ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ В ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Горбунов, Алексей Валерьевич

• Горбунов, Алексей Валерьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Горбунов, Алексей Валерьевич

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................... 97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВМД возрастная макулярная дегенерация сетчатки

МО РФ Министерство Обороны Российской Федерации

МТ Мелатонин

ПАС пигментная абиотрофия сетчатки

ПЭС пигментный эпителий сетчатки

СПБ ИБГ Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии

СХЯ супрахиазматическое ядро гипоталамуса

AR.EDS age-related eye disease study

6-COMT 6-сульфатоксимелатонн

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ В ЛЕЧЕНИИ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА»

Актуальность темы

В последние годы во всем мире наблюдается увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в общей численности населения. Ожидается, что эти тенденции сохранятся и в XXI веке [Сафарова Г.Л., 2009]. Мировая тенденция постарения населения свидетельствует о необходимости поиска новых подходов к повышению качества и длительности жизни [Шабалин В.Н., 2005]. Ведущую роль в снижении качества жизни лиц старше 60 лет играют заболевания глаз, приводящие к развитию слабовидения и слепоты. Наиболее распространенным из группы данной патологии является возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [Трофимова C.B. и соавт., 2004; Астахов Ю.С. и соавт., 2008].

ВМД занимает 3 место по частоте встречаемости в структуре глазной патологии у людей старшей возрастной группы, как причина необратимого снижения центрального зрения, приводящая к слепоте. Высокая частота данного заболевания, рост распространенности указанной патологии среди лиц старше 60 лет, тяжесть клинического течения обуславливают актуальность поиска новых, более эффективных методов лечения ВМД. Кроме того, в последние годы все чаще наблюдается развитие ВМД у лиц более молодого - трудоспособного возраста. Ранняя стадия заболевания ВМД зачастую протекает с минимальными субъективны ми жалобами на снижение остроты зрения, затуманивание, снижение контрастности, четкости, яркости изображения, незначительные трудности при чтении. Боль, как диагностический признак заболевания, отсутствует. На ранней стадии заболевания пациент вообще может не предъявлять жалоб в связи с компенсацией зрения более здоровым глазом. Кроме того, в случае появления незначительных субъективных жалоб на зрение, люди трудоспособного возраста склонны списывать данную симптоматику на нарушение режима отдыха, погоду, повышенную нагрузку и утомляемость, избегая посещения врача-офтальмолога. Ранняя стадия ВМД опасна также тем, что не всегда может диагностироваться при осмотре вра чом-офтальмологом в условиях поликлиники. Используя офтальмоскопию на уз-

кий зрачок крайне редко можно выявить минимальные изменения на глазном дне характерные для ранней стадии ВМД. Для оценки клинической картины глазного дна в этой стадии заболевания необходимо более тщательное, углубленное офтальмологическое обследование (офтальмоскопия с широким зрачком, компьютерная периметрия, электрофизиологические и компьютерные исследования) [Ас. тахов Ю.С., 2008]. Поэтому ранняя диагностика ВМД является залогом сохранения зрения, а, следовательно, и качества жизни пациентов.

Пептидные геропротекторы являются новым классом лекарственных препаратов [Хавинсон В.Х., Трофимова C.B., 2000; Anisimov V.N., Khavinson V. Kh., 2010], эффективно применяемых для лечения патологии сетчатки. Офтальмология является той областью медицины, в которой биорегулирующая терапия позволяет не только проводить симптоматическое лечение патологии сетчатки, но и обладает патогенетическим действием. Таким образом, пептидные геропротекторы могут являться препаратами выбора при лечении ретинальной патологии [Трофимова C.B., 2004; Астахов Ю.С., 2008]. Пептидные биорегуляторы успешно применяются при лечении дистрофических заболеваний сетчатки (в том числе ВМД) в течение 30 лет [Максимов И.Б., Анисимова Г.В., 2003] .

В настоящее время разработано 2 основных класса пептидных геропротек-торов: природные, комплексные пептиды (ретиналамин) и их аналоги, - синтетические пептиды (нормофтал). Синтетические пептиды применяются в офтальмологии около 10 лет и за этот период они зарекомендовали себя в качестве эффективных ретинопротекторных средств. И одним из таких синтетических пептидов является дипептид нормофтал, обладающий мощным ретинопротекторным действием. Экспериментально был доказан нейроретинопротекторный эффект данного препарата на сетчатке глаза у экспериментальных животных. В настоящее время нормофтал используется при лечении ряда офтальмологических заболеваний [Трофимова C.B., 2004; Трофимова C.B., 2011], в частности глаукомы, посттравматических поражений роговицы, ретинальной патологии.

Кроме того, важной задачей современной геронтологии и офтальмологии является поиск новых подходов для ранней диагностики ВМД до появления клинических симптомов заболевания. Известно, что для определения темпов старения организма используется оценка уровня секреции мелатоиина (МТ) и уровня экскреции его метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в биологических жидкостях. Поскольку МТ секретируется пинеальной железой, имеющей тесную морфофункциональную связь со зрительным анализатором, представляется вероятным, что снижение уровня секреции МТ и экскреции его метаболитов может коррелировать с развитием ретинальной патологии [Анисимов В.Н., 2007; Мендель В.Э., 2010].

Таким образом, изучение комплексного применения пептидных геропротек-торов ретиналамина и нормофтала у лиц пожилого и старческого возраста с ВМД в сочетании с оценкой уровня экскреции 6-СОМТ является актуальной проблемой геронтологии и офтальмологии и этим определяется цель данного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение эффективности применения комплекса пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала при лечении возрастной макулярной дегенерации у пациентов старших возрастных групп.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1) Оценить возрастные особенности зрительных функций у пациентов старших возрастных групп с ранней стадией возрастной макулярной дегенерации;

2) Разработать схему применения комплекса пептидных биорегуляторов в зависимости от возраста пациента, страдающего возрастной макулярной дегенерацией в ранней стадии;

3) Сравнить эффективность применения ретиналамина и сочетанного действия ретиналамина и нормофтала у больных старших возрастных групп с возрастной макулярной дегенерацией;

4) Выявить наличие корреляции между уровнем экскреции метаболита мелато-нина 6-сульфатоксимелатонина в моче и наличием возрастной макулярной дегенерации у людей старших возрастных групп.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что у больных с возрастной макулярной дегенерацией применение ретиналамина в сочетании с нормофталом более эффективно по сравнению с монотерапией ретиналамином. Комбинированное применение пептидных биорегуляторов способствует более выраженному повышению основных зрительных функций (острота зрения, поля зрения, функциональная активность сетчатки).

Впервые выявлен пролонгирующий эффект сочетанного применения ретиналамина и нормофтала за счет интеграции ретинопротекторного действия пептидов, что способствует улучшению зрительных функций в течение 3 месяцев при лечении пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией. Показано, что применение ретиналамина в сочетании с нормофталом оказывало более выраженное терапевтическое действие у больных зрелого возраста с возрастной макулярной дегенерацией по сравнению с пожилыми людьми и лицами старческого возраста. Этот терапевтический эффект выражался в повышении остроты зрения, уменьшении числа относительных и абсолютных скотом при проведении компьютерной периметрии, нормализации показателей общей и макулярной электроретинограмм.

Впервые установлено, что у пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче ниже возрастной нормы.

Впервые показано, что применение ретиналамина и нормофтала способствует нормализации уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина у лиц зрелого и пожилого возраста.

Практическая значимость работы

Разработан новый подход к комплексному лечению возрастной макулярной дегенерации с сочетанным применением пептидных биорегуляторов ретиналамина и нормофтала у лиц пожилого и старческого возраста. Применение ретиналамина и нормофтала для лечения возрастной макулярной дегенерации по сравнению с терапией только ретиналамином оказывает пролонгированное ретино-протекторное действие, что позволяет расширить временные рамки проведения повторной терапии данного заболевания.

Применение нормофтала у пациентов пожилого возраста обязательно в качестве поддерживающей терапии и желательно у пациентов зрелого возраста в качестве профилактики развития патологических изменений сетчатки.

Оценка уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина может стать одним из критериев экспресс - диагностики в терапевтическом обследовании пациентов зрелого и пожилого возраста для ранней диагностики возрастной макулярной дегенерации. Наличие патологии уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче пациентов старших возрастных групп можно расценивать, как основание для углубленного офтальмологического осмотра, даже при сохранении высоких зрительных функций.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение ретиналамина в сочетании с нормофталом является более эффективным способом лечения возрастной макулярной дегенерации по срав-

ю

нению с применением ретиналамина по результатам оценки зрительных функций (острота зрения, поля зрения, функциональная активность сетчатки).

2. Ретиналамин в сочетании с нормофталом оказывает наиболее выраженный ретинопротекторный эффект у лиц зрелого и пожилого возраста, тогда как р. старческом возрасте действие нормофтала не оказывает достоверно значимого клинического эффекта. На основании полученных данных пациентам старческого возраста достаточно применения монотерапии ретиналамином.

3. У пациентов зрелого и пожилого возраста с возрастной макулярной дегенерацией выявлено снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче относительно показателей возрастной нормы.

4. Применение ретиналамина и нормофтала способствует восстановлению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов зрелого и пожилого возраста и не влияет на данный показатель у лиц старше 75 лет.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в наблюдении 120 пациентов разного возраста с ВМД, планировании и проведении оптимального курса лечения в течение 1-5 лет с момента первичного обращения. По инициативе автора работы у этих пациентов проведено дополнительное исследование экскреции 6-СОМТ в моче, что позволило более полно оценить результаты проводимого лечения и получить важные научно-практические данные. Автор провел сравнительный анализ 2 курсов лечения пептидными биорегуляторами -курса монотерапии ретиналамином и сочетанного применения ретиналамина и дипептида нормофтала. По результатам анализа оптимизировал проводимое лечение, благодаря чему добился повышения зрительных функций у пациентов старших возрастных групп.

Апробация работы

Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и обсуждены на следующих научных конференциях и конгрессах: IV, V, VI научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2009, 2010), научно-практической конференции "Клинические и фундаментальные аспекты в геронтологии" (Самара, 2009), научно-практической конференции офтальмологов Северо-Запада «Глаукома: теория и практика» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), V Всероссийской научной конференции молодых ученых (Москва, 2010), XV международной научно - практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Санкт-Петербург, 2010), XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 201 1), международном форуме «Старшее поколение» (Санкт - Петербург ,2012), Санкт-Петербургский конгресс по эстетической медицине «Невские берега» (Санкт-Петербург, 2013).

Реализация результатов исследования

Результаты исследований используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии и клиники предиктивной медицины «Древо жизни».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации диссертационных исследований и 18 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 112 страницах, содержит 4 таблицы, иллюстрирован 20 рисунками. Список литературы содержит 209 источников, из них отечественных — 73, зарубежных — 136.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Возрастная макулярная дегенерация сетчатки

Возрастная макулярная дегенерация является ведущей патологией сетчатки у людей старшей возрастной группы на протяжении последних 40 лет [Астахов Ю.С., 2008; Бойко Э.В., 2010; Holz F.G. ,2004; Paulus Т. V. М., 2006]. Тенденция к преобладанию среди населения лиц пожилого возраста приводит к ежегодному увеличению заболеваемости ВМД. По данным Всемирной организации здравоохранения, в XXI веке на третье место по заболеваемости (после онкологических заболеваний и остеопороза) выйдет возрастная патология органа зрения - ВМД и катаракта, на которые приходится до 50% случаев слабовидения и слепоты у людей старше 65 лет [Астахов Ю.С., 2006; Battista F., 2005]. Известно, что ВМД занимает третье место среди причин слепоты во второй половине жизни после глаукомы и диабетической ретинопатии [Аветисов С. Э., 2009; Paulus Т. V. М.,2006], и является ведущей патологией сетчатки у людей старшей возрастной группы на протяжении последних 40 лет [Кацнельсон Л.А., 1990; Игнатьев А.Н., 2002; Максимов И.Б. ,2003; Bressler N.M, 1995]

ВМД это хроническое прогрессирующее дистрофическое заболевание сетчатки глаз, первично поражающим хориокапилляры, мембрану Бруха, пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) с последующим вовлечением фоторецепторов [Кацнельсон Л.А., 1990,1999; Ермакова H.A., 2007; Pattern Committee,2003]. В конечном итоге данная патология приводит к потере центрального зрения, инвали-дизации и социальной дезадаптации пожилых людей [Фихман 0.3.,2006; Klein R.,2002],

Сосудистые и дистрофические изменения сетчатой и сосудистой оболочек глаза в пожилом и старческом возрасте многообразны в своих клинических проявлениях. В связи с этим, описание ВМД в отечественной и зарубежной литературе происходило под различными названиями: центральная инволюционная дистрофия сетчатки, центральная сенильная дегенерация, центральная хориорети-

нальная дистрофия (сухая и влажная формы), сенильная макулярная дегенерация, возрастная макулопатия, возрастная макулярная дегенерация, атеросклеротиче-ская макулярная дистрофия, семейные друзы, дистрофия по типу Кунта-Юниуса, центральная хориоретинальная дистрофия, возрастная центральная дистрофия сетчатки и другие [Ярыгин, 2008; Астахов, 2006, 2008; Кански, 2008; Bird A.C.., 1995].

К настоящему времени сформировалась единая точка зрения, что все эти виды патологии - проявление одного заболевания, которое по классификации The Age-Related Eye Disease Study (AREDS) и Wisconsin Age-related Maculopathy Grading System описывается как age-related macular degeneration (AMD) (связанная с возрастом макулярная дегенерация). Это определение является удобным для клинической практики и отражает основные стадии заболевания [Klein R. ,1991; Hammond B.R. Jr., 2002].

ВМД является наиболее распространенным заболеванием сетчатки у лиц пожилого и старческого возраста с потерей центрального зрения [Игнатьев А.Н., 2002; Sackett, С.S., 2002; Klein R., 2006]. Это обусловлено характером течения данной формы заболевания - безболезненным, незаметным для больных началом и развитием процесса. В связи с компенсаторной функцией здорового глаза длительное время проявления ВМД остаются незамеченными и ведут к несвоевременной диагностике заболевания и позднему обращению за медицинской помощью. К этому времени у большинства пациентов возникает дал е коза шедшая форма ВМД, зачастую с необратимой потерей зрения [Возрастная макулярная дегенерация, 2009; Измайлов A.C., 2010; Hawkins В.S., 1999; Congdön N., 2004].

Высокая частота данного заболевания, рост распространенности указанной патологии среди лиц трудоспособного возраста, тяжесть клинического течения, приводящего к слепоте обуславливают актуальность проблемы ВМД [Киселева, Т. Н., 2006; Астахов Ю.С., 2008; O'Shea J.G. ,1996; Sunness J. S., 1997; Yuile, P.G., 1997; Williams R.A.,1998; Klein R.,2002; Coleman A. L. ,2008].

Кроме того, для пожилых и старых людей характерно развитие сочетанной патологии - поражение органа зрения и различных соматических заболеваний (атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета и др.) одновременно. В этой связи течение основного ретинального заболевания всегда усугубляется. На фоне соматических возрастных заболеваний низкие зрительные функции крайне отрицательно сказываются на качестве жизни пожилого пациента, приводя его в конечном итоге к потере способности к самообслуживанию. Поэтому поддержание зрительных функций больных пожилого и старческого возраста является важной задачей современной гериатрии [Игнатьев А.Н., 2002; Трофимова C.B., 2002 Фихман 0.3.,2006; the Rotterdam Study , 1998].

Дистрофические заболевания сетчатки предрасполагают к множественным физическим, психическим и социальным проблемам. Поэтому потребности в лекарственных средствах в этом возрасте резко возрастает. Однако, отсутствие достаточно эффективных способов лечения дистрофических заболеваний сетчатки делает эту проблему наиболее актуальной как для офтальмологии, так и для гериатрии [Возрастная макулярная дегенерация, 2009; Carr R.E., 1999; Coleman A. L. ,2008].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные дистрофическим заболеваниям сетчатки глаз и выявлению факторов риска их развития, этиология и патогенез ВМД остаются недостаточно изученными.

Верифицирован целый ряд факторов риска развития ВМД: возраст, пол, наследственность, другие заболевания органа зрения, питание, курение, атеросклероз и другие [Астахов Ю.С,2010; Tomany S.С., 2004; AREDS report number 19,2005; Khan J.C., 2006a ,20066; Chong E.W.,2008; the Beaver Dam Eye Study, 2008; Feskanich D., 2008].

Прежде всего, ВМД - это инволюционный процесс, о чем свидетельствует прямая зависимость частоты возникновения ВМД от возраста [Smith W. , 1998; Mitchell P., 2002]. Установлено, что заболевание возникает после 50 лет, и далее

его частота значительно увеличивается [Астахов Ю.С., 2010; Бойко Э.В., 2010; Williams R.A., 1998; Klein R., 2001].

Преобладающий пол больных - женский [Smith W., 1997], причем у женщин в возрасте 60 лет и старше возрастное поражение макулы отмечается в 2 раза чаще, чем у мужчин. По-видимому, это связано с большей средней продолжительностью жизни женщин и влиянием возрастных колебаний гормонального фона [Астахов Ю.С„ 2008; Бойко Э.В., 2010; O'Shea J.G., 1996]. Однако патологические изменения в сетчатке далеко не во всех случаях приводят к развитию ВМД - данное заболевание выявляется только у 30% лиц старше 60 лет [Klein R., Klein B.E.K., et al., 2002]. До сих пор не вполне ясно, какой именно механизм физиологического старения в первую очередь способствует развитию хориоретинальной дегенерации.

Учитывая высокий удельный вес ретинальных дистрофий в структуре офтальмологической патологии и тенденцию роста количества людей старших возрастных групп в демографической картине мира за последние десятилетия, можно предполагать значительное увеличение числа инволюционных заболеваний сетчатки в последующие годы. Тем не менее, сам по себе процесс старения не является причиной развития возрастных заболеваний сетчатки глаз, он является лишь фактором риска для их возникновения.

В последние годы увеличение диагностического потенциала и генетические исследования позволили по-новому оценить этиологию, патогенез и клинические особенности ВМД [Киселева Т.Н.,2006; Измайлов A.C., 2010; Wiedemann Р., 1997; Zahlava J.,2002].

По мнению ряда авторов, данное заболевание передается по наследству и характеризуется генетической предрасположенностью . Установлено трехкратное возрастание риска развития ВМД, если заболевание встречается у родственников в первом поколении [Шамшинова A.M., 2001; Киселёва Т.Н., 2006; Будзинская М.В., 2007; Mitchel B.D., 1997].

На фоне аномалий рефракции, диабетической ретинопатии, глаукомы, катаракты, воспалительных и других заболеваний глаз ВМД развивается, как правило, в более раннем возрасте и прогрессирует быстрее [Кански Д.Д., 2008; Измайлов A.C., 2010].

Некоторые авторы отводят атеросклерозу и причинам его развития: курению, повышенному уровню артериального давления,- первостепенное значение в этиологии ВМД [Измайлов A.C., 2001; Pattern Committee, 2003]. Характерные для ВМД изменения мембраны Бруха и сосудистой оболочки выявляются у 70% больных атеросклерозом, и у такого же процента пациентов с диагнозом ВМД имеется атеросклероз сосудов [Perry W.Y., Christine A.C., 2002]. Гистологические и гистохимические исследования подтвердили атероматозные изменения мембраны Бруха и сосудов хориоидеи в заднем полюсе глаза у 75% больных атеросклерозом [Будзинская М.В., 2007]. E.F. Cherney (2001) отмечает, что при атеросклерозе риск поражения макулярной области возрастает в 3 раза, а при наличии гипертонической болезни - в 7 раз [Cherney E.F., 2001].

Курение, помимо возраста, является единственным фактором риска, значимость которого подтверждалась многими авторами. Показано, что риск развития ВМД у курильщиков втрое выше по сравнению с некурящими людьми. Степень связанного с курением риска зависит от дозы: при увеличении дозы потребляемого никотина риск развития ВМД повышается. При этом заболевание у курящих возникает в среднем на 10 лет раньше, по сравнению с некурящими. Прекращение курения сочеталось со снижением риска ВМД; риск развития ВМД у тех, кто не курил более 20 лет, был сравним с риском у некурящих [Измайлов A.C., 2010; Khan J.С., 2006].

В патогенезе ВМД доминирующими являются изменения ПЭС, мембраны Бруха и хориокапиллярного слоя [Ермакова, 2007; Егоров Е.А., 2009; Klein R. ,2001; Milam A.H., 2002; Ambati J.,2003].

В зарубежных работах последних лет обозначены 4 основополагающие теории патогенеза возрастной макулярной дегенерации: первичное «старение» рети-

18

нального ПЭС и мембраны Бруха [Bressler N.M., 1995; Bone R.A. ,2001; Perry W. Y. , 2002], повреждение ПЭС продуктами перекисного окисления липидов и образование друз [Фурсова ,2004; Bosch-Morell F. ,1996; Beatty S. ,2000; POLA study,2001], генетические дефекты [Smith, W., 1998; Algvere P.V., 2002], патологические изменения кровоснабжения глазного яблока [Кацнельсон В.А., 1990; Каг ган И.И., 2003; Прокопьева М.Ю., 2007; Зиангирова Г. Г., 2008; Friedman Е., 1995; Schuman, J.S.,2002; Giulla, T.A., 2003].

Определяющим звеном патогенеза ВМД является состояние хориоретинально-го компонента и его двух структурных единиц: мембраны Бруха и ПЭС, которые создают барьер, препятствующий врастанию хориокапилляров. От состояния ПЭС зависит целостность мембраны Бруха. Таким образом, патология ПЭС определяет состояние мембраны Бруха и наоборот [Bressler S.B. et al., 1995, Bone R.A. et al., 2001]. Существует зависимость функции ПЭС от возраста, с увеличением которого нарастает концентрация липофусцина в цитоплазме клеток. Кроме того,. причиной преждевременного «старения» ПЭС являются генетические аномалии, фотоокислительные стрессы и недостаток питательных веществ [Beatty S. et al., 2001, Giulla T.A., 2003].

Наиболее ранним морфологическим признаком заболевания служит появление отложений балластных веществ (липидные соединения, холестерин, апоптозные тельца, меланиновые, микробные, грибковые и другие комплексы), циркулирующие в плазме крови снаружи от ПЭС в результате нарушения кровообращения сетчатки: развиваются атрофические изменения хориокапиллярного слоя хо-риоидеи, морфологические изменения мембраны Бруха и ПЭС с последующим вовлечением фоторецепторов [Кацнельсон JI.A., 1990, 1999; Klein R. et al., 2001]. Гранулы липофусцина, с возрастом накапливающиеся в многослойной мембране, токсичны для нейронов сетчатки: они нарушают ее структуру, постепенно замещая ткань сетчатки [Зиангирова Г.Г., Антонова О. В., 2008]. В связи с тем, что в образовании мембраны Бруха участвует пигментный листок сетчатки, который прилегает к хориоидее, сетчатка и хориоидея находятся в тесной анатомической

связи. Поэтому патологические изменения в этих оболочках глаза часто возникают одновременно.

Клинически это выражается в формировании друз. Появление и развитие друз в макулярной области является одним из ранних признаков ВМД. Друзы представляют собой внеклеточные желтовато-белые отложения эозинофильного материала, локализующиеся между внутренним слоем мембраны Бруха и базальной мембраной ПЭС [Астахов Ю.С., 2006, 2008]. Этот материал является продуктом метаболизма клеток ПЭС. Обычно пациенты, не имеющие других проявлений ВМД, кроме друз, не отмечают снижения центрального зрения, но наличие друз может свидетельствовать о вероятности прогрессирования ВМД. Накопление друз в основном в центральной зоне сетчатки объясняется направлением тока жидкости в субретинальном пространстве от периферии сетчатки к заднему полюсу глаза [Астахов Ю.С., 2008, Зиангирова, Г.Г., 2008; Bone R.A. et al., 2001].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горбунов, Алексей Валерьевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анисгшов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения// СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

2. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине// Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14. - №4. - С, 269-273

3. Анисимов, В.Н. Мелатонин. Роль в организме, применение в клинике. //СПб, 2007.-40с.

4. Арушанян, Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. - N 26 . — С. 1755-1760.

5. Астахов, Ю.С. Возрастная макулярная дегенерация. Клинические рекомендации. Офтальмология / Ю.С. Астахов, А.Б. Лисочкина, Ф.Е. Шад-ричев // Под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2006. - С. 164-188 (238с.).

6. Астахов, Ю.С. Возрастная макулярная дегенерация / Офтальмология: национальное руководство / Ю.С.Астахов, А.Б. Лисочкина, Ф.Е. Шадри-чев //под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Не-роева, Х.П. Тахчиди. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 623 - 637 (944 е.).

7. Биорегулирующая терапия - новое направление в современной клинической офтальмологии/И.Б. Максимов, Л.К. Мошетова, В.В. Нероев, В.Х. Хавинсон и др.// Российские Медицинские Вести. - 2003. - Т. 8. - № 2.-С.17-21.

8. Возрастные изменения экскреции 6-сульфатоксимелатонина у больных раком желудка и у больных раком толстой кишки/Ермаченков М.Н., Гуляев A.B., Арутюнян A.B., и соавт.// Успехи геронтологии, 2012.-T.25,N 2.-С.244-249.

9. Возрастная макулярная дегенерация // Приложение к журн. «Офтальмологические ведомости» / Америк, акад. офтальмол., экспертн. совет по возрастной макулярной дегенерации, межрегион, ассоц. врачей-офтальмологов. СПб: «Издательство Н-Л», 2009. - 84с.

10. Возрастная макулярная дегенерация. Методические рекомендации. // под ред. Э.В. Бойко, Л.В.Журавлевой. Главное военно-медицинское управление МО РФ, Москва, 2010. - 71с.

11. Гаврилова, H.A. Применение пептидных биорегуляторов у больных на начальных стадиях диабетической ретинопатии/ H.A. Гаврилова, C.B. Трофимова, Г.А. Шилкин, В.Х. Хавинсон, М.А. Руднева, В.Д. Тенедиева,

H.Г. Анциферова, H.H. Ланевская // Офтальмохир. - 2003. - № 1. -С. 33-39.

12. Даниличев, В.Ф. Лечение периферической пигментной тапеторети-нальной абиотрофии./ В.Ф.Даниличев, В.Х.Хавинсон, Л.А.Васильева // Офтальм. журнал,-1992,- №3,- с. 1742-178.

13. Днепровская, А.И. Влияние пептидов из сетчатки глаз на состояние гемостаза, иммунитета и течение экспериментальных ретинопатий / А.И. Днепровская, C.B. Харинцева //' Цитомедины: Сб.научн. трудов/ под ред. Б.И.Кузника; Читин.гос.мед.ин.-т. Чита, 1988. - С. 35-36.

14. Долгов, Г. В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии / Г. В.Долгов, Ю. В. Цвелев, В. В. Малинин // СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 144с.

15. Егоров, Е.А. Офтальмофармакология. Руководство для врачей / Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, Т.В. Ставицкая // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -С. 290-292. (464с.)

16. Егоров, Е. А. Возрастная макулярная дегенерация. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения / Е. А.Егоров, И. А. Романенко// Клин, офт,- 2009,- Т. 10,- №1.- С. 42-45.

17. Ермакова, H.A. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации / H.A. Ермакова, О.Ц. Рабданова // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8. -№3. - С. 125-128.

18. Заболевания глазного дна / Д.Д. Кански, С.А. Милевски, Б.Э. Дамато, В. Тэннер // под ред С.Э. Аветисова. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 424 с.

19. Заморский, И.И. Функциональная организация фотопериодической системы головного мозга./ H.H. Заморский, В.П. Пишак // Успехи физиол. Наук. - 2003. - Т.34, №4. - С. 37—53.

20. Зиангирова, Г. Г. Нарушения хориоидального кровообращения при патологических изменениях бессосудистых слоев сетчатки / Г. Г. Зиангирова, О. В. Антонова // Вестник офтальмологии. - 2008. - Т. 124. -№ 5. - С. 40-44.

21.Зозуля, Т.А. Применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении огнестрельных повреждений глаз / Т.А.Зозуля, И.Б.Максимов// Актуальные проблемы военной и экстремальной медицины: Сб.нау.работ. - Москва, 1997. - С. 57-58.

22. Игнатьев, А.Н. Заболевания глаз в пожилом возрасте/ А.Н. Игнатьев. -СПб.: «Издательство «Диля», 2002. - 160 с.

23. Измайлов, A.C. Новые методы диагностики и лечения возрастной макулодистрофии//Офтальмология,2010 - Т.6.-№3.-С. 1 -4

24. Измайлов, A.C. Хориоидальная неоваскуляризация / A.C. Измайлов, Л.И. Балашевич. - СПб. : СПбМАПО, 2001 .-38 с.

25. Каган, И.И. Микрохирургическая анатомия кровеносных сосудов заднего отдела глазного яблока / И.И. Каган, В.Н. Канюков, A.B. Шацких // Офтальмохирургия. - 2003. - № 3. - С. 42-46.

26. Кацнельсон, Л.А. Сосудистые заболевания глаз / Л.А. Кацнель-сон, Т.И. Форофонова, А.Я. Бунин-М., Медицина, 1990 - 182 с.

27. Кацнельсон, Л.А. Клинический атлас патологии глазного дна / Л.А. Кацнельсон, B.C. Лысенко, Т.И. Балишанская. - М. : ГЭОТАР Медицина, 1999.- 152 с.

28. Кветная, Т.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин. - 2-е изд. - СПб.: Изд-во ВМедА, 2004. -111с.

29. Кветная, Т.В. Мелатонин—нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин, И.М. Кветной. — СПб.: ДЕАН, 2005. —142 с.

30. Киселева, Т. Н. Современные аспекты патогенеза, клиники и медикаментозного лечения неэкссудативных форм возрастной макулярной дегенерации/Т. Н. Киселева, Ю. М. Лагутина, Е. А. Кравчук // Кли-нич. офтальмология. - 2006. - N 3. - С. 99-103.

31. Клинические рекомендации. Офтальмология // Под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -256 с.

32. Консервативное лечение возрастной дегенерации макулы/ Н.В. Пасечникова, ЭЛ. Смольская, Д. Нолан и др. // «Здоровье Украины». -2008 -№12 - С. 50-52.

33. Кузник, Б.И. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований) / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавин-сон. - СПб.: Наука, 1998. - 310 с.

34. Лабунец, И.Ф. Циркадианные взаимоотношения функций тимуса, эпифиза и гипофизарно-надпочечниковой системы у молодых и пожилых людей. / И.Ф. Лабунец, Л.В.Магдич, В.Б. Шатило // Эндокринология. - 2004. - Т.9, №1. - С. 70 - 76.

35. Левин, Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - №26. - С. 17321734.

36. Максименко, Л.Н. Влияние ретиналамина на ретинальный кровоток при возрастной макулодистрофии/ Л.Н. Максименко, C.B. Трофимова // Сб. науч. работ «Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике»,- Чита. - 2002. - С.62-63.

37. Максимов, И.Б.Эффективность пепридных биорегуляторов при лечении травм сетчатки, зрительного нерва и их последствий/ И.Б.Максимов, С.А..Игнатьев, Т.А.Зозуля //Актуальные проблемы военной и экстремальной медицины: Сб.науч.работ.- Москва, 1997.-С.58-59.

38. Максимов, И.Б. Инволюционные центральные хориоретиналь-ные дистрофии: применение пептидных биорегуляторов в комплексном лечении/ И.Б. Максимов, Г.В. Анисимова. - СПб.: 2003. - 88 с.

39. Мелатонин в норме и патологии / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская, В.Н. Анисимов. - М.: ИД Медпрактика-М, 2004. -308 с.

40. Мендель, В. Э. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике / В. Э. Мендель, О. И. Мендель // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18.-N 6. - С. 336-341.

4L Метод аутофлюоресценции глазного дна в ранней диагностике возрастной макулярной дегенерации / С. Э.Аветисов, Т. Н.Киселева, Z.Majumdar, и соавт. // Вестник офтальмологии, 2009. - Т. 125. - №6 - С. 37-42.

42. Молекулярно-клеточные механизмы пептидной регуляции синтеза мелатонина в культуре пинелоцитов / В.Х. Хавинсон, Н.С.Линькова, И.М. Кветной и соавт.// Бюлл. эксп. биол. мед. - 2012. - Т. 153, №2. - С. 223-226.

43. Молекулярные аспекты восстановления функций эпифиза и сетчатки под действием эпиталона / Н.С. Линькова, В.Е. Проняева, A.B. Дудков, и соавт.// Научные ведомости БелГУ. Медицина. Фармация. -2012.-Вып. 20/1.-С. 37-40.

44. Морфофункциональное состояние макулы при ранней стадии возрастной макулярной дегенерации / Г.С. Полунин и соавт. // «Макула -2006». - Ростов-на-Дону : Принт-Терра, 2006. - С. 365-366.

45. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.

46. Офтальмология: национальное руководство // под ред. С.Э.Аветисова, Е.А.Егорова, Л.К.Мошетовой,В.В.Нероева,Х.П.Тахчиди и др.. - М.:ГЭОТАР-Медиа,2008. - 944с.

47. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии./ М.А. Пальцев, И.М. Кветной. // М.: Медицина, 2008. - 512 с.

48. Панченко, И.В. Клинические исследования препарата нормоф-тал у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / Н.В. Панченко, Е.А. Алексеенко, E.H. Панченко, М.Н. Самофалова// материалы XVIII Рос. национ. конгресса «Человек и лекарство». - 2011. -

49. Прокопьева, М.Ю. Особенности локального кровотока при различных формах возрастной макулярной дегенерации / М.Ю. Прокопьева, И.Е Панова, А.Ю. Кинзерский, и соавт. // Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины) : Вестник Оренбургского государственного университета - Оренбург, 2006. - С. 235-237.

50. Рапопорт, С. И. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина у больных артериальной гипер-тензией / С. И. Рапопорт, Н. К. Малиновская // Русский медицинский журнал.-2010.-Т. 18. -N З.-С. 140- 144.

51. Регуляторные пептиды и их роль в нейроиммуноэндокриных межклеточных взаимодействиях в норме и патологии/И.М.Кветной, В.О.Полякова, С.С.Коновалов, и соавт. // Нейроимуноэндокринология. -2009.-Т. 7, № 1.-С. 48-49.

52. Руководство по геронтологии и гериатрии. Клиническая гериатрия // Под ред. В.Н. Ярыгина. Санкт-Петербург, ГЭОТАР-Медиа, 2008. -Т.4. - 536 с.

53. Рыбников, В.Ю. Пептидная регуляция функций мозга/ В.Ю. Рыбников, Н.Г. Закуцкий - СПб., 2000. — 40 с.

54. Сафарова, Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований // Успехи геронтологии. - 2009. -Т. 22.-№ 1.-С. 49- 59.

55. Сергиенко, В. И. Математическая статистика в клинических исследованиях/ В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2001. -256 с.

56. Смолякова, Г.П. Патогенетические подходы к лечению возрастных центральных хориоретинальных дистрофий : метод, рекомендации / Г.П. Смолякова, B.C. Лысенко. - Хабаровск, 2000. - 35 с.

57. Соболева, И.А. Применение препарата Нормофтал у больных с диабетической ретинопатией / И. А. Соболева // Проблеми ендокринноУ патологи. - 2011. - N 2. - С. 41 -44

58. Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации/ М.В.Будзинская, М.В. Воробьева, Т.Н. Киселева, и соавт. // Русский медицинский журнал. - 2007 - Т.8. - № 2. - С.78 -83.

59. Трофимова, C.B. Влияние биорегуляторов на зрительные функции у лиц пожилого и старческого возраста с диабетической ретинопатией.//Успехи геронтол. - СПб., 2000. - С. 119-121.

60. Трофимова, C.B. Сетчатка и старение/ C.B. Трофимова, В.Х. Хавинсон // Успехи геронт. - 2002. - № 9. - С.79 - 82.

61. Трофимова, С.В. Регуляторное действие пептидов сетчатки / C.B. Трофимова, И.Б. Максимов, В.В. Нероев - СПб.: ООО «Фирма КОСТА», 2004.-160 с.

62. Фихман, О.З. Проблемы сенсорных нарушений у людей пожилого и старческого возраста/ О.З. Фихман, С.В.Трофимова, Анас Аль-Джард// Актуальные вопросы внутренних болезней. - СПб. - 2006. - С. 55-56.

63. Хавинсон, В.Х. Применение ретилина для лечения заболеваний сетчатки глаз/ В.Х. Хавинсон, И.Б. Максимов // Воен.мед. журн. - 1994. -№ 7. - С. 62 - 63.

64.Хавинсон, В.Х. Средство, ингибирующее ангиогенез при заболеваниях органа зрения/В.Х. Хавинсон, В.М. Хокканен, C.B. Трофимова// Патент РФ №2177801. 2002.

бЗ.Хавинсон, В.Х., Морозов В.Г., Сидорова Н.Д., Миранович Ю.А., Мас-лаков O.A., Константинов В.Л., Чайка О.В. Патент на изобретение РФ № 1436305 «Способ получения вещества, стимулирующего функцию сетчатки глаза», 25.02.1993 г. это ссылка на патент ретиналамин

66.Хавинсон, В.Х. Индукционная активность пептидов сетчатки / В.Х.Хавинсон, С.В.Трофимова, В.Н. Земчихина // Бюлл. эксп. биол. мед. 2002.-Т 134, № П.- С. 560-563.

67. Хавинсон, В.Х. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии / В.Х. Хавинсон, C.B. Трофимова - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 48 с.

68. Хавинсон, В. X. 35- летний опыт исследований пептидной регуляции старения /В. X. Хавинсон, В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 1. -

69. Хавинсон, В.Х. Избранные лекции по геронтологии / В.Х. Хавинсон, С.С. Коновалов. - СПб.: Прайм-ЕВРОЗНАК. - 2009. - 976 с.

70. XapuHifeea, C.B. Влияние ретилина на течение экспериментальных тромбозов сосудов конъюнктивы и сетчатой оболочки // Регулятор-ные пептиды в норме и патологии (цитомедины): Сб.науч.работ / Под ред. Б.И. Кузника; Читин.мед.академия,- Чита, 1996,- С. 28-30.

71 .Хватова, A.B. Ретиналамин — новый этап в лечении абиотрофий сетчатки у.дс тей/ A.B. Хватова, О.В. Хлебникова, Г.И. Мешкова, А.О. Тарасенков и соавт. Terra Medica. -2004. - № 2. - С. 42-44.

72. Шабалин, В.Н. Геронтология и гериатрия/ В.Н. Шабалин. -М.,"Цитадель-трейд", 2005. - 312 с.

73. Шамшинова, A.M. Функциональные метоцы исследований в офтальмологии / A.M. Шамшинова, В.В. Волков. - М.: Медицина, 1999. -416 с.

74. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. - Arch. Ophthalmol. - 2001.-V.l 19. - P. 1417 - 1436.

75. Acuna-Castroviejo D., Coto-Montes A., Gaia Monti M. et al. Melatonin is protective against MPTP-induced striatal and hippocampal lesions //Life Sci. - 1997,-V. 60.-P. 23-29.

76. Alarma-Estany P., Pintor J. Melatonin receptors in the eye: location, second messengers and role in ocular physiology// Pharmacol. Ther. 2007. -V.l 13. -P.507-522.

77. Algvere P. V, Seregard S. Age-related maculopathy: pathogenetic features and new treatment modalities // Acta. Ophthalmol. Scand. - 2002. -№ 80(2).-P. 136 -143.

78. Allegra M, Reiter R.J., Tan D.X. et al. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - P. 1-10.

79. Ambati J., Ambati B., Yoo S. Age-related macular degeneration: ethi-ology, pathogenesis and therapeutic strategies // Surv. Ophthalmol. - 2003. -V. 48. - № 3. - P. 257 - 291.

80. Anisimov V. N. Effect of age on dose-response relationship in carcinogenesis induced by single administration of N-nitrosomethylurea in female rats // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1988. - V. 114. - P. 628 - 635.

81. Anisimov V.N. The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - V.23. - (Suppl 2). - P. 28 - 36.

82. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin - a review // Toxicol. Pathol. - 2003. - V.31. - P. 589-603.

83. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Pineal Peptides as Modulators of Aging // Aging Interventions and Therapies. - World Scientific. - Suresh I.S. Rattan (ed.). - 2005. - P. 127-146.

Arendt J., Skene D. Melatonin as a chronobiotic // Sleep Med. Rev. - 2005. -V.9. - P.25-39

84. Anisimov V.N., Pandi-Perumal S.R., Cardinali D.P., eds. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease // Georgetown, TX: Landes Bioscience. -2006,- P.45-59.

85. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging // Biogerontology. - 2010. - Vol. 11. - P. 139-149.

86. Battista F., Kalloniatis M., Metha A. Visual function: the problem with eccentricity//Clin. Exp. Optom. - 2005. - V. 88. - № 5. - P. 313-321.

87.Baydas G. et al., Melatonin improves learning and memory performances impaired by hyperhomocysteinemia in rats// Pineal Res. - 2007. -V. 43. - P. 187 -194. y

88.Beatty S. et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age-related macular degeneration / // Surv. Ophthalmol. - 2000. - V. 45. - № 2. - P. 115134.

89. Bird A. C., Bressler N.M., Bressler S.B., Coscas G., Soubrane G. et.al. International classification and grading system for age related macular degeneration: The internatonal AMD Epidemiological Study Group //Survey Ophthalmol. -

1995. - V. 39. - № 5. - P. 367-374.

90. Bone R.A. et al. Macular pigment in donor eyes with and without AMD: A case control study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - V. 42. - № 1. - P. 235-240.

91 .Bosch-Morell F., Sanz A., Diaz-Llopis M., Romero F.J. Lipid peroxidation products in human subretinal fluid // Free Radic Biol Med. - 1996. - 20(7). P. 899-903.

92.Brainard G.C., Hanifin J.P., Greeson J.M., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor // J. Neuroscience. - 2001. - V.21. - P.6405-6412.

93.Bressler N.M., Munoz B., Maguire M.G., et al. Five-year incidence and disappearance of drusen and retinal pigment epithelial abnormalities // Waterman study. Arch. Ophthalmol. - 1995. - V.l 13. - P. 301-308.

94. Cai J., Nelson K. C., Wu M. et al. Age-related macular degeneration //Prog. Retin. Eye Res. - 2000. - V. 19. -№ 2. - P. 205-221.

95. Carey J., Judge D.S. Principles of biodemography with special reference to human longevity // Population. English selection. -2001. - V. 13. - N 1,- P. 9 -40.

96.Cassone V.M. Melatonin's role in vertebrate circadian rhythms // Chronobiol Int.- 1998. - V. 15. - N 5. - P. 457-473.

97.Chanut E., Nguen-Legros J. et al. Determination of melatonin in rat pineal, plasma and retina by high performance liquid chromatography with electrochemical detection// Chromatogr. Biomed. Sci. Appl. - 1998. - V.709. - P.8 -11.

98.Chattoraj A., Liu T., Zhang L.S., et al. Melatonin formation in mammals: In vivo perspectives //Rev.Endocr. Metab. Disord. - 2009. - V.l0. - P.237-43.

99.Chen L.J., Gao Y.Q., LiX.Y. et al. Melatonin protects against MPTP/MPP-induced mitochondrial DNA oxidative damage in vivo and in vitro // J. Pineal Res. - 2005. - V. 39. - P. 34-42.

100. Chong E. W., Kreis A.J., Wong T. Y. et al. Alcohol consumption and the risk of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Ophthalmol. -2008.-V. 145.-P. 707-715.

101. Choroidal Neovascularization Prevention Trial Research Group. A Laser treatment in fellow eyes with large drusen: updated findings from a pilot randomized clinical trial // Ophthalmology. - 2003 - V. 110(5). - P. 971-978.

102. Chung S.Y., Han S.H. Melatonin attenuates kainic acid-induced hippocam-pal neurodegeneration and oxidative stress through microglial inhibition // J. Pineal Res. - 2003. - V. 34. - P. 95-102.

/03. demons T.E., Milton R.C., Klein R. et al. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study(AREDS). AREDS report number 19 // Ophthalmology. - 2005. - V. 112.-P. 533-539.

104. Cohen, S. Guide pratique de rééducation des basses visions //Paris: Editions Scientifiques et Médicales Elsevier: Encyclopédie Médico Chirurgicale, 2000. -355p.

105. Coleman A. L., Yu F. Eye-related medicare costs for patients with age-related macular degeneration from 1995 to 1999 // Ophthalmology. — 2008. — V. 115. —P. 18-25.

106. Congdon N., O'Colmain B., Klaver C.C. et al. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States // Arch. Ophthalmol. -2004,-V. 122.-P. 477-485.

107. Cuzzocrea S., Reiter R.J. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury // Eur. J. Pharmacol. - 2001. -V.426. - P.1-10.

108. Del Zar M.M., Martinuzzo M., Falcon C., et al. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Evidence for a diurnal variation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - V.70. - P.246-251.

109. Decanini A. et al. Changesin select redox proteins of the retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration// Am. J. Ophtalmol. - 2007.-V.43. - P.607 - 615.

110. Delcourt C., Carriere I., Ponton-Sanchez A. et al. Light exposure and the risk of age-related macular degeneration: the Pathologies Oculaires Liées à l'Age (POLA) study II Arch. Ophthalmol. - 2001. - V. 119. - P. 1463-1468.

111. Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in human: biological role and clinical relevance// Biomed Pharmacother. - 2006. - V.60.- P.97 - 108.

112. Erol F.S., Topsakal C., Ozveren M.F. et al. Protective effects of melatonin and vitamin E in brain damage due to gamma radiation: an experimental study // J. Neurosurg. Rev. - 2004. - V. 27. - P. 65-69.

113. Feskanich D., Cho E., Schaumberg D.A. et al. Menopausal and reproductive factors and risk of age-related macular degeneration // Arch. Ophthalmol.

- 2008. - V. 126. - P. 519-524.

114. Floyd R.A., Carney J.M. Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress // Ann. Neurol. - 1992. - V.32 Suppl. - P.22-27.

115. Friedman E. et a!. Ocular blood flow velocity in age-related macular degeneration // Ophthalmology - 1995. - V. 102. - № 4. - P. 640- 646.

116. Fu L., Pelicano H., Liu J., Huang P., Lee C.C. The circadian gene Period2 plays an importnat role in tumor suppression and DNA damage response in vivo // Cell. - 2002. - V.l 11. - P. 41-50.

117. Gillette M. U., McArthur A.J. Circadian actions of melatonin at the supra-chiasmatic nucleus. // Behav. Brain. Res. - 1996. - V.73. - P. 135-139.

118. Girotti L., Lado M., lanjvsky O. et al. Low urinary 6-sulphaoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease // J. Pineal. Res. - 2000. - V. 29.

- P. 138-142.

119. Giulla T.A. Значение внутриглазного кровообращения в развитии ВМД // Новое в офтальмологии. - 2003. - № 4. - С. 44-46.

120. Grad B.R., Rozencwaig R. The role of melatonin and serotonin in aging: update // Psychoneuroendocrinology. 1993. - V. 18. - N 4. - P.283-295.

121. Hammond B.R. Jr., Johnson M.A. The age-related eye disease study (AREDS) // Nutr Rev. - 2002. - № 60(9). - P. 283-288.

122. Hawkins B.S., Bird A., Klein R., West S.K. Epidemiology of age-related macular degeneration // Mol. Vis. -1999. - V.3. - P. 5 - 26.

123. Hofman M.A., Swaab D.F. Living by the clock: The circadian pacemaker in older people // Ageing Res. Rev. - 2006. - V.5. - P. 33-51.

124. Hogg R., Chakravarthy U. AMD and microturient antioxidants// Curr. Eye. Res. - 2004. V.29. - P.387 - 401.

125. Holz F.G., Pauleikhoff D., Spaide R.F., Bird A.C. Age-related macular degeneration // Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag. -2004. - 238 p.

126. Housset B. Free radicals and respiratory pathology// C.R. Seances Soc.Biol. Fill.- 1994. -V. 188.-P. 321-333.

127. Hurd M. W., Ralph M.R. The significance of circadian organization for longevity int he golden hamster//J. Biol. Rhythms. - 1998. - V.13. - P. 430-436.

128. Iuvone P.M., Gan J. Functional interaction of melatonin receptors and D1 dopamine receptors in cultured chick retinal neurons // J. Neurosci. 1995. - V. 15. -P. 2179-2185.

129. Izumi K., Donaldson J., Minnich J. Oubain-induced seizures in rats: modification by melatonin and melanocyte-stimulating hormone //Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1973,-V. 51.-P. 572-578.

130. Jin B.K., Shin D.J., Jeong M.J. et al. Melatonin protects nigral dopaminergic neurons from l-methyl-4-phenylpyridinum (MPP) neurotoxicity in rats //Neurosci. Lett. - 1998. - V. 245. - P. 61-64.

131. Jones B. W., Marc R.E. Retinal remodeling during retinal degeneration // Exp. Eye Res. - 2005.- V. 81. - P. 123-137.

132. Justino L., Kergoat H., Kergoat M.J. Changes in the retinocorticale voked potentials in subjects 75 years of age and older // Clin. Neurophysiol. - 2001. -V. 112. -N 7. - P. 1343-1348.

133. Karasek M. Melatonin, human aging, and age-related diseases // Exp. Gerontol. 2004. - V. 39. - P. 1723-1729.

134. Khan J.C., Shahid H., Thurlby D.A. et al. Age related macular degeneration and sun exposure, iris colour, and skin sensitivity to sunlight // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - V.90. - P. 29-32.

135. Khan J.C., Thurlby D.A., Shahid H. et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularisation // British Journal of Ophthalmology. - 2006. - V. 90. - P.75-80.

136. Khavinson V.Kh., Maünin V.V., Trofimova S.V. et al. Inductive activity of retinal peptides // Bull. Exp. Biol. Med. - 2002. - Vol. 134, N 5. - P. 482-484.

137. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Troßmov A.V. et al. Morphofunctional Fundamentals for Peptide Regulation of Aging. // Biology Bulletin Reviews. -2011,-Vol. 1,№ 4. -P. 389-393.

138. Kilic E., Kilic V., Yulug B. et al. Melatonin reduced disseminate neuronal death after mild focal ischemia in mice via inhibition of caspase-3 in suitable as an add-on treatment to tissue-plasminogen activator // J. Pineal Res. -2004.-V. 36.-P. 171-176.

139. Klaver C. C., Wolts R. S., Vingerling J. R. et al. Age-specific prevalence and causes of blindness and visual impairment in an older population: the Rotterdam Study //Arch. Ophthalmol. - 1998. - V. 116. - P. 653-658.

140. Klein R. et al. The Wisconsin age-related maculopathy grading system // Ophthalmology - 1991. - V. 98. - № 7. - P. 1 128-1 133.

141. Klein R. et al. Evolving pathophysiological paradigms for age related macular degeneration // Br. J. Ophtahalmol. - 2001. - № 85. - P. 510-512.

142. Klein R., Klein B.E.K., Tomany S.C., et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy // Ophthalmology. - 2002. - V.109. - P. 1767-1778.

143. Klein R., Klein B. E. et al. Systemic markers of inflammation, endothelial dysfunction, and age-related maculopathy //Am. J. Ophthalmol. - 2005. -V. 140. -№1.-P. 35 -44.

144. Klein R., Klein B.E., Knudtson M.D. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in 4 racial/ethnic groups in the multi-ethnic study of atherosclerosis // Ophthalmology. - 2006. - V. 113. - P.373-380.

145. Klein R., Knudtson M.D., Cruickshanks K.J., Klein B.E. Further observations on the association between smoking and the long-term incidence and progression of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study // Arch. Ophthalmol.-2008.-V. 126. - P. 115-121.

146. Kunieda T., Minamino T., Katsuno T. et al. Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo // Circ. Res. -2006. - V.98.-P. 532-539.

147. La-Heij E. C., Liem A. 71, Hendrikse F. Age-related macular degeneration; therapeutic options // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2001. - V.21; 145(29).-P. 1390-1397.

148. Lapin I.P., Mirzaev S.M., Ryzov 1. V. Anticinvulsant activity of melatonin against seizures induced by quinolinate, glutamate, NMDA, and pentylentetra-zole in mice//J. Pineal Res. - 1998.-V. 24. - P. 215-218.

149. Leibowitz H.M., Krueger D.F., Maunder L.R., et al. The Framingham eye study monograph: an ophthalmological and epidemiological study of cataract, glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration //Surv. Ophthalmol. -1980.-V. 24. - P. 335-610.

150. Lima A.C., Louzada P.R., DeMello F.G. et al. Neuroprotection against Abeta and glutamate toxicity by melatonin: are GABA-receptor involved? // Neurotox. Res. - 2003. - V. 5. - P. 323-327. 151. Lutz W., Sanderson W., Scherbov S. The coming acceleration of global population ageing//Nature. -2008,- V. 451:-P. 716-719. 152. Macular and retinal diseases: recent advances in diagnosis and therapy / volume editors, P. Wiedemann, L. Kohen. - 1997. - 99 p.

153. Magri F., SarraS., Cinchetti W., et al. Qualitative and quantitative changes of melatonin levels in physiological and pathological aging and in centenarians. // J. Pineal. Res. - 2004. - V.36. - P. 256-261.

154. Martin F.J., Atienza G., Aldegunde M., Miquez J.M. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets: diurnal variation in responsiveness // Life Sci. -1993. - V.53. - P. 1079-1087.

155. Milam A.H., Curcio C.A., Cidaciyan A. V. et al. Dominant late-outset retinal degeneration with regional variation of sub-retinal pigment epithelium deposits, retinal function and photoreceptor degeneration // Ophthalmology. -2002. - V. 107. - P. 2256-2266.

156. Miller B.H., Olson S.L., TurekF. W. et al. Circadian Clock mutation disrupt estrous cyclicity and mainenance of pregnacy // Curr. Biol. - 2004. - V. 14. -P.1367-1373.

157. Mitchell P. et al. Five-year incidence of age-related maculopathy lesions: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. - 2002. - № 109(6). - P. 1092-1097.

158. O'Shea J.G. Age-related macular degeneration: a leading cause of blindness//Med. J. Aust. - 1996.-V. 165.-№10.-P. 561-564.

159. Paakkonen T. et al. Urinary melatonin: a noninvasive method to follow humanpineal function as in three experimental conditions// J. Pineal Res. -2006.-V. 40.-P. 110- 115.

160. Pandi-Perumal S.R. et al. Melatonin: Nature's most versatile biological signal? // FEBS J. - 2006. - V.273. - P.2813 -2838.

161. Pattern Committee. Age-related macular degeneration. San Francisco: American Academy of Ophthalmology (AAO). - 2003.- 30 p.

162. Paulus T. V. Mde Jong M. D.. Age-related macular degeneration//New England journal of medicine. - 2006. - V.355. - P. 1474 - 1485.

163. Perry W. Y., Christine A. C. Perypapillary chorioretinal atrophy: Bruch membrane changes and photoreceptor loss // Ophthalmol. - 2002. - V. 107-P. 334-343.

164. Pevet P., Bothorel B., Slotten H., et al. The chronobiotic properties of melatonin // Cell and Tissue Res. - 2002. - V.309, N. 1. - P. 183-191.

165. Pierce E.A. Prophylactic treatment of drusen in AMD // Bio Essay - 2001. -V. 23.-P. 605-618.

166. Portaluppi F., Montanari L., Bagni B. et al. Circadian rhythms of atrial natriuretic peptide, blood pressure and heart rate in normal subjects // Cardiology. - 1989. - V.76. - P.428-432.

167. Querra-Salva M.A., Guilleminault C., Claustrat B. et al. Rapid shift in peak melatonin secretion associated with improved performance in short work schedule // Sleep. - 1997. - V. 20. - P. 1145-1150.

168. Reiter R.J. The pineal gland: An important link to the environment //Int. Union. Physiol. Sci. - 1986.-V.l.-p. 202-205.

169. Reiter R.J. Melatonin: its sources, its message and the interpretation of the message//Adv. Pineal Res. - 1989.-V. 1.- 165-173.

170. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerinek E., Poeggler B. Review of the evidence supporting melatonins role as an antioxidnt // J.Pineal Res. - 1995. -N68. -P. 1-11.

171. Reiter R.J., Tan D.-X., Leon J. et al. When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke //Exp. Biol. Med. -2005,-V. 230.-P. 104-117.

172. Rohr U. D., Herold J. Melatonin deficiencies in women // Maturitas. -2002. - Suppl. 1. - V. 15. - N 41. - P. 85-104.

1 73. Rosen R., Hu D.N., Perez V., et al. Urinary 6-sulfatoxymelatonin level in age-related macular degeneration patients // Mol Vis. - 2009. - V.21 ;15. -P.1673-1679.

174. Sackett C.S., Schenning S. The age-related eye disease study: the results of the clinical trial // Insight. - 2002. - № 27(1). - P. 5-7.

175. Schuman J.S. Клинические исследования внутриглазного кровотока// Новое в офтальмологии - 2002. - № 2. - С. 34-35.

176. Seddon J. M. et al. Relative roles of genetic and environmental influences. The US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration // Arch Ophthalmol.-2005.-№ 123.-P. 321-327.

177. Sener G., Sehirli A.O., Keyer-Uysal M., Arbak S., Ersoy Y., Yegen B.C. The protective effect of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in the rat // J. Pineal Res. - 2002. - V.32. - P. 120-126.

178. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - V.23. - Suppl. 1. - P.79-83.

/ 79. Shibata S., Satake N., Takagi Т., Usui H. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery // Gen. Pharmacol. - 1989. - V.20. - P.677-680.

180. Shochat Т., Martin J., Maler M.et al. Illumination levels in nursing home patients: effects on sleep and activity rhythms //J. Sleep Res. - 2000. - V.9.-P.373-379.

181. Skene D.J., Lockley S. W., James K., et al. Correlation between urinary Cortisol and 6-sulphatoxymelatonin rhythms in field studies of blind subjects. // Clin. Endocrinol. - 1999. - V.50. - P.715-719.

182. Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer's disease. // Exp.Geront. - 2003. - V.38. - P. 199-206.

183. Smith, W., Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: The Blue Mountains Eye Study // Aust. & N. Z. J. Ophhalmol. - 1998. - № 26(3). - P. 203-206.

184. Srinivasan V., Pandi-Perumal S., Maestroni G.J.M. et al. Role of melatonin in neurodegenerative diseases //Neurotox. Res. - 2005. - V. 7. - P.293-318.

185. Srivastava A.K., Gupta S.K., Gupta Y.K. Effect of melatonin and phenytoin on an intracortical ferric chloride model of posttraumatic seizures in rats //Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2002. - V. 24. - P. 145-149.

186. Stankov В., Capsoni S., Lucini V.et al. Autoradiographic localization of putative receptors in the brains of two old world primates: cercopithecus ae-thiops and papio ursinus //Neuroscience. - 1993.- V.52. - P.459-468.

187. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of cir-cadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control. - 2001. - V. 12. -P. 279-287.

188. Sunness J.S., Rubin G.S., Applegate C.A., et al. Visual function abnormalities and prognosis in eyes with age-related geographic atrophy of the macula and good visual acuity // Ophthalmology. - 1997. - V. 104. - P. 1677-1691.

189. Tan J.S., Mitchell P., Kifley A. et al. Smoking and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Arch. Ophthalmol.-2007.-V. 125.-P. 1089-1095.

190. Terasaki H., Ishikawa K., Niwa Y., Piao C.H. et al. Changes in focal macular ERGs after macular translocation surgery with 360 degrees retinot-omy// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - V. 45. - № 2. - P.567-573.

191. Therapeutic potential of melatonin // eds G.Maestroni, A.Conti, R.Reiter. - Basel, New York. - 1997. - 256 p.

/92. Tomany S.C., Wang J.J., Van Leeuwen R. et al. Risk factors for incident age-related macular degeneration: pooled findings from 3 continents // Ophthalmology. - 2004. - V. 111. - P. 1280 - 1287.

193. Tosini G., Fukuhara C. Photic and circadian regulation of retinal melatonin in mammals//J. Neuroendocrinol. - 2003. - V.15. - P.364 - 369.

194. Turek F.W., Joshu C., Kohsaka A. et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice//Science.-2005,- V.308.-P. 1043-1045.

195. Vacas M.I., Del Zar M.M., Martinuzzo M., et al. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Correlation with plasma melatonin levels//J. Pineal Res. - 1991. - V.l 1. - P. 135-139.

196. Van Meurs J.C., ter Averst E., Hofland L.J., van Hagen P.M. Autologous peripheral retinal pigment epithelium translocation in patients with subfoveal neovascular membranes // Brit. J Ophthalmol. - 2004. - V. 88. - № 1. - P.

110-113.

197. Watanabe A., Shibata S., Watanabe S. Circadian rhythm of spontaneous neuronal activity in the suprachiasmatic nucleus of old hamster in vitro. // Brain Res. - 1995.-V.695.-P. 237-239.

198. Wiechmann A.F. Melatonin: parallels in pineal gland and retina // Exp. Eye Res. 1986. - V.42. - N 6. - P. 507-527.

199. Wiechmann A.F. Regulation of gene expression by melatonin: a microarray survey of the rat retina // J. Pineal Res. - 2002. - V.33. -P. 178-185.

200. Williams R. A., Brady B.L., Thomas R.J. The psychosocial impact of macular degeneration // Arch. Ophthalmol. - 1998. - V. 116. - №4.-P. 514-520.

201. Winkler B.S. et al. Oxidative damage and age related macular degeneration// Mol. Vis. 1999. V.5. P.32; Beatty S. et al. The role of oxidative in pa-

thogenesis of age-related macular degeneration// Surv.Ophthamol. - 2000. -V.45. -P.115- 134

202. World Health Organization. Knowledge translation framework for ageing and health//2012.-68 p.

203. Yuile P.G., Chin R.M., Izard M.A. Age-related macular degeneration: a leading cause of blindness // Med. J. Aust. - 1997. - V. 166. - № 6. - P. 331.

204. Zahlava J. et al. Optical coherence tomography in age-related macular degeneration // Cesk. Slov. Oftalmol. -2002. -№ 58(2). - P. 98-104.

205. Zawilska J.B., NowakJ.Z. Melatonin: from biochemistry to therapeutic applications.// Pol. J. Pharmacol. - 1999.-V.51,№ 1.-P.3-23.

206. Zhang J., Guo Y.D., Xing S.H. et al. The protective effects of melatonin on global cerebral ischemia-reperfusion injury gerbils // Yao Xue. Xue. Bao -2002,-V. 37.-P. 329-333.

207. Zhang Z., Yu C.X. Effect of melatonin on learning and memory impairment induced by aluminum chloride and its mechanism // Yao Xue. Xue. Bao -2002.-V. 37.-P. 682-686.

208. Zhao Z. Y.K)., Xie Y., Fu Y.R., et al. Aging and the circadian rhythm of melatonin: a cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age. // Chro-nobiol. Int. - 2002.- V.19. - P.l 171-1182.

209. Zitouni M., Pevet P., Masson-Pevet M. Brain and pituitary melatonin receptors in male rat during post-natal and pubertal development and the effect of pinealectomy and testosterone manipulation. // J.Neuroendocrinol. - 1996. -V.8, №8. - P.571-577.