Применение методов машинного обучения для разработки новых молекул с антибактериальной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Веселов Марк Сергеевич

• Веселов Марк Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Веселов Марк Сергеевич

Содержание

Список сокращений и обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Механизмы и этапы открытия антибиотиков

1.2 Проблемы в современной разработке антибиотиков

1.3 Тренды в медицинской химии антибактериальных препаратов

1.4 Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам

1.5. Применение компьютерных методов для разработки новых антибактериальных молекул

1.6. Недостатки существующих моделей

Глава 2. Материалы и методы

3.1. Референсная база данных антибактериальных соединений

3.2. Метод USR

3.3. Метод отбора соединений на стадию биологического тестирования

3.4. Биологическое тестирование

3.4.1. Высокопроизводительный скрининг

3.4.2. Ингибирование трансляции

3.4.2.1. In vivo тестирование

3.1.2.2. In vitro тестирование

3.4.3. МТТ тест

3.4.4. Минимальная ингибирующая концентрация

3.5. Обучающая выборка

3.6. Молекулярные дескрипторы

3.7. Компьютерное моделирование

3.7.1. Сегментация обучающей выборки

3.7.2. Генеративное топографическое картирование

3.7.3. Метод k-ближайших соседей

3.7.4. Градиентный бустинг

3.7.5. Случайный лес

3.7.6. Сеть прямого распространения

3.7.7. Логистическая регрессия

3.7.8. Метрики качества моделей

3.8. Экспериментальная валидация

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Отбор молекул на стадию биологического тестирования

3.2. Результаты биологического тестирования

3.3. Отбор дескрипторов

3.4. Анализ подструктурных фрагментов

3.5. Подготовка обучающей выборки

3.6. Обучение и выбор архитектуры модели

3.6.1. Обучение базовых моделей

3.6.2. Подбор оптимальных гиперпараметров

3.7. Экспериментальная валидация моделей

Заключение

Выводы

Благодарности

Библиографический список используемой литературы

Список сокращений и обозначений

A549 - клеточная линия (легкое, карцинома)

ADME/Tox - Absorption, Distribution, Metabolism, Excrection and Toxictity, всасывание, распределение, метаболизм и выведение токсических соединений

ANN - Artificial Neural Network, искусственная нейронная сеть

ATCC - American Type Culture Collection, Американская коллекция типовых культур

AUC - Area Under the Curve, площадь под кривой

CADD - Computer Aided Drug Design, компьютерные методы разработки лекарств

CC50 - цитотоксичность

DBSCAN - Density-based spatial clustering of applications with noise, основанная на плотности пространственная кластеризация для приложений с шумами DHFR - дигидрофолатредуктаза DT - Decision Trees, решающие деревья

EM - Expectation Maximization Algorithm, алгоритм максимального правдоподобия

ENR - еноил-ацилпереносящий-белок-редуктаза ERY - эритромицин

FDA - управление по контролю за продуктами и лекарствами США FDPS - фарнезилдифосфатсинтаза

FN - False Negatives, неправильно спрогнозированные объекты отрицательного класса

FP - False Positives, неправильно спрогнозированные объекты положительного класса

FPR - false positive rate, уровень ложноположительных результатов

GAIN - Generating Antibiotic Incentives Now, закон по стимулированию разработки новых антибиотиков

GTM - Generative Topographic Mapping, генеративное топографическое картирование

HEK293T - клеточная линия (из надпочечника абортированного эмбриона человека)

IBS - InterBioScreen, компания ИнтерБиоСкрин

IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования

IP - патентоспособность

ISE - Iterative Stochastic Exclusion, итеративное стохастическое исключение LDA - Linear Discriminant Analysis, линейный дискриминантный анализ LR - Logistic Regression, логистическая регрессия LVX - левофлоксацин

MCF7 - эпителиоподобная клеточная линия (из инвазивной аденокарциномы протоков молочной железы человека)

MLR - Multiple Linear Regression, множественная линейная регрессия MTT - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)2,5-дифенилтетразолийбромид MySQL - свободная реляционная система управления базами данных NN1 - скоринговая функция NNScore 1.0 NN2 - скоринговая функция NNScore

PCA - Principal Component Analysis, метод главных компонент RBF - Radial Basis Function, RBF RF - Random Forest, случайный лес RFP - ген красного флуоресцентного белка

ROC - Receiver Operating Characteristic, рабочая характеристика приёмника SOS-система - защитная система бактерий, которая активируется в ответ на повреждение ДНК

SVC - Support Vector Classifier, метод опорных векторов

TN - True Negatives, правильно спрогнозированные объекты отрицательного класса

TP - True Positives, правильно спрогнозированные объекты положительного класса

TPR - true positive rate, уровень истинно положительных результатов

UFF - Universal Force Field, универсальное силовое поле

USR - Ultrafast Shape Recognition, метод быстрого распознавания формы

VA13 - клеточная линия (легкое эмбриона, трансформированное WI-38 VA 13 subline 2RA вирусом SV-40)

cst - ближайший атом к ctd

ctd - центр масс молекулы

fst - самый дальний атом от ctd

ftf - самый дальний атом от fct

kNN - k-Nearest Neighbors, метод k-ближайших соседей

t-SNE - t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding, метод нелинейного снижения размерности и визуализации многомерных переменных

AtolC - штамм, в котором не экспрессируется мембранный белок tolC

БГМУ - Башкирский Государственный Медицинский Университет

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВПС - высокопроизводительный скрининг

ДМСО - диметилсульфоксид

ИС - индекс селективности

КССА - количественный анализ соотношения структура-активность

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

МЛУ ТБ - туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

МРЗС - метициллин-резистентный золотистый стафилококк

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение методов машинного обучения для разработки новых молекул с антибактериальной активностью»

Актуальность работы

В последние годы у большого числа инфекций возрастает устойчивость к антибактериальным препаратам, что представляет угрозу для здравоохранения. В том числе увеличивается количество инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). За последние два десятилетия значительно возросла устойчивость патогенных микроорганизмов к терапии первой линии [1]. Кроме того, наблюдается рост числа штаммов, устойчивых к препаратам второй и третьей линии терапии. Все это приводит к довольно серьезным клиническим последствиям, неудачному лечению заболеваний, высокой смертности и длительным госпитализациям, а также увеличению расходов на здравоохранение.

Многие крупные фармацевтические компании не инвестируют ресурсы в разработку новых антибактериальных молекул по ряду причин, одна из которых - слишком малая вероятность получить положительный результат в ходе клинических испытаний. Таким образом, ключевую роль в исследованиях по поиску новых антибактериальных препаратов начинают играть небольшие фармацевтические компании и академические учреждения. Повышение эффективности программ по поиску активных соединений, так называемых «хитов» для дальнейшей оптимизации является важной задачей, и ее решение возможно с привлечением современных методов компьютерного моделирования. Тем не менее, доступные на данный момент компьютерные модели имеют множество недостатков и не применимы для прогнозирования антибактериальной активности молекул с высоким структурным разнообразием. Учитывая это, главная цель настоящего исследования состояла в том, чтобы разработать эффективную компьютерную модель с хорошей прогностической способностью для поиска новых соединений, обладающих антибактериальной активностью. Для достижения этой цели была специальным образом сформирована обучающая выборка. Для ее набора был применен специальный подход к виртуальному скринингу молекул,

максимизирующий их структурное разнообразие с учетом их 3D формы. Эффективность модели была оценена с использованием независимой тестовой выборки, в которую были включены структуры с коэффициентом подобия Танимото не превышающим 0.5 по отношению к обучающим примерам. Несколько молекул продемонстрировали высокую антибактериальную активность и ингибирование трансляции in vitro и in vivo. Для лучших соединений были определены значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и цитотоксичности (CC50), позволяющие оценить индекс селективности (ИС). Многие обнаруженные активные соединения не описаны в патентах и в научных публикациях.

Целью работы является разработка компьютерной модели для прогнозирования антибактериальной активности малых молекул с высоким структурным разнообразием с применением методов машинного обучения. Для достижения этой цели ставились следующие задачи:

1. Создание базы данных известных активных молекул и соединений, которые в ходе биологических тестов не продемонстрировали антибактериальную активность, для дальнейшего учета при отборе молекул.

2. Отбор молекул, доступных в коммерческих коллекциях, на первый этап высокопроизводительного скрининга (ВПС) с использованием метода, позволяющего отбирать молекулы с высоким структурным разнообразием.

3. Анализ полученных в ходе биологического скрининга результатов, описание и характеристика химического пространства и подготовка представительной обучающей выборки. Расчет и отбор молекулярных дескрипторов.

4. Тестирование различных алгоритмов машинного обучения и разработка оптимальной прогностической модели.

5. Валидация построенной модели с использованием независимой тестовой выборки молекул, анализ полученных в ходе биологического тестирования результатов, оценка прогностической способности модели.

Научная новизна

В ходе исследования был предложен и реализован метод рационального отбора малых органических молекул с высоким структурным разнообразием, позволяющий сохранить покрытие коммерчески доступного химического пространства. С помощью этого метода был отобран и протестирован большой набор молекул на предмет их антибактериальной активности. На основе результатов скрининга была сформирована обучающая выборка, состоящая из более чем 74 тыс. малых молекул с экспериментально определенной антибактериальной активностью по отношению к штамму E. coli (AtolC) в единых условиях. Важно отметить, что аналогов такого представительного обучающего набора молекул в научной литературе не описано. Впервые был проведен анализ привилегированных подструктур, встречающихся в активных и неактивных молекулах, и обнаружены значимые закономерности. Впервые для решения задачи прогнозирования антибактериальной активности был применен метод генеративного топографического картирования. Многие найденные с помощью модели молекулы показали высокую антибактериальную активность и могут рассматриваться в качестве перспективных соединений для дальнейшей оптимизации. Некоторые обнаруженные молекулы ингибируют трансляцию и обладают низкой цитотоксичностью (CC50) по отношению к панели эукариотических клеточных линий, обеспечивая тем самым высокий индекс селективности (ИС). На основе предварительного патентного исследования, ряд молекул можно отнести к классу патентоспособных.

Практическая значимость

Разработанный метод рационального отбора потенциально активных и обладающих высоким структурным разнообразием молекул, позволяет снизить общее количество молекул для биологического тестирования, при этом сохраняя хорошее покрытие химического пространства. Разработанная

компьютерная модель позволяет прогнозировать антибактериальную активность соединений (хит-рейт 24% на независимой тестовой выборке с высоким структурным разнообразием). В ходе экспериментов были обнаружены ранее не описанные молекулы с высокой антибактериальной активностью, в том числе соединение, активное в отношении клинически значимых штаммов (5'-[(4-бромбензоил)амино]-2,3'-битиофен-4'-карбоновая кислота).

Результаты диссертационного исследования внесли значительный вклад в работу по гранту РНФ №17-74-30012 «Новый рациональный подход к разработке антибактериальных и противоопухолевых лекарственных молекул с применением технологии высокопроизводительного скрининга»

Основные положения диссертационного исследования, выносимые на защиту

1. Наибольший вклад в разделение активных и неактивных молекул вносят следующие химические группы: карбоксильная группа, а,в-ненасыщенные карбонилы и аллилы, имидазол, хинолин и бензимидазол (характерны для активных молекул); фуран, пиперазин, пропаноильная группа и бензодиоксольный фрагмент (характерны для неактивных молекул).

2. Наибольший вклад в разделение активных и неактивных молекул вносят следующие молекулярные дескрипторы: HBD (количество потенциальных доноров водородной связи), Ну (индекс гидрофильности), ЯВ (число свободно вращающихся связей), logS (логарифм растворимости в воде), и др.

3. Наилучшую точность для прогнозирования антибактериальной активности на обучающей выборке в проведенном эксперименте показал алгоритм градиентного бустинга.

4. При валидации прогностической способности на независимой тестовой выборке с высоким структурным разнообразием хит-рейт эксперимента составил 24%, что гораздо выше по сравнению с показателем в 2% при рандомном скрининге.

5. Обнаруженные с помощью модели хемотипы соединений обладают активностью, сравнимой с известными лекарствами (левофлоксацин и эритромицин). Одно из соединений (соединение 1 - 5'-[(4-бромбензоил)амино]-2,3'-битиофен-4'-карбоновая кислота) показало активность в отношении клинически значимого штамма S. aureus.

Личный вклад автора и апробация работы.

Автором были проведены работы по сбору данных и референсных баз молекул, их подготовке и обработке. Были реализованы оригинальные программные модули для отбора молекул и модели для прогнозирования активности. Был проведен анализ данных результатов биологического тестирования.

Результаты, полученные в ходе проделанной работы, были представлены на всероссийских и международных конференциях: XXVIII Зимняя молодежная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", Институт Биоорганической Химии РАН, Россия, 8-11 февраля 2016; Международная конференция Chemical Biology 2016, EMBL Heidelberg, Германия, 31 августа - 3 сентября 2016; V Съезд физиологов СНГ, V Съезд Биохимиков России, Сочи, Россия, 4-8 октября 2016; Международная конференция FEBS 2018, Прага, Чехия, 7-12 июля 2018 (итого - 4 научных конференции).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, среди них: 6 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 в тезисах международных научных конференций, 6 в международных журналах, индексируемых в базах данных Scopus и WoS.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка сокращений, и списка литературы. Общее количество страниц: 113. Работа содержит 17 иллюстраций и 18 таблиц; список литературы включает 129 наименований.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Механизмы и этапы открытия антибиотиков

Антибиотики действуют на важные биохимические процессы, которые приводят к ингибированию роста и деления клеток и, в случае бактерицидных агентов, гибели клеток [2]. Первыми антимикробными агентами стали синтетические молекулы, обнаруженные в ходе скрининга библиотек органических веществ, в частности красителей. Важным этапом в исследованиях было открытие того, что бактерии и грибы в окружающей среде продуцируют метаболиты, которые могут лечить бактериальные инфекции у людей с очень хорошей эффективностью и незначительными побочными эффектами. Стратегия, разработанная С. Ваксманом, первооткрывателем стрептомицина, заключалась в исследовании бактерий, обитающих в почве (в частности спорообразующих актиномицетов) с целью нахождения метаболитов, которые блокируют рост патогенных микроорганизмов. Этот метод был впоследствии назван платформой Ваксмана [3]. Простота и эффективность платформы положили начало «золотой эре» открытия антибиотиков (рисунок 1) - периода, в который были открыты большинство соединений на основе хемотипов (химических классов) природного происхождения, составляющих большую часть антибактериальных лекарственных препаратов, доступных на сегодняшний день (таблица 1).

Таблица 1. Классы антибиотиков, которые были открыты в период «золотой эры»

Хемотип Мишень Тип действия Примеры

Сульфонамиды Синтез фолата Бактериостатич еский Сульфониламид

Бета-лактамы Синтез клеточной стенки Бактерицидный Пенициллины, цефалоспоримы, карбапенемы

Аминогликозиды Синтез белка Бактерицидный Спектиномицин, канамицин, неомицин

Тетрациклины Синтез белка Бактериостатич еский Тетрациклин, доксициклин

Хлорамфениколы Синтез белка Бактериостатич еский Хлорамфеникол

Макролиды Синтез белка Бактериостатич еский Эритромицин, кларитромицин

Гликопептиды Синтез клеточной стенки Бактерицидный Ванкомицин, тейкопланин

Оксазолидиноны Синтез белка Бактериостатич еский Линезолид

Ансамицины Синтез РНК Бактерицидный Рифамицин

Хинолоны Синтез ДНК Бактерицидный Ципрофлоксацин

Стрептограмины Синтез белка Бактерицидный Пристинамицин

В ходе разработки платформы были введены экспериментальные критерии активности, которые использовались в дальнейших исследованиях по поиску лекарств. Это, к примеру, измерение ингибирования роста клеток in vitro в питательных средах в качестве основного способа определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) соединения.

1950

1975

2000

2025

"Золотая эра"

Соединения природного происхождения Платформа Ваксмана Высокая вероятность успеха

Методы медицинской химии Синтетическая оптимизация Платформа Ваксмана Антибиотики широкого спектра действия Высокая вероятность успеха

Увеличение резистентности Компьютерные методы разработки лекарств Действие на определенные мишени Антибиотики широкого спектра действия Низкая вероятность успеха

Методы медицинской химии Синтетическая оптимизация Платформа Ваксмана Антибиотики широкого спектра действия Высокая вероятность успеха

Рисунок 1. Периоды развития в разработке антибиотиков.

На графике изображены характерные для каждого периода методы исследований. Он показывает историю и путь возможного развития в сфере разработки антибиотиков. Во время «золотой эры» были открыты сульфонамиды и пенициллин, а также применялись методы С. Ваксмана и его современников по выделению экстрактов природного происхождения для поиска новых структур антибиотиков. В последующие годы с развитием медицинской химии первоначально обнаруженные молекулы подвергали структурным модификациям. С увеличением резистентности большее внимание уделялось разработке антибиотиков широкого спектра действия. Также были предприняты попытки поиска препаратов, селективно действующих на конкретные мишени, что не привело к большому успеху. Предполагается, что в будущем больший фокус будет делаться на ранее неизвестных мишенях и препаратах узкого спектра действия.

К середине 1960-х годов становилось все труднее находить новые структуры антибиотиков, используя платформу Ваксмана. Поскольку найденные с ее помощью молекулы являются продуктом эволюции микробов

в естественной среде и не предназначены для использования в качестве лекарств, большинство из них имеет неоптимальные фармакологические свойства. Другой проблемой является устойчивость к этим антибиотикам, которая является результатом хромосомных мутаций и горизонтального переноса генов между бактериями. Попытки решить эти проблемы привели к применению методов медицинской химии, которая характеризует начало следующего большого этапа в открытии антибиотиков. В этот период преобладали экспериментальные подходы, направленные на создание синтетических аналогов веществ природного происхождения, обнаруженных ранее в период «золотой эры». Такие модификации привели к улучшенным свойствам молекул и, как следствие, более успешной терапии. У новых препаратов было меньше проблем с устойчивостью, они обладали расширенным спектром действия и для них требовались меньшие дозы. Эти препараты оказали существенное влияние на медицинскую практику того времени.

Большинство существующих антибиотиков действуют на клеточную стенку бактерий, ДНК или рибосомы. За некоторыми исключениями, эти соединения оказывают комплексное воздействие на бактериальную клетку и часто действуют на более чем одну биомишень. в-лактамные антибиотики, такие как пенициллин, ковалентно связываются пенициллинсвязывающими белками. В совокупности эти ферменты отвечают за синтез и формирование структурных компонентов бактериальной клеточной стенки, и их ингибирование приводит к гибели бактерий. Антибиотики, которые действуют на рибосому, приводят к ингибированию синтеза белка. Ингибиторы топоизомеразы нарушают синтез ДНК. За счет действия на большое число мишеней в клетке можно снизить эффект спонтанной резистентности, возникшей в результате мутации в гене какой-то определенной мишени. Действие антибиотиков часто приводит ко многим офф-таргет эффектам, чего не происходит при селективном воздействии на определенную мишень. Все больше данных свидетельствует о том, что в -

лактамные антибиотики дезорганизуют механизм синтеза клеточной стенки бактерий гораздо более сложным способом, чем простое ингибирование пенициллинсвязывающих белков [4]. Рибосома представляет собой макромолекулярный комплекс со многими ферментативными функциями, регуляторными участками и компонентами. При воздействии аминогликозидов на рибосому нарушается процесс синтеза белковой цепи, который приводит к возникновению аберрантных белков, встраивающихся в цитоплазматическую мембрану и нарушающих ее молекулярную организацию [5,6]. Несмотря на то, что эта гипотеза остается спорной, наиболее распространенным мнением считается, что гибель бактериальных клеток является сложным процессом и задействует большое число клеточных путей. Многие антибиотики природного происхождения являются продуктом отбора по этим сложным признакам на протяжении миллионов лет эволюции. Поэтому, возможно, современные методы разработки лекарств еще не привели к открытию соединений с такой эффективностью, которая была бы сравнима с эффективностью природных антибиотиков первого поколения и их синтетически модифицированных производных.

1.2 Проблемы в современной разработке антибиотиков

После открытий «золотой эры» в сфере разработки антибиотиков наблюдался период стагнации, который начался в 1960 -х годах и продолжался до начала 1990-х годов, когда возобновление усилий по поиску новых хемотипов было вызвано возникновением новых механизмов резистентности. В это время начали появляться инновационные подходы, которые стали применять для разработки лекарств во всех терапевтических областях. Эти подходы были основаны на новых технологиях, таких как работа с рекомбинантной ДНК и комбинаторный синтез для создания больших химических библиотек. Увеличение точности методов определения структуры белка позволило рационально подходить к разработке малых молекул, а роботизированная обработка облегчила высокопроизводительное

биологическое тестирование. Кроме того, прорыв в компьютерных методах позволил обрабатывать гораздо большие объемы данных. В сочетании с новыми геномными технологиями эти достижения позволили создать модель разработки «от генов к лекарствам», которая стала с успехом применяться во многих терапевтических областях [7]. В этой модели процесс разработки нового лекарства происходит рациональным образом на основе данных мутагенеза, структуры мишени и предположений о механизме связывания малой молекулы в активном сайте. Тем не менее, за более чем два десятилетия, использование этих подходов не привело к обнаружению принципиально новых антибактериальных препаратов.

На сферу разработки антибактериальных средств особенно повлияли достижения в области работы с геномными данными и технологиями. Первым секвенированным патогеном стал организм Haemophilus influenzae [8]. С тех пор были секвенированы тысячи бактериальных геномов. Высокопроизводительные методы, которые могут создавать точные делеции в масштабе генома, использовались для методического исследования генов грамположительной бактерии Bacillus subtilis [9] грамотрицательной бактерии Escherichia coli [10]. Такие патогены, как Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и M. tuberculosis [11] также были предметом систематических подходов к мутагенезу [12,13]. Целью этих широкомасштабных исследований было выявление новых мишеней для ряда антибиотиков, которые не подвержены существующим механизмам устойчивости [14].

С учетом возрастающей резистентности, неудачи в поиске новых антибактериальных хемотипов стали причиной большой обеспокоенности со стороны научного сообщества. Проведенные исследования были детально проанализированы отраслевыми экспертами [15-17], которые выявили основные причины этих неудач. Одной из них была невозможность найти молекулы, одновременно удовлетворяющие всем необходимым критериям. В ходе исследований по анализу бактериальных генов находили множество потенциальных мишеней (до 160 за один эксперимент) [15]. Затем в

отношении этих мишеней проводили биологическое тестирование молекул in vitro c целью найти активные лиганды. Высокопроизводительные скрининги больших коллекций синтетических соединений часто приводили к обнаружению молекул с необходимыми физико-химическими свойствами. Тем не менее, дальнейшая разработка найденных на стадии первичного скрининга молекул претерпевала неудачу, в основном из-за их несоответствия ряду других критериев, например, активности по отношению к определенному спектру патогенов (например, грамотрицательных организмов). Разработка молекул, действующих на грамотрицательные бактерии, столкнулась с большими сложностями из-за плохого понимания механизма проникновения лекарств через бактериальную мембрану -свойства, которое особенно важно в этой группе патогенов.

Были также опасения насчет быстрого развития резистентности, которая часто появляется в случае разработки препарата, действующего только на одну мишень. Помимо поиска молекул, действующих на какие -то определенные биомишени (с помощью биохимических тест-систем), проводились масштабные скрининговые кампании, в ходе которых молекулы тестировали в клеточных тест-системах. Однако данные активных соединений, которые получаются в результате таких экспериментов, трудно анализировать, поскольку неизвестен их механизм действия. Сейчас наблюдается возрастающий интерес к использованию подходов, основанных на клеточных тест-системах, позволяющих выяснять какой-либо определенный механизм действия или идентифицировать класс антибиотиков [18]. В конечном счете, для разработки стратегии оптимизации полученных в скрининговых кампаниях хитов будет необходимо сфокусироваться на исследовании отдельных мишеней или механизмов действия, поэтому все более важным становится понимать недостатки различных подходов.

1.3 Тренды в медицинской химии антибактериальных препаратов

История открытия антибиотиков показывает, что вещества природного происхождения, особенно те, которые являются продуктом жизнедеятельности микроорганизмов, наиболее перспективны с точки зрения разработки новых антибактериальных средств. Поскольку они являются результатом естественного отбора, эти соединения обладают высокой эффективностью и оптимальными физико-химическими свойствами. И все же у них много недостатков. У антибиотиков природного происхождения очень сложная химическая структура, которую трудно воспроизвести или модифицировать в лабораторных условиях, что осложняет получение их производных. Фармакология большинства антибиотиков первого поколения, которые являются микробными метаболитами, также имеет множество недостатков. Поскольку эти метаболиты являются важными компонентами химической среды микроорганизмов, генетические элементы, обеспечивающие к ним устойчивость, сохраняются и часто широко распространяются среди бактерий [19,20]. Большинство антимикробных метаболитов природного происхождения уже идентифицировано и описано (за последние несколько десятилетий было описано более 20000 соединений природного происхождения), поэтому тест-системы на основе платформы Ваксмана [3], несмотря на свою высокую эффективность, не приводят к обнаружению новых молекул. Так, например, применение платформы Ваксмана для скрининга веществ, полученных из группы актиномицетов, приводит к нахождению уже известных соединений [21]. Другой сложностью является то, что создание библиотек микроорганизмов, подготовка экстрактов веществ для скрининга, а также очистка и определение характеристик активных соединений являются очень трудоемкими и дорогостоящими.

Вышеописанные сложности стали причиной того, что большинство крупных фармацевтических компаний остановило исследования соединений природного происхождения и переключилось на синтетические молекулы. Библиотеки синтетических молекул могут содержать несколько миллионов

соединений и обеспечивают доступ к обширной области химического пространства. Химическая структура молекул синтетического происхождения позволяет относительно легко масштабировать и расширять эти библиотеки с помощью методов медицинской и комбинаторной химии, в целях исследования взаимосвязей структура-активность, повышения активности соединений или оптимизации их фармакологических свойств. Одним из наиболее успешных классов антибиотиков за последние четыре десятилетия стали синтетические фторхинолоны. Библиотеки синтетических соединений являются основой исследований большинства фармацевтических компаний и источником многих лекарств, действующих на обширный спектр биомишеней, включая протеинкиназы, рецепторы, связанные с G-белком, и ионные каналы. Несмотря на то, что в течение трех десятилетий такие коллекции исследовались на предмет поиска новых антибиотиков (с применением современных платформ и тест-систем), до сих пор изучена не вся область химического пространства. В библиотеках синтетических соединений большинства фармацевтических компаний, как правило, преобладают молекулы, соответствующие определенному набору физико-химических параметров, например, правилам Липински [22]. Однако свойства антибиотиков, которые применяются в клинической практике, не соответствуют этим параметрам [23]. В том числе, таким правилам не соответствует большинство из современных антибактериальных препаратов, которые являются продуктами природного происхождения или их производными. Основной недостаток синтетических соединений заключается в их неспособности проникать через клеточную оболочку бактерий, которая включает в себя внутренние и внешние мембраны, порины и сложные углеводные полимеры, а также их восприимчивость к активному оттоку из клетки. Антибиотики природного происхождения, наоборот, были приспособлены для преодоления этих трудностей в процессе эволюции бактерий. В итоге, скрининг библиотек природных соединений находит активные, но уже известные и неселективные соединения, а скрининг

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Веселов Марк Сергеевич, 2019 год

Библиографический список используемой литературы

1. Fowler T., Walker D., Davies S.C. The risk/benefit of predicting a postantibiotic era: Is the alarm working? // Annals of the New York Academy of Sciences. 2014. Vol. 1323, № 1. P. 1-10.

2. Fischbach M.A., Walsh C.T. Antibiotics for emerging pathogens // Science. 2009. Vol. 325, № 5944. P. 1089-1093.

3. Lewis K. Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery // Nature. 2012. Vol. 485, № 7399. P. 439-440.

4. Cho H., Uehara T., Bernhardt T.G. Beta-lactam antibiotics induce a lethal malfunctioning of the bacterial cell wall synthesis machinery // Cell. 2014. Vol. 159, № 6. P. 1300-1311.

5. Wilson D.N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance // Nat. Rev. Microbiol. 2014. Vol. 12, № 1. P. 35-48.

6. Demirci H. et al. A structural basis for streptomycin-induced misreading of the genetic code // Nat. Commun. 2013. Vol. 4. P. 1355.

7. Macarron R. et al. Impact of high-throughput screening in biomedical research // Nat. Rev. Drug Discov. 2011. Vol. 10, № 3. P. 188-195.

8. Fleischmann R.D. et al. Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd // Science. 1995. Vol. 269, № 5223. P. 496-512.

9. Kobayashi K. et al. Essential Bacillus subtilis genes // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003. Vol. 100, № 8. P. 4678-4683.

10. Baba T. et al. Construction of Escherichia coli K-12 in-frame, single-gene knockout mutants: the Keio collection // Mol. Syst. Biol. EMBO Press, 2006. Vol. 2, № 1. P. 2006.0008.

11. Jain P. et al. Specialized transduction designed for precise high-throughput unmarked deletions in Mycobacterium tuberculosis // MBio. 2014. Vol. 5, № 3. P. e01245-14.

12. Jacobs M.A. et al. Comprehensive transposon mutant library of Pseudomonas aeruginosa // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003. Vol. 100, № 24. P. 14339-

14344.

13. Forsyth R.A. et al. A genome-wide strategy for the identification of essential genes in Staphylococcus aureus // Molecular Microbiology. 2002. Vol. 43, № 6. P. 1387-1400.

14. Brown E.D., Wright G.D. New targets and screening approaches in antimicrobial drug discovery // Chem. Rev. 2005. Vol. 105, № 2. P. 759-774.

15. Payne D.J. et al. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery // Nat. Rev. Drug Discov. 2007. Vol. 6, № 1. P. 29-40.

16. Silver L.L. Challenges of Antibacterial Discovery // Clinical Microbiology Reviews. 2011. Vol. 24, № 1. P. 71-109.

17. Tommasi R. et al. ESKAPEing the labyrinth of antibacterial discovery // Nature Reviews Drug Discovery. 2015. Vol. 14, № 8. P. 529-542.

18. Farha M.A., Brown E.D. Unconventional screening approaches for antibiotic discovery // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015. Vol. 1354. P. 54-66.

19. D'Costa V.M. et al. Sampling the antibiotic resistome // Science. 2006. Vol. 311, № 5759. P. 374-377.

20. Bhullar K. et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 4. P. e34953.

21. Baltz R.H. Marcel Faber Roundtable: is our antibiotic pipeline unproductive because of starvation, constipation or lack of inspiration? // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2006. Vol. 33, № 7. P. 507-513.

22. Lipinski C.A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. Vol. 46, № 1-3. P. 3-26.

23. O'Shea R., Moser H.E. Physicochemical properties of antibacterial compounds: implications for drug discovery // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51, № 10. P. 2871-2878.

24. Galloway W.R.J.D. et al. The discovery of antibacterial agents using diversity-oriented synthesis // Chem. Commun. . 2009. № 18. P. 2446-2462.

25. Rachakonda V. et al. Design, diversity-oriented synthesis and structure activity

relationship studies of quinolinyl heterocycles as antimycobacterial agents // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 70. P. 536-547.

26. Han S. et al. Structural basis for effectiveness of siderophore-conjugated monocarbams against clinically relevant strains of Pseudomonas aeruginosa // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. Vol. 107, № 51. P. 22002-22007.

27. Eisenstein B.I. et al. Daptomycin: From the Mountain to the Clinic, with Essential Help from Francis Tally, MD // Clinical Infectious Diseases. 2010. Vol. 50, № s1. P. S10-S15.

28. Gerber M., Ackermann G. 0PT-80, a macrocyclic antimicrobial agent for the treatment of Clostridium difficile infections: a review // Expert Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 17, № 4. P. 547-553.

29. Brown E.D. Is the GAIN Act a turning point in new antibiotic discovery? // Canadian Journal of Microbiology. 2013. Vol. 59, № 3. P. 153-156.

30. Spellberg B. et al. Novel Approaches Are Needed to Develop Tomorrow's Antibacterial Therapies // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2015. Vol. 191, № 2. P. 135-140.

31. Kishii R., Yamaguchi Y., Takei M. In Vitro Activities and Spectrum of the Novel Fluoroquinolone Lascufloxacin (KRP-AM1977) // Antimicrob. Agents Chemother. 2017. Vol. 61, № 6.

32. Organization W.H., Others. Global Antimicrobial Resistance Surveillance System 2015. WHO Press: Geneva, Switzerland, 2015.

33. Organization W.H., Others. Worldwide country situation analysis: response to antimicrobial resistance // Worldwide country situation analysis: response to antimicrobial resistance. 2015.

34. WHO. World health statistics 2016: monitoring health for the SDGs. 2016 // URL: https://www. who. int/ gho/publications/world_health_statistics/2017/en/[accessed 2018-11-30][WebCite Cache ID 74JjNiLk7].

35. Zignol M. et al. Twenty Years of Global Surveillance of Antituberculosis-Drug

Resistance // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, № 11. P. 1081-1089.

36. You Y., Silbergeld E.K. Learning from agriculture: understanding low-dose antimicrobials as drivers of resistome expansion // Front. Microbiol. 2014. Vol. 5. P. 284.

37. Kaku N. et al. Influence of antimicrobial regimen on decreased in-hospital mortality of patients with MRSA bacteremia // J. Infect. Chemother. 2014. Vol. 20, № 6. P. 350-355.

38. Peres D., Pina E., Fonseca Cardoso M. Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus (MRSA) in a Portuguese hospital and its risk perception by health care professionals // Revista Portuguesa de Saúde Pública. 2011. Vol. 29, № 2. P. 132-139.

39. Thampi N. et al. Multicenter study of health care cost of patients admitted to hospital with Staphylococcus aureus bacteremia: Impact of length of stay and intensity of care // Am. J. Infect. Control. 2015. Vol. 43, № 7. P. 739-744.

40. Diel R. et al. Cost of multi drug resistance tuberculosis in Germany // Respir. Med. 2014. Vol. 108, № 11. P. 1677-1687.

41. Martinez J.L. General principles of antibiotic resistance in bacteria // Drug Discov. Today Technol. 2014. Vol. 11. P. 33-39.

42. Gauzit R., Lakdhari M. Generic antibiotic drugs: is effectiveness guaranteed? // Med. Mal. Infect. 2012. Vol. 42, № 4. P. 141-148.

43. Tattevin P. et al. Efficacy and quality of antibacterial generic products approved for human use: a systematic review // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58, № 4. P. 458-469.

44. Martínez J.L., Baquero F. Emergence and spread of antibiotic resistance: setting a parameter space // Ups. J. Med. Sci. 2014. Vol. 119, № 2. P. 68-77.

45. McKay G., Nguyen D. Antibiotic Resistance and Tolerance in Bacterial Biofilms // Handbook of Antimicrobial Resistance. 2014. P. 1-24.

46. Hoiby N. et al. The clinical impact of bacterial biofilms // Int. J. Oral Sci. 2011. Vol. 3, № 2. P. 55-65.

47. Sun F. et al. Biofilm-associated infections: antibiotic resistance and novel

therapeutic strategies // Future Microbiol. 2013. Vol. 8, № 7. P. 877-886.

48. Chadha T. Bacterial Biofilms: Survival Mechanisms and Antibiotic Resistance // Journal of Bacteriology & Parasitology. 2014. Vol. 05, № 03.

49. de Souza Mendes C.D., de Souza Antunes A.M. Pipeline of Known Chemical Classes of Antibiotics // Antibiotics (Basel). 2013. Vol. 2, № 4. P. 500-534.

50. Tavares L.S. et al. Strategies and molecular tools to fight antimicrobial resistance: resistome, transcriptome, and antimicrobial peptides // Front. Microbiol. 2013. Vol. 4. P. 412.

51. East S.P., Silver L.L. Multitarget ligands in antibacterial research: progress and opportunities // Expert Opin. Drug Discov. 2013. Vol. 8, № 2. P. 143-156.

52. Feng X. et al. Antiinfectives targeting enzymes and the proton motive force // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. Vol. 112, № 51. P. E7073-E7082.

53. Bush K. Improving known classes of antibiotics: an optimistic approach for the future // Curr. Opin. Pharmacol. 2012. Vol. 12, № 5. P. 527-534.

54. Organization W.H., Others. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization, 2014.

55. Kahn L.H. One Health and the Politics of Antimicrobial Resistance. JHU Press, 2016. 208 p.

56. Wong E.B., Cohen K.A., Bishai W.R. Rising to the challenge: new therapies for tuberculosis // Trends Microbiol. 2013. Vol. 21, № 9. P. 493-501.

57. Talele T.T., Khedkar S.A., Rigby A.C. Successful applications of computer aided drug discovery: moving drugs from concept to the clinic // Curr. Top. Med. Chem. 2010. Vol. 10, № 1. P. 127-141.

58. Tropsha A. Best Practices for QSAR Model Development, Validation, and Exploitation // Mol. Inform. 2010. Vol. 29, № 6-7. P. 476-488.

59. Speck-Planche A., Kleandrova V.V., M Natalia D. New insights toward the discovery of antibacterial agents: Multi-tasking QSBER model for the simultaneous prediction of anti-tuberculosis activity and toxicological profiles of drugs // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013. Vol. 48, № 4 -5. P. 812-818.

60. Speck-Planche A., Cordeiro M.N.D.S. Simultaneous virtual prediction of anti-Escherichia coli activities and ADMET profiles: A chemoinformatic complementary approach for high-throughput screening // ACS Comb. Sci. 2014. Vol. 16, № 2. P. 78-84.

61. Speck-Planche A., Cordeiro M.N.D.S. Simultaneous modeling of antimycobacterial activities and ADMET profiles: a chemoinformatic approach to medicinal chemistry // Curr. Top. Med. Chem. 2013. Vol. 13, №2 14. P. 16561665.

62. Speck-Planche A., Kleandrova V.V., M N D. Chemoinformatics for rational discovery of safe antibacterial drugs: Simultaneous predictions of biological activity against streptococci and toxicological profiles in laboratory animals // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2013. Vol. 21, № 10. P. 2727-2732.

63. Prado-Prado F.J. et al. Unified QSAR approach to antimicrobials. Part 2: predicting activity against more than 90 different species in order to halt antibacterial resistance // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15, № 2. P. 897-902.

64. Prado-Prado F.J. et al. Multi-target spectral moments for QSAR and Complex Networks study of antibacterial drugs // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 11. P. 4516-4521.

65. Tosco P., Balle T. A 3D-QSAR-driven approach to binding mode and affinity prediction // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52, № 2. P. 302-307.

66. Clark R.D., Norinder U. Two personal perspectives on a key issue in contemporary 3D QSAR // WIREs Comput Mol Sci. 2012. Vol. 2, № 1. P. 108113.

67. Durrant J.D. et al. Comparing neural-network scoring functions and the state of the art: applications to common library screening // J. Chem. Inf. Model. 2013. Vol. 53, № 7. P. 1726-1735.

68. Durrant J.D., Andrew McCammon J. NNScore: A Neural-Network-Based Scoring Function for the Characterization of Protein-Ligand Complexes // Journal of Chemical Information and Modeling. 2010. Vol. 50, № 10. P. 18651871.

69. Durrant J.D., McCammon J.A. NNScore 2.0: A Neural-Network Receptor-Ligand Scoring Function // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2011. Vol. 51, № 11. P. 2897-2903.

70. Murcia-Soler M. et al. Artificial neural networks and linear discriminant analysis: a valuable combination in the selection of new antibacterial compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44, № 3. P. 1031-1041.

71. Sabet R. et al. Computer-aided design of novel antibacterial 3-hydroxypyridine-4-ones: application of QSAR methods based on the MOLMAP approach // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2012. Vol. 26, № 3. P. 349-361.

72. Fjell C.D. et al. Identification of novel antibacterial peptides by chemoinformatics and machine learning // J. Med. Chem. 2009. Vol. 52, № 7. P. 2006-2015.

73. Cherkasov A. et al. Use of artificial intelligence in the design of small peptide antibiotics effective against a broad spectrum of highly antibiotic-resistant superbugs // ACS Chem. Biol. 2009. Vol. 4, № 1. P. 65-74.

74. Hu L. et al. Binding MOAD (Mother Of All Databases) // Proteins. 2005. Vol. 60, № 3. P. 333-340.

75. Wang R. et al. The PDBbind database: Collection of binding affinities for protein- ligand complexes with known three-dimensional structures // J. Med. Chem. ACS Publications, 2004. Vol. 47, № 12. P. 2977-2980.

76. Wang R. et al. The PDBbind database: methodologies and updates // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48, № 12. P. 4111-4119.

77. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading // J. Comput. Chem. 2010. Vol. 31, № 2. P. 455-461.

78. Durrant J.D., McCammon J.A. BINANA: a novel algorithm for ligand-binding characterization // J. Mol. Graph. Model. 2011. Vol. 29, № 6. P. 888-893.

79. Wang Y.-T. Insights from modelling the 3D structure of the 2013 H7N9 influenza A virus neuraminidase and its binding interactions with drugs // Med.

Chem. Commun. The Royal Society of Chemistry, 2013. Vol. 4, № 10. P. 1370-1375.

80. Lu S.-J., Chong F.-C. Combining molecular docking and molecular dynamics to predict the binding modes of flavonoid derivatives with the neuraminidase of the 2009 H1N1 influenza A virus // Int. J. Mol. Sci. 2012. Vol. 13, № 4. P. 4496-4507.

81. Waingeh V.F., Groves A.T., Eberle J.A. Binding of quinoline-based inhibitors to Plasmodium falciparum lactate dehydrogenase: a molecular docking study // Open Journal of Biophysics. Scientific Research Publishing, 2013. Vol. 3, № 04. P. 285.

82. Nunes A.S. et al. Activity of chalcones derived from 2, 4, 5-trimethoxybenzaldehyde against Meloidogyne exigua and in silico interaction of one chalcone with a putative caffeic acid 3-O ... // Experimental. Elsevier, 2013.

83. Shi J. et al. PMS1077 Sensitizes TNF-a Induced Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells by Blocking NF-kB Signaling Pathway // PLoS ONE. 2013. Vol. 8, № 4. P. e61132.

84. Lindert S. et al. Farnesyl diphosphate synthase inhibitors from in silico screening // Chem. Biol. Drug Des. 2013. Vol. 81, № 6. P. 742-748.

85. Zhu W. et al. Antibacterial drug leads targeting isoprenoid biosynthesis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2013. Vol. 110, № 1. P. 123-128.

86. Liu Y.-L. et al. Taxodione and arenarone inhibit farnesyl diphosphate synthase by binding to the isopentenyl diphosphate site // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014. Vol. 111, № 25. P. E2530-E2539.

87. Huang N., Shoichet B.K., Irwin J.J. Benchmarking Sets for Molecular Docking // Journal of Medicinal Chemistry. 2006. Vol. 49, № 23. P. 6789-6801.

88. Rieder H.L. Fourth-generation fluoroquinolones in tuberculosis // The Lancet. 2009. Vol. 373, № 9670. P. 1148-1149.

89. Rokach L., Maimon O.Z. Data Mining with Decision Trees: Theory and Applications. World Scientific, 2008. 244 p.

90. Svetnik V. et al. Random Forest: A Classification and Regression Tool for Compound Classification and QSAR Modeling // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 2003. Vol. 43, № 6. P. 1947-1958.

91. Lira F. et al. Prediction of Antimicrobial Activity of Synthetic Peptides by a Decision Tree Model // Applied and Environmental Microbiology. 2013. Vol. 79, № 10. P. 3156-3159.

92. Debeljak Z. et al. QSAR study of antimicrobial activity of some 3-nitrocoumarins and related compounds // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47, № 3. P. 918-926.

93. Ballester P.J., Mitchell J.B.O. A machine learning approach to predicting protein-ligand binding affinity with applications to molecular docking // Bioinformatics. 2010. Vol. 26, № 9. P. 1169-1175.

94. Wang R. et al. The PDBbind Database: Collection of Binding Affinities for Protein-Ligand Complexes with Known Three-Dimensional Structures // Journal of Medicinal Chemistry. 2004. Vol. 47, № 12. P. 2977-2980.

95. Ballester P.J. et al. Hierarchical virtual screening for the discovery of new molecular scaffolds in antibacterial hit identification // J. R. Soc. Interface. 2012. Vol. 9, № 77. P. 3196-3207.

96. Irwin J.J., Shoichet B.K. ZINC ? A Free Database of Commercially Available Compounds for Virtual Screening // Chemlnform. 2005. Vol. 36, № 16.

97. Verdonk M.L. et al. Improved protein-ligand docking using GOLD // Proteins. 2003. Vol. 52, № 4. P. 609-623.

98. Morjan R.Y. et al. Synthesis, antibacterial and QSAR evaluation of 5-oxo and 5-thio derivatives of 1,4-disubstituted tetrazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25, № 18. P. 4024-4028.

99. Leemans E. et al. Three-dimensional QSAR analysis and design of new 1,2,4-oxadiazole antibacterials // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2016. Vol. 26, № 3. P. 1011-1015.

100. Garcia-Domenech R., de Julian-Ortiz J.V. Antimicrobial activity characterization in a heterogeneous group of compounds // J. Chem. Inf.

Comput. Sci. 1998. Vol. 38, № 3. P. 445-449.

101. Tomás-Vert F. et al. Artificial neural network applied to the discrimination of antibacterial activity by topological methods // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2000. Vol. 504, № 1. P. 249-259.

102. Mishra R.K., Garcia-Domenech R., Galvez J. Getting discriminant functions of antibacterial activity from physicochemical and topological parameters // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41, № 2. P. 387-393.

103. Cronin M.T.D. et al. Structure-based classification of antibacterial activity // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. Vol. 42, № 4. P. 869-878.

104. Aptula A.O. et al. Modeling discrimination between antibacterial and non-antibacterial activity based on 3D molecular descriptors // QSAR Comb. Sci. Wiley Online Library, 2003. Vol. 22, № 1. P. 113-128.

105. Molina E. et al. Designing antibacterial compounds through a topological substructural approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44, № 2. P. 515-521.

106. González-Díaz H. et al. Markovian chemicals «in silico» design (MARCHINSIDE), a promising approach for computer-aided molecular design III: 2.5D indices for the discovery of antibacterials // Journal of Molecular Modeling.

2005. Vol. 11, № 2. P. 116-123.

107. Cherkasov A. Inductive QSAR Descriptors. Distinguishing Compounds with Antibacterial Activity by Artificial Neural Networks // Int. J. Mol. Sci. Molecular Diversity Preservation International, 2005. Vol. 6, № 1. P. 63-86.

108. Marrero-Ponce Y. et al. Atom, atom-type, and total nonstochastic and stochastic quadratic fingerprints: a promising approach for modeling of antibacterial activity // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13, № 8. P. 2881-2899.

109. Karakoc E., Cherkasov A., Sahinalp S.C. Distance based algorithms for small biomolecule classification and structural similarity search // Bioinformatics.

2006. Vol. 22, № 14. P. e243-e251.

110. Yang X.-G. et al. Prediction of antibacterial compounds by machine learning approaches // J. Comput. Chem. 2009. Vol. 30, № 8. P. 1202-1211.

111. Wang L. et al. Discovering new agents active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus with ligand-based approaches // J. Chem. Inf. Model. 2014. Vol. 54, № 11. P. 3186-3197.

112. Castillo-Garit J.A. et al. In silico antibacterial activity modeling based on the TOMOCOMD-CARDD approach // J. Braz. Chem. Soc. SciELO Brasil, 2015. Vol. 26, № 6. P. 1218-1226.

113. Masalha M. et al. Capturing antibacterial natural products with in silico techniques // Mol. Med. Rep. 2018. Vol. 18, № 1. P. 763-770.

114. Glasby J.S., Glasby J.S. Encyclopaedia of antibiotics. Wiley New York, 1979. Vol. 327.

115. Gräfe U. Negwer, M.: Organic-chemical drugs and their synonyms. 6. Aufl., (1. engl sprach. Aufl.) LW., etwa 295,- M. 2470 S. Berlin: Akademie-Verlag // Journal für Praktische Chemie. 1988. Vol. 330, № 6. P. 1043-1043.

116. Maynard R.L. The Merck Index: 12th edition 1996 // Occupational and Environmental Medicine. 1997. Vol. 54, № 4. P. 288-288.

117. Ebejer J.-P., Charlton M.H., Finn P.W. Are the physicochemical properties of antibacterial compounds really different from other drugs? // J. Cheminform. 2016. Vol. 8. P. 30.

118. Rappe A.K. et al. UFF, a full periodic table force field for molecular mechanics and molecular dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. ACS Publications, 1992. Vol. 114, № 25. P. 10024-10035.

119. Ester M. et al. A density-based algorithm for discovering clusters in large spatial databases with noise // Kdd. 1996. Vol. 96. P. 226-231.

120. Abadi M. et al. TensorFlow: Large-scale machine learning on heterogeneous systems, 2015 // Software available from tensorflow. org. 2015. Vol. 1, № 2.

121. Osterman I.A. et al. Sorting Out Antibiotics' Mechanisms of Action: a Double Fluorescent Protein Reporter for High-Throughput Screening of Ribosome and DNA Biosynthesis Inhibitors // Antimicrob. Agents Chemother. 2016. Vol. 60, № 12. P. 7481-7489.

122. Osterman I.A. et al. Madumycin II inhibits peptide bond formation by forcing

the peptidyl transferase center into an inactive state // Nucleic Acids Res. 2017. Vol. 45, № 12. P. 7507-7514.

123. Wiegand I., Hilpert K., Hancock R.E.W. Agar and broth dilution methods to determine the minimal inhibitory concentration (MIC) of antimicrobial substances // Nat. Protoc. 2008. Vol. 3, № 2. P. 163-175.

124. Pletnev I.V., Ivanenkov Y.A., Tarasov A.V. Dimensionality Reduction Techniques for Pharmaceutical Data Mining // Pharmaceutical Data Mining. Wiley Online Library, 2009. P. 423-455.

125. Friedman J., Hastie T., Tibshirani R. The elements of statistical learning. Springer series in statistics New York, 2001. Vol. 1.

126. Gaspar H.A. ugtm. Github. // URL: https://github.com/hagax8/ugtm [accessed 2019-10-23].

127. Maaten L. van der, Hinton G. Visualizing Data using t-SNE // J. Mach. Learn. Res. 2008. Vol. 9, № Nov. P. 2579-2605.

128. Araya-Cloutier C. et al. QSAR-based molecular signatures of prenylated (iso)flavonoids underlying antimicrobial potency against and membrane-disruption in Gram positive and Gram negative bacteria // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, № 1. P. 9267.

129. Pearson K. LIII. On lines and planes of closest fit to systems of points in space // The London, Edinburgh, and Dublin Philosophical Magazine and Journal of Science. Taylor & Francis, 1901. Vol. 2, № 11. P. 559-572.