Применение композиционного материала на основе хитозанового геля и полилактидов с импрегнированным rhBMP-2 для регенерации костной ткани (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Кузнецова Валерия Сергеевна

• Кузнецова Валерия Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Валерия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Потребность в остеопластических материалах

1.2 Требования, предъявляемые к остеопластическим материалам

1.2.1 Физико-механические свойства

1.2.2 Биологические свойства

1.3 Классификация отверждаемых остеопластических материалов

1.4 Костные цементы

1.4.1 Виды костных цементов

1.4.2 Свойства костных цементов

1.4.3 Недостатки костных цементов

1.5 Гидрогели

1.5.1 Виды гидрогелей

1.5.2 Механизмы отверждения гидрогелей

1.5.3 Химические гидрогели

1.5.4 Физические гидрогели

1.5.5 Полимеры, используемые для изготовления гидрогелей

1.6 Отверждаемые коммерческие остеопластические материалы

1.7 Способы придания остеоиндуктивных свойств остеопластическим материалам

1.7.1 Тканеинженерные конструкции

1.7.2 Ген-активированные остеопластические материалы

1.7.3 Остеопластические материалы с факторами роста

1.8 Костные морфогенетические белки

1.8.1 Материалы на основе BMP-2 и показания к их применению

1.8.2 Применение BMP в челюстно-лицевой области

1.8.3 Побочные эффекты, связанные с применением BMP-2

1.10 Резюме

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исследования in vitro

2.1.1 Получение компонентов материала

2.1.2 Исследование реологических свойств хитозанового гидрогеля и прочностных свойств компонентов материала и их композиций

2.1.3 Изучение кинетики высвобождения белка из компонентов материала на модельной системе с использованием BSA

2.1.4 Исследование кинетики высвобождения rhBMP-2

2.1.5 Исследования на клеточных культурах

2.1.6 Исследование цитотоксичности компонентов материла с помощью МТТ-теста

2.1.7 Визуализация клеток с использованием мембранной метки PKH26

2.2 Исследования in vivo

2.2.1 Оценка остеогенной активности rhBMP-2

2.2.2 Исследование биосовместимости компонентов материала и готовой композиции при подкожной имплантации

2.2.3 Изучение остеоиндуктивных свойств высокопористых полилактидных гранул, импрегнированных rhBMP-2, на модели критического дефекта теменных костей крыс

2.2.4 Исследование остеоиндуктивных свойств хитозановых гелей, наполненных высокопористыми полилактидными гранулами, импрегнированными rhBMP-2, на модели критического дефекта теменных костей крыс

2.2.5 Гистологическое исследование

2.2.6 Морфометрия

2.3 Статистическая обработка

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты исследования материала и его компонентов в экспериментах in vitro

3.1.1 Прочностные свойства компонентов материала и их композиций

3.1.2 Кинетика высвобождения BSA из компонентов материала

3.1.3 Кинетика высвобождения rhBMP-2 из полилактидных гранул

3.1.4 Цитотоксичность компонентов материала и их композиций, оцененная с помощью MTT-теста

3.1.5 Визуализация адгезии клеток с использованием мембранного красителя PKH26

3.2 Результаты исследований in vivo

3.2.1 Остеогенная активность rhBMP-2

3.2.2 Влияние материала и его отдельных компонентов на окружающие ткани при подкожной имплантации

3.2.3 Остеоиндуктивные свойства высокопористых полилактидных гранул, импрегнированных rhBMP-2, на модели ортотопического остеогенеза у крыс

3.2.4 Остеоиндуктивные свойства композиционного материала на модели ортотопического остеогенеза у крыс

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Физико-механические свойства

4.2 Биологическая совместимость

4.3 Остеоиндуктивные свойства

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение композиционного материала на основе хитозанового геля и полилактидов с импрегнированным rhBMP-2 для регенерации костной ткани (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Для восстановления костной ткани в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии применяют остеопластические материалы. Основная масса существующих коммерческих остеопластических материалов представляет собой остеокондуктивную матрицу, которая в отличие от аутогенной костной ткани не обладает индуктивными свойствами. Несмотря на свои достоинства аутогенная костная ткань не лишена недостатков. Так, её получение связано с созданием донорской зоны, что требует проведения дополнительных хирургических вмешательств, которые могут сопровождаться увеличением длительности операции, кровопотерей, а также возможными осложнениями [Laurie, 1984; Fröhlich, 2008]. В связи с этим существует потребность в остеопластических материалах, обладающих достоинствами аутогенной костной ткани и лишенных её недостатков.

Технологии тканевой инженерии, активно развивающиеся в течение последних лет, позволили открыть и изучить действие многих ростовых факторов, в том числе высокоэффективного остеоиндуктора BMP-2. Также были зарегистрированы препараты на основе BMP-2, такие как «Infuse Bone Graft». Данный препарат представляет собой коллагеновую губку, пропитываемую раствором BMP-2. Однако форма препарата не позволяет ему длительно высвобождать белок. После внесения в рану происходит быстрый выход белка в окружающие ткани. В связи с этим производители были вынуждены использовать супрафизиологические концентрации BMP-2. Однако применение высоких концентраций белка в некоторых случаях приводило к осложнениям в виде эктопического остеогенеза и гиперостоза [Carragee, Hurwitz, Weiner, 2011].

В связи с этим перспективной задачей является разработка материала, который бы содержал низкие концентрации BMP-2 и обладал длительным периодом его высвобождения. В качестве основы для такого материала может выступать гидрогель хитозана, который в комбинации с ионными сшивающими агентами способен к отверждению при 37оС, что позволит улучшить манипуляционные свойства готовой композиции и повысит устойчивость к механическим воздействиям в послеоперационном периоде—[СИо et а1., 2008]. Однако хитозановые гидрогели обладают сравнительно низкой прочностью и не способны длительно удерживать белок. В связи с этим требуется применение наполнителя, который бы улучшал прочностные свойства композиции и обеспечивал плавную кинетику высвобождения белка. Таким наполнителем может выступать полилактид, характеризующийся высокой биосовместимостью и наличием отработанных методик импрегнации белков для пролонгации кинетики их высвобождения, что позволит доставлять белок к началу фазы активной дифференцировки остеогенных клеток-предшественников. Однако продукты деградации полилактида приводят к закислению среды [Ramot et а!., 2016]. В связи с этим способность хитозана акцептировать ионы водорода, образующиеся при деградации полилактида, позволит улучшить биологические свойства готовой композиции [Уаг et а!., 2015].

Таким образом, композиция, состоящая из хитозанового гидрогеля и полилактида, импрегнированного гЪБМР-2, за счет взаимодействия входящих в состав полимеров может представлять собой перспективную основу для отверждаемого материала с удобными манипуляционными свойствами и высокой биологической эффективностью.

Степень разработанности темы исследования

Ранее особенности репаративного остеогенеза под действием композиции на основе хитозанового гидрогеля и высокопористых полилактидных гранул, импрегнированных BMP-2, не были изучены. Однако существуют исследования, посвященные оценке влияния отдельных компонентов на остеогенез.

В многочисленных исследованиях были определены физико-механические свойства хитозановых гидрогелей с Р-глицерофосфатом, их зависимость от состава и химических свойств отдельных компонентов [Ahmadi et al., 2015; Qin et al., 2018; Zhou et al., 2015]. А также изучены биологические свойства в экспериментах in vitro и in vivo [Ji et al., 2010; Molinaro et al., 2002; Ngoenkam et al., 2010]. Существуют исследования, в которых хитозановый гидрогель был использован в качестве матрицы для доставки факторов роста для регенерации костной ткани [Chenite et al., 2000; Min et al., 2019; Song et al., 2016].

В связи с тем, что полилактид является одним из распространенных материалов для тканевой инженерии и, в частности, инженерии костной ткани, его физико-механические и биосовместимые свойства были изучены многочисленными авторами [Xiao et al., 2012; Engelberg, Kohn, 1991]. В некоторых исследованиях были определены особенности кинетики высвобождения BMP-2 из материалов на основе полилактида [Chang et al., 2007; Schliephake et al., 2007]. In vivo применение полилактида в сочетании с BMP-2 впервые отмечено в работе 1989 года [Lovell et al., 1989]. В экспериментах различных авторов было показано, что полилактид является биосовместимой матрицей для доставки факторов роста, приводящей при подкожной, внутримышечной или внутрикостной имплантации к эктопическому и ортотопическому остеогенезу in vivo [Gruber et al., 2009; Saitoh et al., 1994; Schliephake et al., 2008].

Эффективность BMP-2 была подтверждена многочисленными исследованиями и на сегодняшний день в клинике применяются материалы, содержащие данный белок. Однако концентрация BMP-2 в них существенно превышает физиологическую [McKay, Peckham, Badura, 2007]. Поиск оптимальной

минимальной концентрации данного остеоиндуктора не дает однозначных результатов, так как эффективность белка может варьироваться в зависимости от происхождения ВМР-2, его матрицы-носителя, а также от животной модели, на которой проводится эксперимент [ОоШагё е1 а1., 2014; ОЛЬб е1 а1., 2016].

Таким образом, для оценки эффективности материала на основе хитозанового гидрогеля и высокопористых полилактидных гранул, импрегнированных ВМР-2, требуется проведение исследований для изучения физико-механических и биологических свойств материала и определения минимально эффективной дозы ВМР-2 на моделях эктопической и ортотопической имплантации у крыс.

Цель исследования

Целью исследования исследования является обоснование эффективности применения композиции на основе хитозанового гидрогеля и полилактидных гранул с импрегнированным 1ЙБМР-2 для регенерации костной ткани.

Задачи исследования

1. Получить отверждаемый хитозановый гидрогель, насыщенный высокопористыми полилактидными частицами. Провести физико-механические исследования полученной композиции.

2. Оценить способность гЪВМР-2 индуцировать остеогенез при подкожной имплантации на модели эктопического остеогенеза у крыс.

3. Изучить кинетику высвобождения ВМР-2 из компонентов материала: высокопористых полилактидных гранул и хитозанового гидрогеля.

4. Оценить влияние степени деацетилирования хитозана, в том числе в составе готовой композиции с полилактидными гранулами, на его цитосовместимость in vitro и определить выраженность воспалительной реакции в ответ на подкожную имплантацию in vivo.

5. В эксперименте in vivo оценить остеоиндуктивные свойства отдельных компонентов маетриала.

6. На модели ортотопического остеогенеза при введении в область критического дефекта теменных костей крыс оценить способность материала и его активных компонентов индуцировать остеогенез и провести морфометрическую оценку полученного регенерата.

Научная новизна исследования

Впервые описана зависимость биосовместимости композиции, состоящей из хитозанового гидрогеля и полилактидных гранул от степени деацетилирования хитозана и наполненности высокопористыми полилактидными гранулами.

Впервые оценена способность высокопористых полилактидных гранул пролонгировано высвобождать белок-остеоиндуктор rhBMP-2.

Впервые показана эффективность применения композиционного материала на основе хитозанового геля и полилактидов с импрегнированным rhBMP-2 для регенерации костной ткани на экспериментальной модели ортотопического неоостеогенеза in vivo.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в исследовании результаты применения композиции из хитозанового гидрогеля с высокопористыми полилактидными гранулами,

импрегнированными БМР-2, для регенерации костной ткани могут быть применены для создания остеопластических материалов, применяемых в отделениях травматологии, ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии.

Полученные в работе сведения о биологических и механических свойствах композиционного материала на основе хитозанового гидрогеля и высокопористых полилактидных гранул и отдельных его компонентов могут быть использованы для разработки скаффолдов в тканевой инженерии.

Методология и методы исследования

В экспериментальном исследовании были использованы культуральные, гистологичесские, морфометрические, колориметрические и статистические методы, а также методы флуоресцентной и сканирующей электронной микроскопии. Объектами исследования in vitro при оценке цитотоксичности и клеточной адгезии разработанной композиции были культуры мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани (ММСК ЖТ). Объектами исследования in vivo при оценке биосовместимости и остеоиндуктивного потенциала композиции были самцы крыс линии Wistar в количестве 68 крыс. Биосовместимость материалов оценивалась через 14 суток, а остеоиндуктивные свойства - через 28 суток к концу фазы первичного остеогенеза. Для статистического анализа применяли t-критерий Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализа с тестами Тьюки и Даннета.

Положения, выносимые на защиту

1. rhBMP-2 в концентрации 10 мкг/мл способен эффективно индукцировать эктопический и ортотопический остеогенез у крыс.

2. Высокопористые полилактидные гранулы, полученные методом сублимационной сушки замороженных эмульсий, способны к пролонгированному высвобождению rhBMP-2, в то время как, хитозановый гидрогель не способен к длительному удержанию белка rhBMP-2.

3. Полученный материал и его компоненты обладают высокой цитосовместимостью и способствуют адгезии клеток на их поверхности in vitro.

4. При подкожной имплантации in vivo показана высокая биосовместимость полученного материала и его компонентов.

5. Высокопористые полилактидные гранулы с rhBMP-2, как в составе композиционного материала на основе хитозанового гидрогеля, так и отдельно, приводят к образованию костной ткани при имплантации в области критического дефекта.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным количеством экспериментальных групп и сроков наблюдения в исследованиях in vitro и in vivo, а также использованием методов статистической обработки данных, адекватных поставленным задачам. Сформулированные в диссертационной работе положения и выводы подтверждены данными и результатами анализа проведенных исследований.

Материалы диссертации были доложены на IX Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» (Москва, 2018); the 2nd Sechenov International Biomedical

Summit (SIBS 2018) (Москва, 2018); III Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2018); 23-ей Международной Пущинской школе-конференции молодых учёных «БИОЛОГИЯ - НАУКА 21 ВЕКА» (Пущино, 2019); the 3rd Sechenov International Biomedical Summit (SIBS 2019) (Москва, 2019); IV Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2019).

Апробация диссертации проведена 26 февраля 2020 года на совместном заседании сотрудников структурных подразделений: отделения хирургической стоматологии, отделения клинической и экспериментальной имплантологии, лаборатории патологической анатомии, отделения лучевых методов диагностики, рентгенологического отделения «НМИЦ СЧЛХ» Минздрава России.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лекционные курсы для ординаторов и аспирантов ФГБУ «НМИЦ СЧЛХ» Минздрава РФ и ФГБНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора

Автором лично проведен подробный анализ современных литературных данных по теме исследования, определена актуальность проблемы, сформулированы цель и задачи исследования. In vitro исследования прочностных свойств, цитотоксичности и адгезии клеток на поверхности готового материала, а также отдельных его компонентов, автор выполнял собственноручно. In vivo автором проведена оценка биосовместимости и остеоиндуктивных свойств материала и его отдельных компонентов. Также автором была проведена статистическая обработка результатов исследования, их систематизация, подготовка материалов диссертации, публикация научных материалов и докладов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру и формуле паспорта для научных специальностей 14.01.14 - Стоматология, области исследований согласно пункту 3; 3.03.04 - Клеточная биология, цитология, гистология, области исследований согласно пункту 5; отрасли наук: медицинские науки.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 15 научных работ, из них 7 в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК, а также 3 статьи, изданные в рецензируемых научных изданиях баз данных Scopus и Web of Science.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего в себя 23 российских и 263 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 10 таблицами.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Потребность в остеопластических материалах

Ежегодно в России число проводимых костно-пластических операций растет в среднем на 14,4%. Вследствие атрофии костной ткани челюстей у 64% пациентов возникает необходимость в проведении операций костной пластики для последующей операции дентальной имплантации [Кулаков и др., 2017]. В разработке материалов для восполнения обширных костных дефектов, образовавшихся в результате травматических повреждений, дегенеративных процессов и хирургических резекций при онкологических заболеваниях, заинтересовано огромное количество практикующих врачей. Существует потребность в удобных для применения материалах, обладающих высокой эффективностью. Однако до сих пор «золотым стандартом» среди остеопластических материалов считается аутогенная костная ткань. Она не содержит ксеногенных белков и не требует специальной очистки от химических реагентов, вызывающих воспаление. Кроме того, содержащиеся в ней белки-остеоиндукторы способствуют эффективному неоостеогенезу [Amini, Laurencin, Nukavarapu, 2012]. Однако аутогенная костная ткань не лишена недостатков. Главным сдерживающим фактором её применения является ограниченность объёма донорской области [Nkenke, Neukam, 2014; Zouhary, 2010]. Забор материала связан с необходимостью дополнительного хирургического вмешательства, которое может сопровождаться болевыми ощущениями, потерей крови, развитием гематом, риском инфицирования и развитием других осложнений [Jensen, Jensen, Worsaae, 2016; Laurie et al., 1984] Кроме того, при использовании костной стружки требуются барьерные мембраны, исключающие врастание мягких тканей, и армирующие конструкции в виде титановых сеток, поддерживающие заданную

форму для направленной костной регенерации [ОевЬтикЬ е1 а1., 2014; ЬаквЬт1§ап1Ьап е1 а1., 2012; иеЬага е1 а1., 2015]. Перечисленные недостатки ограничивают применение аутогенной кости и обуславливают потребность в более доступных и удобных остеопластических материалах.

Среди остеопластических материалов набирают популярность активированные материалы, которые представляют собой матрицу, включающую в себя остеоиндуктор. Они оказывают выраженное остеоиндуктивное действие и обеспечивают полную гистотопическую регенерацию костной ткани [Деев, Дробышев, Бозо, 2015]. Среди них наибольший интерес вызывают препараты, которые обладают пластичностью и способны к отверждению, что позволяет им удерживать заданную форму и отказаться от использования различных армирующих и барьерных конструкций. Физико-механические свойства некоторых представителей этой группы сопоставимы с собственной костью человека. Таким образом, определение потенциальных возможностей использования существующих матриц в качестве основы для активированного остеопластического материала является актуальной задачей.

1.2 Требования, предъявляемые к остеопластическим материалам

1.2.1 Физико-механические свойства

Прочность. Ежедневно опорно-двигательный аппарат человека подвергается нагрузкам. На примере тела человека можно проследить все виды деформаций: сжатие, растяжение, изгиб, скручивание [Jensen, Jensen, Worsaae, 2016; Van Vlierberghe, Dubruel, Schacht, 2011]. Из-за высоких нагрузок материалы для восстановления костной ткани должны обладать достаточными прочностными характеристиками и эластичностью.

Пористость. Еще одним свойством костного матрикса является пористость. По размерам пор выделяют микропоры (до 10 мкм) и макропоры (более 50 мкм) [Karageorgiou, Kaplan, 2005]. Пористость напрямую влияет на остеокондуктивные свойства материала. Так, наличие макропор размером от 100 до 350 мкм позволяет микрососудам врастать в толщу остеопластического материала [Popel, Johnson, 2005; Murphy, Haugh, O'Brien, 2010; Rouwkema, Rivron, Blitterswijk van, 2008]. Присутствие пор разного размера приводит к увеличению площади поверхности материала, что способствует ретенции большего количества факторов роста и клеток [El-Sherbiny, Yacoub, 2013]. Однако следует отметить, что повышение пористости приводит к снижению прочностных свойств материала и усложняет технологию его изготовления [Barralet et al., 2002]. В связи с этим материал должен обладать достаточным количеством пор разного размера, а его пористость не должна оказывать негативное воздействие на прочностные характеристики.

Гидратация. Костная ткань образуется из мезенхимы, межклеточный матрикс которой сильно гидратирован [Gilbert, 2000]. Поскольку при регенерации костной ткани происходят события, во многом повторяющие эмбриональное развитие, для обеспечения адекватной миграции и пространственной поддержки прогениторов остеобластов наилучшим образом подходят гидрогели. Их важным свойством является способность к набуханию, то есть увеличению объема полимерного тела в результате поглощения жидкости [Ratner, Bryant, 2004]. Этот параметр характеризуется степенью набухания - отношением объема набухшего полимера к его исходному объему или массе. Степень набухания увеличивается во времени, постепенно приближаясь к равновесному значению.

1.2.2 Биологические свойства

Биосовместимость - способность к поддержанию нормальной активности клеток, в том числе молекулярных сигнальных систем [Williams, 2008]. После

имплантации материалы могут выделять вещества, приводящие к изменению структуры клеток, скорости их роста или вызывать гибель, поэтому отсутствие локальных и систематических токсических эффектов на ткани хозяина является одним из важнейших свойств матриц [Li, Zhou, Xu, 2015].

Биодеградация - разрушение физического объекта под действием биологической среды, проявляющееся в уменьшении его массы и объема [Штильман, 2015]. «Идеальный» остеопластический материал должен резорбироваться с течением времени во внутренней среде организма с образованием свободного пространства для своевременного замещения костным регенератом. При этом скорость резорбции должна быть определена типом костей, куда будет имплантирован материал. Так, например, для регенерации костной ткани в челюстно-лицевой области требуется промежуток времени от 3 до 6 месяцев, а для восстановления костной ткани после спондилодеза - около 6,6 месяцев [ Bránemark et al.,1977; Боков и др., 2018].

Остеокондукция - способность материалов выступать в качестве пассивной матрицы, обеспечивающей проникновение клеток и врастание сосудов [Cornell, 1999]. Этот параметр во многом связан с цитосовместимостью, т.е. способностью поддерживать жизнедеятельность клеток во время всех стадий их роста и развития [Hashmi et al., 2014].

Остеоиндукция - способность активировать дифференцировку прогениторных клеток в остеобластическом направлении [Barradas, Blitterswijk van, Habibovic, 2011]. Большинство используемых синтетических остеопластических материалов выступают в роли остеокондуктивной матрицы. Для придания остеоиндуктивных свойств в их состав включают клетки, белки или нуклеотиды, способные стимулировать остеогенез [Deev et al., 2015]. Однако матрицы для доставки таких остеоиндукторов должны отвечать определенным требованиям. В процессе биодеградации скаффолды, содержащие клетки, не должны образовывать цитотоксичные продукты [Nicodemus, Bryant, 2008]. Кинетика высвобождения факторов роста из материала должна соответствовать

физиологическим временным рамкам. Кроме того, особого внимания заслуживают требования к стерилизации таких материалов: она не должна изменять механические свойства или повреждать остеоиндукторы, входящие в их состав [Blackwood et al., 2012].

1.3 Классификация отверждаемых остеопластических материалов

Основными представителями отверждаемых материалов являются цементы и гидрогели (Рисунок 1). Гидрогели представляют собой гидрофильные полимерные сети, способные поглощать воду [Hoffman, 2002]. Цементы представляют собой систему порошок-жидкость, отверждаемую за счет реакции свободно-радикальной полимеризации (полиметилметакрилатные цементы) или выпадения осадка соединений кальция и фосфора (кальций-фосфатные цементы) [Deb, 2008].

1.4 Костные цементы

Костные цементы широко применяются в качестве материалов для эндопротезирования, вертебро- и краниопластики. Выделяют кальций-фосфатные и полиметилметакрилатные цементы [Deb, 2008]. В свою очередь кальций-фосфатные цементы в зависимости от конечного продукта реакции делятся на апатитовые и брушитовые [Ben-Nissan, 2014].

Рисунок 1 - Классификация матриц отверждаемых остеопластических материалов

1.4.1 Виды костных цементов

Полиметилметакрилатные цементы (ПММА). Эра костных цементов началась в 1943 году с патента Degussa и Kulzer (DRP 973 590), где был описан механизм полимеризации метилметакрилата при комнатной температуре в присутствии инициатора, третичного ароматического амина.

Полиметилметакрилатный цемент образуется в результате смешивания мономера метилметакрилата в виде жидкости и его полимера в виде порошка. В результате происходит отверждение полученной смеси путем реакции радикальной полимеризации [Vaishya, Chauhan, Vaish, 2013].

Кальций-фосфатные цементы (КФЦ). Кальций-фосфатные цементы появились в начале 80-х годов 20 века. Они состоят из одного или более соединений на основе фосфата кальция в виде порошка и затворяющей жидкости, представляющей собой воду или водные растворы фосфатов щелочных металлов

или магния [Deb, 2008]. При смешивании компонентов происходит растворение фосфатов кальция с последующим осаждением гидроксиапатита или карбонатного апатита в случае образования апатитового цемента или дигидрат дикальцийфосфата - в случае образования брушитового. Как и полиметилметакрилатные цементы они отверждаются при физиологических условиях, а удобство их применения достигается за счет пастообразной консистенции [Deb, 2008].

1.4.2 Свойства костных цементов

Физико-механические свойства цементов. Традиционно в ортопедии цементы использовали для замещения дефектов, подвергающихся высокой компрессионной нагрузке. В связи с этим костные цементы обладают сопоставимой к костной тканью прочностью и пористостью (Таблица 1). Время отверждения полиметилметакрилатных цементов составляет обычно 8-10 минут, а кальций-фосфатных цементов - от 10 до 100 минут [Roemhildt, 2002; Ong, Lovald, Black, 2014]. Сцепление с поверхностью кости кальций-фосфатных цементов возникает за счет образования химической связи, в то время как полиметилметакрилатные цементы существенно в этом проигрывают: они не могут инфильтрировать минерализованную костную ткань и образовать химические связи с поверхностью кости. Для обеспечения адекватной ретенции полиметилметакрилатные цементы требуют создания полостей определённой формы для их механической фиксации после отверждения [Lucksanasombool et al., 2003; Jansen et al., 2005].

Биологические свойства цементов. Биорезорбция кальций-фосфатных цементов происходит под действием многоядерных макрофагов и может занимать от 3 до 36 месяцев [Ambard, Mueninghoff, 2006]. В процессе резорбции они выступают в роли остеокондуктивной матрицы, на поверхности которой

образуется костная ткань. Полиметилметакрилатные цементы сохраняются в неизменном виде после трансплантации на протяжении десятков лет, они подвержены инкапсуляции и со временем отграничиваются от окружающих тканей валом фиброзной ткани [ОошбЫ е1 а1., 2011; Оошб е1 а1., 2002].

1.4.3 Недостатки костных цементов

Полиметилметакрилатные цементы обладают следующими отрицательными свойствами: возникновение экзотермической реакции во время полимеризации, отсутствие биодеградации и замещения цемента костной тканью. Еще одним важным недостатком полиметилметакрилатных цементов является возможность возникновения «синдрома имплантации костного цемента», характеризующегося гипотензией, гипоксией, сердечной аритмией и возможной остановкой сердца [Leeson, Lippitt, 1993; Dahl, Garvik, Lyberg, 1994; Deramond, Wright, Belkoff, 1999]. Помимо этого, использование полиметилметакрилатных цементов провоцирует увеличение концентрации гистамина в плазме крови, что у пожилых пациентов может вызывать сердечно-сосудистые осложнения [Donaldson et al., 2009; Tryba et al., 1991].

К недостаткам кальций-фосфатных костных цементов относятся: худшие прочностные свойства по сравнению с полиметилметакрилатными цементами, низкая скорость биодеградации и маленький размер пор. Также при внесении в одностеночные костные дефекты существует высокая вероятность миграции частиц цемента в окружающие ткани с током крови [Ambard, Mueninghoff, 2006].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Валерия Сергеевна, 2020 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева И.С. Применение комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с дефицитом костной ткани (клинико-экспериментальное исследование): дис. ... докт. мед. наук: 14.01.14 / Алексеева Ирина Сергеевна. М, 2013.

2. Бозо И.Я. Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов / дис. ... канд. мед. наук: 03.03.04 / Бозо Илья Ядигерович, 2017

3. Боков А.Е. Современные перспективы разработки материалов для стабилизирующих вмешательств на позвоночнике с применением спондилодеза (обзор) / А.Е. Боков, С.Г. Млявых, Н.Ю. Широкова [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2018. - Т.10, № 4. - С. 203-219.

4. Бухарова Т.Б. Разработка тканеинженерной конструкции на основе мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани, полилактидных носителей и тромбоцитарного геля для восполнения костного дефекта: дис. ... канд. биол. наук: 03.03.04 / Татьяна Борисовна Бухарова. - М., 2014.

5. Васильев А.В. Влияние опиоида периферического действия даларгина на клеточную пролиферацию in vitro и репаративную регенерацию костной ткани in vivo: дис. ... канд. мед. наук: 03.03.04/ Васильев Андрей Вячеславович. - М., 2016.

6. Васильев А.В. Различия цитосовместимости костно-пластических материалов из ксеногенного гидроксиапатита с мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками, полученными из пульпы выпавших молочных зубов и подкожного липоаспирата / А.В. Васильев, О.А. Зорина, Р.Н. Магомедов [и др.] // Стоматология. - 2018. - Т. 97. - № 3. - С. 7.

7. Васильев А.В. Биосовместимость и остеогенные свойства коллаген-фибронектинового гидрогеля, импрегнированного BMP-2/ Васильев А.В., Кузнецова В.С. [и др.] / Стоматология. - 2019. - №6 (103) - С. 5-11.

8. Васильев А.В. Повышение биосовместимости хитозановых гидрогелей с перспективой их использования в качестве основы для костно-пластических материалов в стоматологии/ Васильев А.В., Кузнецова В.С., Бухарова Т.Б. [и др.]/ Стоматология. - 2019. - №6 (103) - С. 12-18.

9. Васильев А.В. Сравнение кинетики высвобождения импрегнированного костного морфогенетического белка-2 из биополимерных матриксов / Васильев

A.В., Бухарова Т.Б., Кузнецова В.С. [и др.] // Перспективные материалы. - 2019. -№4. - С. 13-27.

10. Волков А.В. Синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот в тканевой инженерии / А.В. Волков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005. - С. 43-45.

11. Деев Р.В. Ординарные и активированные остеопластические материалы / Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев, И.Я. Бозо // Вестник травматологии и ортопедии им.Н.Н.Приорова - 2015. - № 1. - C. 51-69

12. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность), М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. - 250 с. ISBN 978-5-85502-234-6

13. Ильина А.В. Влияние физико-химических параметров на процесс образования гелей на основе хитозана. / А.В. Ильина, В.П. Варламов // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. Т.40, № 6. - С. 688-692.

14. Кузнецова В. С. Перспективы использования гидрогелей в качестве основы для отверждаемых костно-пластических материалов/ Кузнецова В. С., Васильев А.

B., Григорьев Т. Е. [и др.] // Стоматология. - 2017. - № 96 (6) - С. 68-74.

15. Кулаков А.А. Современные подходы к применению метода дентальной имплантации при атрофии и дефектах костной ткани челюстей / А.А. Кулаков, Р.Ш. Гветадзе, Т.В. Брайловская [и др.] // Стоматология. - 2017. - Т. 96. - № 1. - С. 43.

16. Лосев В.Ф. Применение пористого минералнаполненного полилактида с мезенхимальными стромальными клетками костного мозга для стимуляции остеогенеза (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.21/ Лосев Владимир Фёдорович. М., 2009

17. Осидак Е.О. Коллаген — биоматериал для доставки факторов роста и регенерации ткани / Е.О. Осидак, М.С. Осидак, М.А. Ахманова, С.П. Домогатский // Российский химический журнал. - 2012. № 3-4. - С. 102-113.

18. Парк К.М. Сшиваемые in situ гидрогели для создания клеточного микрооружения / К.М. Парк, К.Д. Парк, В.И. Севастьянов [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т.19, № 3. - С. 53-64.

19. Полежаев Л.В. Восстановление нерегенерирующих костей черепа у млекопитающих / Л.В. Полежаев // Изв. АН СССР. - 1957. - С. 556-571.

20. Строкова Н.Г. Современные способы переработки хитинсодержащего сырья / Н.Г. Строкова, А.В. Подкорытова // Труды ВНИРО. - 2018. - С. 124-152.

21. Хабаров В.Н. Значение параметра молекулярной массы гиалуроновой кислоты в препаратах для эстетической медицины / В.Н. Хабаров, П.Я. Бойков, Н.А. Чижова [и др.] // Вестник эстетической медицины. - 2009. - С. 16-21.

22. Штильман М.И. Биодеградация полимеров / М.И. Штильман // Журнал Сибирского федерального университета. Серия: биология. - 2015.- Т. 8, №2. -С. 113-130.

23. Яценко А.А. Изучение морфологических и биодеградируемых свойств пористого скаффолда желатина для использования в тканевой инженерии легких / А.А. Яценко, В.А. Кушнарев, Д.В. Леонов [и др.] // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2019. - № 72. - С. 1-1.

24. Abdelwahed W. Freeze-drying of nanoparticles: formulation, process and storage considerations / Abdelwahed W., Degobert G., Stainmesse S. [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 2006. - Vol. 58 (15). - P. 1688-1713.

25. Agrawal C.M. Fabrication and characterization of PLA-PGA orthopedic implants / C.M. Agrawal, G.G. Niederauer, K.A. Athanasiou // Tissue Engineering. - 1995. - Vol. 1 (3). - P. 241-252.

26. Ahmadi F., Chitosan based hydrogels: characteristics and pharmaceutical applications / Ahmadi F., Oveisi Z., Samani S.M. [et al.] // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 10 (1). - P. 1-16.

27. Alcantar N.A. Polyethylene glycol-coated biocompatible surfaces / N.A. Alcantar, E.S. Aydil, J.N. Israelachvili // Journal of biomedical materials research. - 2000. - Vol. 51 (3) .- P. 343-351.

28. Alekseeva M. The strength of chitosan films. The role of molecular weight, the degree of order, the nature of contre-ion / Alekseeva M., Fedoseeva E., Frolov V. [et al.] // Progress on chemistry and application of chitin and its derivatives. - 2009. - Vol. 14. - P. 65-74.

29. Ambard A.J. Calcium phosphate cement: review of mechanical and biological properties / A.J. Ambard, L. Mueninghoff // Journal of Prosthodontics. - 2006. - Vol. 15 (5). - P. 321-328.

30. Amini A.R. Bone Tissue Engineering: Recent Advances and Challenges / A.R. Amini, C.T. Laurencin, S.P. Nukavarapu // Critical reviews in biomedical engineering. -2012. - . Vol. 40 (5). - P. 363-408.

31. Annabi N., Controlling the porosity and microarchitecture of hydrogels for tissue engineering / Annabi N., Nichol J.W. Zhong, X. [et al.] // Tissue Engineering Part B: Reviews. - 2010. - Vol. 16 (4). - P. 371-383.

32. Arand A.G. Intraoperative chemical hemostasis in neurosurgery / A.G. Arand, R. Sawaya // Neurosurgery. - 1986. - Vol. 18 (2). - P. 223-233.

33. Arisan V. Biodegradation of Injectable Calcium Phosphate Bone Cements: A Dental Perspective, Dental Implantology and Biomaterial. Chapter of Dental Implantology and Biomaterial. / Arisan V. // IntechOpen, 2016. - 1st edition. - 631 p. ISBN 978-953-51-2522-8.

34. Axelrad T.W. Heterotopic ossification after the use of commercially available recombinant human bone morphogenetic proteins in four patients / Axelrad T.W., Steen B., Lowenberg D.W. [et al.] // The Journal of Bone and Joint Surgery. British volume. -2008. - Vols. 90-B (12). - P. 1617-1622.

35. Azuma K. Anticancer and Anti-Inflammatory Properties of Chitin and Chitosan Oligosaccharides / Azuma K., Osaki, T., Minami, S. [et al.] // Journal of Functional Biomaterials. - 2015. - Vol. 6 (1). - P. 33-49.

36. Bae E. B. Comparison of Bone Regeneration between Porcine-Derived and Bovine-Derived Xenografts in Rat Calvarial Defects: A Non-Inferiority Study/ Bae E. B., Kim H. J., Ahn J. J. [et al.] // Materials (Basel, Switzerland - 2019. - Vol. 12 (20). - P. 3412.

37. Bandyopadhyay A. Genetic Analysis of the Roles of BMP2, BMP4, and BMP7 in Limb Patterning and Skeletogenesis / Bandyopadhyay A., Tsuji K., Cox K.A. [et al.] // PLoS Genetics. - 2006. - Vol. 2 (12). - P. e216.

38. Barradas A.M. Osteoinductive biomaterials: current knowledge of properties, experimental models and biological mechanisms / Barradas A.M., Yuah H., van Blitterswijk C.A., Habibovic P. // European Cells and Materials. - 2011. - Vol. 21. - P. 407-429.

39. Barralet J.E. Effect of porosity reduction by compaction on compressive strength and microstructure of calcium phosphate cement / Barralet J.E., Gaunt T., Wring A. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research. - 2002. - Vol. 63 (1). - P. 1-9.

40. Ben-Nissan B. Advances in calcium phosphate biomaterials : Springer series in biomaterials science and engineering / B. Ben-Nissan. - Berlin: Springer, 2014. 2nd edition. - 547 p. ISBN 978-3-642-53979-4

41. Benglis D. A comprehensive review of the safety profile of bone morphogenetic protein in spine surgery / D. Benglis, M.Y. Wang, A.D. Levi // Operative Neurosurgery.

- 2008. - Vol. 62 (5) Supp 2. - P. ONS423-ONS431.

42. Bergsma J.E. In vivo degradation and biocompatibility study of in vitro pre-degraded as-polymerized polylactide particles / Bergsma J.E., Rozema F.R., Bos R.R.M [et al.] // Biomaterials. - 1995. - Vol. 16 (4). - P. 267-274.

43. Bhattarai N. Chitosan-based hydrogels for controlled, localized drug delivery / N. Bhattarai, J. Gunn, M. Zhang // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2010. - Vol. 62 (1).

- P. 83-99.

44. Boakye M. Anterior cervical discectomy and fusion involving a polyetheretherketone spacer and bone morphogenetic protein / Boakye M., Mummaneni

P.V., Garrett M. [et al.] // Journal of Neurosurgery: Spine. - 2005. - Vol. 2 (5). - P. 521525.

45. Boontheekul T. Controlling alginate gel degradation utilizing partial oxidation and bimodal molecular weight distribution / T. Boontheekul, H.-J. Kong, D.J. Mooney // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26 (15). - P. 2455-2465.

46. Boyne P.J. De novo bone induction by recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) in maxillary sinus floor augmentation / Boyne P.J., Lilly L.C., Marx R.E. [et al.] // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2005. - Vol. 63 (12). - P. 1693-1707.

47. Branemark P.I. Osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Experience from a 10-year period / Branemark P.I., Hansson B.O., Adell R. [et al.] // Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. Supplementum. - 1977. -Vol. 16. - P. 1-132.

48. Brodsky B. Characterization of fibrous forms of collagen / B. Brodsky, E.F. Eikenberry // Methods in Enzymology. - 1982. - Vol. 82 Pt A. - P. 127-174.

49. Burstein A.H. Aging of bone tissue: mechanical properties / A.H. Burstein, D.T. Reilly, M. Martens // The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. - 1976. - Vol. 58 (1). - P. 82-86.

50. Canan L. Human bone morphogenetic protein-2 use for maxillary reconstruction in cleft lip and palate patients / Canan L., Freitas R.D., Alonso N. [et al.] // Journal of Craniofacial Surgery. - 2012. - Vol. 23 (6). - P. 1627-1633.

51. Cardoso D.A. Gelation and biocompatibility of injectable Alginate-Calcium phosphate gels for bone regeneration / Cardoso D.A., Beucken J.J., Both L. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2014. - Vol. 102(3). - P. 808-817.

52. Carragee E.J. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned / E.J. Carragee, E.L. Hurwitz, B.K. Weiner // The Spine Journal. - 2011. - Vol. 11 (6). - P. 471-491.

53. Carreira A. C. Bone morphogenetic proteins: Promising molecules for bone healing, bioengineering, and regenerative medicine/ Carreira A. C., Zambuzzi W. F., Rossi M. C. [et al.] // Vitamins and Hormones. - 2015. - Vol. 99. - P.293-322.

54. Carter D.R. The compressive behavior of bone as a two-phase porous structure / D.R. Carter, W.C. Hayes // The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. -1977. - Vol. 59 (7). - P. 954-962.

55. Carter T.G. Off-label use of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) for reconstruction of mandibular bone defects in humans / Carter T.G., Brar P.S., Tolas A., Beirne, O.R. // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2008. - Vol. 66 (7). - P. 1417-1425.

56. Chai Q. Hydrogels for Biomedical Applications: Their Characteristics and the Mechanisms behind Them / Q. Chai, Y. Jiao, X. Yu // Gels. - 2017. - Vol. 3 (1). - P. 6.

57. Chang P. Bone tissue engineering with novel rhBMP2-PLLA composite scaffolds / Chang P., Liu B., Liu C. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. -2007. - Vol. 81A (4). - P. 771-780.

58. Chenite A. Novel injectable neutral solutions of chitosan form biodegradable gels in situ / Chenite A., Chaput C., Wang D. [et al.] // Biomaterials. - 2000. - Vol. 21 (21). -P. 2155-2161.

59. Chevallay B. Collagen-based biomaterials as 3D scaffold for cell cultures: applications for tissue engineering and gene therapy / B. Chevallay, D. Herbage // Medical & Biological Engineering & Computing. - 2000. - Vol. 38 (2). - P. 211-218.

60. Choi J.W. Appropriate and effective dosage of BMP-2 for the ideal regeneration of calvarial bone defects in beagles / Choi J.W., Jeong W.S., Yang S.J. [et al.] // Plastic and Reconstructive Surgery. - 2016. - Vol. 138 (1). - P. 64e-72e.

61. Ciccrn M. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 promote and stabilize hard and soft tissue healing for large mandibular new bone reconstruction defects / Ciccrn M., Herford A.S., Ciccrn D [et al.] // Journal of Craniofacial Surgery. - 2014. -Vol. 25 (3). - P. 860-862.

62. Comuzzi L. Injectable calcium phosphate cement as a filler for bone defects around oral implants: An experimental study in goats / Clinical Oral Implants Research. - 2002.

- Vol. 13. - P.304-311.

63. Cornell C.N. Osteoconductive materials and their role as substitutes for autogenous bone grafts / C.N. Cornell // The Orthopedic Clinics of North America. - 1999. - Vol. 30 (4). - P. 591-598.

64. Cowin S.C. Bone mechanics handbook / CRC Press LLC, Boca Raton FL. - 2001.

- 2 nd edition: 980 p. ISBN 08-493-9117-2.

65. Dahl O.E. Toxic effects of methylmethacrylate monomer on leukocytes and endothelial cells in vitro / O.E. Dahl, L.J. Garvik, T. Lyberg // Acta Orthopaedica Scandinavica. - 1994. - Vol. 65 (2). - P. 147-153.

66. Deb S. Orthopaedic bone cements : Woodhead publishing in materials / Deb S. -Boca Raton, Fla.: CRC Press, 2008. - 1st edition: 408 p. ISBN 9781845693763

67. Deev R.V. Ordinary and activated bone grafts: applied classification and the main features / Deev R.V., Drobyshev A.Y., Bozo I.Y, Isaev, A. // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 365050.

68. Dempster D.W. Standardized nomenclature, symbols, and units for bone histomorphometry: A 2012 update of the report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee / Dempster D. W., Compston J. E., Drezner M. K. [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2013. - Vol. 28 (1). - P. 2-17.

69. Deramond H. Temperature elevation caused by bone cement polymerization during vertebroplasty / H. Deramond, N.T. Wright, S.M. Belkoff // Bone. - 1999. - Т. 25. - № 2 Suppl. - P. 17S-21S.

70. Desai S.C. Use of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein 2 for Mandible Reconstruction / S.C. Desai, A. Sclaroff, B. Nussenbaum // JAMA Facial Plastic Surgery. - 2013. - Vol. 15 (3). - P. 204.

71. Deshmukh J. Vertical and horizontal ridge augmentation in anterior maxilla using autograft, xenograft and titanium mesh with simultaneous placement of endosseous

implants /Deshmukh J., Deshpande S., Deshpande S. [et al.] // Journal of Indian Society of Periodontology. - 2014. - Vol. 18 (5). - P. 661.

72. Dessi M.Bioactivation of calcium deficient hydroxyapatite with foamed gelatin gel. A new injectable self-setting bone analogue / Dessi M., Alvarez-Perez M.A., Santis R.D. [et al.] // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2014. - Vol. 25 (2). - P. 283-295.

73. Dhillon A. Analysis of sintered polymer scaffolds using concomitant synchrotron computed tomography and in situ mechanical testing / Dhillon A., Schneider P., Kuhn G., [et al.] // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2011. - Vol. 22. - P. 2599-2605.

74. Diab T. A silk hydrogel-based delivery system of bone morphogenic protein for the treatment of large bone defects/ Diab T., Pritchard, E. M., Uhrig B.A. [et al.] // Journal of the mechanical behavior of biomedical materials, - 2012. - № 11. - P. 1№23-131

75. Ding X.C. Increased stem cells delivered using a silk gel/scaffold complex for enhanced bone regeneration / Ding X.C., Yang G., Zhang W. [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7 (1).

76. Docherty-Skogh A. Bone morphogenetic protein-2 delivered by hyaluronan-based hydrogel induces massive bone formation and healing of cranial defects in minipigs / Docherty-Skogh A., Bergman K., Waern M.J. [et al.] // Plastic and Reconstructive Surgery. - 2010. - Vol. 125 (5). - P. 1383-1392.

77. Donaldson A. Bone cement implantation syndrome/ Donaldson A., Thomson, H., Harper, N.J. [et al.]// British journal of anaesthesia. - 2009. - Vol. 102 (1). - P. 12-22.

78. Dunham C.E. Mechanical properties of cancellous bone of the distal humerus / Dunham C.E., Takaki S.E., Johnson J.A. [et al.] // Clinical Biomechanics. - 2005. - Vol. 20 (8). - P. 834-838.

79. Ebara M. Smart biomaterials/ Ebara M., Kotsuchibashi Y., Narain R. [et al.] -Springer Japan, 2014. - 1st edition: 373 p. ISBN 978-4-431-54400-5

80. El-Sherbiny I.M. Hydrogel scaffolds for tissue engineering: Progress and challenges / El-Sherbiny I.M., Yacoub M.H.// Global Cardiology Science & Practice. -2013. - Vol. 2013 (3). - P. 316-342.

81. Emami F. Drying Technologies for the Stability and Bioavailability of Biopharmaceuticals / Emami F., Vatanara A., Park E.J., [et al.] // Pharmaceutics. - 2018.

- Vol. 10 (3). - P. 131.

82. Evans C.H. Gene delivery to bone / Evans C.H. // Advanced drug delivery reviews.

- 2012. - Vol. 64 (12). - P. 1331-1340.

83. Fang S. MicroRNAs Regulate Bone Development and Regeneration / Fang S., Deng Y., Gu P., Fan X. // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol. 16 (4). - P. 8227-8253.

84. Feil H. Effect of comonomer hydrophilicity and ionization on the lower critical solution temperature of N-isopropylacrylamide copolymers / Feil H., Bae Y.H., Feijen J. [et al.] // Macromolecules. - 1993. - Vol. 26 (10). - P. 2496-2500.

85. Fini M. The healing of confined critical size cancellous defects in the presence of silk fibroin hydrogel / Fini M., Motta A., Torricelli P. [et al.] // Biomaterials. - 2005. -Vol. 26 (17). - P. 3527-3536.

86. Foster L. J. Chitosan as a Biomaterial: Influence of Degree of Deacetylation on Its Physiochemical, Material and Biological Properties/ Foster L. J., Ho S., Hook J., [et al.] // PloS one. - 2015. -Vol. 10 (8). - e0135153.

87. Freiberg S. Polymer microspheres for controlled drug release / Freiberg S., Zhu X.X. // International Journal of Pharmaceutics. - 2004. - Vol. 282 (1-2). - P. 1-18.

88. García-Rincón J. Effect of chitosan on growth and plasma membrane properties of Rhizopus stolonifer (Ehrenb.: Fr.) Vuill / García-Rincón J., Vega-Pérez J., Guerra-Sánchez M.G. [et al.] // Pesticide Biochemistry and Physiology. - 2010. - Vol. 97 (3). -P. 275-278.

89. Garg, T. Scaffold: a novel carrier for cell and drug delivery / Garg T., Singh O., Arora S., [et al.] // Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. - 2012. - Vol. 29 (1). - P.1-63.

90. Gelse K. Collagens—structure, function, and biosynthesis / K. Gelse // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2003. - Vol. 55 (12). - P. 1531-1546.

91. Gentile P. An Overview of Poly(lactic-co-glycolic) Acid (PLGA)-Based Biomaterials for Bone Tissue Engineering / Gentile P. , Chiono, V., Carmagnola, I. [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Vol. 15 (3). - P. 3640-3659.

92. Ghanaati S. Tissue reaction to sealing materials: different view at biocompatibility / Ghanaati S., Willershausen I., Barbeck, M. [et al.] // European Journal of Medical Research. - 2010. - Vol. 15 (11). - P. 483.

93. Gibbs D.M. A review of hydrogel use in fracture healing and bone regeneration: Hydrogel use in fracture healing and bone regeneration / Gibbs D.M., Black C., Dawson J.I. [et al.] // Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2016. - Vol. 10 (3). - P. 187-198.

94. Gilbert S.F. Developmental biology / S.F. Gilbert. - Sunderland, Mass: Sinauer Associates, 2000. - 6th edition : 810 p. ISBN 1605354708

95. Ginebra M. Setting Reaction and Hardening of an Apatitic Calcium Phosphate Cement / Ginebra M., Fernández E., Maeyer E.A. [et al.] // Journal of Dental Research -1997. - Vol. 76. - P. 905-912.

96. Glied A.N. Off-label use of rhBMP-2 for reconstruction of critical-sized mandibular defects / Glied A.N., Kraut R.A. // The New York state dental journal. - 2010. - Vol. 76 (4). - P. 32-35.

97. Glowacki J. Collagen scaffolds for tissue engineering / J. Glowacki, S. Mizuno // Biopolymers. - 2008. - Vol. 89 (5). - P. 338-344.

98. Gonzalez-Fernandez T., Gene delivery of TGF-ß3 and BMP2 in an MSC-laden alginate hydrogel for articular cartilage and endochondral bone tissue engineering / Gonzalez-Fernandez T., Tierney E.G., Cunniffe G.M., [et al.] // Tissue Engineering Part A. - 2016. - Vol. 22 (№ 9-10). - P. 776-787.

99. Gothard D.M. Tissue engineered bone using select growth factors: A comprehensive review of animal studies and clinical translation studies in man / Gothard

D.M., Smith E.L., Kanczler J.M. [et al.] // European Cells and Materials. - 2014. - Vol. 28. - P. 166-208.

100. Grigoriev T.E. Effect of molecular characteristics and morphology on mechanical performance and biocompatibility of PLA-based spongious scaffolds/ Grigoriev T.E., Bukharova T.B., Vasilyev A.V., Leonov G.E., Zagoskin Yu.D., Kuznetsova V.S., Gomzyak V.I., Salikhova D.I., Galitsyna E.V., Makhnach O.V., Tokaev K.V., Chvalun S.N., Goldshtein D.V., Kulakov A.A., Paltsev M.A. // BioNanoScience - 2018. - №№ 8 (4) -P 977-983.

101. Grover L.M. Biologically mediated resorption of brushite cement in vitro. Grover L.M., Gbureck U., Wright A.J. [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27 (10). - P. 21782185.

102. Gruber R.M. Ectopic bone formation after implantation of a slow release system of polylactid acid and rhBMP-2 / Gruber R.M., Weich H.A., Dullin C. [et al.] // Clinical Oral Implants Research. - 2009. - Vol. 20 (1). - P. 24-30.

103. Gultekin B.A. Comparison of bone resorption rates after intraoral block bone and guided bone regeneration augmentation for the reconstruction of horizontally deficient maxillary alveolar ridges / Gultekin B.A., Bedeloglu E., Kose T.E. [et al.] // BioMed Research International. - 2016. - Vol. 2016. - P. 1-9.

104. Guo H. Biocompatibility and osteogenicity of degradable Ca-deficient hydroxyapatite scaffolds from calcium phosphate cement for bone tissue engineering / Guo H., Su J., Wei J. [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2009. - Vol. 5 (1). - P. 268-278.

105. Gyawali D. Citric acid-derived in situ crosslinkable biodegradable polymers for cell delivery / Gyawali D., Nair P.S., Zhang Y. [et al.] // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31 (34). - P. 9092-9105.

106. Han H.D. Preparation and biodegradation of thermosensitive chitosan hydrogel as a function of pH and temperature / Han H.D., Nam D.E., Seo D.H. [et al.] // Macromolecular Research. - 2004. - Vol. 12 (5). - P. 507-511.

107. Hamilton V. Characterization of chitosan films and effects on fibroblast cell attachment and proliferation / Hamilton V., Yuan Y., Rigney D. A. [et al.] // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2006. - Vol. 17 (12). - P. 1373-1381.

108. Hashmi S. Comprehensive materials processing / S. Hashmi. - Oxford; Walltham, MA: Elsevier, 2014. 1st edition - p. 5634. ISBN 9780080965321

109. Havaldar R. Insights into the effects of tensile and compressive loadings on human femur bone / R. Havaldar, S.C. Pilli, B.B. Putti // Advanced Biomedical Research. - 2014. - Vol. 3 (1). - P. 101.

110. Heidemann D.D. In-vivo-Untersuchung zur Degradation von Poly-(D,L-) Laktid-und Poly-(L-Laktid-co-Glykolid)-Osteosynthesematerial / Heidemann D.D., Fischer J.H., Koebke J. [et al.] // Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. - 2003. - Vol. 7 (5). - P. 283-288.

111. Heo D.N. Enhanced bone regeneration with a gold nanoparticle-hydrogel complex / Heo D.N., Ko W., Bae M.S. [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2014. - Vol. 2 (11). - P. 1584.

112. Herford A.S. Bone Morphogenetic Protein-Induced Repair of the Premaxillary Cleft / Herford A.S., Boyne P.J., Rawson R. [et al.] // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2007. - Vol. 65 (11). - P. 2136-2141.

113. Herford A.S. Reconstruction of mandibular continuity defects with bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2) / A.S. Herford, P.J. Boyne // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2008. - Vol. 66 (4). - P. 616-624.

114. Ho S.K. Augmentation of the maxillary sinus: comparison of bioimplants containing bone morphogenetic protein and autogenous bone in a rabbit model / Ho S.K., Peel S.A., Hu Z.M. [et al.] // Journal (Canadian Dental Association). - 2010. - Vol. 76. -P. a108.

115. Hoffman A.S. Hydrogels for biomedical applications / A.S. Hoffman // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - Vol. 54 (1). - P. 3-12.

116. Hoffman A.S. Hydrogels for biomedical applications / A.S. Hoffman // Advanced drug delivery reviews. - 2012. - № 64. - P. 18-23.

117. Hofmann S. Remodeling of tissue-engineered bone structures in vivo / Hofmann S., Hilbe M., Fajardo R. [et al.] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2013. - Vol. 85 (1). - P. 119-129.

118. Hsieh W. Morphology and characterization of 3D micro-porous structured chitosan scaffolds for tissue engineering / Hsieh W., Chang C., Lin S. (2007). Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. - 2007. - Vol. 57 (2). - P. 250-255.

119. Hsu S. Chitosan as scaffold materials: effects of molecular weight and degree of deacetylation / Hsu S., Whu S.W., Tsai C. [et al.] // Journal of Polymer Research. - 2004. - Vol. 11 (2). - P. 141-147.

120. Huang M. Uptake and cytotoxicity of chitosan molecules and nanoparticles: Effects of Molecular Weight and Degree of Deacetylation / M. Huang, E. Khor, L.-Y. Lim // Pharmaceutical Research. - 2004. - Vol. 21 ( 2). - P. 344-353.

121. Huang R. Exaggerated inflammatory environment decreases BMP-2/ACS-induced ectopic bone mass in a rat model: implications for clinical use of BMP-2 / Huang R., Yuan Y., Tu J. [et al.] // Osteoarthritis and Cartilage. - 2014. - Vol. 22 (8). - P. 11861196.

122. Huh J.-B. Effect of rhBMP-2 Immobilized Anorganic Bovine Bone Matrix on Bone Regeneration / Huh J.-B., Yang J.J., Choi K.H. [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol. 16 (7). - P. 16034-16052.

123. Humberto Valencia C. Hydrolytic degradation and in vivo resorption of poly- L -lactic acid-chitosan biomedical devices in the parietal bones of Wistar rats / Humberto Valencia C.// Journal of International Medical Research. - 2019. - Vol. 47 (4). - P. 17051716.

124. Ikada Y. Challenges in tissue engineering / Y. Ikada // Journal of The Royal Society Interface. - 2006. - Vol. 3 (10). - P. 589-601.

125. Jain E. Control of gelation, degradation and physical properties of polyethylene glycol hydrogels through the chemical and physical identity of the crosslinker / Jain E., Hill L.S., Canning E. [et al.] // J. Mater. Chem. B. - 2017. - Vol. 5 (14). - P. 2679-2691.

126. Jansen J.A. Injectable calcium phosphate cement for bone repair and implant fixation / Jansen J.A., Ooms E.M., Verdonschot N., Wolke J.G. // Orthopedic Clinics of North America. - 2005. - Vol. 36 (1). - P. 89-95.

127. Jensen A.T. Complications related to bone augmentation procedures of localized defects in the alveolar ridge. A retrospective clinical study / Jensen A.T., Jensen S.S., Worsaae N.// Oral and Maxillofacial Surgery. - 2016. - Vol. 20 (2). - P. 115-122.

128. Jeong K. In vivo study on the biocompatibility of chitosan-hydroxyapatite film depending on degree of deacetylation / Jeong K., Song Y., Shin H. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2017. - Vol. 105 (6). - P. 1637-1645

129. Ji Q.X. Biocompatibility of a chitosan-based injectable thermosensitive hydrogel and its effects on dog periodontal tissue regeneration / Ji Q.X., Deng J., Xing X.M. [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2010. - Vol. 82 (4). - P. 1153-1160.

130. Jiao Y. Fabrication and characterization of PLLA-chitosan hybrid scaffolds with improved cell compatibility / Jiao Y., Liu Z., Zhou C. // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2007. - Vol. 80A (4). - P. 820-825.

131. Jung J. Bone formation of Escherichia coli expressed rhBMP-2 on absorbable collagen block in rat calvarial defects / Jung J., Yun J., Um Y. [et al.] // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. - 2011. - Vol. 111 (3). - P. 298-305.

132. Jung R.E. Effect of rhBMP-2 on guided bone regeneration in humans / Jung R.E., Glauser R., Schaerer P.A. [et al.] // Clinical Oral Implants Research. - 2003. - Vol. 14 (5). - C. 556-568.

133. Kadakia P. Sonication induced silk fibroin cryogels for tissue engineering applications / Kadakia P., Jain E., Hixon K.R. [et al.] // Materials Research Express. -2016. - Vol. 3 (5). - C. 055401.

134. Kallela I. Fixation of mandibular body osteotomies using biodegradable amorphous self-reinforced (70L:30DL) polylactide or metal lag screws: an experimental study in sheep / Kallela I., Tulamo R., Hietanen J. [et al.] // Journal of Cranio-Maxillo-

Facial Surgery: Official Publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 1999. - Vol. 27 (2) - P. 124-133.

135. Kan I. Integral therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells / Kan I., Melamed E., Offen D.// Current Drug Targets. - 2005. - Vol. 6(1). - P. 31-41.

136. Kao D.W. The negative effect of combining rhBMP-2 and Bio-Oss on bone formation for maxillary sinus augmentation / Kao D.W., Kubota A., Nevins M. [et al.] // The International Journal of Periodontics & Restorative Dentistry. - 2012. - T. 32 (1).-P. 61-67.

137. Karageorgiou V. Porosity of 3D biomaterial scaffolds and osteogenesis / Karageorgiou V., Kaplan D.// Biomaterials. - 2005. - Vol. 26 (27). - P. 5474-5491.

138. Kim H.K. Injectable In Situ-Forming pH/Thermo-Sensitive Hydrogel for Bone Tissue Engineering / Kim H.K., Shim W.S., Kim S.E. [et al.] // Tissue Engineering Part A. - 2008. - Vol. 15 (4). - P. 923-933.

139. Kim H.S. Evaluation of bone healing using rhBMP-2 soaked hydroxyapatite in ridge augmentation: a prospective observational study / Kim H.S., Park J. C., Yun P. Y., Kim Y.K. // Maxillofacial Plastic and Reconstructive Surgery. - 2017. - Vol. 39 (1). -P.40.

140. Kim I.S.Promising Efficacy of escherichia coli recombinant human bone morphogenetic protein-2 in collagen sponge for ectopic and orthotopic bone formation and comparison with mammalian cell recombinant human bone morphogenetic protein-2 / Kim I.S., Lee E.N., Cho T.H. [et al.] // Tissue Engineering Part A. - 2011. - Vol. 17 (3-4) - № 3-4. - P. 337-348.

141. Kim J. Bone regeneration using hyaluronic acid-based hydrogel with bone morphogenic protein-2 and human mesenchymal stem cells / Kim J., Kim I.S. Cho T.H. [et al.] // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28 (10). - P. 1830-1837.

142. Kim J. Bone regeneration using hyaluronic acid-based hydrogel with bone morphogenic protein-2 and human mesenchymal stem cells / Kim J., Kim I.S., Cho T.H. [et al.] // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28 (10). - P. 1830-1837.

143. Kim J. In vivo evaluation of MMP sensitive high-molecular weight HA-based hydrogels for bone tissue engineering / Kim J., Kim I.S., Cho T.H. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2010. - Vol. 95A (3). - P. 673-681.

144. Kirchmajer D.M. Gelapin, a degradable genipin cross-linked gelatin hydrogel / Kirchmajer D.M., Watson C., Ranson M. [et al.] // RSC Advance. - 2013. - Vol. 3. - P. 1073-1081.

145. Knight M.N. Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration / Knight M.N., Hankenson K.D.// Advances in Wound Care. - 2013. - Vol. 2 (6).- P. 306-316.

146. Ko H.-F. Novel synthesis strategies for natural polymer and composite biomaterials as potential scaffolds for tissue engineering / Ko H.-F., Sfeir C., Kumta P.N.// Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. - 2010. - Vol. 368 (1917). - P. 1981-1997.

147. Komatsu K. Cationized gelatin hydrogels mixed with plasmid DNA induce stronger and more sustained gene expression than atelocollagen at calvarial bone defects in vivo / Komatsu K., Shibata T., Shimada A. // Journal of biomaterials science. Polymer edition. - 2016. - Vol. 27(5). - P. 419-430.

148. Kondiah P.J. A Review of injectable polymeric hydrogel systems for application in bone tissue engineering / Kondiah P.J., Choonara Y.E., Kondiah P.P. [et al.] // Molecules. - 2016. - Vol. 21 (11).- P. 1580.

149. Kubota T. Regenerative capacity of augmented bone in rat calvarial guided bone augmentation model/ Kubota T., Hasuike, A., Ozawa, Y. [et al.] // Journal of periodontal & implant science. - 2017. - Vol. 47 (2). - P. 77-85.

150. Kuehn K.-D. Acrylic bone cements: mechanical and physical properties / K.-D. Kuehn, W. Ege, U. Gopp // Orthopedic Clinics of North America. - 2005. - Vol. 36 (1). - P. 29-39.

151. Lakshmiganthan M. Piezosurgical osteotomy for harvesting intraoral block bone graft / Lakshmiganthan M., Gokulanathan S., Shanmugasundaram N. [et al.] // Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. - 2012. - Vol. 4 (6). - P. 165.

152. Langenbach F. Effects of dexamethasone, ascorbic acid and beta-glycerophosphate on the osteogenic differentiation of stem cells in vitro / Langenbach F., Handschel J.// Stem Cell Research & Therapy. - 2013. - Vol. 4 (5). - P. 117.

153. Langenfeld E.M. Bone morphogenetic protein-2-induced transformation involves the activation of mammalian target of rapamycin / Langenfeld E.M. // Molecular Cancer Research. - 2005. - Vol. 3 (12). - P. 679-684.

154. Langenfeld E.M. The mature bone morphogenetic protein-2 is aberrantly expressed in non-small cell lung carcinomas and stimulates tumor growth of A549 cells / E.M. Langenfeld // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24 (9). - P. 1445-1454.

155. Laurie S. Donor-site morbidity after harvesting rib and iliac bone / Laurie S., Kaban L.B., Mulliken J.B., [et al.] // Plastic and Reconstructive Surgery. - 1984. - Vol. 73 (6).

- P. 933-938.

156. Leach J.B. Development of photocrosslinkable hyaluronic acid-polyethylene glycol-peptide composite hydrogels for soft tissue engineering / Leach J.B., Bivens K.A., Collins C.N. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research. - 2004. - Vol. 70A (1).

- P. 74-82.

157. Lee B.K. PLA micro- and nano-particles / Lee B.K., Yun Y., Park K. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - Vol. 107. - P. 176-191.

158. Lee J.H. Blood compatibility of polyethylene oxide surfaces / Lee J.H., Lee H.B., Andrade J.D. // Progress in Polymer Science. - 1995. - Vol. 20 (6). - P. 1043-1079.

159. Lee K.B. Inflammatory characteristics of rhBMP-2 in vitro and in an in vivo rodent model / Lee K.B., Taghavi C.E., Song K. [et al.] // Spine. - 2011. - Vol. 36 (3). - P. E149-E154.

160. Lee P.Y. Thermosensitive Hydrogel PEG-PLGA-PEG Enhances Engraftment of Muscle-derived Stem Cells and Promotes Healing in Diabetic Wound / Lee P.Y., Cobain E.F., Huard J., Huang L. // Molecular Therapy. - 2007. - Vol. 15 (6). - P. 1189-1194

161. Leeson M.C. Thermal aspects of the use of polymethylmethacrylate in large metaphyseal defects in bone. A clinical review and laboratory study / Leeson M.C.,

Lippitt S.B. // Clinical Orthopaedics and Related Research. - 1993. - № 295. - P. 239245.

162. Lei, Y. Hyaluronic Acid and Fibrin Hydrogels with Concentrated DNA/PEI Polyplexes for Local Gene Delivery / Lei Y., Rahim M., Ng Q., Segura T. // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. - 2011. - Vol. 153 (3). - P. 255-261.

163. Li W. Study of the in vitro cytotoxicity testing of medical devices / Li W., Zhou J., Xu Y. // Biomedical Reports. - 2015. - Vol. 3 (5). - P. 617-620.

164. Lin G. Recombinant human bone morphogenetic protein 2 outcomes for maxillary sinus floor augmentation: a systematic review and meta-analysis / Lin G., Lim G.L., Chan H. [et al.] // Clinical Oral Implants Research. - 2016. - Vol. 27(11). - P. 1349-1359.

165. Linan L.Z. Cytotoxicity Assessment of a Poly(methyl methacrylate) Synthesized for the Direct Fabrication of Bone Tissues / Linan L.Z., Lima N.M., Benatti C. [et al.] // Brazilian Archives of Biology and Technology. - 2018. - Vol. 61. - e18160526

166. Liu L. In situ forming hydrogels based on chitosan for drug delivery and tissue regeneration / Liu L., Gao Q., Lu X. [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences.

- 2016. - Vol. 11 (6). - P. 673-683.

167. Lovell T.P. Augmentation of spinal fusion with bone morphogenetic protein in dogs // Lovell T.P., Dawson E.G., Nilsson O.S. [et al.]// Clinical Orthopaedics and Related Research. - 1989. - Vol. 243. - P. 266-274.

168. Lindahl O. Cortical bone in man II. Variation in tensile strength with age and sex / Lindahl O., Lindgren A.G.H.// Acta Orthopaedica Scandinavica. - 1967. - Vol. 38 (1-4).

- p. 141-147.

169. Lopes M.S. Poly (Lactic Acid) production for tissue engineering applications / Lopes M.S., Jardini A.L., Filho R.M. // Procedia Engineering. - 2012. - Vol. 42. - P. 1402-1413.

170. Lu, J. The biodegradation mechanism of calcium phosphate biomaterials in bone / Lu J., Descamps M., Dejou J. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research. - 2002.

- Vol. 63(4). - P. 408-412

171. Luca L. Injectable rhBMP-2-loaded chitosan hydrogel composite: osteoinduction at ectopic site and in segmental long bone defect / Luca L., Rougemont A., Walpoth B.H. [et al.] // Journal of biomedical materials research. Part A. - 2011. - Vol. 96 (1). - P. 6674.

172. Lucksanasombool P. Comparison of failure characteristics of a range of cancellous bone-bone cement composites / Lucksanasombool P., Higs W.A.J., Ignat M. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2003. - Vol. 64 (1). - P. 93-104.

173. Märtson M. Is cellulose sponge degradable or stable as implantation material? An in vivo subcutaneous study in the rat / M. Märtson, Viljanto J., Hurme T. [et al.] // Biomaterials. - 1999. - Vol. 20 (21). - P. 1989-1995.

174. Müller F.A. Cellulose-based scaffold materials for cartilage tissue engineering / Müller F.A., Müller L., Hofmann I. [et al.] // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27 (21). - P. 3955-3963.

175. Maitra J. Cross-linking in Hydrogels - A Review / J. Maitra, V.K. Shukla // American Journal of Polymer Science. - 2014. - Vol. 4(2). - P. 25-31.

176. Mandal B.B. High-strength silk protein scaffolds for bone repair / Mandal B.B., Grinberg A., Gil E.S. [et al.]// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109 (20). - P. 7699-7704.

177. Mandel K.G. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux / Mandel K.G., Daggy B.P., Brodie D.A., Jacoby H.I. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2000. - Vol. 14 (6). - P. 669-690.

178. McClellan J.W. Vertebral bone resorption after transforaminal lumbar interbody fusion with bone morphogenetic protein (rhBMP-2): / J.W. McClellan, Mulconrey D.S., Fullmer N. [et al.] // Journal of Spinal Disorders & Techniques. - 2006. - Vol. 19(7). -P. 483-486.

179. McKay W.F. A comprehensive clinical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 (INFUSE® Bone Graft) / W.F. McKay, S.M. Peckham, J.M. Badura // International Orthopaedics. - 2007. - Vol. 31 (6).- P. 729-734.

180. Meisel H. J. Posterior lumbar interbody fusion using rhBMP-2 / Meisel, H. J., Schnöring, M., Hohaus, C. [et al.]// European Spine Journal. - 2008. - Vol. 17 (12). - P. 1735-1744.

181. Min, Q. Sequential delivery of dual growth factors from injectable chitosan-based composite hydrogels / Min Q., Liu J., Yu X. [et al.] // Marine Drugs. - 2019. - Vol. 17 (6). - P. 365.

182. Miyata T. Collagen engineering for biomaterial use / T. Miyata, T. Taira, Y. Noishiki // Clinical Materials. - 1992. - Vol. 9 (3-4). - P. 139-148.

183. Molinaro G.A. Biocompatibility of thermosensitive chitosan-based hydrogels: an in vivo experimental approach to injectable biomaterials / Molinaro G.A., Leroux J., Damas J. [et al.] // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23 (13). - P. 2717-2722.

184. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival : Application to proliferation and cytotoxicity assays/ Mosmann T. //Journal of Immunological Methods. - 1983. - Vol. 65. - P. 55-63.

185. Moura M.J. In situ forming chitosan hydrogels prepared via ionic/covalent co-cross-linking / Moura M.J., Faneca H., Lima M.P. [et al.] // Biomacromolecules. - 2011.

- Vol. 12 (9). - P. 3275-3284.

186. Muhamed J. Biocompatibility and immunophenotypic characterization of a porcine cholecyst-derived scaffold implanted in rats / Muhamed J., Revi D., Rajan A. [et al.] // Toxicologic Pathology. - 2015. - Vol. 43 (4). - P. 536-545.

187. Mumcuoglu D. Injectable BMP-2 delivery system based on collagen-derived microspheres and alginate induced bone formation in a time- and dose-dependent manner / D. Mumcuoglu, Fahmy-Garcia1 S., Ridwan Y. [et al.] // European Cells and Materials.

- 2018. - Vol. 35. - P. 242-254.

188. Murphy C.M. The effect of mean pore size on cell attachment, proliferation and migration in collagen-glycosaminoglycan scaffolds for bone tissue engineering / C.M. Murphy, M.G. Haugh, F.J. O'Brien // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31 (3).- P. 461-466.

189. Muzzarelli R.A. Genipin-Crosslinked Chitosan Gels and Scaffolds for Tissue Engineering and Regeneration of Cartilage and Bone / Muzzarelli R.A., Mehtedi M.E., Bottegoni C. [et al.] // Marine drugs. - 2015. - Vol. 13.- P. 7314-7338.

190. Ngoenkam J. Potential of an injectable chitosan/starch/p-glycerol phosphate hydrogel for sustaining normal chondrocyte function / Ngoenkam J., Faikrua A., Yasothornsrikul S., Viyoch, J. // International Journal of Pharmaceutics. - 2010. - Vol. 391 (1-2). - P. 115-124.

191. Nguyen T. Genipin Cross-Linked Polyvinyl Alcohol-Gelatin Hydrogel for Bone Regeneration / Nguyen T. , Ventura R. , Min Y., Lee B. // Journal of Biomedical Science and Engineering. - 2016. - Vol. 9. - P. 419-429.

192. Nicodemus G.D. Cell Encapsulation in Biodegradable Hydrogels for Tissue Engineering Applications / G.D. Nicodemus, S.J. Bryant // Tissue Engineering. Part B, Reviews. - 2008. -Vol. 14 (2). - P. 149-165.

193. Nishimura K. Immunological activity of chitin and its derivatives / Nishimura K., Nishimura S., Nishi N. [et al.] // Vaccine. - 1984. - Vol. 2(1). - P. 93-99.

194. Nkenke E. Autogenous bone harvesting and grafting in advanced jaw resorption: morbidity, resorption and implant survival / E. Nkenke, F.W. Neukam // European Journal of Oral Implantology. - 2014. - T. 7 Suppl 2. -P. S203-217.

195. Obremskey W.T. The Introduction of Biologics in Orthopaedics: Issues of Cost, Commercialism, and Ethics / W.T. Obremskey // The Journal of Bone and Joint Surgery (American). - 2007. - Vol. 89 (7). - P. 1641.

196. Ong K. Off-label use of bone morphogenetic proteins in the united states using administrative data / Ong K., Villarraga M.L., Lau E. [et al.] // Spine. - 2010. - Vol. 35(19). - P. 1794-1800.

197. Ong K.L. Orthopaedic biomaterials in research and practice / Ong K.L., Lovald S., Black J. - CRC Press, 2014. 2nd edition - 464 p. ISBN 0443084858.

198. Ono M. Regeneration of calvarial defects with Escherichia Coli-derived rhBMP-2 adsorbed in PLGA membrane / Ono M., Sonoyama W., Nema K., [et al.] // Cells Tissues Organs. - 2013. - Vol. 198 (5) - P. 367-376.

199. Ooms E.M. Trabecular bone response to injectable calcium phosphate (Ca-P) cement. Ooms E.M., Wolke, J.G., Waerden, J.P. 2002). Journal of biomedical materials research. - 2002. - Vol. 61 (1). - P. 9-18.

200. Oonishi, H. The long-term in vivo behavior of polymethyl methacrylate bone cement in total hip arthroplasty / Oonishi, H., Akiyama, H., Takemoto, M.// Acta orthopaedica. - 2011. - Vol. 82 (5) - P. 553-558.

201. Pan Z. Poly(lactide-co-glycolide) porous scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine / Pan Z., Ding J. // Interface Focus. - 2012. - Vol. 2 (3). - P. 366377.

202. Pang Y. Biodegradable and biocompatible high elastic chitosan scaffold is cell-friendly both in vitro and in vivo / Pang Y., Qin A., Lin X. [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8 (22).

203. Park S.Y. Characteristics of different molecular weight chitosan films affected by the type of organic solvents / S.Y. Park, K.S. Marsh, J.W. Rhim // Journal of Food Science. - 2002. - Vol. 67 (1). - P. 194-197.

204. Pelaez M.J. Effect of rhBMP-2 dose on bone formation/maturation in a rat critical-size calvarial defect model / Pelaez M.J., Susin C., Lee J. [et al.] // Journal of Clinical Periodontology. - 2014. - Vol. 41 (8). - P. 827-836.

205. Peng K. Treatment of critically sized femoral defects with recombinant BMP-2 delivered by a modified mPEG-PLGA biodegradable thermosensitive hydrogel / Peng K., Hsieh M., Lin C.T., [et al.] // BMC Musculoskeletal Disorders. - 2016. - Vol. 17. - P. 286.

206. Peters K. A New approach for adipose tissue regeneration based on human mesenchymal stem cells in contact to hydrogels-an in vitro study / Peters K., Salamon A., Vlierberghe S.V. [et al.] // Advanced Engineering Materials. - 2009. - Vol. 11 (10). - P. 155-161.

207. Pogorielov M.V. Chitosan as a Hemostatic Agent: Current State / Pogorielov M.V. // European Journal of Medicine. Series B. - 2015. - Vol. 2. - Chitosan as a Hemostatic Agent. - № 1. - P. 24-33.

208. Popel A.S. Microcirculation and Hemorheology / A.S. Popel, P.C. Johnson // Annual review of fluid mechanics. - 2005. - Vol. 37. - C. 43-69.

209. Priddy L. B. Oxidized alginate hydrogels for BMP-2 delivery in long bone defects / Priddy L. B., Chaudhuri O., Stevens H. Y // Acta biomaterialia. - 2014. - Vol. 10 (10).

- p. 4390-4399.

210. Qin H. Preparation and Characterization of Chitosan/p-Glycerophosphate Thermal-Sensitive Hydrogel Reinforced by Graphene Oxide / Qin H., Wang J., Wang T.Q. [et al.] // Frontiers in Chemistry. - 2018. - Vol. 6. - P. 565.

211. Raftery R.M. Chitosan for gene delivery and orthopedic tissue engineering applications / Raftery R.M., Obrien F., Cryan S. // Molecules. - 2013. - Vol. 18 (5). - P. 5611-5647.

212. Rahman C.V. PLGA/PEG-hydrogel composite scaffolds with controllable mechanical properties / Rahman C.V., Kuhn G.A., White L.J [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2013. - Vol. 101B (4). -P. 648-655.

213. Ramot Y. Biocompatibility and safety of PLA and its copolymers/ Ramot Y., Haim-Zada M., Domb A.J. [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 2016. - Vol. 107.

- P. 153-162.

214. Ratner B.D. Biomaterials: where we have been and where we are going / B.D. Ratner, S.J. Bryant // Annual Review of Biomedical Engineering. - 2004. - Vol. 6(1). -P. 41-75.

215. Rengachary S. S. Bone morphogenetic proteins: basic concepts/ Rengachary S. S. // Neurosurgical Focus. - 2002. - Vol. 13 (6). - P. 1-6.

216. Rice K.G. The chemistry, biology, and medical applications of hyaluronan and its derivatives / K.G. Rice // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - Vol. 41 (26). - P. 5336-5336.

217. Rizwan M. pH sensitive hydrogels in drug delivery: brief history, properties, swelling, and release mechanism, material selection and applications / Rizwan M., Yahya R., Hassan A. [et al.] // Polymers. - 2017. - Vol. 9(4). - P. 137.

218. Roemhildt M.L. Calcium phosphate compatible bone cement: characterization, bonding properties and tissue response / Roemhildt M.L. Retrospective Theses and Dissertations.. -2002. 556 p.

219. Roller S. The antifungal properties of chitosan in laboratory media and apple juice / S. Roller, N. Covill // International Journal of Food Microbiology. - 1999. - Vol. 47 (12). - P. 67-77.

220. Rouwkema J. Vascularization in tissue engineering / J. Rouwkema, N.C. Rivron, C.A. van Blitterswijk // Trends in Biotechnology. - 2008. - Vol. 26 (8).- P. 434-441.

221. Saitoh H. Effect of polylactic acid on osteoinduction of demineralized bone: preliminary study of the usefulness of polylactic acid as a carrier of bone morphogenetic protein / Saitoh H., Takata T., Nikai H. [et al.] // Journal of Oral Rehabilitation. - 1994. - Vol. 21 (4). - P. 431-438.

222. Sannino A. Biodegradable cellulose-based hydrogels: design and applications / A. Sannino, C. Demitri, M. Madaghiele // Materials. - 2009. - Vol. 2 (2). - P. 353-373.

223. Sasaki T. Preparation and drug-release kinetics of porous poly(l-lactic acid)/rifampicin blend particles / T. Sasaki, H. Matsuura, K. Tanaka // ISRN Polymer Science. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-6.

224. Schliephake H. In vitro characterization of a slow release system of polylactic acid and rhBMP2 / Schliephake H., Weich H.A., Schulz J. [et al.] // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2007. - Vol. 83A (2).- P. 455-462.

225. Schliephake H. Mandibular bone repair by implantation of rhBMP-2 in a slow release carrier of polylactic acid—An experimental study in rats / Schliephake H., Weich H.A., Dullin C. [et al.] // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29 (1). - P. 103-110.

226. Schmidt L. E. Critical defect healing assessment in rat calvaria filled with injectable calcium phosphate cement/ Schmidt L. E., Hadad H., Vasconcelos I. R. . [et al.] // Journal of functional biomaterials. - 2019. - Vol. 10 (2). - P. 21.

227. Seda Tigli R. In vitro characterization of chitosan scaffolds: influence of composition and deacetylation degree / R. Seda Tigli, A. Karake?ili, M. Gumu§derelioglu

// Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2007. - Vol. 18 (9). - P. 16651674.

228. Shapiro L. Novel alginate sponges for cell culture and transplantation / Shapiro L., Cohen S. // Biomaterials. - 1997. - Vol. 18 (8). - P. 583-590.

229. Shi Q. The osteogenesis of bacterial cellulose scaffold loaded with bone morphogenetic protein-2 / Shi Q., Li Y., Sun J. [et al.] // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33 (28). - P. 6644-6649.

230. Siddiqui N. Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stem Cells in Freeze-Gelled Chitosan/Nano ß-Tricalcium Phosphate Porous Scaffolds Crosslinked with Genipin / Siddiqui N., Pramanik K., Jabbari E. // Materials science & engineering. C, Materials for biological applications. - 2015. - Vol. 54. - P. 76-83.

231. Siegel R.L. Cancer Statistics, 2017 / Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. // CA: A Cancer Journal for Clinician. - 2017. - Vol. 67 (1). - P. 7-30.

232. Sigurdsson T.J. Bone morphogenetic protein-2 for peri-implant bone regeneration and osseointegration / Sigurdsson T.J., Fu E., Tatakis, D.N. [et al.] // Clinical Oral Implants Research. - 1997. - Vol. 8 (5). - P. 367-374.

233. Silva D.D. Biocompatibility, biodegradation and excretion of polylactic acid (PLA) in medical implants and theranostic systems / Silva D.D., Kaduri M., Poley M. [et al.] // Chemical Engineering Journal. - 2018. - Vol. 340. - P. 9-14.

234. Skovrlj B. Association Between BMP-2 and Carcinogenicity: / Skovrlj B., Koehler S.M., Anderson P.A. [et al.] // SPINE. - 2015. - Vol. 40 (23). - P. 1862-1871. Lovell T. Augmentation of spinal fusion with bone morphogenetic protein in dogs / Lovell T., Dawson E.G., Nilsson O.S., [ et al.] // Clinical Orthopaedics and Related Research. -1989. - № 243. - P. 266-274.

235. Solis M.A. Hyaluronan regulates cell behavior: a potential niche matrix for stem cells / Solis M.A., Chen Y., Wong T.Y. [et al.] // Biochemistry Research International. -2012. - Vol. 2012. - P. 1-11.

236. Song W. Bone morphogenetic protein-2 sustained delivery by hydrogels with microspheres repairs rabbit mandibular defects / Song W., Liu G., Li J.J. [et al.] // Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2016. - Vol. 13 (6). - P. 750-761.

237. Sudarshan N.R. Antibacterial action of chitosan / N.R. Sudarshan, D.G. Hoover, D. Knorr // Food Biotechnology. - 1992. - Vol. 6 (3). - P. 257-272.

238. Sun Y. Bone regeneration of peri-implant defects using a collagen membrane as a carrier for recombinant human bone morphogenetic protein-2 / Sun Y., Cha J., Thoma D.S. [et al.] // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-9.

239. Sung H.W. Evaluation of gelatin hydrogel crosslinked with various crosslinking agents as bioadhesives: in vitro study/ Sung H.W., Huang D.M., Chang W.H. [et al.] // Journal of biomedical materials research. - 1999. - Vol. 46 (4). - P. 520-530.

240. Supper S. Thermosensitive chitosan/glycerophosphate-based hydrogel and its derivatives in pharmaceutical and biomedical applications / . Supper S., Anton N., Seidel N. [et al.] // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2014. - Vol. 11(2). - P. 249-267.

241. T0nnesen H.H. Alginate in drug delivery systems / H.H. T0nnesen, J. Karlsen // Drug development and industrial pharmacy. - 2002. - Vol. 28 (6) - P. 621-630.

242. Tan, Y. The effect of corticosteroid administration on soft-tissue inflammation associated with rhBMP-2 Use in a Rodent Model of Inflammation: / Tan Y., Montgomery S.R., Aghdasi B.G., [et al.] // Spine. - 2013. - Vol. 38 (10). - P. 806-813.

243. Torrecillas-Martinez L. Effect of rhBMP-2 upon maxillary sinus augmentation: a comprehensive review / Torrecillas-Martinez L., Monje A., Pikos M.A. [et al.] // Implant dentistry. - 2013. - Vol. 22 (3). - P. 232-237..

244. Triplett R.G. Pivotal, randomized, parallel evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2/absorbable collagen sponge and autogenous bone graft for maxillary sinus floor augmentation / Triplett R.G., Nevins M., Marx R.E. [et al.] // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2009. - Vol. 67(9). - P. 1947-1960.

245. Trojani C. Three-dimensional culture and differentiation of human osteogenic cells in an injectable hydroxypropylmethylcellulose hydrogel / Trojani C., Weiss P., Michiels J. [et al.] // Biomaterials. - 2005. - T. 26 (27). - C. 5509-5517.

246. Tryba M. Histamine release and cardiovascular reactions to implantation of bone cement during total hip replacement / Tryba M., Linde I., Voshage G. [et al.] // Der Anaesthesist. - 1991. - Vol. 40 (1). - P. 25-32.

247. Uehara, S. Predictability of staged localized alveolar ridge augmentation using a micro titanium mesh / Uehara S., Kurita H., Shimane T. [et al.] // Oral and Maxillofacial Surgery. - 2015. - Vol. 19 (4). - P. 411-416.

248. Urist M.R. Bone Morphogenetic Protein / M.R. Urist, B.S. Strates // Journal of Dental Research. - 1971. - Vol. 50(6). - P. 1392-1406.

249. Urist M.R. Bone: formation by autoinduction / M.R. Urist // Science. - 1965. -Vol. 150 (3698). - P. 893-899.

250. Vaishya R. Bone cement / Vaishya R., Chauhan M., Vaish A.// Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma. - 2013. - Vol. 4 (4). - P. 157-163.

251. Van Vlierberghe S. Biopolymer-based hydrogels as scaffolds for tissue engineering applications: a review / S. Van Vlierberghe, P. Dubruel, E. Schacht // Biomacromolecules. - 2011. - Vol. 12 (5). - P. 1387-1408.

252. Varghese S. Hydrogels for Musculoskeletal Tissue Engineering / Varghese S., Elisseeff J.H. // Polymers for Regenerative Medicine. - 2006. - Vol. 203. - P. 95-144.

253. Vasilyev A.V. Comparison of impregnated bone morphogenetic protein-2 release kinetics from biopolymer scaffolds/ Vasilyev A.V., Bukharova T.B., Kuznetsova V.S. [et al.] // Inorganic Materials: Applied Research. - 2019, - 10(5) - pp. 1093-1100.

254. Vasilyev A.V. Osteoinductive potential of highly porous polylactide granules and Bio-Oss impregnated with low doses of BMP-2 / Vasilyev A.V., Kuznetsova V.S., Bukharova T.B. [et al.] // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. -2020. - Vol. 421. - P. 052035.

255. Vasilyev A.V. The method «cut cylinder» for approximation round and cylindrical shape objects and its comparison with other methods / Vasilyev A.V., Bolshakova G.B., Goldstein D.V. // Advances in Intelligent Systems and Computing. - 2020. - [in Pub.]

256. Wang L. BMP-2 inhibits the tumorigenicity of cancer stem cells in human osteosarcoma OS99-1 cell line / Wang L., Park P., Zhang H. [et al.] // Cancer Biology & Therapy. - 2011. - Vol. 11. - № 5. - P. 457-463.

257. Wang L. Thermogelling chitosan and collagen composite hydrogels initiated with ß-glycerophosphate for bone tissue engineering / L. Wang, J.P. Stegemann // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31 (14). - P. 3976-3985.

258. Wang R.N. Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling in development and human diseases / Wang R.N., Green J.D., Wang Z., [et al.] // Genes & Diseases. - 2014. - Vol. 1 (1). - P. 87-105.

259. Wang X. Sonication-Induced Gelation of Silk Fibroin for Cell Encapsulation / Wang, X., Kluge J.A., Leisk G.G.[et al.] // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29 (8). - P. 10541064.

260. Wang X.H. Crosslinked collagen/chitosan matrix for artificial livers / Wang X.H., Li D.P., Wang W.J. [et al.] // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24 (19). - P. 3213-3220.

261. Wang Z. Novel biomaterial strategies for controlled growth factor delivery for biomedical applications / Wang Z., Wang Z., Lu W.W. [et al.] // NPG Asia Materials. -2017. - Vol. 9 (10). - P. e435-e435.

262. White A.P. Clinical applications of BMP-7/OP-1 in fractures, nonunions and spinal fusion / White A.P., Vaccaro A. R., Hall J. A. [et al.] // International Orthopaedics. -2007. - Vol. 31 (6). - P. 735-741.

263. West D.C. Angiogenesis induced by degradation products of hyaluronic acid / West D.C., Hampson I.N., Arnold F. [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 1985. - Vol. 228 (4705). - P. 1324-1326.

264. Williams D.F. On the mechanisms of biocompatibility / D.F. Williams // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29 (20). - P. 2941-2953.

265. Wimardhani Y.S. Chitosan exerts anticancer activity through induction of apoptosis and cell cycle arrest in oral cancer cells / Wimardhani Y.S., Suniarti D.F., Freisleben H.J., [et al.] // Journal of oral science. - 2014. - Vol. 56 (2). - P. 119-126.

266. Xia L. Nano-structured smart hydrogels with rapid response and high elasticity / Xia L., Xie R., Ju X., Wang W. [et al.] // Nature Communications. - 2013. - Vol. 4.

267. Xiao L. Poly (lactic acid)-based biomaterials: synthesis, modification and applications. Xiao L., Wang, B., Yang, G. [et al.]// InTech, - 2012. - 282 p. ISBN: 978953-307-471-9.

268. Xiong C. BMP-2 adverse reactions treated with human dose equivalent dexamethasone in a rodent model of soft-tissue inflammation / Xiong C., Daubs M.D., Montgomery S.R. [et al.] // Spine. - 2013. - Vol. 38 (19). - P. 1640-1647.

269. Yamamoto M. Enhanced bone regeneration at a segmental bone defect by controlled release of bone morphogenetic protein-2 from a biodegradable hydrogel. Yamamoto M., Takahashi Y., Tabata Y. // Tissue engineering. - 2006. - Vol. 12 (5). -P.1305-1311.

270. Yan J. Injectable alginate/hydroxyapatite gel scaffold combined with gelatin microspheres for drug delivery and bone tissue engineering / Yan J., Miao Y., Tan H. [et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2016. - Vol. 63. - P. 274-284.

271. Yang G. Assessment of the characteristics and biocompatibility of gelatin sponge scaffolds prepared by various crosslinking methods / Yang G., Xiao Z., Long H. [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8 (1).

272. Yang X.B. Human osteoprogenitor bone formation using encapsulated bone morphogenetic protein 2 in porous polymer scaffolds/ Yang X.B., Whitaker M.J., Sebald W.G. [et al.] // Tissue engineering. - 2004. - Vol. 10 (7-8). - P. 1037-1045.

273. Yao C. Porous chitosan scaffold cross-linked by chemical and natural procedure applied to investigate cell regeneration / Yao C., Liao J., Chung C., Sung W., & Chang, N. // Applied Surface Science. - 2012. - Vol. 262. - P. 218-221.

274. Yar M. Triethyl orthoformate mediated a novel crosslinking method for the preparation of hydrogels for tissue engineering applications: characterization and in vitro cytocompatibility analysis / Yar M., Shahzad S., Siddiqi S.A. [et al.] // Materials Science and Engineering: C. - 2015. - Vol. 56. - P. 154-164.

275. Younes I. Cytotoxicity of chitosans with different acetylation degrees and molecular weights on bladder carcinoma cells / Younes I., Frachet V., Rinaudo M. [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. - 2016. - Vol. 84. - P. 200-207.

276. Yucel T. Vortex-induced injectable silk fibroin hydrogels / Yucel T., Cebe P., Kaplan D.L. // Biophysical Journal. - 2009. - Vol. 97 (7). - P. 2044-2050.

277. Zaborowska M. Microporous bacterial cellulose as a potential scaffold for bone regeneration / Zaborowska M., Bodin A.K., Bâckdahl H. [et al.] // Acta Biomaterialia. -2010. - Vol. 6 (7). - P. 2540-2547.

278. Zhang H. Mice deficient for BMP2 are nonviable and have defects in amnion/chorion and cardiac development / Zhang H., Bradley A. // Development (Cambridge, England). - 1996. - Vol. 122 (10). - P. 2977-2986.

279. Zhang L. BMP signaling and its paradoxical effects in tumorigenesis and dissemination / Ye Y., Long X., [ et. al] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (47). - P. 7820678218.

280. Zhang W. The use of injectable sonication-induced silk hydrogel for VEGF165 and BMP-2 delivery for elevation of the maxillary sinus floor / Zhang W., Wang X., Wang S. [et al.] // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32 (35). - P. 9415-9424.

281. Zhang Y. Bone morphogenetic protein 2 inhibits the proliferation and growth of human colorectal cancer cells / Zhang Y., Chen X., Qiao M. [et al.] // Oncology Reports. - 2014. - Vol. 32 (3). - P. 1013-1020.

282. Zheng W.J. Facile fabrication of self-healing carboxymethyl cellulose hydrogels / Zheng W.J., Gao J., Wei Z. [et al.] // European Polymer Journal. - 2015. - Vol. 72. - P. 514-522.

283. Zheng Y. Bone morphogenetic protein 2 inhibits hepatocellular carcinoma growth and migration through downregulation of the PI3K/AKT pathway / Zheng Y., Wang X., Wang H. [et al.] // Tumor Biology. - 2014. - Vol. 35 (6). - P. 5189-5198.

284. Zheng, R. The influence of Gelatin/PCL ratio and 3-D construct shape of electrospun membranes on cartilage regeneration / Zheng R., Duan H., Xue J. [et al.] // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35 (1). - P. 152-164.

285. Zhou H.Y. Glycerophosphate-based chitosan thermosensitive hydrogels and their biomedical applications / Zhou H.Y., Jiang L.J., Cao P.P. [et al.] // Carbohydrate Polymers. - 2015. - Vol. 117. - P. 524-536.

286. Zouhary K.J. Bone graft harvesting from distant sites: concepts and techniques / K.J. Zouhary // Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America. - 2010. - Vol. 22 (3). - P. 301-316.