Применение метода ВЭЖХ в изучении фармакокинетики домперидона улиц с различным генотипом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Файнштейн, Светлана Леонидовна

• Файнштейн, Светлана Леонидовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Файнштейн, Светлана Леонидовна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Фармакологические свойства домперидона 9 1.1.1. Фармакокинетика домперидона

1.2. Анализ домперидона

1.2.1. Физико-химические свойства домперидона

1.2.2. Методы определения домперидона

1.3. Физиологическая роль Р-гликопротеина

1.3.1. Структура, локализация и функции

1.3.2. Роль в фармакокинетике домперидона и других лекарственных средств

1.3.3. Фармакогенетика Р-гликопротеина

Экспериментальная часть

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Оборудование, материалы и реактивы для ВЭЖХ

2.2. Оборудование, материалы и реактивы для ПЦР-ПДРФ

2.3. Тактика исследования

2.4. Расчёт фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования 42 3.1. Разработка методики количественного определения домперидона методом ВЭЖХ

3.1.1 Выбор условий изолирования домперидона из плазмы крови

3.1.2 Количественное определение домперидона в плазме крови

3.1.3. Методика определения домперидона в плазме крови методом ВЭЖХ

3.2. Фармакокинетическое исследование домперидона

3.3. Генотипирование Р-гликопротеина у лиц московской популяции

3.4. Сопоставление результатов фенотипирования и генотипирования Р-гликопротеина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение метода ВЭЖХ в изучении фармакокинетики домперидона улиц с различным генотипом»

Актуальность. Домперидон, являясь антидопаминергическим препаратом периферического действия, в настоящее время широко используется в РФ при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта. Являясь производным бензимидазола, молекула домперидона липофильна, обладает большой конформационной вариабельностью и имеет большое сродство к транспортному белку Р-гликопротеину [1, 10, 58].

Р-гликопротеин играет важнейшую роль в фармакокинетике JIC. Он препятствует проникновению, распределению JIC и способствует их выведению из клетки. Если активность Р-гликопротеина в тканях снижена, то концентрация JIC в организме может увеличиться, что приведет к развитию побочных эффектов. Известно, что активность Р-гликопротеина зависит от генетических особенностей, влияя тем самым на фармакокинетику JIC, в том числе домперидона [42,43, 45, 58, 76, 79, 92, 116, 119].

Одним из самых распространенных и перспективных методов для изучения фармакокинетики JIC является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Метод ВЭЖХ имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с другими: отсутствие ограничений по термоустойчивости и летучести анализируемого препарата, возможность работы с водными растворами, возможность собирать разделённые фракции для их последующей идентификации, анализировать большое количество проб, а также высокая чувствительность, точность, скорость, и экономичность анализа [7, 18, 58,67, 122, 124, 96, 121].

Таким образом, исследование применения метода ВЭЖХ в изучении фармакокинетики домперидона у лиц с различным генотипом Р-гликопротеина представляется актуальным.

Цель и задачи планируемого исследования:

Целью исследования является исследование применения метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в изучении фармакокинетики домпе-ридона у лиц с различным генотипом.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• Изучить хроматографическое поведение домперидона и обосновать условия его определения в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

• Разработать методику экстракции домперидона из плазмы крови.

• Изучить фармакокинетику домперидона после его однократного перо-рального приёма.

• Провести генотипирование гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, методом ПЦР у лиц московской популяции из этнической группы русских.

• Сопоставить результаты фармакокинетического исследования домперидона после его однократного приёма у лиц с различным генотипом гена MDR1.

Научная новизна

Изучены хроматографические свойства домперидона методом ВЭЖХ.

Определены фармакокинетические параметры домперидона в плазме крови после однократного перорального приёма.

Изучено распределение ТТ, СТ и СС генотипов по полимофному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, у лиц московской популяции из этнической группы русских.

Впервые проведено сопоставление результатов фенотипирования и гено-типирования Р-гликопротеина у лиц московской популяции из этнической группы русских.

Практическая значимость

Разработана оригинальная доступная методика определения домперидо-на в плазме крови методом ВЭЖХ, характеризующаяся быстротой анализа, чувствительностью, высокой точностью и воспроизводимостью результатов измерений.

Определены фармакокинетические параметры домперидона в плазме крови после однократного перорального приёма.

Показана необходимость оценки активности Р-гликопротеина у лиц с различным генотипом гена MDR1 путем генотипирования (методом полиме-разной цепной реакции) или определения концентрации домперидона в плазме крови (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии) при назначении лекарственных средств-субстратов Р-гликопротеина.

Внедрение в практику

Методика количественного определения домперидона методом ВЭЖХ в плазме крови используется при проведении фармакокинетических исследований в Филиале «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН.

Личный вклад соискателя

Автором лично подобраны условия обнаружения и количественного определения домперидона в растворах и плазме крови методом ВЭЖХ, проведено определение концентрации домперидона в плазме крови у групп испытуемых с различными генотипами, проведено генотипирование Р-гликопротеина, рассчитаны фармакокинетические параметры домперидона. Автором самостоятельно проведены статистическая обработка и анализ полученных результатов, оформлен иллюстративный материал.

Апробация работы

Результаты работы доложены на XIII конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); на Всероссийской конференции Государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий-«ФармМедОбращение - 2006» (Москва, 2006); на эллективах кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2006).

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова «Совершенствования контроля качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.200.110545).

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Файнштейн, Светлана Леонидовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучено хроматографическое поведение домперидона и предложены условия его определения в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуориметрическим детектором.

2. Подобраны условия экстракции домперидона из плазмы крови хлороформом в среде 2М NaOH. В разработанных условиях изолирования эффективность экстракции домперидона составила 85%.

3. Разработанная методика анализа домперидона характеризуется быстротой анализа (время удерживания домперидона 4,2 мин), точностью и воспроизводимостью (относительная ошибка 3,6 %), чувствительностью (предел обнаружения 1 нг/мл, предел количественного определения 2 нг/мл) и может быть предложена для фармацевтического анализа и фармакокинетических исследований домперидона.

4. Изучена фармакокинетика домперидона после его однократного перо-рального приёма. Показан значительный межиндивидуальный разброс в динамике содержания домперидона в плазме крови испытуемых (CV=43-63 %) и в значениях основных фармакокинетических параметров (CV=32-47 %).

Проведено генотипирование гена MDR1, кодирующего синтез Р-гликопротеина, методом ПЦР у лиц московской популяции из этнической группы русских. Показано, что в московской популяции из этнической группы русских число лиц с ТТ генотипом - 30,1 %, лиц с СТ генотипом - 50,5 %, лиц с СС генотипом - 19,4%.

6. Выявлены статистически достоверные отличия в фармакокинетике домперидона у лиц с различным генотипом гена MDR1 (Сшах= 35.1 нг/мл, AUCo-t =160,5 нг*ч/мл для лиц с ТТ генотипом; Сшах= 20.6 нг/мл, AUCo-t =108,1 нг*ч/мл для лиц с СТ генотипом; Сшах= 18,0 нг/мл, AUCo-t = 80,9 нг*ч/мл для лиц с СС генотипом).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При изучении фармакокинетики домперидона целесообразно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуо-риметрическим детектором (кех = 282 нм, Хет = 328 нм, ПФ - ацетонит-рил: 0,01 М КН2РО4 (с добавлением о-фосфорной кислоты до рН 3,2) (25:75), скорость потока ПФ - 1 мл/мин, экстракция хлороформом в среде 2М NaOH).

2. Для определения активности Р-гликопротеина у лиц с различным генотипом гена MDR1 рекомендуется проводить генотипирование (методом полимеразной цепной реакции) или определение концентрации домперидона в плазме крови (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Файнштейн, Светлана Леонидовна, 2007 год

1. А.С. Логинов и др. Мотилиум: эффективность в терапии диспептиче-ских расстройств. // Клиническая фармакология и терапия. 1996. -№3. - С. 28.

2. Бейтуганова И.М. Рефлюкс индуцированая бронхиальная астма//

3. Рус.мед.журн. 1998.-№. 6. - С. 1102 - 1108.

4. Белохвостое А.С. ПЦР и лигазные реакции, принципы, традиционные методики и нововведения.// Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1995 - №2 - С 21-26.

5. Вартепенян А.Б. // Молекул. Биол. 1991 - №4 - С. 926-936.

6. Ктиторова О.В., Какпакова Е.С., Рыбалкина Е.Ю., Захарова Е.С., Ильина Е. Н., Говорун В. М., Логачева Н. П., Иншаков А. Н., Иванов П. К. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000.- №4.

7. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Шапошникова О.Ф. Мотилиум в патологии ЖКТ.// Кремлёвская медицина. 1998. - №2 - С. 35-36.

8. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М., 1996. 284 с.

9. Тюрина. Автореферат. М., 1998. С. 18.

10. Шептулин А.А. Прокинетический препарат мотилиум: фармакологические свойства и возможности клинического применения // Клин, медицина. 1997. - № 11. - С. 48-50.

11. Шептулин А.А., Голочевская B.C. Прокинетики в лечении гастроэнтерологических заболеваний. //Клин, фармакол. тер. 1996. - Том 5, № 1 - С. 94-96.

12. П.Шушапов С.С., Загрекова Е.И., Ермилова В.Д., Карамышева А.Ф. // Вестник ОНЦ. 1998. - №4 - С. 6.

13. AAPS Pharm Sci. 2002. - Vol. 4, №4 - article 29.

14. Active intestinal secretion of new quinolone antimicrobials and the partial contribution of P-glycoprotein. / K. Naruhashi, I. Tamai, N. Inoue, et al. // J Pharm Pharmacol. 2001. - № 53. - P. 699-709.

15. M.Alcamo IE. DNA Technology. Lond.: Harcourt Academic Press, 2001.

16. Ambudkar S.V., Dey S., Hrycyna C.A., Ramachandra, Pastan I., Gottesman M.M.:Biochemical, cellutar and pharmacological aspects of the MDR transporter. // Ann Rev Pharmacol Toxicol 1999. - № 39. - P. 361-398.

17. Amin A.S., Ragab G.H. Spectrophotometric methods for the determination of anti-emeic drugs in bulk and in pharmaceutical preparations.// Anal Sci. -2003 May. Vol. 19, № 5. - P. 747-751.

18. Appenzeller T. Democratizing the DNA sequence. // Sceince. 1990. -Vol.247, №4946. - P. 1030 - 1032.

19. Argekar A.P., Shah S.J. Simultaneous determination of cinnarizine and domperidone maleate from tablet dosage form by reverse phase ion pair high perphomance liquid chromatography .//J Pharm Biomed Anal. 1999 May. -Vol. 19, № 6 - P. 813-817.

20. C3435T polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation. / M. Goto, S. Masuda, H. Saito et al // Pharmacogenetics. 2002. -Vol. 12, №6. -P. 451-457.

21. Cairo M., Siegel S., Anas N., Sender L. Clinical trial of continuous infusion verapamil, bolus vinblastine and continuous infusion VP-16 in drug-resistant pediatric tumors. // Cancer Res. 1987. - №49. - P. 1063-1066.

22. Characterization of human cytochrome P-450 enzymes catalyzing domperidone N-dealkylation and hydroxylation in vitro. / B.A.Ward, A Morocho, A.Kandil et al. // Br J Clin Pharmacol. 2004, Sep - Vol. 58, № 3. - P. 277287.

23. Chen W, YangJ.Z., Andersen R, Nielsen L.H., Borchardt R.T. Evaluation of the permeation characteristics of a model opioid peptide, H-Tyr-D-Ala-Gly

24. Phe-D -Leu-OH DADLE., and its cyclic pro-drugs across the blood-brain barrier using an in situ perfused ratbrain model. // J Pharmacol Exp Ther. -2002. -№303. -P. 849-57.

25. Chiou W.L., Chung S.M., Wu T.C. Apparent lack of P-glycoprotein on the gastrointestinal absorption of a substrate, tacrolimus, in normal mice. // Pharm Res. 2000. - № 17. - P. 205-208.

26. Chomczynski P, Saachi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. // Anal Biochem. -1987 Apr.-Vol. 162, № l.-P. 156-159.

27. Cignitte M. et al. // Journal of Molecular Structure. 1995. - № 350, P. 4347

28. Circumvention of vincristine and doxorubicin resistance in vitro and in vivo by calcium influx blokers. / T. Tsuruo, H. Iida, M. Norjiri, et al. // Cancer Res. 1983.- Vol. 434. - P.2905-2910.

29. Clinical effects and P-glycoprotein inhibition in patients with acute myeloid leukemia treated with zosuquidar trihydrochloride, daunorubicin and cytara-bine. / G. Gerrard, E. Payne, R.J. Baker et al // Haematologica. 2004. -Vol. 89, № 7, P. 782-790.

30. Cornwel M.M., Pastan I., Gottesman M.M. Certain calcium channel blockers bind specifically to multidrug resistant human KB carcinoma membrane vesicles and inhibit drug binding to P-glycoprotein. // J. Biol. Chem. 1988. - № 262. - P. 7884-7888.

31. Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. // Clin Pharmacol Ther. -2002. № 75. - P. 56-67.

32. Dc Lannoy LA. and Sirvcrman M: The MDR1 gene product P-glycoprotein mediates the transport of the cardiac glycoside digoxin. // Biochem Biophys ResCommun- 1992.-№ 189.-P. 331-337.

33. Detection of MDR1 single nucleotide polymorphisms C3435T and G2677T using real-time polymerase chain reaction: MDR1 single nucleotide polymorphism genotyping assay. /Р. Song, S. Li, B. Meibohm et al. // AAPS PharmSci 2002. - Vol. 4, № 4. - E 29.

34. Dey S, Ramachandra M, Pastan I, Gottesman MM, Ambudkar S. Evidence for two non-identical drug interaction sites in the human P-glycoprotein. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. - Vol. 94. № 10. - P. 594-599.

35. Distribution of allelic variants of functional c3435t polymorphism of drug transporter MDRI gene in a sample of polish population. / K. Jamroziak, E. Balcerczak, W. MLYnarski et al // Pol. J. Pharmacol. 2002. - № 54. - P. 495-500.

36. Distribution of domperidone into the rat brain is increased by brain ischae-mia or treatment with the P-glycoprotein inhibitor verapamil. / Y. Dan, H. Murakami, N. Koyabu et al // J.Pharm Pharmacol. 2002. - Vol. 54, № 5 -P. 729-733.

37. Ескег G., Huber M., Schmid D., Chiba P. The importence of a nitrogen atom in modulators of MDR. // Mol Pharmacol 1999. - № 56 - P. 791-796.

38. Effect of chronic administration of ritonavir on function of cytochrome P450 ЗА and P-glycoprotein in rats. / Kageyama M., Namiki H., Fukushima H., et al. // Biol Pharm Bull. -2005. -Vol. 28, № l.-P. 130-137.

39. Erlich H. A., Gelfand D., Sninsky J. J. Recent advances in the polymerase chain reaction.// Science. 1991. - Vol. 252, № 5013. - P. 1643-1651.

40. EUROGAPP Project 1999-2000. Genetic Tests Insurance and Employment: Technical, social and ethical issues. Background Document. 2000.

41. Evans W.E., Johnson J. A. Pharmacogenomics: the inherited basis for inter-individual differences in drug response. // Annu Rev Genimics Hum Genet. -2001.-№2-P. 9-39.

42. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. // Science. 1999. - № 286 - P. 487-491.

43. Expression of xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 forms in human full-term placenta. / J.Hakkola, M.Pasanen, J.Hukkanen, et al. // Bio-chem.Pharmacol. 1996. - Vol. 51, №4. - P. 403-411.

44. Faassen F, Vogel G, Spanings H, Vromans H. Caco-2 permeability, P-glycoprotein transport ratios and brain penetration of heterocyclic drugs. // Int J Pharm. 2003 Sep 16. - Vol. 263, № 1-2. - P. 113-22.

45. Fricker, G., Miller, D.S. // Pharmacol. Toxicol. 2002. - 90(1), 5-13.

46. Gao В., Stieger В., Noe В., Fritschy J. M., Meier P. J. // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1999. - Vol. 47, № 10. - P.1255-1264.

47. Georges EF., Sharom J., Ling V. Multidrug resistance and chemosensi-tization: therapeutic implications for cancer chemotherapy. // Adv. Pharmacol. Chemot-her. 1990. - № 21. - P. 185-220.

48. Hashimoto Y, Sasa H, Shimomura M, Inui K. Effects of intestinal and hepatic metabolism on the bioavailability of ucrolimus in rats. // Pharm Res 1998. -№ 15. - P.1609-1613.

49. Hashimoto Y., Sasa H., Shimomura M., Inui. K. Effects of intestinal and hepatic metabolism on the bioavailability of tacrolimus in rats. // Pharm Res. -1998. Vol. 15, №Ю - P. 1609-1613.

50. Higgins C.F. ABS transporters: from micro-organisms to man. // Ann. Rev. Cell. Biol. 1992. - № 8. - P. 67-71.

51. Higgins CF, Gttesman MM. Is the multidrug transporter a flippase? // Trends Biochem Sci. 1992. - № 17. - P. 1821.

52. Higuchi R., Fockler C., Dollinger G., Watson R. Kinetic PCR analysis: realtime monitoring of DNA amplification reactions // Biotechnology. — 1993. -Vol. 11, №9.-P. 1026-1030.

53. Human P-gtycoprotein transports Cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone. / K. Ueda, N. Okamura, M. Hirai et al. // J Biol Chem. -1992. Vol. 267. - P. 248-252.

54. Identification of P-glycopotein substrates and ingibitors among psychoactive compounds implications for pharmacokinetics selected substrates. / El Ela A., Hartter S., Schmitt U., et al. // J. Pharm. Pharmacol. - 2004 Aug. -Vol.56-№8.-P.967-975.

55. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP3A and P-glycoprotein. / Kim RB, Wandel C, Leake В et al. // Pharm Res. 1999. - № 16.-P. 408-14.

56. Iyer L., Ramirez J., Shepard D.R., Bingham C.M. Biliary transport of iri-notecan and metabolites in normal and P-glycoprotein-deficient mice. // Cancer Chmother Pharmaol. 2002. - № 49. - P. 336-341.

57. J.D. Unadkat, A. Dahlin, S. Vijay. Placental Drug Transporters Current. // Drug Metabolism. 2004. - № 5 - P. 1127.

58. Juliano R.L., Ling V. A. surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. // Biochem. Biophis. Acta. 1976. -№455.-P. 152-162.

59. Kalow W., Tang B.K., Endrenyi I. Hypothesis: comparisons of inter- and in-tra-indiviual vaiations can substitute for twin studies in drug research. // Pharmacogenetics. 1998. - № 8. - P. 283-289.

60. Kim R, Wilkinson G. Pharmacogenetics of drug transpoters. // Pharmacoge-nomics. -2001. P. 81-108.

61. Kobylinska M., Kobylinska K. HPLC analysis for the determination of domperidone in human plasma. //J Chromatography B. 2000. - № 744. -P. 207-212.

62. Kramer R., Weber Т.К., Arceci R. Inhibition of N-linked glycosylation of Pgp by tunicamycin results in a educed MDR phenotype. // Br J Cancer.1993.-№71. P. 670-676.

63. Kuo SM, Whitby BR, Artursson P, Ziemniak JA. The contribution of intestinal secretion to the dose-dependent absorption of celiprolol. // Pharm Res.1994.-№ 11.-P. 648-53.

64. Lee G, Dallas S, Hong M, Bendayan R. Drug transporters in the central nervous system: brain barriers and brain parenchyma considerations. // Pharm. Rev. 2001 Dec. - Vol. 53, № 4. - P. 569-596,.

65. Loo T.W., Bartlett M.C., Clark D.M. Methanethiosulfonate derivatives of rhodamine and verapamil activate human P-glycoprotein at different sites. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 50 - P.50136-41278.

66. Loo T.W., Clarke D.M. Determining the dimensions of the drug-binding domain of human P-glycoprotein using thiol cross-linking compounds as molecular rulers. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 40. - P. 3687736880.

67. MacGrego E. A., Wilkinson M., Bancroft K. Domperidone plus paracetamol on the treatment of migraine. // Cephalgia. 1993. - № 13. - P. 124-127.

68. Marzolini C., Paus E.„ Buclin T. Polymorphisms in human MDR1 (P-gp): Recent advances and clinical relevance. // Clin Pharmacol Ther. 2004. - № 75.-P. 13-33.

69. McLeod H.L., Evans W.E. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. // Annu Rev Pharmcol Toxicol. 2001. - № 41.-P. 101-121.

70. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes. K. Oselin, T. Gerloff, P.M. Mrozikiewicz, et al. // Fundam Clin Pharmacol. 2003. - Vol. 17, №4.-P. 463-469.

71. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. // Lancet. 2000. -№356.-P. 1667-1671.

72. Mohamed ME, al-Khamees HA, al-Awadi M, al-Khamis KI. First-derivative UV spectrophotometric assay of domperidone.// Farmaco. 1989 Nov;44(ll): 1045-52.

73. P-glycoprotein in the Blood-Brain Barrrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. // A.H Schinkel., Els Wagnaar et al. // J Clin Invest. June, 1996. - Vol. 97, № 11 - P. 2517-2524.

74. P-glycoprotein-mediated transport of itracona/ole across the blood-brain barrier. / T. Miyama, H. Takanaga, H. Matsuo, et al. //Antimicrob Agents Chemother. 1998. - № 42. - P. 1738-1744.

75. Pharmacokinetics and dose proportionality of domperidone in healthy volunteers. / Huang YC, Colaizzi JL, Bierman RH, et al. // J Clin Pharmacol. -1986 Nov-Dec. Vol. 26, № 8. - P. 628-632.

76. Pharmacological Inhibition of P- glycoprotein Transport Enhences the Distribution of HIV-1 Protease Inhibitors into Brain andtestes. / E. F. Choo, B. Leake, C. Wandel, et al // 2000 June. Vol. 28, Issue 6, P. 655-660.

77. Phase 1 trial of etoposide with as cyclosporine as modulator multidrug resistance. / A.M.Yahanda, K.Mt. Adler, GA. Fisher, et al. // J. Clin.Oncol. 1992. - №10 - P. 1624-1634.

78. Pippert T.R., Umbenhauer D.R. The subpopulation of CF-1 mice deficient in P-glycoprotein contains a murine retroviral insertion in the mdrla gene. // J Biochem Mol Toxicol. 2001. - № 15. - P. 83-89.

79. Placental P-glycoprotein deficiency enhances susceptibility to chemically induced birth defects in mice. / G.R.Lankas, L.D.Wise, M.E.Cartwright, et al. // Reprod. Toxicol. 1998. - Vol. 12, № 4 - P. 457-463.

80. Potention of domperidone-induced catalepcy by a P-glycoprotein ingibitor, cyclosporin A. / К Tsujikawa, Y Dan, К Nogawa et al. // Biopharm Drag Dispos. 2003, Apr - Vol 24, №3 - P. 105-114.

81. PriorT.I., Baker G.B.Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotics. // J Psychiatry Neurosci. 2003. - № 28.-P. 99-112.

82. Rao G.R., Kini G.R., Avadhanulu A.B., Vatsa D.K. Spectrophotometric estimation of acebutolol hydrochloride and domperidone in their dosage forms.//East.pharm. 1990. - Vol. 33. - P. 133-135.

83. Rao G.R., Kini G.R., Avadhanulu A.B., Vatsa D.K. Spectrophotometric estimation of acebutolol hydrochloride and domperidone in their dosage forms. // East.pharm. may, 1990 - Vol. 33 - P133-135.

84. Repid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantitation of domperidone in human plasma. / Smit M.J., Sutherland F.C., Hundt H.K.L., et al // J Chromatography A 2002 - Vol. 949-P. 65-70.

85. Reversal of multidrug resistance phenotype with Cremophor EL, a common vehicle for water-insoluble vitamins and drugs. /

86. D.M.Woodcock, K.Lennartz, S.Jefferson, et al. // Cancer Res. 1990. -Vol. 50.-P. 4199-4203.

87. Sadeque, Wandel, He, Shah, Wood, Clin Pharmacol Ther., 68, 231-9 (2000).

88. Saeki T, Ueda K, Tanigawara Y, Hori R, Komamo T. P-glycoprotein-mediated transcellular transport of MDR-reversing agents. // FEBS Left -1993,-Vol. 124.-P. 99-102.

89. Sannerstedt R., Lundborg P., Danielsson B.R. Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. // Drug Saf. 1996. - Vol.14, № 2 - P 69-77.

90. Schuett EG, Yasuda K, Arimnri K, Schuetz JD. Human MDR 1 and mouse mdrla P-glycoprotein alter the cellular retention and disposition of erythromycin, but not retinoic acid or benzo(a)pyrene. // Arch Biochem Bio-phys 1998. - Vol. 350. - P. 340-347.

91. Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. // J Pharmacol Exp Ther. 1995. - Vol. 275. - P. 1011-1018.

92. Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2003.-Vol.43-P. 285-307.

93. Sekine, Т.; Cha, S. H. and Endou, H. Pflugers Archiv // European Journal of Physiologyro 2000. - Vol.440, №3 - P. 337-50.

94. Siegsmund M., Brinkmann U., Schaffeler E. et al. Association of the P-glycoprotein transporter MDR1(C3435T) polymorphism with the susceptibility to renal epithelial tumors. // J Am Soc Nephrol. -2002. Vol. 13, №7 -P. 1847-1854 .

95. Smit, J.W.; Huisman, M.T.; van Tellingen, O.; Wiltshire, H.R. and Schinkel, A.H. (1999) J. Clin. Invest., 104(10), 1441-1447.

96. Sweet DH, Bush KT, Nigam SK. The organic anion transporter family: from physiology to ontogeny and the clinic. // Am J Physiol Renal Physiol. 2001, Aug. - Vol. 281, № 2. - P. 197-205.

97. Tanabe M., Ieiri I., Nagata N., J. Pharmacol Exp Ther., 297(3), 113743 (2001).

98. Tartaglione T. A., Pieper J.A., Lopez L.L., Mehta J. Pharmacokinetics of verapamil and nonverapamil during long-term oral therapy. // Res. Commun. He-matol. Pathol. Pharmacol. 1983. - Vol. 40. - P. 1527.

99. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of HIV-1 protease inhibitors. / KB Kim, MF Fromm, С Wandel et al. //J Clin Invest. 1998. - № 10. - P. 289-294.

100. The human mdrl gene: с DNA cloning and transcription initiation. / K.Ueda, D.Clark, C.Chen, et al // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 505-508.

101. Tissue factor is required for uterine hemostasis and maintenance of the placental labyrinth during gestation. / J. Erlich, C. N. Parry, C. F earns et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999, July 6. Vol. 96, № 14 - P. 81388143.

102. Ueda K., Cardarelli C., Gottesman M.M., Pastan I. Expression of a full-length cDNA for the human mdrl gene confers multidrug resistance to colchicines, doxorubicin and vinblastine. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1987.-Vol. 84.-P. 3004.

103. Ulfelder K.J., Schwartz H.E., Hall J.M., Sunzeri FJ. Restriction fragment length polymorphism analysis of ERBB2 oncogene by capillary electrophoresis. // Anal. Biochem. 1992. - Vol. 200, № 2. - P. 260-267.

104. Vesell E.S. Pharmacgenetic perspective gained from twin and family studies. // Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 41. - P. 535-552.

105. Walle U.K., Walle T. Taxol transport by human intestinal epithelial Caco-2 cells. // Drug Metab Dispos. 1998. - Vol. 26. - P. 343-346.

106. Williams, S. A.; Abbruscato, T. J.; Hruby, V. J. and Davis, T. P.(1996) J. Neurochem., 66(3), 1289-99.

107. WoolfT.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.

108. Wu M.S., Gao L., Cai X.H., Wang G.J. Determination of domperi-done in human plasma by LC-MS and its pharmacokinetics in healthy Chinese volunteers.// Acta Pharmacol Sin. 2002. - Vol. 23 № 3. -P. 285-288.

109. Wu Min-Shu, Gao Ling, CaiXiano-Hui, Wang Guuang-ji. Determination of domperidone in human plasma by LC-MS and its pharmacokinetics in healthy Chinese volunteers // Acta Pharmacol Sin. 2002. -Vol. 23, №3 -P. 285-288.

110. Yamamoto. K., Hagino M., Kotaki H., Iga T. Quantitative determination of domperidone in rat plasma by HPLC with fluorescence detection.// J Chromatography В 1998. - Vol. 720 - P.251-255.

111. Zarabcar S.S., Salunkhe B.B. // Ind Drugs 27(10), 1990, P 537.