Применение лекарственного мониторинга для оптимизации индивидуальной терапии больных эпилепсией (клинический анализ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Федотова, Анастасия Алексеевна

• Федотова, Анастасия Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федотова, Анастасия Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпилепсия. Современные аспекты

1.2. Патогенез эпилепсии

1.2.1. Нейрофизиология эпилепсии

1.2.2. Нейрохимия эпилепсии

1.2.2.1. Глутаматергические механизмы эпилепсии

1.2.2.2. ГАМКергические механизмы эпилепсии

1.2.2.3. Серотонинергические механизмы эпилепсии

1.2.2.4. Нарушения энергетического обмена при эпилепсии

1.3. Фармакокинетика противоэпилептических препаратов

1.3.1. Терапевтический мониторинг противоэпилептических препаратов

1.3.2. Механизмы действия противоэпилептических препаратов

1.3.3. Клиническое применение противоэпилептических препаратов

1.3.4. Анализ терапевтической концентрации противоэпилептических препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы анализа противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях

2.2.1 .Определение этосуксимида, фенобарбитала, дифенина и карбамазепина в сыворотке крови

2.2.2. Определение этосуксимида, фенобарбитала, дифенина и карбамазепина в слюне

2.2.3. Определение клоназепама в сыворотке крови

2.2.4. Хроматографический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ результатов терапевтического мониторинга.

3.2. Монотерапия больных эпилепсией фенобарбиталом и дифенином

3.3. Лечение больных фармакорезистентной эпилепсией комбинацией фенобарбитала и дифенина

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение лекарственного мониторинга для оптимизации индивидуальной терапии больных эпилепсией (клинический анализ)»

Актуальность проблемы.

Среди неврологических заболеваний мозга эпилепсия занимает третье место. Однако это не только неврологическая проблема. С эпилепсией также имеют дело педиатры, психиатры, нейрохирурги; уже это показывает ее клиническую значимость [33].

Не только частота эпилепсии (около 1% популяции) определяет ее важность, но и ряд других значимых факторов: преимущественное начало в детском возрасте, прогредиентность течения большинства ее форм, неблагоприятное влияние припадков на мозг, частота изменений психики, потенциальная опасность припадков для больных и окружающих [29, 47].

Другим не менее существенным аспектом эпилепсии следует считать социальный. Жизнь больного с припадками делится на два периода - до и после диагноза «эпилепсия», ибо диагноз «эпилепсия» обладает ярко выраженной негативной социальной значимостью. У больных эпилепсией много проблем, касающихся работы, вождения машины, климата в семье, потомства.

Особую опасность представляет эпилепсия у женщин: это и проблема беременности, и риск рождения больного ребенка, и влияние антиэпилептических препаратов на организм матери и плода.

Эпилептические разряды, даже субклинические, оказывают отрицательное действие на внимание, когнитивные функции, темп работы. Таким образом, очевиден и не менее важен второй аспект проблемы эпилепсии -социальный. Это делает понятным участие социологов, психологов, реаби-литологов в разработке методов разрешения проблемы.

Наконец, есть еще и третий аспект - нейрофизиологический. Эпилептическое возбуждение является «меченым», оно имеет патогномонич-ный электрографический коррелят и поэтому может быть хорошо прослежено при регистрации электроэнцефалограммы.

Вследствие этого эпилепсия в течение нескольких последних десятилетий была и продолжает оставаться моделью для изучения функциональной организации головного мозга человека.

Терапевтическиие аспекты эпилепсии являются одними из важнейших и наиболее трудных. За последние десятилетия появились десятки новых противоэпилептических препаратов, что существенно расширило возможности медикаментозной терапии эпилепсии, однако породило ряд новых проблем, главная из которых - лекарственное взаимодействие: индукция или ингибирование одного препарата другим, стимулирующий, аддитивный, позитивный и негативный эффекты при взаимодействии противоэпилептических препаратов [33].

Крупным вкладом для повышения эффективности лечения больных эпилепсией является внедрение в клиническую практику методов определения уровня противоэпилептических препаратов в сыворотке крови.

Традиционные противоэпилептические препараты (барбитураты, дифенин, карбамазепин, этосуксимид и клоназепам) не всегда достаточно эффективны при лечении больных эпилепсией. Основные причины: неправильный выбор препарата для конкретной формы заболевания, некорректная дозировка, обусловленная отсутствием мониторинга их уровня в крови, и политерапия, т.е. одновременное назначение двух и более лекарств [61, 102, 118]. Был даже придуман специальный термин - «неподатливые судороги» (intractable seizures). Биологические основы фармакорезистент-ности остаются недостаточно изученными [51, 121, 146]. Поэтому для ее преодоления синтезировались и синтезируются новые противоэпилептические препараты.

Одним из самых эффективных противоэпилептических препаратов является вальпроат, клинические испытания которого проводились в 7080-е годы. Вальпроат, в отличие от традиционных препаратов, обладает широким спектром противоэпилептической активности и особенно эффективен при генерализованных эпилепсиях (тонико-клонические приступы, миоклонические приступы и абсансы). Однако, уже в этих исследованиях выяснилась недостаточная эффективность вальпроата при парциальной форме эпилепсии: улучшение наблюдали у 25-44% пациентов [60, 151,]. Более поздние исследования подтвердили эти данные [61, 147].

В последнее десятилетие лицензированы и внедрены в клиническую практику новые противоэпилептические препараты: ламотриджин, вига-батрин, габапентин, тиагабин, фелбамат и др. Первоначальная оптимистическая оценка эффективности новых препаратов вскоре сменилась на более реалистическую и в настоящее время большинство из них уже не рассматривают как препараты первого выбора, а только как средства вспомогательной (add-on) терапии фармакорезистентных эпилепсий [25, 56, 148].

До внедрения новых противоэпилептических препаратов доля фармакорезистентных эпилепсий составляла 20-30% всех форм заболевания [50, 124]. Однако и после внедрения этих препаратов в клиническую практику и независимых мультицентровых испытаний, число фармакорезистентных форм заболевания практически осталось на прежнем уровне [59, 121, 146, 152].

В этой связи разработка эффективных препаратов и способов лечения больных фармакорезистентной эпилепсией остается актуальной проблемой. Следует заметить, что истинная фармакорезистентость встречается относительно редко, чаще приходится иметь дело с так называемой псевдорезистентностью, обусловленной некорректной фармакотерапией [145, 146]. Существенную помощь в подборе эффективных схем индивидуального лечения может оказать мониторинг уровня препаратов в крови и других биологических жидкостях [7, 23, 46, 69, 80]. Однако, фармакокине-тические исследования не получили пока должного распространения в клинической практике в связи с дефицитом доступных методов определения противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику методов мониторинга является необходимым условием для создания оптимизированной индивидуальной фармакотерапии больных эпилепсией традиционными противоэпилептическими препаратами, в том числе ее фармакорезистент-ных форм.

Целью настоящей работы является оптимизация лечения больных эпилепсией традиционными противоэпилептическими препаратами с применением лекарственного мониторинга.

Для решения цели были поставлены следующие задачи:

Разработать простой и надежный метод определения противоэпилеп-тических препаратов в биологических жидкостях (кровь, слюна) на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

С использованием лекарственного мониторинга провести анализ традиционной противоэпилептической фармакотерапии и рекомендовать рациональные схемы лечения больных эпилепсией.

Научная новизна. Разработан простой и высокочувствительный метод определения противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях (кровь, слюна) на основе ВЭЖХ, многолетнее применение которого доказало его надежность. С помощью данного метода показана неадекватность некоторых фармакотерапевтических подходов и выработаны собственные рекомендации по лечению больных эпилепсией. В частности, анализ результатов монотерапии фенобарбиталом и дифенином с одновременным мониторингом их уровня в сыворотке крови, выявил значительное преимущество монотерапии дифенином в среднем в 3 раза. Комбинация фенобарбитала и дифенина оказалась эффективной при фармакорезистент-ных приступах у больных, устойчивых к монотерапии большинством традиционных противоэпилептических препаратов.

Практическая значимость работы. Разработаны и клинически апробированы методы фармакотерапии больных эпилепсией с одновременным мониторингом уровня препаратов в сыворотке крови, позволяющие значительно повысить эффективность лечения больных с судорожными формами эпилепсии.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999) и на Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хро-матографические приборы» (Москва, 2004). Фрагменты работы регулярно докладывались на научных заседаниях Читинского общества фармакологов и неврологов и заседаниях отдела нейрофармакологии ГУ НИИЭМ РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ (4 статьи и 2 тезиса).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 93 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 47 отечественных и 108 зарубежных источников, работа иллюстрирована 12 рисунками и 9 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Федотова, Анастасия Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Показана целесообразность использования разработанного на основе ВЭЖХ метода лекарственного мониторинга противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях (кровь, слюна) для оптимизации индивидуальной терапии больных эпилепсией.

2. С использованием лекарственного мониторинга установлено, что проти-восудорожный эффект фенобарбитала не нарастает при увеличении дозы и концентрации в сыворотке крови в пределах терапевтического диапазона концентраций.

3. С использованием лекарственного мониторинга установлено, что проти-восудорожный эффект дифенина усиливается пропорционально увеличению дозы и концентрации в сыворотке крови в пределах терапевтического диапазона концентраций.

4. Клинически доказано, что монотерапия дифенином у больных судорожными формами эпилепсии в среднем в 3 раза эффективнее монотерапии фенобарбиталом при условии применения лекарственного мониторинга.

5. Клинически доказано, что комбинированная терапия фенобарбиталом и дифенином у больных с фармакорезистентной эпилепсией способна обеспечить полный контроль над приступами при условии применения лекарственного мониторинга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации индивидуальной терапии больных эпилепсией необходимо контролировать уровень противоэпилептических препаратов в биологических жидкостях в пределах их терапевтического диапазона с применением лекарственного мониторинга.

2. Простой, удобный и легко воспроизводимый метод определения противоэпилептических препаратов в сыворотке крови и слюне на основе ВЭЖХ может быть рекомендован для применения в неврологической практике для повышения эффективности индивидуальной терапии больных эпилепсией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федотова, Анастасия Алексеевна, 2005 год

1. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П. Нейропептиды // Нейрохимия. — М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. — С. 296-333.

2. Ашмарин И. П., Каразеева Е. П., Стукалов П. В. Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней // Нейрохимия. — М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. — С. 415438.

3. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1984. — 288 с.

4. Бурд Г. С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журн. неврологии и психиатрии. — 1995. — Т. 95, вып. 3. — С. 4-12.

5. Воробьев СП. Лечение эпилепсии. Л., Медицина, 1965.

6. Воронина Т. А. Фармакология современных противосудорожных средств II Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. — СПб.: Мед. информ. агенство, 1994. — С. 3-30.

7. Гехт А.Б. Современная стратегия лечения эпилепсии. Фарматека, 2002, N1, с. 15-23.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998. - 459 с.

9. Годлевский Л. С, Функциональные механизмы антиэпилептической системы мозга: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1992. — 38 с.

10. Громов С. А., Лобзин В. С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. — СПб. Образование, 1993. — 236 с.

11. Гузева В .И. Пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста: (Диагностика и реабилитация).: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — СПб., 1992. — 35 с.

12. Давиденков С.Н. Эпилепсия / Многотомное руководство по неврологии. М.: Медгиз, 1960. - т. 6. С. 257-515

13. Дадиомова М. А., Сорокина М. М., Цинзерлинг В. А., Зинченко А. II. Герпетические поражения нервной системы // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1987. — Т. 87, вып. 10. — С. 1473-1479.

14. Дамбинова С. А. Нейрорецепторы глутамата. — JL: Наука, 1989. — 145 с.

15. Дамбинова С. А., Каменская М. А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы // Нейрохимия. — М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. — С. 246-295.

16. Добрынина JI.A., Калашникова JI.A. Фармакотерапия эпилепсий взрослых. Русский медицинский журнал, 2003, т. 11, N 25, с. 14051409.

17. Ерениев С. И., Генис Р. И., Семченко В. В., Степанов С. С. Особенности синаптоархитектоники конечного мозга при эпилепсии и эпилептическом синдроме // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1990, Т. 90, вып. 10. — С. 45-48.

18. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журн. неврологии и психиатрии. — 1996. — Т. 96, вып. 2. — С. 111-114.

19. Зенков J1.P. Как улучшить лечение эпилепсии в России? // Российский медицинский журнал. 2003, №1, стр. 3-9

20. Зенков JI.P. Клиническая эпилептология. М. Медицинское информационное агентство. 2002.

21. Зенков JI.P. Лечение «некурабельных» эпилепсий. В кн.: ЕРГ2000 II Восточноевропейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Крым, Гурзуф.2000. с. 194-196.

22. Зенков JI.P. Лечение эпилепсии. «Ремедиум».- М. 2001.

23. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии. М. «Печатный городок». 2003

24. Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. М. Медпресс-информ. 2003

25. Зенков ЛР. Фармакологическое лечение эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, т. 8, N 10, с. 411-417.

26. Каменская М. А. Синаптическая передача. Медиаторы // Нейрохимия. — М.: Изд-во Ин-та биомед. химии РАМН, 1996. — С. 207-245.

27. Карлов ВА. Эпилепсия как клиническая и нейрофизиологическая проблема. Ж. неврол. и психиатр., 2000, т. 100, N 9, с. 7-15.

28. Козловский В. JI. От патогенеза эпилепсии — к новым путям фармакологического воздействия // Журн. неврологии и психиатрии. — 1993. —Т. 93,

29. Коровин A.M., Гузева В. И. К характеристике и дифференциальной диагностике пароксизмальных состояний у детей раннего возраста // Конференция детских невропатологов и психиатров. —М., 1983.1. С. 173-174.

30. Крыжановский Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы: Генераторные механизмы нейропатологических синдромов. — М.: Медицина, 1980. — 359 с.

31. Крыжановсккй Г. Н., Шандра А. А., Годлевский JI. С., Мазарати А. М. Антиэпилептическая система // Успехи физиол. наук. — 1992. — Т. 23, №3. —С. 53-77.

32. Лоуренс ДР и Бенитт ПН. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т. 1: Пер. с англ. М.: Медицина, 1993, 640 с.

33. Международная конференция «Эпилепсия медико-социальные аспекты, диагностика и лечение / Сборник тезисов под ред. Гусева Е.И., Гехт А.Б. - М.: Светлица, 2004. - 246 с.

34. Мелдрум Б. Нейромедиаторы и эпилепсия // Нейротрансмиттерные системы: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1982. — С. 164-180.

35. Мирошниченко ИИ. Основы фармакокинетики. М., ГЭОТАРМЕД, 2002. -192 с.

36. Пенфилд В., Эриксон Т. Эпилепсия и мозговая локализация: Патофизиология и профилактика эпилептических припадков: Пер. с англ.

37. Б.м.: Медгиз, 1949. — 452 с.

38. Поздеев В. К. Медиаторные процессы и эпилепсия. — JL: Наука, 1983. — 112 с.

39. Раевский К. С., Георгиев В. П. Медиаторные аминокислоты: Нейро-фармако-логические и нейрохимические аспекты. —М.: Медицина; София: Медицина и физкультура, 1986. — 239 с.

40. Ромаданов А. П. Подходы к диагностике эпилептического очага // Эпилептогенный очаг и хирургическое лечение эпилепсии. — Киев: Здоров'я, 1974. —С. 5-9.

41. Сараджишвили П. М., Геладзе Т. Ш. О полиморфизме эпилептических припадков // Эпилепсия: (Клиника, патогенез, лечение). —М.: Б.и., 1972, —С. 18-21.

42. Ходос Х.Г. Эпилепсия: факты, суждения, выводы. — 2-е изд. — Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1989. — 221 с.

43. Холодов JIE, Яковлев ВП. Клиническая фармакокинетика, М., Медицина, 1985.

44. Хопкинс Э., Эплтон Р. Эпилепсия: факты. М.: Медицина, 1998. -208 с.

45. Чубинидзе А. И., Чубинидзе М. А. О морфогенезе эпилептических припадков // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1982. — Т. 82, вып. 6. — С. 6-9.

46. Шматько В. Г., Конев В. П., Ерениев С. И., Костерина J1. Д. Морфологические и иммунологические сопоставления при эпилепсии // Журн. невропатологии и психиатрии. — 1991. — Т. 91, вып. 3. — С. 47-51.

47. Эди МЖ, Тайрер Дж. X. Противосудорожная терапия (пер. с англ.). -М: Медицина, 1983.-384 с.

48. Эпилепсия у детей и подростков: Руководство. Трошин В.Д., Густов А.В., Кравцов Ю.И., Максутова A.JI. НГМА, 2002. - 316 с.

49. Abild К, Dam М. Practical aspects in the treatment of epilepsy. Acta Neurol. Scand., 1983, v. 68 (Suppl 97), p. 29-40.

50. Adamolekun B, Mielke J, Ball D and Mundanda T. An evaluation of the management of epilepsy by primary health care nurses in Chitungwiza, Zimbabwe. Epilepsy Research, 2000, v. 39 (3), p. 177-181.

51. Aicardi J. Clinical approach to the management of intractable epilepsy. Dev. Med. Child. Neurol., 1988, v. 30 (4), p. 429-440.

52. Amann JP and Dulac O. Trials in children. Epilepsy Research, 2001, v. 45 (1-3), p. 133-136.

53. Arroyo S. Diagnostico у tratamiento del paciente con epilepsia farmacoresistente. Neurologia, 1996, v. 11(2), p. 56-68.

54. Baker GA Assessment of quality of life in people with epilepsy: some practical implications. Epilepsia 2001;42 Suppl 3:66-9

55. Battino D, Estienne M, Avanzini G. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs inpaediatric patients. Part 1: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide. Clin. Pharmacokinetics, 1995, v. 29(4), p. 257-286.

56. Bauer G. Seizures and epileptic syndromes in adult // Europ. Neurol. — 1994. —Vol. 34, suppl. 1. —P. 13-17.

57. Brodie MJ. Do we need any more new antiepileptic drugs? Epilepsy Research, 2001, v. 45 (1-3), p. 3-6.

58. Burke JT and Thenot JP. Determination of antiepileptic drugs (review). J. Chromatogr. Biomed. Appl., 1985, v. 340, p. 199-241.

59. Callaghan N, O'Dwyer R, Keating J. Unnecessary polypharmacy in patient with frequent seizures. Acta Neurol. Scand., 1984, v. 69, p. 15-19.

60. Camfield PR, Camfield CS. Antiepileptic drug therapy: when is epilepsy truly intractable? Epilepsia, 1996, v. 37 (Suppl 1), p. 60-65.

61. Chadwick D. Comparison of monotherapy with valproate and other antiepileptic drugs in the treatment of seizure disorders. The American Journal of Medicine, 1988, v. 84 (Suppl la), p. 3-6.

62. Chadwick D. Standard approach to antiepileptic drug treatment in the United Kingdom. Epilepsia, 1994, v. 35 (Suppl 4), p. 3-10.

63. Chapman AG, Riley K, Evans MC, Meldrum BS. Acute effects of sodium valproate and y-vinyl GABA on regional amino acid metabolism in the rat brain: incorporation of 2(14C) glucose into amino acids. Neurochem. Res., 1982, v. 7, p. 1089-1105.

64. Chollet D.F. Determination of antiepileptic drugs in biological material. J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci., 2002, v. 767(2), p. 191233

65. Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy: Adverse reactions to antiepileptic drugs: a multicenter survey of clinical practice. Epilepsia, 1988, v. 27, p. 323-330.

66. Davies JA. Mechanism of action of antiepileptic drugs. Seizure, 1995, v. 4(4), p. 267-271.

67. Deckers C.L.P., Czuczwar S. J., Hekster Y.A. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed //Epilepsy.- 2000.-V.41.- P. 1364-1374.

68. Duncan R, Todd N. Epilepsy and the blood-brain barrier. Br. J. Hosp. Med., 1991, v. 45(1), p. 32-34.

69. Eadie MJ. Anticonvulsant drugs. An update. Drugs, 1984, v. 27, p. 328363.

70. Engel J., Jr. A proposed diagnostic scheme for People with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // // Epilepsia 2001.- V. 42.- P. 796803.

71. Freitag C.M., May T. W., Pfafflin M. et al. Incidence of epilepsies and epileptic syndromes in children and adolescents: a population-based study in Germany // Epilepsy.- 2001 .-V.42 P. 979-985.

72. George S, Gill L, Braithwaite RA. Simple high-performance liquid chromatographic method to monitor vigabatrin, and preliminary review of concentrations determined in epileptic patients. Ann Clin Biochem., 2000, v. 37 (Pt3), p. 338-342.

73. Gram L, Lyon BB, Dam M. Gamma-vinyl-GABA: a single-blind trial in patients with epilepsy. Acta Neurol. Scand., 1983, v. 68, p. 34-39.

74. Grim SA, Ryan M, Miles MV, et al. Correlation of levetiracetam concentrations between serum and saliva. Ther Drug Monit., 2003, v. 25(1) p. 61-66.

75. Grisar Т. Actrocytes conribution to the epilepsia. Molecular aspects. — In: The biochemical pathology of astorocytes. —New York: Alan R. Lass, 1988. —P. 487-505.

76. Guan F, Uboh CE, Soma LR et al. Quantification of phenytoin and its metabolites in equine plasma and urine using high-performance liquid chromatography. J Chromatogr В Biomed Sci Appl., 2000, v. 746(2) p. 209-218.

77. Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota Mayo ClinProc. 1996 Jun;71(6):576-86

78. Herkes GK and Eadie MJ. Possible roles for frequent salivary antiepileptic drug monitoring in the management of epilepsy. Epilepsy Res., 1990, v. 6 (2), p. 146-154.

79. Isaakainen J, Dumermuth G and Boltshauser E. Probleme der pharmakotherapie infolge interaktionen bei epilepsie im kindersalter. Schweiz. Arch. Neurol, und Psychiat., 1991, v. 142 (3), p. 208-209.

80. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit., 2003, v. 25(3) p. 347363.

81. Johnson EL, Reynolds DL, Wright DC and Pachla A. Biological sample preparation and data reduction concept in pharmaceutical analysis. Journal of Chromatographic Sciences, 1988, v. 26, p. 372-379.

82. Kapetanovic IM. Analysis of antiepileptic drugs (review). J. Chromatogr. -Biomed. Appl., 1990, v. 531, p. 421-458.

83. Kotsopoulos IA van Merode T, Kessels EG, de Krom MC, Knottnerus JA Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia 2002 Nov;43( 11): 1402-9.

84. Kozer E, Scolnik D, Agamata WM et al. Utility of antiepileptic drug monitoring in the pediatric emergency department. Ther Drug Monit., 2003, v. 25(1) p. 17-21.

85. Kwan P., Brodie M J Early identification of refractory epilepsy N Engi J Med 2000;342:314-9.

86. Lau CE, Dolan S and Tang M. Microsample determination of diazepam and its three metabolites in serum by reversed-phase high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. Biomed. Appl., 1987, v. 416, p. 212-218.

87. Leonardi M, Ustun ТВ.The global burden of epilepsy. Epilepsia 2002;43 Suppl 6:21-5.

88. Leppik IE. Monotherapy and polypharmacy. Neurology, 2000, v. 55 (11 Suppl 3), p. 25-29.

89. Levert H, Odou P, Robert H. LC determination of oxcarbazepine and its active metabolite in human serum. J Pharm Biomed Anal., 2002, v. 28(3-4) p. 517-525.

90. Levert H, Odou P, Robert H. Simultaneous determination of four antiepileptic drugs in serum by high-performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr., 2002, v. 16(1) p. 19-24.

91. Li L, Gorukanti S, Choi YM et al. Rapid-onset intranasal delivery of anticonvulsants: pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation in rabbits. Int J Pharm., 2000 v. 199(1) p. 65-76.

92. Lloyd KG. Role of GABAergic systems in the mechanism of action of antiepileptic drugs. Therapie, 1983, v. 38 (4), p. 355-362.

93. Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanism of action. Epilepsia, 1995, v. 36 (Suppl 2), p. 2-12.

94. Macdonald RL. Antiepileptic drug action. Epilepsia, 1989, v. 30 (Suppl l),p. 19-28.

95. Maertens P, Dyken P, Graf W et al. Free radicals, anticonvulsants and the neuronal ceroid-lipofuscinoses. Am. J. Med. Genet, 1995, v. 57 (2), p. 225-228.

96. Mandrioli R, Albani F, Casamenti G, et al. Simultaneous high-performance liquid chromatography determination of carbamazepine and five of its metabolites in plasma of epileptic patients. J Chromatogr В Biomed Sci Appl., 2001, v. 762(2) p. 109-116.

97. Martinavarro-Dominguez A, Capella-Peiro ME, Gil-Agusti M, et al. Therapeutic drug monitoring of anticonvulsant drugs by micellar HPLC with direct injection of serum samples. Clin Chem., 2002, v. 48 (10) p. 1696-1702.

98. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and primidone in partial and secondaiy generalized tonic-clonic seizures. N. Engl. J. Med., 1985, v. 313, p. 145151.

99. Mattson RH, Cramer JA. Crossover from polytherapy to monotherapy in primaiy generalized epilepsy. The American Journal of Medicine, 1988, v. 84 (Suppl la), p. 23-28.

100. Mattson RH. Selection of drugs for the treatment of epilepsy. Semin. Neurol., 1990, v. 10 (4), p. 406-413.

101. McKee P.J.W. and Brodie M.J., in: Engel J. jr. and Pedley ТА (Eds.), Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Lippincott-Raven, New York, 1998, pp. 1181-1194.

102. Me Namara J. O. Cellular and molecular basis of epilepsy // J. Neurosci. —1994. — Vol. 14, J* 6. — P. 3413-3425.

103. Meador KJ. Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy Neurology 2002 Apr 23;58(8 Suppl 5):S21-6

104. Meldrum B. S. Pathophysiology 11 A textbook of epilepsy. — 2nd ed. / Ed. J. Laidlaw, A. Richens. — Edinburgh etc.: Churchill Livingstone, 1982. —P. 456-487.

105. Miles MV, Tang PH, Ryan MA, et al. Feasibility and limitations of oxcarbazepine monitoring using salivary monohydroxycarbamazepine (MHD). Ther Drug Monit, 2004 v. 26(3) p. 300-304.

106. Moreno J, Belmont A, Jaimes O, et al. Pharmacokinetic study of carbamazepine and its carbamazepine 10,11-epoxide metabolite in a group of female epileptic patients under chronic treatment. Arch Med Res., 2004 v. 35(2) p. 168-171.

107. Mutani R, Cantello R, Gianelli M, Civardi C. Antiepileptic drugs and mechanisms of epileptogenesis. A review. Ital. J. Neurol. Sci., 1995, v. 16 (4), p. 217-222.

108. Nakamura M, Kondo K, Nishioka R and Kawai S. Improved procedure for the high-performance liquid chromatographic determination of valproic acid in serum as its phenacyl ester. J. Chromatogr. Biomed. Appl., 1984, v.310, p. 450-454.

109. Novoshilova A. P., Gaikova O. N. Cytopathologic neuronal changes in the epileptic focus. — Epilepsia. — 1995. — Vd. 36, suppl. 3. — P. 5556.

110. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsia., 2000, v. 41(6) p. 709-713.

111. Peng GM. Analysis of drugs and other toxic substances in biological samples for pharmacokinetic study (review). J. Chromatogr. Biomed. Appl., 1990, v. 96, p. 3-50.

112. Perucca E. Clin. Pharmacokinet., 38 (2000) 191-204.

113. Petroff OA et al. Initial observation of effect of vigabatrin on in vivo 1H spectroscopic measurement of gamma-aminobutyric acid, glutamate and glutamine in human brain. Epilepsia, 1995, v. 36 (5), p. 457-464.

114. Porter R. J. Fundamentals of drug therapy // The medical treatment of epilepsy. Ed. S. R. Resor, jr., H. Kutt. — New York etc.: Dekker, 1992. — P. 43-50.

115. Porter R. J. The empirical use of models in the development of antiepileptic drugs // The epilepsies / Ed. R. J. Porter, P. L. Morselli. — London etc.: Butterworths, 1985. — P. 82-91.

116. Porter RJ. Antiepileptic drugs: historical perspective, current therapy and clinical investigation (review). Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v. 361, p. 129.

117. Quednow В and Meyer FP. Praktische Aspekte einer Phenytointherapie mit Phenobarbital-Komedikation. ZKM: Z. klin. Med., 1991, v. 46 (13), p. 1025-1027.

118. Rane CT, Gogtay NJ, Kadam VS et al. Subtherapeutic levels of phenytoin with standard doses in infant: need to review dosage schedule. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1999, v. 48 (3), p. 465-466.

119. Regesta G and Tanganelli P. Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies. Epilepsy Research, 1999, v. 34 (2-3), p. 109122.

120. Reynolds EH, Shorvon D. Monotherapy or polytherapy for epilepsy? Epilepsia, 1981, v. 22, p. 1-10.

121. Reynolds EH. Do anticonvulsants alter the natural course of epilepsy? Treatment should be started as early as possible. Brit. Med. J., 1995, v. 310 (6973), p. 176-177.

122. Reynolds EH. Why does epilepsy become intractable? Lancet, 1983, v. 2 (8356), p. 952-954.

123. Rosenthal E, Hoffer E, Ben-Aryeh H, Badarni S, Benderly A and Helmi Y. Use of saliva in home monitoring carbamazepine levels. Epilepsia, 1995, v. 36(1), p. 72-74.

124. Rukhadze MD, Tsagareli SK, Sidamonidze NS et al. Cloud-point extraction for the determination of the free fraction of antiepileptic drugs in blood plasma and saliva. Anal Biochem., 2000 v. 287(2) p. 279-283.

125. Sarsunova M, Hans О and Kakac B. HPLC in pharmacy and biochemistry. Heidelberg: Htithig, 1990. - 335 p.

126. Schecter PJ, Hanke NF, Grove J et al. Biochemical and clinical effects of gamma-vinyl GAB A in patients with epilepsy. Neurology, 1984, v. 34, p. 182-186.

127. Scherwin A. L., Nico M. van Gelder. Amino acid and catecholamine markers of metabolic abnormalities in human focal epilepsy // Adv. Neurol. — New York: Raven Press, 1986. — Vol. 44. — P. 1011-1032.

128. Scherwin A. L., Nico M. van Gelder. Amino acid and catecholamine markers of metabolic abnormalities in human focal epilepsy // Adv. Neurol. —New York: Raven Press, 1986.— Vol. 44. — P. 1011-1032.

129. Schmidt D and Rogawski MA. New strategies for the identification of drugs to prevent the development or progression of epilepsy. Epilepsy Research, 2002, v.50 (1-2), p. 71-78.

130. Schmidt D. Two antiepileptic drugs for intractable epilepsy with complex partial seizures. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1982, v. 45, p. 11191124.

131. Shen D. Saliva phenobarbital concentration in epileptics. Chung-Hua-Shen-Ching-Ching-Shen-Ko-Tsa-Chin., 1989, v. 22 (6), p. 369-370.

132. Shimoyama R, Ohkubo T, Sugawara K. Monitoring of carbamazepine and carbamazepine 10,11-epoxide in breast milk and plasma by high-performance liquid chromatography. Ann Clin Biochem., 2000, v. 37 (Pt 2) p. 210-215.

133. Shorvon SD, Reynolds EH. Reduction in polypharmacy for epilepsy. Br. Med. J., 1979,2 : 1023-1025.

134. Sioufi A and Dubois JP. Chromatography of benzodiazepines (review). J. Chromatogr. Biomed. Appl., 1990, v. 96, p. 459-480.

135. Snead ОС III. On the sacred disease: the neurochemistry of epilepsy. Int. rev. Neurobiol., 1983, v. 24, p. 93-180.

136. Soldin SJ. High-performance liquid chromatography: applications in a children's hospital (review). Adv. Chromatogr., 1982, v. 20, p. 139-166.

137. Strandjord RE, Johannessen SI. Carbamazepine as the only drug in patient with epilepsy: serum level and clinical effect. In: Johannessen SI et al.,eds., Antiepileptic therapy: advances in drug monitoring. New York, Raven Press, 1980, p. 229-233.

138. Stringer JL, Higgins MG. Interaction of phenobarbital and phenytoin in an experimental model of seizures in rats. Epilepsia, 1994, v. 35 (1), p. 216-220.

139. Svensson CK et al. Free drug monitoring in clinical practice. Rationale and current status (review). Clin. Pharmacokinet., 1986, v. 11, p. 450-469.

140. Taylor S, Tudur Smith C, Williamson PR, Marson AG. Phenobarbitone versus phenytoin monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2 2002. Oxford: Update Software.

141. Tennison M, Ali I, Miles MV et al. Feasibility and acceptance of salivary monitoring of antiepileptic dings via the US Postal Service. Ther Drug Monit., 2004, v. 26(3) p. 295-299.

142. Tomson and Т., Johannessen S.I. Eur. J. Clin. Pharmacol, 55 (2000) 697705.

143. Trinka E, Martin F, Luef G, Unterberger I, Bauer G. Chronic epilepsy with complex partial seizures is not always medically intractable a long-term observational study. Acta Neurol. Scand., 2001, v. 103 (4), p. 219225.

144. Udani V. Evaluation and management of intractable epilepsy. Indian J. Pediatr, 2000, v. 67 (1 Suppl), S61-70.

145. Wallace SJ. Myoclonus and epilepsy in childhood: A review of treatment with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide. Epilepsy Research, 1998, v. 29 (2), p. 147-154.

146. Wang ICK, Chadwick DW, Fenwick PCB et al. Long-term use of gabapentin, lamotrigine and vigabatrine in patients with chronic epilepsy. Epilepsy, 1999, v. 40, p. 1439-1444.

147. Wang L, Wang XD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of clonazepam in children with epilepsy treated with valproate: a preliminary study. Ther Drug Monit., 2002, v. 24(4) p. 532-536.

148. Ward A. A. Jr., Wyler A. R. The epileptic neuron II Нейрофизиологические механизмы эпилепсии. — Тбилиси: Мецниереба, 1980. — С. 6074.

149. Wilder В J, Rangel RJ. Review of valproate monotherapy in the treatment generalized tonic-clonic seizures. The American Journal of Medicine, 1988, v. 84 (Suppl la), p. 7-13.

150. Wilensky A. History of focal epilepsy and criteria for medical intractability. Neurosurg. Clin. N. Am., 1993, v. 4 (2), p. 193-198.

151. Wilson JM. Drug assays for the clinical pharmacokinetics laboratory (review). Journal of liquid Chromatography, 1987, v. 10 (2+3), p. 277292.

152. Yoshida N, Shinichi N, Oda Y et al. Effect barbiturates therapy on the phenytion pharmacokinetics. J. Anesthes., 1991, 27(4 Suppl L), p. 13-16.