анастомозы. С одной стороны, это приводит к увеличению притока крови к сердцу, а с другой — усиливает местную ишемию и гипоксию [31, 83]. Длительная вазоконстрикция ведет к некрозу тканей и перегрузке сердца [24, 43]. В терминальной стадии в отдельных капиллярах отмечаются микротромбы, которые могут привести к необратимым изменениям в органах и вторичной недостаточности сердца [32, 41]. Ишемия печени и почек может способствовать опасным функциональным и органическим изменениям.

Причиной микроциркуляторных расстройств при геморрагическом шоке, наряду с падением сердечного выброса, может быть ухудшение реологических свойств крови. При многих патологических состояниях негативно изменяется весь комплекс микрореологических характеристик крови, что ухудшает ее транспортный потенциал [23, 26, 29, 76]. Наблюдается повышенная агрегация форменных элементов крови, которая усиливается вследствие реологических нарушений. Эффективность кровотока и сосудистое сопротивление в значительной мере зависят от агрегации эритроцитов и адгезии лейкоцитов [8183]. Кровопотеря, гиповолемия, нарушения микроциркуляции, развитие циркуляторной гипоксии и метаболический ацидоз инициируют увеличение вязкости, склонность к агрегации и увеличение адгезивности эритроцитов и тромбоцитов. Агрегация эритроцитов реализуется в основном в венулярном отделе микрососудистого русла и создает до 60% сопротивления в этом

сосудистом сегменте. Адгезированные к сосудистому эндотелию лейкоциты могут стать помехой движению эритроцитов, транспортирующих кислород [24]. Меняется форма эритроцитов и, следовательно, их продвижение по капиллярам[199]. В результате формируются "монетные столбики" из эритроцитов, что приводит к дальнейшей стагнации крови в микроциркуляторном русле [83].

Гиперкоагуляция, развивающаяся на самых ранних этапах геморрагического шока, приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС), что еще более способствует нарушению периферического кровообращения. Развитие стаза и появление микротромбов, повышение свертываемости способствует и ДВС синдрому, и вторичному фибринолизу. Появление микротромбов связано с посттравматической гипоксемией, которая возникает под влиянием серотонина и других активных аминов, выделяющихся из тромбоцитов, находящихся в тромбах [24, 29, 83].

Нарушение периферического кровообращения способствует ухудшению кислородного режима организма. Развитие циркуляторной гипоксии вызывает нарушение энергетического обмена. Образующийся при гликолизе пируват не поступает в цикл трикарбоновых кислот из-за недостатка кислорода в окружающей среде и накапливается в цитоплазме, где превращается в лактат. Происходит увеличение концентрации пирувата и лактата в крови. Отмечаются признаки нарушения окислительных процессов в тканях в виде накопления избытка лактата. Содержание молочной кислоты превышает концентрацию пировиноградной. В связи с гипоксией и ацидозом происходит снижение чувствительности гладкомышечных стенок сосудов к циркулирующим в крови катехоламинам [83]. Уменьшение ОЦК сопровождается перемещением значительных объемов внеклеточной жидкости в сосудистое русло, что ведет к нарушениям водно-электролитного равновесия. Жидкость, поступающая в сосудистое русло, практически лишена белков. Поэтому концентрация их в плазме понижается, и онкотическое давление плазмы падает. При достижении нового равновесия между онкотическим и гидростатическим давлением в

капиллярах дальнейший приток межтканевой жидкости в сосудистое русло прекращается.

Глубина расстройств кровообращения, развитие тяжелой гипоксии и изменение метаболизма определяет тяжесть и исход геморрагического шока. Регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, деструктивные эффекты цитокинов приводят к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, развитию органной дисфункции. При прогрессировании шока формируется полиорганная недостаточность [83, 193], сердечная недостаточность, отек головного мозга и процесс вступает в необратимую фазу, летальность при которой составляет 70-80%.

Значительная стойкая гипотензия в течение часа указывает на большую потерю крови и является показанием для немедленной трансфузионной терапии, направленной на коррекцию патологических изменений, возникающих в организме при шоке и кровопотере [3, 6, 83]. Современная терапия геморрагического шока включает большой комплекс лечебных средств, воздействующих на все звенья его патогенеза [200, 254]. Обязательным и безотлагательным при геморрагическом шоке является восполнение ОЦК, восстановление гемодинамики, газотранспортной функции крови, коррекция водно-солевого и кислотно-основного состояния [7, 83, 180]. Характер кровоснабжения различных регионов тела после кровопотери определяет устойчивость к гиповолемии. Исходя из большого значения гиповолемии в патогенезе шока, для устранения анемии, нарушений периферического кровообращения, улучшения реологических свойств крови применяют переливание кровезамещающих растворов, компонентов крови и биологически активных веществ [2, 3, 6, 161]. Трансфузионное обеспечение терапии кровопотери, особенно при массовом поступлении пострадавших, требует создания запаса трансфузионных сред и компонентов крови. Используется практически весь арсенал кровезамещающих растворов, начиная от физиологического раствора (0,9% раствор натрия хлорида) и заканчивая декстранами. Однако наиболее предпочтительными при восполнении ОЦК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гришина, Галина Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алмакаева Л.Г, Литвинова Е.В. Аргинин и его применение в медицине и фармации//Лики Украины. -2011. -№1(5). - С. 23-26.

2. Аполлонова Л.А. Острая кровопотеря и гипоксия: обоснование принципов инфузионной терапии // Патогенез. Гипоксия. - 2011. - №3. - С. 16.

3. Афендулов С.А., Журавлев Г.Ю. Переливание компонентов крови и кровезаменителей - Тамбов: Изд-во ТГУ, 2010. - С.48-57.

4. Бабушкина A.B. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. Мед. Журнал. - 2009. -№6(74). - С. 43^8.

5. Бабушкина A.B. Эффективность перорального применения L-аргинина у пациентов с эндотелиальной дисфункцией // Укр. Мед. Журнал. - 2010. - № 1(75).-С. 24-30.

6. Баландин В.В. Инфузионно-трансфузионная терапия в клинической медицине: руководство для врачей / В. В. Баландин, Г. М. Галастян, Е. С. Горобец; Под ред. Б. Р. Гельфанда.// М.: Мед. информ. Агентство, 2009. -256 с.

7. Барышев Б.А. Кровезаменители. Компоненты крови: справочник для врачей - СПб: Изд. Н-Л, 2010. - 204с.

8. Билецкий C.B. , Билецкий С.С. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечно-сосудистой системы // Внутренняя медицина. - 2008. - № 2 (8). - С. 36-41.

9. Братищев И.В. Методика интраоперационной аппаратной аутогемотрансфузии в практике анестезиолого-реанимационных бригад// Клиническая анестезиология и реаниматология. - 2007. - №4. - С. 35-38.'

10. Ванин А.Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма // Соровский образовательный журнал. -2001. -№11. - С. 7-12.

11. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа эндогенные сигнальные агенты в клетках и тканях животных и человека (Гипотеза) // Биофизика. — 2004. - Т.49, №4.- С. 581-568.

12. Верховский Ю.Г. Синтез и отбор новых ингибиторов продукции биогенного оксида азота/ Ю.Г. Верховский, Н.Б. Борышева, Г.А. Лушникова и

др./ Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. - Калуга. - 2008. - Вып. 13. - С. 254-265.

13. Верховский Ю.Г. Исследование связи между структурой и NOS-ингибирующей активностью S-замещенных производных изотиомочевины и обоснование нового направления в создании на их основе антигипотензивных средств широкого спектра действия/ Ю.Г. Верховский, О.Н. Боровая, Г.А. Лушникова и др. // Труды Регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. - Калуга. -2009. - Вып. 14. - С. 361-372.

14. Гиляревский С.Р. Применение нитратов • при лечении сердечнососудистых заболеваний: роль изосорбида мононитрата // Трудный пациент. -2006.-№ 11.-С. 8-15.

15. Голубева Е.К. Оксид азота - регулятор внутриклеточных механизмов эритродиереза / Е.К.Голубева, Е.Е.Мясоедова, С.Б. Назаров и др. // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, №8. - С. 144-145.

16. Гомазков O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С. 50-58.

17. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

18. Граник В. Г. Метаболизм L-аргинина. // Хим-фарм. журн. - 2003. - №3. -С. 3-20.

19. Грибкова И.В., Шуберт Р., Серебряков В.П. NO активирует Са2+ -активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP - зависимый механизм // Кардиология. -2002. - №8. - С. 34-37.

20. Гуревич М.А., Стуров Н.В. Дефицит оксида азота в поддержании сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции // Трудный пациент. - 2006. - № 3. - С. 23-29.

21. Доровских В.А. Оксид азота в химии, биологии и медицине/ В.А. Доровских, Т.А. Баталова, A.A. Сергиевич и др. - Благовещенск: ГОУ ВПО АГМА, 2007.-41с.

22. Еременко A.A. Оценка кислородного статуса у больных в критических состояниях // Неотложная медицина в мегаполисе: Науч. матер, межд. форума. -М., 2004.-С. 76-77.

23. Ефремов A.B., Самсонова E.H., Начаров Ю.В. Нарушения микроциркуляции и периферического кровообращения - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - 44 с.

24. Ефремов A.B., Самсонова Е. Н.,. Начаров Ю. В. Патофизиология. Основные понятия -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 256 с.

25. Жаворонок Т.В. Нарушение окислительного метаболизма при острых воспалительных заболеваниях/ Т.В. Жаворонок, Е.А. Степовая, Н.В. Рязанцева и др.// Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 12. - С. 10-14.

26. Замышляева, М.В., Тихомирова, И.А., Волков, Ю.Н. Реологические свойства крови у лиц с артериальной гипотонией // Вестник Костромского ГУ. - 2006. - Т. 12, №6. - С. 18 - 22.

27. Зинчук В.В., Глуткина Н.В. Кислородсвязывающие свойства гемоглобина и монооксида азота // Российский физиологический журнал- 2013. -№ 5. - С. 537-554.

28. Каламкаров Г.Р. Нитриты способны расширять сосуды при гипоксии и защищать сетчатку от ишемии/ Г.Р. Каламкаров, И.В. Цапенко, М.В. Зуева и др. // Докл. РАН. - 2007. -Т. 417, №2. - С. 263-264.

29. Киричук В.Ф. Оксид азота и микроциркуляторное звено системы гемостаза/ В.Ф. Киричук, Е.А. Андронов, А.Н. Иванов и др. //Успехи физиол. наук. - 2008. -Т. 39, №4. - С. 83-91.

30. Ковальская К.С., Мордвинцев П.И., Ванин А.Ф. Влияние кровопотери на содержание оксида азота в печени, слизистой оболочке и мышечном слое тонкой кишки крыс // Общая патология и пат. физиол. -1999. - Т. 128, №8. - С. 153-156.

31. Коваленко Н.Я., Архипенко Ю.В., Мациевский Д.Д. Органоспецифические особенности кровоснабжения печени, почек и мозга при

острой кровопотере у крыс с различной устойчивостью к циркуляторной гипоксии // Пат. физиол. и экспер. терапия. - 2001. - № 2. - С. 20-22.

32. Козлов В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2003. -Т. 2,№4 - С. 79-85.

33. Косенкова Ю.С., Половинка М.П., Салахутдинов Н.Ф. Ингибиторы NO-синтаз химический аспект проблемы// Химия в интересах устойчивого развития . - 2010. - № 18 - С. 669-690.

34. Костюченко С.С. Кислотно-щелочной баланс в интенсивной терапии -Минск: ОИТАР МОКБ, ГрГМУ, 2009. - 268с.

35. Кочетыгов Н.И. Влияние регуляторов синтеза оксида азота на гемодинамику при геморрагическом шоке в эксперименте/ Н.И. Кочетыгов, М.И. Ремизова, К.А. Гербут, Г.В. Гришина// Мед. Академ, журнал. - 2003. -№.3, приложение 4. - С. 133-134.

36. Кравченко H.A., Ярмыш Н.В. Регуляция экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и дисфункция сосудистого эндотелия при сердечно-сосудистой патологии// Цитология и генетика. - 2008. - №4. - С. 69-79.

37. Кузьков В. В., Киров М. Ю. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии. - Архангельск: СГМУ, 2008. - 244 с.

38. Куликов A.M. Системная гемодинамика и микроциркуляция при лечении ожогового шока кровезамещающими растворами: Дис. канд. мед. наук. JI. -1981.-275с.

39. Львова O.A. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологи нервной системы / O.A. Львова, А.Е. Орлова, В.В. Гусев и др. // Эл. науч. журн."Системная интеграция в здравоохранении" - 2010. - №4(10). - С. 20-34.

40. Малахов В.А. Проблема оксида азота в неврологи/ В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя, B.C. Лычко и др. -Харьков, 2009 - 242 с.

41. Маколкин В.И. Микроциркуляция в кардиологии - М.: Визарт, 2004. -135 с.

42. Максимович Н.Е., Маслаков Д.А. Аминокислота L- аргинин и перспективы ее использования в клинике// Здравоохранение . -2003. - №5. - С. 35-37.

43. Марков Х.М. L-аргинин - оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов // Кардиология. - 2005. - № 6. - С. 87-95.

44. Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патолог, физиология и эксперим. терапия. -2005. - № 4. - С .5-9.

45. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. -2003. -№2(8). -С. 88-90.

46. Маянская С.Д. Артериальная гипертония и дисфункция эндотелия. / С.Д. Маянская, A.A. Попова, H.H. Маянская и др. //Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, № 3. - С. 43-47.

47. Медведь В.И. Долгожданный донатор оксида азота // Здоровье Украины. -2009.-№13-14.-С. 62.

48. Мелкумянц A.M., Балашов С.А., Хаютин В.М. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии // Физиолог, журн. - 1992. - №6. - С. 70-78.

49. Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания/ Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков и др. - Новосибирск: APTA, 2008. - 284 с.

50. Микоян В.Д. Протонирование нитрита необходимая стадия в процессе генерации оксида азота из нитрита в биосистемах/ В.Д. Микоян, Л.Н. Кубрина, Г.Н. Хачатрян, А.Ф. Ванин // Биофизика. - 2006. - Т. 51, вып.6. - С. 968-975.

51.Минушкина Л.О. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип.1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. -2000. - Т. 40, № 1. - С. 20-24.

52. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции /Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н.

Толпыгина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 4. - С. 28-32.

53. Недоспасов A.A., Беда Н.В. Биогенные оксиды азота// Природа. - 2005. -№7.- С. 35-42.

54. Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Владимиров Ю.А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов// Успехи биологической химии. -

2007.-Т. 47.-С. 259-292.

55. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. Эндотелийзависимый механизм формирования реакций системной гемодинамики // Рос. физиол. журнал.-2003.-Т. 89, №7.-С. 810-816.

56. Парахонский А.П. Значение оксида азота в развитии патологии// Фундаментальные исследования. - 2007. - № 5 - С. 88-89

57. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия: Причины, механизмы, фармакологическая коррекция - СПб. : Изд-во СПб ГМУ, 2003 - 181с. (С. 3234).

58. Писаренко О. И. Кардиопротекторный эффект динитрозильного комплекса железа с цистеином у крыс in vivo / О.И. Писаренко, Л.И. Серебрякова, О.В. Ткитишвили и др. // Известия РАН, серия «Биология». -

2008.-№ 1.-С. 1-5.

59. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. - М.: изд-во РАМН, 2000 - 52с.

60. Покидышев Д.А. Роль оксида азота в развитии и предупреждении острой гипотензии при тепловом шоке / Д.А. Покидышев, В.Д. Микоян, Л.Н. Кубрина и др. // Дизрегуляционная патология органов и систем. III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием: Москва. -2004. - С. 158.

61. Покровская Т.Г. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. //Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. -№1-2. - С. 146-150.

62. Проскуряков С.Я. Структура, активность и биологические эффекты субстрат-подобных ингибиторов NO-синтаз / С.Я. Проскуряков, А.Г. Коноплянников, В.Г. Скворцов и др. // Биохимия. -2005 - Т. 70, № 1. - С. 14-32.

63. Пятакова Н.В., Северина И.С.Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме действия лекарственных средств.// Биомед. химия. -2012. -Т.58, №1. - С. 32-42.

64. Ремизова М. И. Влияние динитрозильного комплекса железа с глютатионом как донора оксида азота на кровообращение у здоровых животных/ М. И. Ремизова, Н. И. Кочетыгов, К. А. Гербут, А. Ф. Ванин // Биофизика. - 2008. - Т. 53, № 5. - С. 867-873.

65. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестн. Службы крови России. - 2000. - № 2. - С. 53-57.

66. Реутов В.П. Оксид азота (NO) и цикл NO в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты/ В.П. Реутов, В.Е. Охотин, A.B. Шуклин и др. // Успехи физиологических наук. - 2007. - Т.38, № 4. - С. 39-58.

67. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - №3. - С. 353-376.

68. Сагач В.Ф. Роль оксида азота в регуляции кровообращения // В кн.: Пурины и монооксид азота. Регуляторная функция в организме. Минск: Технопринт., 2003. - С. 110-113.

69. Сайфутдинов Р.Г. Роль оксида азота при заболевании внутренних органов. //Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т .2, № 3. -С. 48-53.

70. Салей А.П., Рецкий М.И. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения. //Вестник ВГУ. Серия химия, биология, фармация. - 2003. -№1. - С. 75-80.

71. Салей А.П., Вашанов Г.А., Мещерякова М.Ю. Роль оксида азота в регуляции гемодинамических показателей и метаболических функций печени//Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2009. - №2. - С. 129-135.

72. Салей А. П. Влияние аминогуанидина на некоторые функции печени/ А. П. Салей, О. И. Бахметьева, М. Ю. Мещерякова и др. //Физиология и психофизиология мотиваций: межрегион, сб. науч. работ. - Воронеж, 2008. -Вып. 9.-С. 41-47.

73. Сомова JI.M., Плехова Н.Г. Оксид азота как медиатор воспаления // Вестник ДВО РАН. - 2006. - №6. - С. 77-80.

74. Степанов Ю.М. Аргинин в медицинской практике./ Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина и др. // Журн. АМН Украины. - 2004 - №10(1). - С. 340-352.

75. Стокле Ж.-К. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.-К. Стокле, Б. Мюлле, Р. Андрианцитохайна и др.// Биохимия. - 1998. - Т.63,в.7. - С.976-983.

76. Стуканов М.М. Оценка параметров гемостаза, электролитного и кислотно-щелочного баланса больных в состоянии геморрагического шока при использовании различных вариантов инфузионной терапии/ М.М. Стуканов, В.Н. Лукач, А.О. Гирш и др. // Хирургия. - 2011. - №5. - С. 51-55.

77. Тимошин A.A. Взаимосвязь образования оксида азота с повреждениями кардиомиоцитов при региональной ишемии и реперфузии сердца крысы/ A.A. Тимошин, О.В. Цкитишвили, Д.Ю. Дроботова и др. // Биофизика. - 2008. -Т.53, № 4. - С. 679-683.

78. Тимошин A.A. Динитрозильные комплексы железа с глутатионом в ткани миокарда крысы в условиях регионального нарушения и восстановления кровоснабжения сердечной мышцы/ A.A. Тимошин, О.И. Писаренко, О.В. Цкитишвили и др. //Биофизика.-2010.-Т.55,№ 6.-С. 1099-1107.

79. Тимошин A.A. Влияние экзогенных доноров на уровень оксида азота в органах животных in vivo: исследование методом микродиализа с использованием спиновых ловушек/ A.A. Тимошин, Д.Ю. Дроботова, В.Л. Лакомкин и др. // Сборник статей "Проблемы биологической физики" (Под ред. В.А.Твердислова). "УРСС", Москва. - 2010. - С. 107-124.

80. Тюренков И.Н., Воронков А.В. Изменение кровотока в различных сосудистых регионах при стимуляции и блокаде синтеза эндогенного оксида азота // Регион, кровооб. и микроцир. - 2006. - Т.5, №6. - С. 93-95.

81. Чернеховская Н.Е. Коррекция микроциркуляции в клинической практике/ Н.Е. Чернеховская, В.К. Шишло, А.В. Поваляев и др. - Изд-во: Бином, 2013.-208 с.

82. Шамова Е. В. Регуляция функциональных и механических свойств тромбоцитов и эритроцитов донорами оксида азота/ Е. В. Шамова, О. Д. Бичан, И. В. Дрозд и др. // Биофизика. - 2011. - Т. 56. - С. 265-271.

83. Шок: Теория, клиника, организация противошоковой помощи / Под общ. ред. Г.С.Мазуркевича, С.Ф. Багненко. - СПб. : Политехника, 2004. - 539 с.

84. Шпектор В. А. Гипоксия глазами клинициста (терминология, классификация) // Вестник интенсивной терапии. - 2007. - №1. - С. 12-15.

85. Aga R.G., Hughes M.N. The preparation and purification of NO gas and the use of NO releasers: the application of NO donors and other agents of nitrosative stress in biological systems. // Methods Enzymol. - 2008. - V. 436. - P. 35-48.

86. Agani F.H. Role of nitric oxide in the regulation of HIF-la expression during hypoxia/ F.H. Agani, M. Puchowicz, J.C. Chavez et al.// Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2002. - V. 283-P. 178-186.

87. Alderton W.K. Cooper C.E, Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition//J.Biochem.-2001.-V. 357.-P. 593-615.

88. Allen B.W., Piantadosi C.A. How do red blood cells cause hypoxic vasodilation? The SNO-hemoglobin paradigm// Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. -2006.-V. 291(4).-H. 1507-1512

89. Alvarez S. Oxygen dependence of mitochondrial nitric oxide synthase activity/ S. Alvarez, L.B. Valdez, T. Zaobornyj et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003.-V. 305.-P. 771-775.

90. Anaya-Prado R. Ischemia/Reperfusion Injury /R. Anaya-Prado, L.H. Toledo-Pereyra, A.B. Lentsch et al. //J .Surg. Res. - 2002. - V. 105 - P. 248-258.

91. Anaya-Prado R. The attenuation of hemorrhage-induced liver injury by exogenous nitric oxide, L-arginine, and inhibition of inducible nitric oxide synthase/ R. Anaya-Prado, L.H. Toledo-Pereyra, R.F. Guo et al. // J. Invest. Surg. - 2003. - V. 16. (5)-P. 247-261.

92. Anaya-Prado R. Exogenous nitric oxide donor and related compounds protect against lung inflammatory response after hemorrhagic shock and resuscitation/ R. Anaya-Prado, L.H. Toledo-Pereyra, J. Walsh et al. // Journal of Trauma. - 2004. - V. 57(5).-P. 980-988.

93. D'Annunzio V. Diastolic function during hemorrhagic shock in rabbits/ V. D'Annunzio , M. Donato , A. Fellet et al. // Mol Cell Biochem. - 2012. - V. 359(1-2). -P. 169-76.

94. Arora T.K. L-Arginine infusion during resuscitation for hemorrhagic shock: impact and mechanism/ T.K. Arora, A.K. Malhotra, R. Ivatury et al. // The Journal of Trauma and Acute Care Surgery. - 2012. - V. 72, № 2. - P. 397-402.

95. Atkins JL, Johnson KB, Pearce FJ. Cardiovascular responses to oxygen inhalation after hemorrhage in anesthetized rats: hyperoxic vasoconstriction// Am J Physiol. Heart Circ Physiol. - 2007. - V. 292(2). - H. 776-785.

96. Azarov I. Nitric oxide scavenging by red blood cells as a function of hematocrit and oxygenation/ I. Azarov, K.T. Huang, S. Basu et al. // J Biol. Chem. -2005. - V. 280 - P. 39024-39032.

97. Ba Z.F. Alterations in tissue oxygen consumption and extraction after trauma and hemorrhagic shock/ Z.F. Ba, P. Wang, D.J. Koo et al. //Crit Care Med. - 2000. -V. 28(8).-P. 2837-2842.

98. Bai Y. Increase in fasting vascular endothelial function after short-term oral L-arginine is effective when baseline flow-mediated dilation is low: a meta-analysis of randomized controlled trials/ Y. Bai, L. Sun, T. Yang et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2009-V. 89(1).-P. 77-84.

99. Balaszczuk A.M. Nitric oxide synthases are involved in the modulation of cardiovascular adaptation in hemorrhaged rats/ A.M. Balaszczuk, N.D. Arreche, M. Mc Laughlin et al. // Vascular Pharmacology. - 2006. - V. 44, № 6 - P. 417-426.

100. Bachetti T. Arginase pathway in human endothelial cells in pathophysiological conditions/ T. Bachetti, L. Comini, G. Francolini et al. //J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. -V. 37.-P. 515-523.

101. Bennett-Richards K.J. Oral L-arginine does not improve endothelial dysfunction in children with chronic renal failure / K.J. Bennett-Richards, M. Kattenhorn, A.E. Donald et al. // Kidney Int. -2002. - V. 62(4). - P. 1372-1378

102. Bernatova I. Chronic low-dose L-NAME treatment increases nitric oxide production and vasorelaxation in normotensive rats / I. Bernatova, J. Kopincova, A. Puzserova et al. // Physiol. Res. - 2007. - V. 56, Suppl 2. - P. 17-24.

103. Blecher K. Nitric oxide-releasing nanoparticles accelerate wound healing in NOD-SCID mice/ K. Blecher, L.R. Martinez, C. Tuckman-Vernon et al. //Nanomedicine. -2012. -№8. - P. 1364-1371.

104. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease//Cell Mol Biol. -2005-V. 51(3).-P. 307-320.

105. Böger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine // J. Nutr. - 2007. - V. 137

- 1650S-1655S.

106. Böger G.I. Asymmetric dimethylarginine determines the improvement of endothelium-dependent vasodilation by simvastatin: effect of combination with oral L-arginine/ G.I. Böger, T.K. Rudolph, R. Maas et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007.

- V. 49(23). - P. 2274-2282.

107. Borutaite V., Brown G.C. S-nitrosothiols inhibition of mitochondrial complex I causes a reversible increase in mitochondrial hydrogen peroxide production. // Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - V. 17(57), №5-6. - P. 562-566.

108. Booz GW. PARP inhibitors and heart failure—Translational medicine caught in the act//Congest Heart Fail.-2007.-V. 13-P. 105-112.

109. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology//Free Radic Res. - 1999. - V. 31(6). - P. 577-596.

110. Brindicci C. Effect of an inducible nitric oxide synthase inhibitor on differential flow-exhaled nitric oxide in asthmatic patients and healthy volunteers/ C. Brindicci, K. Ito, P.J. Barnes et al. // Chest. - 2007. - V. 132. - P. 581-588.

111. Broere A. Human renal and systemic hemodynamic, natriuretic, and neurohumoral responses to different doses of L-NAME/ A. Broere, A.H. Van Den Meiracker, F. Boomsma et al. // Am. J. Physiol. - 1998. - V. 275, № 2. - H. 870877.

112. Brown G.S. Nitric oxide and mitochondria // Frontiers in Bioscience. - 2007. -V. 12.-P. 1024-1033.

113. Bryan N.S. , Bian K., Murad F. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development // Frontiers in Bioscience. - 2009. - V. 14. -P. 1-18.

114. Buerk DG. Nitric oxide regulation of microvascular oxygen// Antioxid Redox Signal. - 2007. -V. 9 - P. 829-843.

115. Cabrales P. Reversal of Hemoglobin-Induced Vasoconstriction with Sustained Release of Nitric Oxide/ P. Cabrales, G. Han, P. Nacharaju et al. // Am J Physiol. Heart Circ Physiol. - 2011. - V. 300(1). - H 49-56.

116. Cabrales P, Tsai AG, Intaglietta M. Exogenous nitric oxide induces protection during hemorrhagic shock//Resuscitation. - 2009. - V. 80 (6). - P. 707-712.

117. Cabrales P, Tsai AG, Intaglietta M. Microvascular pressure and functional capillary density in extreme hemodilution with low and high plasma viscosity Hb-based and 02 carrier//Am J Physiol. Heart Circ Physiol. - 2004. - V. 287(1). - H 363-373.

118. Calvert JW, Lefer DJ. Clinical translation of nitrite therapy for cardiovascular diseases//Nitric Oxide. -2010. -V. 22(2)-P. 91-97.

119. Cachofeiro V. Renal dysfunction after chronic blockade of nitric oxide synthesis / V. Cachofeiro, L.A. Fortepiani, J. Navarro-Cid et al. // Antioxid. Redox. Signal. - 2002. - V. 4, № 6. - P. 885-891.

120. Cauwels A. Nitric oxide in shock // Kidney Int. - 2007. - V. 72, №5. - P. 557565.

121.Chatterjee A, Catayas J.D. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation // Vascul. Pharmacol. - 2008. - V. 49 (4-6). - P. 134-, 140.

122. Chattopadhyay P. L-arginine protects from pringle manoeuvere of ischemia-reperfusion induced liver injury/ P. Chattopadhyay , N. Verma , A. Verma et 2X.H Biol. Pharm Bull. - 2008. - V. 31 (5). - P. 890-892.

123. Chen K., Popel A.S. Theoretical analysis of biochemical pathways of nitric oxide release from vascular endothelial cells // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - V. 41, №4. -P. 668-680.

124. Chen K., Pittman R. N., Popel A. S. Hemorrhagic shock and nitric oxide release from erythrocytic nitric oxide synthase: A quantitative analysis// Microvasc Res.-2009. - V. 78(1).-P. 107-118.

125. Chen K, Popel AS. Vascular and perivascular nitric oxide release and transport: biochemical pathways of neuronal nitric oxide synthase (NOS1) and endothelial nitric oxide synthase (NOS3)// Free Radic Biol. Med. - 2007. - V. 42 -P. 811-822.

126. Chen X. A model of N0/02 transport in capillary-perfused tissue containing an arteriole and venule pair/ X. Chen, D.G. Buerk, K.A. Barbee et al.// Ann Biomed Eng.-2007 b.-V. 35.-P. 517-529.

127. Collins JL. Characterization of the expression of inducible nitric oxide synthase in rat and human liver during hemorrhagic shock/ J.L. Collins, Y. Vodovotz, C. Hierholzer et al. //Shock.- 2003. -V. 19.-P. 117-122.

128. Cooper C.E., Mason M.G., Nicholls P. A dynamic model of nitric oxide inhibition of mitochondrial cytochrome c oxidase // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. -V. 1777.-P. 867-876.

129. Cooke J.P. ADMA: its role in vascular disease // Vase. Med. - 2005. - V. 10, Suppl l.-P. 11-17.

130. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance//Circulation. - 2007. - V. 115. - P. 1285— 1295.

131. Deonikar P., Kavdia M. A computational model for nitric oxide, nitrite and nitrate biotransport in the microcirculation: Effect of reduced nitric oxide

consumption by red blood cells and blood velocity/ Microvascular Research. - 2010. -V 80(3)-P. 464-476

132. Denizbasi A. Role of nitric oxide in gastric injury induced by hemorrhagic shock in rats/ A. Denizbasi, C. Yegen, M. Ozturk et al.//Pharmacology. - 2000. - V. 61.-P. 106-112.

133. McDonald M. Tyrphostin reduces the organ injury in haemorrhagic shock: role of inducible nitric oxide synthase/ McDonald M., M. Abdelrahman, S. Cuzzocrea et al. //Resuscitation. -2003. - V. 58(3). - P. 349-361.

134. McDonald M.C. A novel, potent and selective inhibitor of the activity of inducible nitric oxide synthase (GW 274150) reduces the organ injury in hemorrhagic shock/ McDonald M.C., M. Izumi, S. Cuzzocrea et al. // J. Physiol. Pharmacol. -2002. - V. 53, №12. - P. 555-569.

135. Donato A. Vascular endothelial dysfunction with aging: endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase/ A. Donato, L. Gano, I. Eskurza et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2009. - V. 297. - P. 425-432.

136. Douzinas E.E. The effect of hypoxemic resuscitation from hemorrhagic shock on blood pressure restoration and on oxidative and inflammatory responses/ E.E. Douzinas, O. Livaditi, I. Andrianakis et al. //Intensive Care Med. - 2008. - V. 34. -P. 1133-1141.

137. Douzinas E.E. Hypoxemic resuscitation from hemorrhagic shock prevents lung injuiy and attenuates oxidative response and IL-8 overexpression/ Douzinas E.E., Betrosian A., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al. // Free Radic Biol Med. - 2011. -V. 50.-P. 245-253.

138. Durante W., Johnson F.K., Johnson R.A. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol, - 2007. - V. 34.-P. 906-911.

139. Duvall W.L. Endothelial dysfunction and antioxidants // Mt. Sinai J. Med. -2005. - V. 72, № 2. - P. 71 -80.

140. El-Farra NH, Christofides PD, Liao JC. Analysis of nitric oxide consumption by erythrocytes in blood vessels using a distributed multicellular model// Ann Biomed Eng. - 2003. - V. 31. - P. 294-309.

141. Erdely A. Resistance to renal damage by chronic nitric oxide synthase inhibition in the Wistar-Furth rat / A. Erdely, G. Freshour, C. Baylis // Am. J. Physiol. Regulatory. Integrative. Comp. Physiol. - 2006. - V. 290, № 1. - P. 66-72.

142. Evgenov OV, Liaudet L. Role of nitrosative stress and activation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 in cardiovascular failure associated with septic and hemorrhagic shock// Curr Vase Pharmacol. - 2005. - V. 3. - P. 293-299.

143. Ferdinandy P., Schulz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning // Br. L. Pharmacol. -2003.-V. 138.-P. 532-542.

144. Frankel D.A. Physiologic response to hemorrhagic shock depends on rate and means of hemorrhage/ D.A. Frankel, J.A. Acosta, D.J. Anjaria et al. // J Surg Res. -2007.-V. 143.-P. 276-280.

145. Friedman A.J. Improved antimicrobial efficacy with nitric oxide releasing nanoparticle generated S-nitrosoglutathione/ A.J. Friedman, K. Blecher, D. Schairer et al. //Nitric Oxide. - 2011. - V. 25. - P. 381-386.

146. Fleming I, Busse R. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2003. -V. 284.-P. 1-12.

147. Flogel U. Myoglobin: a scavenger of bioactive NO/ U. Flogel, M.W. Merx, A. Godecke et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. -2001. - V. 98, № 2. - P. 735-740.

148. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease// Pfliigers Archiv. -2010. -V. 459, №. 6. - P. 923-939.

149. Friedman A, Friedman JM. Novel Biomaterials for the Sustained Release of Nitric Oxide: Past, Present, and Future // Expert Opin Drug Deliv. - 2009. - V. 6(10). -P. 1113-1122.

150. Fukai T. Extacellular superoxide dismutase and cardiovascular disease / T. Fukai, R.J. Folz, U. Landmesser et al. // Cardiovasc. Res. - 2002. - V. 55. - P. 239249.

151. Furchgott R.F. Endothelium-derived relaxing factor: discovery, early studies, and identification as nitric oxide // Biosci. Rep. - 1999. -V. 19, № 4. - P. 235 -251.

152. Gates P.E. Impaired flow-mediated dilation with age is not explained by L-arginine bioavailability or endothelial asymmetric dimethylarginine protein expression/ P.E. Gates, M.L. Boucher, A.E. Silver et al. // J. Appl. Physiol. - 2007. -V. 102.-P. 63-71.

153. Gladwin M. T. The emerging biology of the nitrite anion/ M. T. Gladwin, A. N. Schechter, D. B. Kim-Shapiro et al. //Nat Chem Biol. - 2005. - V. 1(6). - P. 308314.

154. Gladwin MT. Does eNOS stand for erythrocytic NO synthase? // Blood. -2006. -V. 107. - P. 2595-2596.

155. Glantzounis G.K. Formation and role of plasma S-nitrosothiols in liver ischemia-reperfusion injury/ G.K. Glantzounis, S.A. Rocks, H. Sheth et al. // Free Radic Biol Med. - 2007. - V. 42. - P. 882-892.

156. Gornik H.L., Creager M.A. Arginine and endothelial and vascular health // J. Nutr. - 2004. - V. 134, № 10. - P. 2880-2887.

157. Gutierrez G, Reines HD, Wulf-Gutierrez ME. Clinical review: hemorrhagic shock//Crit Care. - 2004. - V. 8.-P.373-381.

158. Graziani G, Szabo C. Clinical perspectives of PARP inhibitors// Pharmacol Res.-2005.-V. 52.-P. 109-118.

159. Goldstein S., Merenyi G. The chemistry of peroxynitrite: implication for biological activity // Methods in Enzymology. - 2008. - V. 436. - P. 49-61.

160. Han G, Friedman AJ, Friedman JM. Nitric oxide releasing nanoparticle synthesis and characterization//Methods Mol Biol. - 2011. - V. 704. - P. 187-195.

161. Hatoum Abu O. Continuous fluid resuscitation for treatment of uncontrolled hemorrhagic shock following massive splenic injury in rats/ Abu O. Hatoum, Y. Bashenko, M. Hirsh et al. //Shock. - 2002. - V. 6. - P. 574-579,

162. He T. Inducible nitric oxide synthase mediates hypoxia-induced hypoxia-inducible factor-1 alpha activation and vascular endothelial growth factor expression in oxygen-induced retinopathy/ T. He, M. Ai, X.H. Zhao et al. //Pathobiology. -2007.-V. 74.-P. 336-343,

163. Herold S, Exner M, Nauser T. Kinetic and mechanistic studies of the NO*-mediated oxidation of oxymyoglobin and oxyhemoglobin// Biochemistry. - 2001. -V. 40.-P. 3385-3395.

164. Heffernan K.S., Fernhall B. Hemodynamic and vascular response to resistance exercise with L-arginine//Med. Sei. Sports Exerc. - 2009. - V. 41. - P. 773-779.

165. Hierholzer C, Billiar TR. Molecular mechanisms in the early phase of hemorrhagic shock// Langenbecks Arch Surg. - 2001. - V. 386. - P.302-308.

166. Hierholzer C. Inducible nitric oxide promotes intestinal inflammation following hemorrhagic shock/ C. Hierholzer, J.C. Kalff, T.R. Billiar et.al. // Am. J. Phisiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - V. 286, №2. - P. 225- 233.

167. Hilarius P.M. Human erythrocytes contain negligible amounts of endothelial type NO synthase (eNOS): Abstracts of the Second International Meeting of the Role of Nitrite in Physiology/ P.M. Hilarius, P.T. Goedhart, C. Ince et al. // Pathophysiol Therapeut. - 2007. - P. 90-91.

168. Hines I.N. Endothelial nitric oxide synthase protects the post-ischemic liver: potential interactions with superoxide/ Hines I.N., Harada H., Flores S. et al. //Biomed Pharmacother. - 2005. - V. 59. - P. 183-189.

169. Hines IN, Grisham MB. Divergent roles of superoxide and nitric oxide in liver ischemia and reperfusion injury. //J Clin Biochem Nutr. - 2011. - V. 48(1). - P.50-56.

170. Hua TC, Moochhala SM. Influence of L-arginine, aminoguanidine, and NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-name) on the survival rate in a rat model of hemorrhagic shock// Shock. - 1999. -V. 11(1). -P.51-57.

171. Hummel S.G. Nitric oxide as a cellular antioxidant: A little goes a long way / S.G. Hummel, A.J. Fischer, S.M. Martin et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - V. 40.-P. 501-506.

172. Ignarro L. J. Nitric oxide: Biology and Pathobiology. Academic Press. - 2009. -P.139-154.

173. Jagtap P, Szabo C. Poly (ADP-ribose) polymerase and the therapeutic effects of its inhibitors// Nat Rev Drug Discov. - 2005. - V. 4. - P. 421-440.

174. Jones S.P. Endothelial nitric oxide synthase overexpression attenuates myocardial reperfiasion injury/ S.P. Jones, J.M. Greer., A.K. Kakkar et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - V. 286. - H. 276-282.

175. Jones SP, Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection.// J Mol Cell Cardiol. - 2006. - V. 40. - P. 16-23.

176. Kan W. Lung, spleen, and kidney are the major places for inducible nitric oxide synthase expression in endotoxic shock: role of p38 mitogen-activated protein kinase in signal transduction of inducible nitric oxide synthase expression/ W. Kan, K.S. Zhao, Y. Jiang et al. //Shock. - 2004. - V. 21. - P. 281-287.

177. Kan . W.H. Selective inhibition of iNOS attenuates trauma-hemorrhage/resuscitation-induced hepatic injury/ W.H. Kan, J.T. Hsu, M.G. Schwacha et al.// J Appl Physiol. -2008.- V. 105.-P. 1076-1082.

178. Katsumi H. Development of nitric oxide donors for the treatment of cardiovascular diseases / H. Katsumi, M. Nishikawa, M. Hashida // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2007. - V. 5, № 3. - P. 204-208.

179. Kavdia M, Popel AS. Wall shear stress differentially affects NO level in arterioles for volume expanders and Hb-based 02 carriers// Micro vase Res. - 2003. -V. 66.-P. 49-58.

180. Kellum JA. Clinical review: reunification of acid-base physiology// Crit Care. -2005. - V. 9.-P. 500-507.

181. Kiang JG, Tsen KT. Biology of hypoxia// Chin J Physiol. - 2006. - V. 49. - P. 223-233.

182. Kim-Shapiro DB, Schechter AN, Gladwin MT. Unraveling the reactions of nitric oxide, nitrite, and hemoglobin in physiology and therapeutics//Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2006. - V. 26(4). - P. 697-705.

183. Kleinbongard P. Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase/ P. Kleinbongard, R. Schulz, T. Rassaf et al. // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 2943-2951.

184. Kline J.A. Heart function after severe hemorrhagic shock/ J.A. Kline, L.R. Thornton, G.D. Lopaschuk et al. //Shock. - 1999. - V. 12(6). - P. 454^161.

185. Krausz M.M., Amstislavsky T., Bitterman H. The effect of nitric oxide synthase inhibition on hypertonic saline treatment of controlled hemorrhagic shock // Shock. - 1997. - V. 8, № 6. - P.422-426.

186. Kumar R., Singh V.P., Baker K.M. The intracellular renin-angiotensin system: implications in cardiovascular remodeling // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2008. -V. 17, №2.-P. 168-173.

187. Landmesser U., Harrison D.G., Drexler H. Oxidant stress a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease // Eur. J. Clin. Pharmacol. -2006. - V. 62, Suppl 13.-P. 13-19.

188. Lee C.I., Liu X., Zweier J.L. Regulation of xanthine oxidase by nitric oxide and peroxynitrite // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275, №13. - P. 9369-9376.

189. LeeC. L-arginine supplementation reduces cardiac noradrenergic neurotransmission in spontaneously hypertensive rats/ C. Lee, D. Li, K. Channon et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. -2009. -V. 47. -P. 149-155.

190. Lepore D.A. Nitric oxide synthase-independent generation of nitric oxide in muscle ischemia-reperfusion injury // Nitric oxide: biology and chemistry. - 2000. -V. 4, №6.-P. 541-545. .

191. Levy A.S. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension/ A.S. Levy, JC.S. Chung, J.T. Kroetsch et al. // Vascular Health and Risk Management.-2009.-V. 5.-P. 1075-1087.

192. Lhuillier F. Nitric oxide and liver microcirculation during autoregulation and haemorrhagic shock in rabbit model/ F. Lhuillier, M.-O. Robert, P.Crova et al. // British J. Anaesthesia. - 2006. - V. 13.-P. 1-10.

193. Liaudet L. Protection against hemorrhagic shock in mice genetically deficient in poly(ADP-ribose)polymerase/ L. Liaudet, F.G. Soriano, E. Szabo et al. // Proc Nat Acad Sci USA - 2000. - V. 97. - P. 10203-10208.

194. Lin C.C. Supplements of L-arginine attenuate the effects of high-fat meal on endothelial function and oxidative stress/ C.C. Lin, W.C. Tsai, J.Y. Chen et al. // Int. J. Cardiol. -2008. -V. 127. - P. 337-341.

195. Liu L., Simon M.C. Regulation of transcription and translation by- hypoxia // Cancer. Biol. Ther. - 2004. - V. 3, № 6. - P. 492-497.

196. Mander P., Brown G.C. Nitric oxide, hypoxia and brain inflammation // Biochemical Society Transactions. - 2004. - V.32, part 6. - P. 1068-1069.

197. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J. Biol. Chem. - 1993. -V. 268. -P. 12231-12234.

198. Marsh N., Marsh A. A short history of nitroglycerine and nitric oxide in pharmacology and physiology // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2000. - V. 27, №4. -P. 313-319.

199. Martini J. Mechanotransduction and the homeostatic significance of maintaining blood viscosity in hypotension, hypertension and haemorrhage/ J. Martini, P. Cabrales, A.G. Tsai et al. //J. Inter. Med. - 2006. - V. 259(4). - P. 364372.

200. Martini J. Survival time in severe hemorrhagic shock after perioperative hemodilution is longer with PEG-conjugated human serum albumin than with HES 130/0.4: a microvascular perspective/ J. Martini, P.KA. Cabrales, S.A. Acharya et al. //Crit Care. - 2008. - V. 12(2). - R54.

201. Mayer B., Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles // British Journal of Pharmacology. - 2008. - V. 155.-P. 170-184.

202. MBor-Kucukatay. The effects of nitric oxide on red blood cell deformability / M Bor-Kucukatay, R. B. Wenby, H. J. Meiselman et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2003.-V. 10.-P. 1152.

203. Menezes J.M. The modulation of hepatic injury and heat shock expression by inhibition of inducible nitric oxide synthase after hemorrhagic shock/ J.M. Menezes, C. Hierholzer, S.C. Watkins et al.//Shock 2002. - V. 17, №1. - P. 13-18.

204. Miller A.L. The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals // Altern. Med. Rev. — 2006.-V. 11, № 1. - P. 23-29.

205. Miller M, Megson I.L. Recent developments in nitric oxide donor drugs// Br. J. Pharmacol. -2007. -V. 151. - P. 305-321.

206. Moller M. Acceleration of nitric oxide autoxidation and nitrosation by membranes/ M. Moller, Q. Li, Jr J.R. Lancaster et al. // IUBMB Life. - 2007. - V. 59.-P. 243-248.

207. Moneada S, Higgs EA. The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology// Br J Pharmacol. - 2006. -V. 147. - S.193-201.

208. Montalvo-Jave E.E. Factors in the pathophysiology of the liver ischemia-reperfusion injury/ E.E. Montalvo-Jave, T. Escalante-Tattersfield, J.A. Ortega-Salgado et al.//J Surg Res.-2008.-V. 147.-P. 153-159.

209. Moochhala S.M., Siew-Yang K.L. The role of inducible nitric oxide synthase inhibitor on the arteriolar hyporesponsiveness in hemorrhagic-shocked rats // Life Sci. - 2003. - V. 73(14). - P. 1825-1834.

210. Moochhala S.M. Preservation of neurological functions by nitric oxide synthase inhibitors in conscious rats following delayed hemorrhagic shock / S.M. Moochhala, K.L. Siew-Yang, J. Sung et al.// Life Sci. - 2004. - V. 76, № 6. - P. 661670.

211. Nachuraju P. Exogenous nitric oxide prevents cardiovascular collapse during hemorrhagic shock/ P. Nachuraju, A.J. Friedman, J.M. Friedman et al. // Resuscitation.-201 l.-V. 82(5).-P. 607-613.

212. Natarajan R. Hypoxia inducible factor-1: regulation by nitric oxide in posthypoxic microvascular endothelium/ R. Natarajan, D.G. Jones, B.J. Fisher et al. // Biochem Cell Biol. - 2005. - V. 83(5). - P. 597-607.

213. Nowicki M.J. Developmental expression of endothelial nitric oxide synthase

(eNOS) in the rat liver/ M.J. Nowicki, D. Shi, Z. Cai et al. // Pediatr Res. - 2003. - V. 54. - P.732-738.

214. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease // Physiol. Rev. - 2007. - V. 87, № 1. - P. 315-424.

215. Pannen B.H. Regulation of hepatic blood flow during resuscitation from hemorrhagic shock: role of NO and endothelins/ B.H. Pannen, M. Bauer, G.F. Nuldge-Schomburg et al. // Am. J. Physiol. -1997. - V. 272, № 6. - H. 2736- 2745.

216. Park M. Clinical utility of standard base excess in the diagnosis and interpretation of metabolic acidosis in critically ill patients/ M. Park, L.U. Taniguchi, D.T. Noritomi et al. // Braz J Med Biol Res. - 2008. - V. 41(3). - P. 241-249.

217. Parker J.O. The effect of supplemental L-arginine on tolerance development during continuous transdermal nitroglycerin therapy/ J.O. Parker, J.D. Parker, R.W. Caldwell et al. //J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - V. 39(7). - P. 1199-1203.

218. Paton J.F., Kasparov S., Paterson D.J. Nitric oxide and autonomic control of heart rate: a question of specificity // Trends Neurosci. - 2002. - V. 25, № 12. - P. 626-631.

219. Phillips L. Nitric oxide mechanism of protection in ischemia and reperfusion injury/ L. Phillips, A.H. Toledo, F. Lopez-Neblina et al. // Journal of Investigative Surgery. - 2009. - V. 22(1). - P. 46-55.

220. Pittet J.-F. Reactive nitrogen species inhibit alveolar epithelial fluid transport after hemorrhagic shock in rats / J.-F. Pittet, L.N. Zu, D.G. Morris et al. // J. Immunol.-2001.-V. 166.-P. 6301-6310.

221. Preissler G. Recipient treatment with L-Arginine attenuates donor lung injury associated with hemorrhagic shock/ G. Preissler, F. Lohe, U. Ebersberger et al. // Transplantation. - 2009. - V. 87(11). - P. 1602-1608.

222. Puzserova A., Csizmadiova Z., Bernatova I. Effect of blood pressure on L-NAME-sensitive component of vasorelaxation in adult rats // Physiol. Res. - 2007. -V. 56, Suppl 2. - P. 77-84.

223. McQuillan L.P. Hypoxia inhibits expression of eNOS via transcriptional and posttranscriptional mechanisms/ L.P. McQuillan, G.K. Leung, P.A. Marsden et al. // Am J Physiol. - 1994. - V. 267. - H. 1921-1927.

224. Rivera -Chavez F.A. Exogenous and endogenous nitric oxide but not iNOS inhibition improves function and survival of ischemically injured livers / F.A. Rivera -Chavez, L.H. Toledo-Pereyra, R.E. Dean et al. // J. Invest.Surg. - 2001. - V. 14, №5. -P. 267-273.

225. Rixen D. A pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity/ D. Rixen, M. Raum, B. Holzgraefe et al.// Shock. - 2001. - V. 16(3). - P. 239-244.

226. Saad W.A. Nitric oxide and L-type calcium-channel influences the changes in arterial blood pressure and heart rate induced by central angiotesin II / W.A-. Saad, I.F. Guarda, L.A. Camargo et al. // Behav. Brain. Funct. - 2008. - №4. -22.

227. Salazar-Vazquez B.Y. Microvascular experimental evidence on the relative significance of restoring oxygen carrying capacity vs. blood viscosity in shock resuscitation/ B.Y. Salazar-Vazquez, R. Wettstein, P. Cabrales et al. //Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1784(10).-P. 1421-1427.

228. Savoye G. Hemorrhagic shock resuscitation affects early and selective mesenteric artery endothelial function through a free radical-dependent mechanism/ G. Savoye, F. Tamion, V. Richard et al. //Shock. - 2005. - V. 23, №5. - P. 411-416.

229. Scatena R. Nitric oxide donor drugs: an update on pathophysiology and therapeutic potential / R. Scatena, P. Bottoni, G.E. Martorana et al. // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2005. - V. 14, № 7. - P. 835-846.

230. Schairer D. The potential of nitric oxide releasing therapies as antimicrobial agents/ D. Schairer, J. Chouake, J. Nosanchuk et al.// Virulence. - 2012. - V. 3. - P. 271-279.

231. Searles CD. Transcriptional and posttranscriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase expression// Am J Physiol Cell Physiol. - 2006. - V. 291(5). -P. 803-816.

232. Shahar L. The Interaction Between: Coronary Endothelial Dysfunction, Local Oxidative Stress and Endogenous Nitric Oxide: in Humans / S. Lavi, E.H. Yang, A. Prasad et al.// Hypertension. - 2008. - V. 51, № 1. - P. 127-133.

233. Singel DJ, Stamler JS. Chemical physiology of blood flow regulation by red blood cells: the role of nitric oxide and S-nitrosohemoglobin//Annu Rev Physiol. -2005.-V. 67.-P. 99-145.

234. Shirhan M. Influence of selective nitric oxide synthetase inhibitor for treatment of refractory haemorrhagic shock/ M. Shirhan, S.M. Moochhala, S.YL.Kerwin et al. // Resuscit. - 2004. - V. 61(2). - P. 221-29.

235. Sobhian B. Nitric oxide-supplemented resuscitation improves early gastrointestinal blood flow in rats subjected to hemorrhagic shock without late consequences/ B. Sobhian, M. Jafarmadar, H. Redl et al. // Am. J. Surgery. - 2011. -V. 201(1).-P. 100-110.

236. Szabo C. Poly (ADP-ribose) polymerase activation and circulatory shock//Novartis Found Symp. - 2007. - V. 280. - P. 92-103.

237. Szabo C, Ischiropoulos H, Radi R. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics//Nat Rev Drug Discov. - 2007. -V. 6. - P. 662-680.

238. Szabo C, Billiar TR. Novel roles of nitric oxide in hemorrhagic shock// Shock.

- 1999.-V. 12.-P. 1-9.

239. Szabo C. Angiotensin II-mediated endothelial dysfunction: Role of poly(ADP-ribose) polymerase activation/ C. Szabo, P. Pacher, Z. Zsengeller et al.// Mol Med. -2004a.-V. 10.-P. 28-35.

240. Tasoulis M.K. High concentrations of reactive oxygen species in the BAL fluid are correlated with lung injury in rabbits after hemorrhagic shock and resuscitation/ M.K. Tasoulis, O. Livaditi, M. Stamatakos et al. // Tohoku J Exp Med.

- 2009. - V. 219. - P. 193-199.

241. Tassorelli C. Comparative analysis of the neuronal activation and cardiovascular effect of nitroglycerin, sodium nitroprusside and L-arginine/ C.

Tassorelli, R. Greco, D. Cappeletti et al. //Brain Res. -2005. - V. 1051(1-2). - P. 1724.

242. Taylor B.S., Alarcon L.H., Billiar T.R. Inducible nitric oxide synthase in the liver: regulation and function// Biochemistry (Mosc). - 1998. - V. 63(7). - P. 766781.

243. Toda N., Okamura T. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels // Pharmacol Rev. - 2003. - V. 55. - P. 271-324.

244. Todorovic Z. The cardiovascular effects of the administration of L-NAME during the early posthemorrhagic period / Z. Todorovic, M.S. Prostran, V. Varagic et al. // Gen. Pharmacol. - 1998. - V. 30, №5. - P. 763-769.

245. Torres L.N., Pittman R.N., Torres F.-I.P. Microvascular blood flow and oxygenation during hemorrhagic hypotension// Microvasc Res. - 2008. - V. 75. - P. 217-226.

246. Tsoukias N.M. Nitric Oxide Bioavailability in the Microcirculation: Insights from Mathematical Models//Microcirculation. - 2008. - V. 15(8). - P. 813-834.

247. Tsoukias N.M., Kavdia M., Popel A.S. A theoretical model of nitric oxide transport in arterioles: frequency- vs. amplitude-dependent control of cGMP formation// Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. - V. 286. - H. 1043-1056.

248. Tsukada K. Effect of uric acid on liver injury during hemorrhagic shock / K. Tsukada, T. Hasegawa, S. Tsutsumi et al.//Surgery. - 2000. - V. 127, №4. - P. 439446.

249. Trostchansky A., Rubbo H. Nitrated fatty acids: Mechanisms of formation, chemical characterization, and biological properties // Free Radic. Biol. Med. - 2008. _ V. 44.-P. 1887-1896.

250. Ulker P. Mechanical stimulation of nitric oxide synthesizing mechanisms in erythrocytes/ P. Ulker, L. Sati , C. Celik-Ozenci et al.// Biorheology. - 2009. - V. 46(2).-P. 121-32.

251. Vanhoutte P.M. Arginine and arginase: endothelial NO synthase double crossed? //Circ. Res. - 2008. - V. 102. - P. 866-868.

252. Wang Y., Lawson J.A., Jaeschke H. Differential effect of 2-aminoethyl-isothiourea, an inhibitor of the inducible nitric oxide synthase, on microvascular blood flow and organ injury in models of hepatic ischemia-reperfiision and endotoxemia// Shock. - 1998. - V. 10. - P. 20-25.

253. Webb A.J. Mechanisms underlying erythrocyte and endothelial nitrite reduction to nitric oxide in hypoxia: role for xanthine oxidoreductase and endothelial nitric oxide synthase/ A.J. Webb, A.B. Milsom, K.S. Rathod et al. // Circ Res. -2008. - V. 103(9). - P. 957-964.

254. Wettstein R, Tsai AG, Erni D. et al. Improving microcirculation is more effective than substitution of red blood cells to correct metabolic disorder in experimental hemorrhagic shock/ R. Wettstein, A.G. Tsai, D. Erni et al. //Shock. -2004.-V. 21.-P. 235-240.

255. Wray G.M. Selective inhibition of the activity of inducible nitric oxide synthase prevents the circulatory failure, but not the organ injury/ dysfunction, caused by endotoxin/ G.M. Wray, C.G. Millar, C.J. Hinds et al. // Shock. - 1998. - V. 9. - P. 329-335.

256. Yalcin O. Nitric oxide generation by endothelial cells exposed to shear stress in glass tubes perfused with red blood cell suspensions: role of aggregation/ O. Yalcin, P. Ulker, U. Yavuzer et al.// Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - V. 294. - H.2098-2105.

257. Yetik-Anacak G, Catravas JD. Nitric oxide and the endothelium: history and impact on cardiovascular disease// Vascul Pharmacol. - 2006. - V. 45. - P. 268-276.

258. Zavodnik I.B., Lapshina E.A., Rekawieka K. Membrane effects of nitrite-induced oxidation of human red blood cells // Biochem. Biophys. Acta. - 1999. - V. 1421, №2.-P. 306 - 316.

259. Zhao L. Effects of different resuscitation fluids on the rheologic behavior of red blood cells, blood viscosity and plasma viscosity in experimental hemorrhagic shock / L. Zhao, B. Wang, G.X. You et al. //Resuscitation. - 2008. - V. 80(2). -P. 253-258.

260. Zingarelli B. Evidence for a Role Nitric Oxide in Hypovolemic Hemorrhagic Shock/ B. Zingarelli, F. Squadrito, D. Altavilla et al. // J.Cardiovasc. Pharmacol-1992. - V. 19, № 6. - P. 982-986.

261. Zimmermann C., Wimmer M., Haberl R.L. L-arginine -mediater vasoreactivity in patients with a risk of stroke// Cerebrovasc. Dis. - 2004. - V. 17(2-3).-P. 128-133.