Применение капиллярного электрофореза при исследовании бупивакаина в биологических объектах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Смирнова, Анна Владимировна

• Смирнова, Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Смирнова, Анна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БУПИВАКАИНА

1.1. Применение бупивакаина в медицинской практике и его побочные эффекты

1.2. Аналитические методы исследования бупивакаина

1.3. Применение электрофореза для очистки и анализа органических

веществ

Заключение по главе 1

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования бупивакаина

2.2.1. Условия проведения анализа бупивакаина методом электрофореза на бумаге

2.2.1.1. Пропитывание полосок бумаги электролитом

2.2.1.2. Выбор рабочего стандарта

2.2.1.3. Нанесение исследуемых образцов и метчиков

2.2.1.4. Подготовка прибора и проведение электрофореза

2.2.1.5. Обнаружения зон бупивакаина на электрофореграмме

2.3. Условия проведения исследования бупивакаина методом капиллярного электрофореза

2.3.1. Общая характеристика системы капиллярного электрофореза «Капель-105»

2.3.2. Выбор рабочего стандарта

2.3.3. Подготовка капилляра

2.3.3.1.Условия подготовки нового капилляра

2.3.3.2.Условия подготовки капилляра между анализами

2.3.4. Рабочий электролит

2.3.5. Растворитель пробы

2.3.6. Изучение УФ-спектра бупивакаина

2.3.7. Условия исследования бупивакаина методом капиллярного

электрофореза

2.4. Статистическая обработка результатов исследований и валидационная характеристика методик анализа бупивакаина

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПО ЭЛЕКТРОФОРЕТИЧЕСКИМ СПЕКТРАМ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ БУПИВАКАИНА МЕТОДОМ КАПИЛЛЯРНОГО ЭЛЕКТРОФОРЕЗА

3.1. Изучение возможности идентификации бупивакаина по элетрофоретическим спектрам

3.1.1. Идентификация бупивакаина по времени миграции

3.1.2. Идентификация бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции

3.1.3. Количественные характеристики бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции

3.1.4. Чувствительность идентификации бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции

3.2. Количественное определение бупивакаина

3.2.1. Построение калибровочного графика

3.2.2. Определение воспроизводимости методики количественного

определения бупивакаина

Заключение по главе 3

ГЛАВА 4. ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ БУПИВАКАИНА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ (МОДЕЛЬНЫХ СМЕСЯХ) МЕТОДОМ КАПИЛЛЯРНОГО ЭЛЕКТРОФОРЕЗА

4.1. Изучение влияния соэкстрактивных веществ биологических объектов на идентификацию бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции

4.1.1. Исследование биологического материала (ткани печени)

4.1.2. Исследование мочи

4.1.3. Исследование крови

4.1.4. Приготовление модельных биологических смесей бупивакаина

4.1.5. Идентификация бупивакаина в присутствии соэкстрактивных веществ биологических объектов по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции

4.1.6. Чувствительность идентификации бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленного времени миграции в присутствии соэкстрактивных веществ биологических объектов

4.2. Количественное определение бупивакаина в биологических объектах (модельных биологических смесях)

4.2.1. Выбор оптимальных условий экстракции бупивакаина из водных растворов

4.2.1.1. Влияние рН среды и природы органического растворителя на степень экстракции бупивакаина из водных растворов

4.2.1.2. Влияние кратности экстрагирования и объема экстрагента на степень экстракции бупивакаина из водных растворов

4.2.2. Количественное определение бупивакаина в моче

4.2.3. Количественное определение бупивакаина в крови

4.2.3.1. Изучение влияния осадителей белковых веществ на степень экстракции бупивакаина из крови

4.2.3.2. Чувствительность количественного определения бупивакаина в крови

4.2.4. Количественное определение бупивакаина в тканях трупной печени

4.2.4.1. Чувствительность количественного определения бупивакаина в

тканях трупной печени

Заключение по главе 4

ГЛАВА 5. ОБНАРУЖЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ БУПИВАКАИНА В ОРГАНАХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

5.1. Изучение распределения бупивакаина в биологических средах и органах экспериментальных животных

5.2. Идентификация бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции, выделенного из крови и ткани печени

экспериментальных животных

Заключение по главе 5

ГЛАВА 6. СОХРАНЯЕМОСТЬ БУПИВАКАИНА В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ

6.1. Выбор условий электрофоретической очистки бупивакаина методом электрофореза на бумаге

6.1.1. Изучение потерь бупивакаина при элюировании из хроматографической бумаги

6.1.2. Изучение потерь бупивакаина при очистке методом электрофореза на бумаге

6.2. Изучение сохраняемости бупивакаина в биологическом материале

6.3. Идентификация бупивакаина по электрофоретическим спектрам и исправленному времени миграции в гнилостно измененном материале

методом капиллярного электрофореза

Заключение по главе 6

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

135

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение капиллярного электрофореза при исследовании бупивакаина в биологических объектах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Бупивакаина гидрохлорид является местным анестетиком амидного типа. Это один из наиболее активных и длительно действующих местных анестетиков, характеризующийся длительностью латентного периода, высокой диффузионной способностью, жирорастворимостью и др. В анестезиологии бупивакаин применяется для проведения региональной, каудальной, эпидуральной анестезии, включая местную инфильтрационную, а также другие виды блокад [2,10,29,30,33,44,46,48,49,59,69,80]. Действие наступает через 5-7 мин, а через 40-45 мин достигается максимальная концентрация препарата в крови. Период полураспада у взрослых составляет - 2,7 ч, у новорожденных - 8,1 ч. При однократном эпидуральном введении длительность эффекта составляет 2-5 часов, при периферической блокаде нервов - до 12 ч [2,3,6,29,30,48,51,52,60,69,102].

Несмотря на видимые преимущества бупивакаина, есть целый ряд противопоказаний к его применению: гиперчувствительность к местным анестетикам амидного типа, парацервикальная блок-анестезия при родах, использование у детей до 12 лет, применение для внутривенной и внутривенной регионарной анестезии, так как попадание анестетика в кровеносное русло вызывает развитие острых системных реакций. Бупивакаин обладает выраженной кардиотоксичностью и нейротоксичностью, что проявляется при передозировке анестетика. [2,3,10,29,30,33,46,48,51,59,102]. При этом важным фактором для клинической практики является то, что больные с заболеваниями печени более чувствительны к повышенным концентрациям амидных анестетиков [21].

При передозировке токсические реакции возникают через 20-30 минут после введения бупивакаина и проявляются как со стороны центральной нервной, так и сердечно-сосудистой систем. В результате высокой концентрации анестетика в крови развивается головокружение, шум в ушах, мышечная дрожь,

переходящая в судороги, артериальная гипотония, брадикардия и остановка сердца [2,29,33,46,59].

Для выяснения смерти лиц, принимавших анестетик, решающее значение имеют результаты судебно-химического исследования. При этом паталого-анатомическая картина отравления не является характерной.

Для определения микроколичеств токсических веществ в биологических объектах (биологических жидкостях, тканях внутренних органов, гнилостно измененных биологических объектах) целесообразно использование высокочувствительных и селективных методов, позволяющих сочетать идентификацию и количественное определение при исследовании одной и той же пробы. К таким методам относится капиллярный электрофорез, нашедший в последние годы широкое применение как в зарубежной, так и отечественной аналитической практике в связи с такими достоинствами как: доступность в приборном отношении, высокая эффективность, селективность, малый объем анализируемой пробы (около 2 нл), программное обеспечение хода анализа [40,64].

Таким образом, разработка методик электрофоретического исследования бупивакаина в биологических объектах для целей судебно-химической (химико-токсикологической) практики и клинического лабораторного анализа с использованием перспективного метода - капиллярного электрофореза (КЭ), является актуальным и имеет важное научно-практическое значение.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время метод капиллярного электрофореза имеет хорошие результаты практического применения в пищевой промышленности, ветеринарии, криминалистике, фармации при анализе субстанций, лекарственных форм, разделении энантиомеров; в биофармацевтических исследованиях, химико-токсикологической и клиническо-лабораторной практике

[8,9,11,24,36,40,95,171,172]. Однако данные литературы содержат только отдельные методики анализа бупивакаина с использованием этого метода. При этом возможности КЭ применительно к химико-токсикологическому (судебно-

химическому) исследованию анестетика в биологических объектах не изучены, а также отсутствует схема химико-токсикологического анализа бупивакаина.

Цель и задачи исследования. Изучение возможности применения капиллярного электрофореза как метода, удовлетворяющего требованиям аналитической токсикологии, для анализа бупивакаина в биологических объектах.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Установить оптимальные условия анализа бупивакаина с использованием отечественной системы капиллярного электрофореза «Капель -105».

2. Изучить возможность обнаружения и идентификации бупивакаина по электрофоретическим спектрам (ЭФС-идентификация).

3. Разработать методики количественного определения бупивакаина, пригодные для целей химико-токсикологического и клинического лабораторного анализа.

4. Разработать методики выделения и аналитической детекции бупивакаина в биологических объектах.

5. Провести изучение распределения бупивакаина в органах и биологических средах экспериментальных животных.

6. Изучить сохраняемость бупивакаина в гнилостно измененном материале методом капиллярного электрофореза.

Научная новизна исследования

• Впервые на базе отечественной системы капиллярного электрофореза «Капель-105» разработаны высокочувствительные, экономичные, доступные и простые в исполнении методики:

- ЭФС-идентификации бупивакаина в водных растворах и в извлечениях из биологических объектов (кровь, моча, ткань трупной печени). Электрофоретический спектр по исправленному времени миграции (ЭФС по 1:и) позволил рассчитать константы ионизации (рКа) и установить стадии депротонирования в зависимости от рН среды;

- количественного определения бупивакаина в водном растворе и в модельных биологических объектах (моча, кровь, ткань печени).

• Предложенные методики ЭФС-идентификации и количественного определения бупивакаина апробированы на лабораторных животных при введении им максимальных терапевтических доз.

• Впервые изучена сохраняемость бупивакаина в тканях трупной печени со сроком хранения 1, 2 и 4 недели.

Теоретическая значимость работы заключается в обобщении данных о методах анализа местного анестетика - бупивакаина, обосновании методик его изолирования, идентификации и количественного определения в биологических объектах. Результаты исследования могут использоваться кафедрами высших медицинских учебных заведений при изучении дисциплин «Фармацевтическая химия» и «Токсикологическая химия».

Практическая значимость работы заключается в разработке доступных и экспрессных в выполнении методик изолирования, ЭФС-идентификации и количественного определения бупивакаина в биологических объектах на базе современного физико-химического метода - капиллярного электрофореза. Методики обладают высокой воспроизводимостью, чувствительностью и требуют минимума исследуемого вещества и реактива.

По материалам исследования составлен проект информационного письма «Химико-токсикологический анализ бупивакаина в моче капиллярным электрофорезом», предназначенного для использования химико-токсикологическими лабораториями и Бюро судебно-медицинских экспертиз РФ.

Полученные акты внедрения подтверждают использование разработанных методик изолирования, идентификации и количественного определения бупивакаина в биологических объектах судебно-химическим отделением ГБУЗ ВО «Владимирское областное бюро судебно-медицинской экспертизы» (акт внедрения от 24.06.2013г), судебно-химическим отделением ГУЗ ЯО «Ярославское областное бюро судебно-медицинской экспертизы» (2 акта внедрения от 03.06.2013г), судебно-химическим отделением ГБУЗ ЯО

и

«Ярославская областная клиническая наркологическая больница» (акт внедрения от 18.06.2013г).

Методология и методы исследования. Теоретическую основу исследования составили труды отечественных (Комарова Н.В., Каменцев Я.С. и др.) и зарубежных (Иоргенсон, Лукас и др.) исследователей, развивающие практическое применение капиллярного электрофореза, а также публикации в области фармакологических и аналитических исследований бупивакаина; международная и российская нормативная документация по метрологии и валидации методик анализа. Методология заключалась в изучении поведения бупивакаина в растворах электролитов, выборе оптимальных условий экстракции для последующего изучения модельных биологических объектов (в том числе гнилостно измененных) и биологических образцов, полученных от лабораторных животных, а также в обобщениях, заключениях и рекомендациях по практическому применению.

При выполнении работы было проведено комплексное физико-химическое и биологическое исследование бупивакаина в водных растворах и биологических объектах.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту диссертационной работы выносятся следующие результаты исследования:

■ обоснование и выбор условий идентификации бупивакаина по электрофоретическим спектрам с использованием отечественной системы капиллярного электрофореза «Капель-105»;

■ доказательства возможности ЭФС-идентификации бупивакаина в присутствии соэкстрактивных веществ модельных биологических объектов (моча, кровь, ткань печени), биологических средах и внутренних органах лабораторных животных, а также в гнилостно измененном трупном материале;

■ выбор условий экстракции бупивакаина из водных растворов с учетом влияния следующих факторов: природы органического растворителя, рН среды, объема экстрагента, кратности экстрагирования;

■ результаты количественного определения бупивакаина в биологических объектах, разработанные применительно к целям и задачам химико-токсикологической (судебно-химической) и клинической лабораторной практики;

■ обнаружение и определение бупивакаина в жидких средах и внутренних органах экспериментальных животных (крысах);

■ результаты изучения сохраняемости бупивакаина в тканях трупной печени со сроком хранения 1, 2 и 4 недели.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена статистической обработкой полученных результатов. Научные положения и выводы основываются на обширном экспериментальном материале и логически вытекают из результатов исследования.

Основные результаты исследований доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию фармацевтического факультета Ярославской государственной медицинской академии, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию СНО ЯГМА, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова, Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию фармацевтического факультета Ярославской государственной медицинской академии «Инновационные процессы в лекарствоведении», Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова (г. Ярославль, 2007 - 2012 гг.).

Личный вклад автора. Личное участие автора выразилось в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки цели и задач работы, реализации эксперимента, апробации проведенных испытаний, интерпретации полученных результатов до их обобщения, систематизации и формулировке общих выводов. Автором проведен комплекс исследований по

разработке методик изолирования, идентификации, количественного определения бупикаина в биологических объектах, выполнении анализов методом капиллярного электрофореза с использованием отечественной системы «Капель-105». В публикациях, выполненных в соавторстве, автором лично проведена обработка, научное обоснование и анализ полученных данных.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 14 научных работ, 4 из них в научных журналах, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации 01201153123).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 161 странице печатного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (5 глав), общих выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 30 таблицами. Список литературы включает 179 источников, из них 95 на иностранных языках. В приложение включены акты внедрения, проект информационного письма «Химико-токсикологический анализ бупивакаина в моче капиллярным электрофорезом».

Во введении обоснована актуальность выбранной темы, определены цели и задачи исследования, указаны научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы, методология, личный вклад автора, а также положения, выносимые на защиту и публикации по теме диссертации.

В главе 1 (обзор литературы) приведена информация о физико-химических свойствах бупивакаина, показано его медицинское применение, особенности фармакодинамики и фармакокинетики препарата. Представлены данные о побочных эффектах, связанных с анестезией бупивакаином. Описаны аналитические методы исследования анестетика, в том числе в биологических

объектах. Приведены методики определения ряда лекарственных веществ капиллярным электрофорезом (КЭ).

Во второй главе описаны использованные в работе объекты и методы исследования. Для проведения экспериментов применялись: субстанция бупивакаина гидрохлорида, отвечающая требованиям нормативной документации; модельные смеси биоматериалов (моча, кровь, ткань печени) с различной концентрацией бупивакаина; биологические объекты (плазма, моча, печень, почки, сердце, легкое, мышечная ткань с места введения), полученные от лабораторных животных (крыс) после внутримышечного введения максимальной терапевтической дозы.

В третьей главе изложены результаты изучения условий идентификации и количественного определения бупивакаина в водных растворах методом капиллярного электрофореза.

Четвертая глава содержит результаты: идентификации бупивакаина по электрофоретическим спектрам в присутствии соэкстрактивных веществ биологических объектов; изучения оптимальных условий экстрагирования бупивакаина из водных растворов; разработки методик количественного определения исследуемого анестетика в биологических объектах (моча, кровь, ткань печени) в условиях модельного эксперимента.

Пятая глава посвящена апробации разработанных методик ЭФС-идентификации и количественного определения бупивакаина на лабораторных животных (крысах) при введении им максимальной терапевтической дозы анестетика.

В шестой главе представлены результаты по изучению сохраняемости бупивакаина и ЭФС-идентификации анестетика в тканях трупной печени со сроком хранения 1, 2 и 4 недели, а также показана возможность применения метода электрофореза на бумаге для дополнительной очистки извлечений от продуктов гнилостного распада тканей.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

БУПИВАКАИНА

1.1. Применение бупивакаина в медицинской практике и его побочные эффекты

Бупивакаина гидрохлорид (Вирусам 11ус1госЫопс1ит) Синонимы: Анекаин, Букаин, Дуракаин, Маркаин, Карбостезин, Наркаин, Сенсоркаин и др.

1-бутил-Ы-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамида моногидрохлорид моногидрат - белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде, легко растворим в 95% этиловом спирте, мало растворим в хлороформе, ацетоне и эфире. Молекулярная масса 342,9. Температура плавления - 258,5°С. Константа диссоциации (рКа) при 20°С 8,1, коэффициент распределения log Р (октанол/вода) - 3,4. Раствор препарата с концентрацией 0,4 мг/мл в 0,01 моль/л хлористоводородной кислоте в области от 230 до 350 нм имеет два максимума - при 263 и 271 нм. Инфракрасный спектр, снятый в диске с калия бромидом, имеет выраженные полосы поглощения при 1667,1522,1279,787,944 см л [7,29,30,50,53,54,92,102].

Бупивакаин впервые синтезирован в 1957 г ученым A.F. Erenstam в США, в клинической практике применяется с 1967 г [157]. Его структура представляет

собой молекулу мепивакаина с добавочной боковой четырехуглеродной алифатической цепочкой [50,53,88]. Выпускается как гидрохлорид в виде 0,25%, 0,5% и 0,75% растворов с эпинефрином или без него [1,2,3,29,30,46].

Механизм действия бупивакаина обусловлен стабилизацией мембран нейронов и угнетением проведения импульсов по нервному волокну за счет блокирования прохождения ионов натрия через клеточную мембрану. Анальгетическое действие продолжается и после прекращения анестезии, что уменьшает потребность в послеоперационном обезболивании. В клинических условиях бупивакаин используется в диапазоне концентраций от 0,05% до 0,75% [46].

Дозировка препарата зависит от вида анестезии и физического статуса пациента. Наиболее низкие концентрации применяются для обезболивания путем эпидуральной инфузии и в послеоперационном периоде. Максимальная рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 - 3,0 мг/кг, максимальная разовая доза - 150-175 мг [1,2,3,33,46,59,102]. Так, например, рекомендуют использовать следующие дозы анестетика: при проведении диагностических и лечебных манипуляций - 2,5 - 100 мг; для выполнения блокады тройничного нерва - 2,512,5 мг; блокады периферических нервов - 25-150 мг; межреберной блокады - 1025 мг; блокады звездчатого узла - 25-50 мг; блокады крестцового и плечевого сплетений - 75-150 мг [29,30,44]. При межреберной блокаде действие анестетика продолжается 7-14 ч, блокаде мышц живота - 45-60 мин, эпидуральной анестезии - 3-4 ч, спинномозговой анестезии - 2 - 2,5 ч [29,30,44,68].

В гинекологии и акушерстве выбору местного анестетика уделяется особое внимание. Препарат должен обеспечивать хорошую аналгезию, быть безопасным для роженицы, не приводить к ослаблению родовой деятельности, нарушению биомеханизмов родов и депрессии плода [1,2,33,46]. В зарубежной литературе имеется несколько публикаций, свидетельствующих об эффективности применения бупивакаина для обезболивания родов и при проведении гинекологических операций с минимальными побочными эффектами [93,131,156,162].

В стоматологии бупивакаин используют при длительных манипуляциях, требующих анестезии пульпы более чем на 90 мин (расширенные парадентальные процедуры, имплантологическая хирургия и др.), а также для купирования постоперативной боли (эндодентальной, парадентальной и др.) [55,149, 157]. В ряде исследований показано, что инфильтрационная анестезия, выполненная 0,5% раствором бупивакаина, как с эпинефрином (1:200000), так и без эпинефрина, обеспечивает хорошую аналгезию, и купирование пост-оперативной боли при лечении и удалении коренных и верхнечелюстных зубов [148,150].

В хирургии применение бупивакаина представлено особенно широко. Ряд авторов доказали преимущество данного анестетика при урологических операциях перед другими местно-анестезирующими средствами [65,133]. Другие исследования сообщают об успешном использовании 0,5% раствора бупивакаина с эпинефрином (1:200000) для латеральной и задней торакотомии и лапароскопической холецистоктомии [135,153]. Некоторые работы говорят об эффективности применения бупивакаина при проведении блокад поясничного и плечевого сплетений, седалищного нерва, вправлении вывихов суставов верхних и нижних конечностей [145].

Концентрация препарата в плазме крови зависит от скорости его распределения в тканях, количества введенного анестетика, места введения, индивидуальных особенностей пациента и применения вазоконстрикторных добавок. Например, при выполнении интратекальной блокады введение 20 мг анестетика создаст концентрацию в плазме крови приблизительно 0,1 мкг/мл; межреберной блокады - 1-4 мг/л после общей дозы 400мг [30]. У детей в возрасте менее 5 месяцев использование 0,25% раствора препарата без адреналина в дозировке 2,5 мг/кг дает среднюю плазменную концентрацию 400,5 мкг/л, с адреналином - 742 мкг/л. При назначении 3 пациентам бупивакаина из расчета 1,35 мг/кг пик в венозной плазме составил 2,6 - 4,5 мг/л в течение 3-17 мин после введения. При эпидуральной анестезии введение 150 мг анестетика с адреналином пик концентрации в плазме крови составляет 1,1 мг/л через 0,3 ч, а в спинномозговой жидкости - 30 мг/л через 0,5 ч [3,10,46,51,59,102].

Время достижения максимальной концентрации при проведении каудальной, эпидуральной и проводниковой анестезий - 30-40 мин. Период полувыведения у взрослых составляет 2,7 ч, у новорожденных — 8,1 ч, показатель печеночной экстракции - 38%, объём распределения - 73 л. Связь с белками плазмы крови (альфа-1-гликопротеинами) достигает 96%. Общий клиренс составляет 0,58 л/мин, обусловлен метаболизмом препарата в печени и зависит от активности ферментных систем печени [2,3,29,30,46,51,59,91,92,102].

Фармакокинетика бупивакаина зависит от индивидуальных, физиологических и патологических состояний пациентов. Так, у людей пожилого возраста уменьшается общий клиренс и увеличивается период выведения, поэтому токсичность бупивакаина возрастает вследствие изменения его кумуляции в организме. При беременности концентрация альфа-1-гликопротеина снижается, что вызывает уменьшение свободной концентрации бупивакаина [85]. В то же время при онкологических заболеваниях, хирургических операциях и травмах уровень белка повышается, что приводит к повышению общей концентрации анестетика в плазме крови [2].

Бупивакаин проникает через плацентарный барьер. Степень связывания с белками плазмы плода ниже, чем у матери. Транспорт через плаценту в значительной степени зависит от концентрации белка в крови матери и плода, а также рН крови плода. Проникает в грудное молоко в количествах, не представляющих опасности для ребенка [2,33,44,46,59,85,92,102].

В организме бупивакаин метаболизируется в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования и №деалкилированния. Обе реакции происходят с участием с участием ферментов цитохрома Р 4503А4. Основными метаболитами являются 3-гидроксибупивакаин, 4-гидроксибупивакаин, 2,6-пипеколоксилидид (ППК). В течение 24 ч экскретируется с мочой около 1% введенного бупивакаина в неизменном виде, около 5% в виде ППК, который не является фармакологически активным. После эпидурального введения в моче обнаруживается около 0,2% неизменённого бупивакаина, 1% ППК и около 0,1%

4-гидроксибупивакаина. У детей препарат выводится быстрее, чем у взрослых [29,30,33,46,48,59,92,102].

При каудальиой анестезии премедикация диазепамом увеличивает плазменную концентрацию бупивакаина, даже если при этом не происходит увеличения свободной фракции препарата. В то же время, эффект мидазолама характеризуется тенденцией к снижению плазменной концентрации бупивакаина. Циметидин и пропранолол изменяют клиренс анестетика за счёт снижения печёночного кровотока [29,30,146].

Верапамил и нифедипин увеличивают кардиотоксичность бупивакаина. Имеются данные, что бупивакаин вызывал сердечно-сосудистый коллапс у больных, получавших верапамил и блокатор (З-адренорецепторов - тимолол [52].

Сочетание с ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и некардиоселективными (3-адреноблокаторами вызывает снижение активности цитохрома Р 450 и усиливает риск развития артериальной гипотензии. Препараты структурно сходные с местными анестетиками, например, токаниид, потенцируют развитие аддитивного токсического эффекта. Одновременное применение с барбитуратами уменьшает концентрацию бупивакаина в крови [29,30,52].

Местные анестетики имеют длительную историю успешного клинического применения, но токсические реакции встречаются не так уж редко и вопреки распространенному среди наших врачей мнению представляют более реальную опасность, чем случаи аллергии с анафилактическим шоком [42,45,73,74]. Появление побочных эффектов при использовании бупивакаина может быть обусловлено введением доз анестетика, превышающих рекомендуемые, случайным попаданием в сосудистое русло, индивидуальной непереносимостью, связанной с рядом физиологических и патологических факторов. Неблагоприятные действия можно подразделить на аллергические реакции, нейротоксичность и системные токсические реакции [29,30,59].

По данным ряда исследований, МА вызывают аллергические реакции приблизительно у 1% больных [45]. На бупивакаин аллергические реакции

развиваются крайне редко и клинически могут проявляться кожными реакциями, отеком Квинке, а в наиболее тяжелых случаях - анафилактическим шоком [42,44,45,59].

Проявление нейротоксичности вследствие инъекции местных анестетиков встречаются крайне редко. Чаще всего они обусловлены повреждением нерва иглой с развитием, так называемого, транзиторного неврологического синдрома (ТЫС), проявляющимся болью в спине по задней поверхности ног с корешковым синдромом и длящимся 1-3 дня после проведения анестезии. Надо отметить, что при использовании бупивакаина наблюдается самая низкая частота возникновения ТНС [59].

Системное токсическое действие бупивакаина обусловлено поражением центральной нервной (ЦНС) или сердечно-сосудистой систем (ССС). Токсические проявления могут наступать мгновенно (например, при внутрисосудистом введении вслед за введением очень малой дозы анестетика), через 10-20 минут (при правильном введении неправильной, чрезмерной дозы) или через несколько часов (например, после подкожного введения при липосакции). Токсические плазменные концентрации составляют 1,6 - 2,0 мкг/мл. Аналогичных данных для детей не существует, поэтому эти данные приняты как универсальные для всех возрастных групп [59,91]. По некоторым литературным данным токсические концентрации препарата в крови несколько выше и составляют для ЦНС 4,5-5,5 мкг/мл, ССС - 6-10 мкг/мл [46]. Особенностью является то, что у бупивакаина системные реакции со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы проявляются одновременно, трудно поддаются лечению и часто бывают необратимыми [46,59,92]. Средняя смертельная доза (ЬО50) у кроликов при интратекальном введении составляет 12,5 мг/кг, внутривенном - 1,62 мг/кг, парентеральном - 64 мг/кг; у мышей - 7,1 мг/кг при внутривенном и 35 мг/кг - подкожном введениях; у крыс - 5,6 мг/кг и 47 мг/кг при внутривенном и подкожном введении соответственно [92].

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Смирнова, Анна Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлены оптимальные условия электрофореза бупивакаина для системы КЭ «Капель-105»: рабочий электролит - буферный раствор Бриттона-Робинсона, рН 2,3, напряжение: +20 кВ; детектирование при длине волны 200 нм.

2. Предложена методика идентификации бупивакаина по ЭФС и 1;и, которая позволяет установить стадии депротонирования анестетика в зависимости от рН среды и рассчитать количественные характеристики - константы ионизации (рКа). Показано, что соэкстрактивные вещества биологических объектов (моча, кровь, ткань печени) не оказывают существенного влияния на характер электрофоретического спектра исследуемого препарата.

3. Разработана методика количественного определения бупивакаина, которая является доступной, экспрессной и обладает высокой чувствительностью. Установлены валидационные характеристики предложенной методики: специфичность, чувствительность и воспроизводимость полученных результатов.

4. Установлены оптимальные условия экстракции бупивакаина из водных растворов. Разработаны методики изолирования бупивакаина из модельных проб мочи, крови, ткани печени. Получена удовлетворительная повторяемость результатов на трех уровнях концентраций в пределах рекомендуемых аналитических областей. Граница определения составила 0,5 мкг, а граница обнаружения 0,1 мкг вещества в пробе.

5. Изучено распределение бупивакаина в биологических жидкостях и внутренних органах экспериментальных животных (крыс). Наибольшее количество анестетика наблюдается в плазме крови, моче и мышечной ткани с места введения. В печени, сердце и легком наблюдается присутствие препарата ниже предела количественного определения данного метода. Полученные результаты позволяют рекомендовать вышеперечисленные объекты на химико-токсикологическое исследование при отравлении бупивакаином.

6. Изучена сохраняемость бупивакаина в гнилостно измененном трупном материале. Показано, что электрофорез на бумаге позволяет эффективно провести очистку извлечений от продуктов гнилостного распада; разработанная методика может быть использована в судебно-химической (химико-токсикологической) практике при анализе бупивакаина в биологическом материале, подвергнутом хранению в течение 4 недель.

7. Предложена схема химико-токсикологического анализа бупивакаина в биологических объектах с использованием капиллярного электрофореза. Разработанные методики внедрены в практику химико-токсикологических лабораторий Бюро судебно-медицинских экспертиз и наркологических больниц городов Ярославля, Владимира, в учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Ярославской государственной медицинской академии» МЗ РФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смирнова, Анна Владимировна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамченко, B.B. Эпидуральная анестезия в акушерстве / В.В. Абрамченко, Е.А. Ланцев. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - 230 с.

2. Анестезиология / под ред. Райнера Шефера, Матиаса Эберхардта; пер. с нем. под ред. O.A. Долиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 864 с.

3. Анестезиология и реаниматология: учебник для вузов / под ред. O.A. Долиной. - М.: ГЭОТ АР-МЕД, 2002. - 220 с.

4. Арзамасцев, А.П. Валидация аналитических методик / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Фармация. - 2006. - № 4. -С. 8-12.

5. Арианова, Е. А. Подходы к определению качества и безопасности лекарственных средств на основе низкомолекулярных гепаринов / Е.А. Арианова, М.Н. Богачук, О.И. Передеряев // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 2. - С. 3-8.

6. Афанасьев, В.В. Руководство по неотложной токсикологии. - Краснодар: Просвещение-Юг, 2012. - 575 с.

7. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие / 4-е изд., перераб. и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624 с.

8. Биткин, И.А. Исследование доксициклина в биологических объектах методом электрофореза [Текст]: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. - М., 2003. -26 с.

9. Богачук, M. Н. Определение водорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом капиллярного зонального электрофореза / М.Н. Богачук, О.И. Передеряев, Г.В. Раменская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 9. - С. 14-22.

10. Боль и аналгезия: Справочник практикующего врача / М.Л. Машфорт [и др.]: пер. с англ. А.Н. Редькин / Науч. ред. рус. изд. A.A. Бунятян, Е.Л. Насонов, В.В. Никода. - М.: Литерра, 2004. - 488 с.

11. Буданова, Н.Ю. Капиллярное электрофоретическое разделение энантиомеров при использовании олиго- и полисахаридных хиральных селекторов [Текст]: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - М., 2005. - 26 с.

12. Ваганова, O.A. Валидация аналитических методик / O.A. Ваганова, И.А. Касаткин, Д.О. Скобелев// Методы оценки соответствия. - 2007. - № 8. -С. 12- 14.

13. Валидация биоаналитического метода. Методические рекомедации. -Киев, 2013.-35 с.

14. Вергейчик, Т.Х. Определение 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-ДУ) в объектах токсикологического анализа / Т.Х. Вергейчик, Е.А. Грязнова // Сборн. труд. V Всесоюзн. конферен. суд. медиков. - Ленинград: Медицина, 1969. - С. 52.

15. Глазков, И.Н. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах / И.Н. Глазков, Н.Л. Бочкарёва, И.А. Равельский // Журнал аналитической химии. - 2005. - № 2. - С. 124-136.

16. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

17. Государственная Фармакопея Российской Федерации XII изд. / «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2010. - Ч. 2. - 480 с.

18. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения. -введ. 2002-11-01 (утв. Госстандартом России 23.04.2002г. постановление 161-ст). -М.: Стандартинформ, 2009. - 32 с.

19. ГОСТ Р ИСО 5725-3-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч.З. Промежуточные показатели прецизионности стандартного метода измерений - введ. 2002-11-01 (утв. Госстандартом России 23.04.2002 г. постановление 161-ст). - М.: Стандартинформ, 2009. - 38 с.

20. ГОСТ Р-53434-2009. Принципы надлежащей лабораторной практики. — М.: Стандартинформ, 2010. - 16 с.

21. Грищук, С.Ф. Анестезия в стоматологии. - М.: Медицина, 1998. -

304 с.

22. Грязнова, Е.А. Сравнительная оценка методов изолирования и очистки анабазина и никотина при доказательстве их в биологическом материале / Е.А. Грязнова, JI.A. Подколзина // Актуальные вопросы фармации. - Пятигорск, 1968. -Вып. 1.-С. 582-586.

23. Дементьева, Н. Н. Методы количественного определения местных анестетиков / H.H. Дементьева, М.И. Кулешова // Фармация. - 1970. - № 1. -С. 62 - 66.

24. Джурко, Ю. А. Исследование артикаина в биологических объектах методом капиллярного электрофореза [Текст]: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. - М., 2005. - 26 с.

25. Джурко, Ю.А. Возможности капиллярного электрофореза в оценке функциональной емкости изоферментов цитохрома P450CYP2D6 и CYP3A4 / Ю.А. Джурко, Т.С. Носкова // Современные вопросы теории и практики лекарствоведения: Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию фармацевтического факультета ЯГМА. - Ярославль: издательства «Найс», 2007. - С. 92-95.

26. Идентификация артикаина и бупивакаина методом капиллярного электрофореза / А.Н. Фомин [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 7. - С. 68 — 72.

27. Идентификация ряда азотсодержащих соединений основного характера в присутствии соэкстрактивных веществ мочи и крови методом капиллярного электрофореза / А.Н. Фомин, A.B. Смирнова, М.Б. Семенов, Е.В. Смирнова // Химико-фармацевтический журнал. — 2010. - № 9. - Т. 44. — С. 46-48.

28. Изучение условий скринингового обнаружения ряда азотсодержащих соединений основного характера методом электрофореза на

бумаге / А.Н. Фомин [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 11. - С. 32 - 38.

29. Инструкция по применению лекарственного препарата Анекаин, утвержденная Министерством здравоохранения Российской Федерации, протокол № 2, от 31.01. 2002 г., регистрационный № 014528/01-2002. - М., 2002.

30. Инструкция по применению лекарственного препарата МаркаинСпиналХэви, регистрационный номер П№014032/01.

31. Интоксикация бупивакаином: описание случая и литературный обзор / B.C. Фесенко [и др.] // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 6. - С. 90-94.

32. Использование метода капиллярного электрофореза для изучения фармакокинетики бутоконазола нитрата / С.П. Сенченко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - № 11. - С. 7 - 10.

33. Калви, Т.Н. Фармакология для анестезиолога / Т.Н. Калви, Н.Е. Уильяме: пер. с англ. - М.: «Издательство БИНОМ», 2007. - 176 с.

34. Карпенко, Ю.Н. Разработка методик обнаружения и количественного определения ряда местно-анестезирующих средств в биологических объектах [Текст]: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. - Пермь, 2006. - 25 с.

35. Карташов, B.C. Спектроскопия ЯМР*Н в анализе лекарственных средств. Идентификация местных анестетиков с использованием ПК /B.C. Карташов, C.B. Шошнев, А.П. Арзамасцев // Фармация. - 1993. - № 2. - С. 24.

36. Карцева, JI.A. Различные варианты on-line концентрирования при электрофоретическом определении аминов, аминокислот и стероидных гормонов/ JI.A. Карцева, A.A. Сидорова, Е.А. Бессонова // Журнал аналитической химии. -2012. - Т. 67. - № 7. - С. 715-720.

37. К объективной оценке уровня концентрации доксициклина и артикаина в клинических объектах методом электрофореза [Электронный ресурс] / А.Н. Фомин [и др.] // Современные проблемы науки и образования: электронный

научный журнал. - 2012. - № 4. - Режим доступа: http: // www. science-education, ru / 104-6545.

38. Количественное определение рифампицина в присутствии изониазида методом капиллярного зонного электрофореза с ультрафиолетовым детектированием / Л.П. Овчаренко [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2006. - № 3. - С. 27-29.

39. Комарова, Н.В. Оптимизация капиллярного электрофоретического определения производных карбоновых кислот и триазинов [Текст]: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Санкт-Петербург, 2003. - 22 с.

40. Комарова, Н.В. Практическое руководство по использованию систем капиллярного электрофореза / Н.В. Комарова, Я.С. Каменцев. -«КАПЕЛЬ» - СПб.: ООО «Веда», 2006. - 212 с.

41. Кривошеева, С.К. Электрофорез на бумаге как метод очистки гетероциклических азотсодержащих оснований (пахикарпин, хинин, дибазол) в химико-токсикологическом анализе [Текст]: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. -Львов, 1975. - 20 с.

42. Ларенцова, Л.И. Неблагоприятные побочные реакции на местноанестезирующие средства в стоматологической практике / Л.И. Ларенцова, А.В. Астахова // Новые лекарственные препараты: Экспресс-информ. - 2002. - № 8. - С. 74 - 80.

43. Ларская, К. С. Разработка способов анализа бутоконазола нитрата в лекарственном препарате и биологических жидкостях [Текст]: автореф. дис. ... канд. фарм. наук. - Пятигорск, 2012. - 23 с.

44. Лекарственные средства, применяемые в анестезиологии и реаниматологии: Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. — М., 2001. - Вып. 11. - С. 571 — 579.

45. Лопатин, А.С. Побочное действие местноанестезирующих средств / А.С. Лопатин// Новые лекарственные препараты: Экспресс-информ. - 1986. - № 7. -С.1 -4.

46. Малрой, M. Местная анестезия: Иллюстрированное практическое руководство: пер. с англ. С. А. Панфилова / под ред. проф. С. И. Емельянова. 2-е изд., стереотип. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005. -301 с.

47. Манаенков, О.В. Количественное определение метронидазола методом капиллярного зонного электрофореза с ультрафиолетовым детектированием / О.В. Манаенков, А.И. Сидоров, Э.М. Сульмо // Химико-фармацевтический журнал. -2003. - Т. 37. - № 11.-С. 47-48.

48. Мартов, В.Ю. Лекарственные средства в анестезиологии. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Мед. лит., 2008. - С. 164-165.

49. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: справочник. - М.: Медицина, 2002. - Т. 1. - С. 185.

50. Международная фармакопея. Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов: пер. с англ. - 3-е изд. - М.: Всемир. орг. здравохр., 1983. - 364 с.

51. Метью, Дж. Элленхорн. Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений у человека. - М., 2003. - Т. 2. - С. 221 - 222.

52. Михайлов, И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. - СПб., 2001. - 500 с.

53. НД 42 - 12541 - 02 Бупивакаина гидрохлорид. Субстанция. Фирма - производитель: Шанхай СанвеФармасьютикалКо., китайская Народная Республика., 2002. - 13 с.

54. НД 42 - 9063 - 06. Маркаин 0,5% раствор для инъекций, во флаконах. -[Б.м.], 2006.- 18 с.

55. Обезболивание в условиях стоматологической клиники / А.Ф. Бизяев [и др.]. - М: ГОУ ВУМНЦ МЗ РФ, 2002. - 144 с.

56. Объективная оценка концентрации артикаина методом капиллярного электрофореза у хирургических больных / А.Н. Фомин [и др.] // Достижения и проблемы клинической и экспериментальной хирургии: Матер, конференц.

Хирургов России, посвященной 100-летию со дня рождения проф. B.C. Семенова.

- Тверь, 2004. - С. 58 - 60.

57. Песахович, JI.B. Использование электрофореза на бумаге для изолирования и обнаружения резерпина и резерпиноподобных продуктов его превращения / Л.В. Песахович // Сборн. труд, республиканского бюро суд.-мед. эксперт, и кафед. суд. мед. Тадж. госуд. мед. институт. - Душанбе, 1967. - Вып. 9.

- С. 74-78.

58. Песахович, Л.В. Определение тримекаина в биологических жидкостях / Л.В. Песахович, А.Н. Фомин // Тез. докл. I научн. конфер. фармацевтов Урала и Сибири. - Тюмень, 1974. - С.17-18.

59. Рафмелл, Д.П., Нил, Д.М., Вискоуми, K.M. Регионарная анестезия: пер. с англ. текст. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.

60. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. -М., 2007.-С. 163-164.

61. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. - М.: Издательство «Спорт и Культура — 2000», 2007. - 192 с.

62. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. член-корр. РАМН, профессора Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 832 с.

63. Сидорова, A.A. Электрофоретическое определение нейротрансмиттеров в биологических объектах с использованием OFF-LINE и ON-LINE концентрирования [Текст]: автореф. дис. ... канд. хим. наук. - Санкт-Петербург, 2006. - 18 с.

64. Система капиллярного электрофореза. Основы метода. Аппаратура. Примеры использования систем капиллярного электрофореза «Капель-103, -104, - 105». - СПб: «Издательство Петрополис», 2001. - 65 с.

65. Сравнительный анализ применения различных анестетиков и их комбинаций при спинномозговой анестезии / A.A. Дроздов [и др.] // Вестник

интенсивной терапии. - 2000. - № 3. - URL: http:// medi.ru/vit (дата обращения: 17.08.2013).

66. Сравнительное клиническое изучение тримекаина и лидокаина в качестве антиаритмических средств у больных инфарктом миокарда / О.С. Рябоконь [и др.] // Кардиология. - 1980. - № 10. - С. 40 - 42.

67. Смертельное отравление анестетиком местного действия бупивакаином / A.B. Киричёк [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. -2009.-№5.-С. 37-40.

68. Сравнительная оценка эффективности тримекаина, лидокаина и бупивакаинадля продленной блокады плечевого сплетения / В.А. Светлов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - № 4. - С. 53 - 56.

69. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2011. - 1728 с.

70. Фармакопея США: USP29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т: пер. в англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - С. 276 - 279.

71. Фармакопея США: USP29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т: пер. в англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 2. - С. 2646 - 2655 .

72. Фармацевтическая химия: учеб. пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 557 - 561.

73. Фесенко, У.А. Системные осложнения местной анестезии / У.А. Фесенко // Стоматология. - 2007. - № 5 (108). - С. 38 - 43.

74. Фишер, М. Мнимая аллергия на местные анететики / М. Фишер, С. Боуи // Стоматология. - 2007. - № 3 (106). - С. 29 - 31.

75. Фомин, А.Н. Тримекаин и его метаболит - лизидин в химико-токсикологическом отношении [Текст]: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук. - М., 1977.-21 с.

76. Фомин, А.Н. Количественное определение новокаинамида в биологических жидкостях капиллярным электрофорезом / А.Н. Фомин, Л.И. Иващенко, Ю.А. Джурко // Современные вопросы фармакогнозии: Сб. материалов. - Ярославль, 2004. - С. 304 - 307.

77. Фомин, А.Н. Валидационная оценка методики определения доксициклина в моче спектрофотометрическим методом после электрофоретического выделения [Электронный ресурс] / А.Н. Фомин, Ю.А. Хомов // Современные проблемы науки и образования: электронный научный журнал. - 2012. - № 3. - Режим доступа: http: // www. science-education, ru / 1046464.

78. Фомин, A. H. Экспрессный вариант определения доксициклина в моче методом капиллярного электрофореза [Электронный ресурс] / А. Н. Фомин, Ю. А. Хомов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 4. - Режим доступа: www.science-education.ru/104-6464.

79. Фомин, А.Н. Исследования по применению электрофореза на бумаге и капиллярного электрофореза при анализе азотсодержащих соединений основного характера в биологических объектах [Текст]: автореф. дисс. ... докт. фарм. наук. -Пермь, 2012.-42 с.

80. Харкевич, Д.А. Фармакология. - М., 2008. - С. 88.

81. Хомов, Ю.А.Капиллярный электрофорез как высокоэффективный аналитический метод (обзор литературы) [Электронный ресурс] / Ю.А. Хомов, А.Н. Фомин // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. -Режим доступа: www.science-education.ru / 105 - 6775 (дата обращения: 30.07.2012).

82. Хохлов, Е.В. Определение гетероароматических тиоамидов и исследование их взаимодействия с молекулярным йодом [Текст]: автореф. дисс. ... канд. хим. наук. - Краснодар, 2007. - 24 с.

83. Черноглазое, В.Н. Развитие капиллярного электрофореза и его аппаратурного оформления / В. Н. Черноглазов, П. Н. Нестеренко // Рос. хим. журн. - 1996. - № 1. - С. 100-110.

84. Электрофорезо-спектрофотометрия доксициклина как объективный метод оценки эффективности вакуум-терапии в комплексном лечении острой хирургической инфекции мягких тканей / А.Н. Фомин [и др.] // Буковинський медичний вюник. Чершвщ, 2001. - № 3. - С. 153 - 155.

85. A comparison of the placental transfer of ropivacaine versus bupivacaine / R. F. Johnson [et al.] // Anesth. Analg. - 1999. - Vol. 89. - P. 703.

86. Adsorbtion-voltammetric determination of guanine, guanosine, adenine and adenosine with capillary zone electrophoresis separation / J. Wenrui [et al] // Anal, chim. acta. - 1997. - № 3. - P. 269-274.

87. Al-noute, Y. Comparison of local anesthetic-cyclodextrin non-covalent complexes using capillary electrophoresis and electrospray ionization mass spectrometry / Y. Al-noute, M.G. Bartlett // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. - 2002. - Vol. 13.-P. 928-935.

88. Application of high performance capillary electrophoresis on toxic alkaloids analysis / L. Zhang [et al.] // J. Separation Science. - 2007. - Vol. 30. - № 9. - P. 13571363.

89. Arvidsson, T. Determination of free concentration of ropivacaine and bupivacaine in blood by ultrafiltration and coupled-column liquid chromatography / T. Arvidsson, E. Eklund // Journal of Chromatography B. - 1995. - Vol. 668. -Issue 1. - P. 91 -98.

90. Assay of tramadol in urine by capillary electrophoresis using laser-induced native fluorescence detection / U.B. Soetebeer [et al.] // Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 2000. - Vol. 745. - № 2. - P. 271-278.

91. Berde, C.B. Toxicity of local anesthetics in infants and children / C.B. Berde // J. Pediatr. - 1993. - Vol. 122. - P. 14-20.

92. Bonnie, L. Local Anesthetics That Metabolize to 2,6-Xylidine or o-Toluidine / L. Bonnie, M.S. Carson, 2000. - 329 p.

93. Bupivacaine infiltration of the mesosalpinx in ambulatory syrgical laparoscopic tubal sterilization. / Cyntnia D. A. [et al.] // Can. J. Anaesth. - 1987. -Vol. 34 (4). - P. 362-365.

94. Cai, J. Elucidation of LSD in vitro metabolism by liquid chromatography and capillary electrophoresis coupled with tandem mass spectrometry / J. Cai // J. Anal. Toxicol. - 1996. - Vol. 20. - № 1. - P. 27-37.

95. Capillary electrophoresis with contactless conductivity detection for the determination of carnitine and acylcarnitinesin clinical samples / W. Pormsila [et al.] // Journal of Chromatography B - 2011. - Vol. 879. - Issue 13-14. - P. 921926.

96. Capillary electrophoresis with end-column amperometric detection of urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine / S. Mei [et al.] // Electrophoresis - 2003. - Vol. 24. - № 9. - P. 1411-1415.

97. Capillary electrophoresis with end-column electrochemiluminescence for the analysis of chloroquine phosphate and the study on its interaction with human serum albuminim / Y. Huang [et al.] // Journal of Chromatography B. -2007. - Vol. 1154. - Issue 1-2. - P. 373 -378.

98. Capillary zone electrophoretic separation and determination of imidazolic antifungal drugs / A.J. Arranz [et al.] // J. Chromatography A . - 2000. - Vol. 25. - № 871.-№1-2.-P. 399-402.

99. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized dogs / L. Groban [et al.] // Anesth. Analg. - 2001. - Vol. 92. - P. 37-43.

100. Caslavska, J. Rapid analysis of furosemide in human urine by capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence and electrospray ionization-ion trap mass spectrometric detection /J. Caslavska, W. Thormann // Journal of Chromatography B. - 2002. - Vol. 770. - № 1-2. - P. 207-216.

101. Chen, Y. Determination of metoprolol in rabbit blood using capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection / Y. Chen, W. Yang, Z. Zhang // Chinese Chemical Letters. - 2011. - Vol. 22. - № 3. - P. 350-353.

102. Clarke. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons. Bupivacaine. -London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2004.

103. Credo, A. L. Optimization of the separate of a group of antifungals by capillary zone electrophoresis/ A. L. Credo, M. L. Marina, J. L. Lavandera // J. of Chromatography A. - 2001. - Vol. 917. - № 1-2. - P. 337-345.

104. Determination of bupivacaine and metabolites in rat urine using capillary electrophoresis with mass spectrometric detection / R.M. Krisco [et al.] // Electrophoresis. - 2003. - Vol. 24 (14). - P. 2340- 2347.

105. Determination of bupivacaine and three of its metabolites in rat urine by capillary electrophoresis / M. A. Schieferecke [et al.] // Electrophoresis. - 1998. -Vol. 19. - Issue 16-17. - P. 2997-3002.

106. Determination of bupivacaine in human plasma by capillary gas chromatography with nitrogen-selective detector / Y. LeNormand [et al.] // Journal of Chromatography. - 1986. - Vol. 383. - P.232 - 235.

107. Determination of catecholamines and metanephrines in urine by capillary electrophoresis-electrospray ionization-time-of-flight mass spectrometry / Z.D. Peterson [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2002. - Vol. 776. - № 2. - P. 221229.

108. Determination of diphenhydramine by capillary electrophoresis with tris (2,2'-bipyridyl) ruthenium (II) electrochemilunescence detection / J. Liu [et al.] // Talanta. - 2003. - Vol. 59. - Issue 3. - P. 453-459.

109. Determination of erythromycin in rat plasma with capillary electrophoresis-electrochemiluminescence detection of tris (2, 2'-bipyridil) ruthenium (II) // B. Deng [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2007. - Vol. 857. - Issue 1. - P. 136-141.

110. Determination of endogenous norepinephrine levels in different chambers of the rat heart by capillary electrophoresis coupled with amperometric detection / M. Novotny [et al.] // Journal of Neuroscience Methods. - 2007. - Vol. 163. - № 1. - P. 52-59.

111. Determination of morphine by capillary electrophoresis immunoassay in thermally reversible hydrogel-modified buffer and laser-induced fluorescence detection / X. Zhang [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2000. - Vol. 895. - № 1-2. - P. 17.

112. Determination of ranitidine in urine by capillary electrophoresis-electrochemiluminescent detection / Y. Gao [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2006. - Vol. 832. - Issue 2. - P. 236-240.

113. Determination of riboflavin in urine and beverages by capillary electrophoresis with in-column optical fiber laser-induced fluorescence detection / L. Hu [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2007. - Vol. 856. - Issues 1-2. - P. 245-251.

114. Determination of P-blockers in pharmaceutical and human urine by capillary electrophoresis with electrochemiluminescence detection and studies on the pharmacokinetics / Y. Wang [et al.] // Journal of chromatography B. - 2011. -Vol. 879. - Issue 13-14. - P. 871- 877.

115. Enantioseparation of anaestethics drugs by capillary zone electrophoresis using ceclodextrin-containing background electrolytes / A. Amini [et al.] // Electrophoresis. - 1998. - Vol. 19. - Issue 5. - P. 731-737.

116. Enantiomeric separation of some common controlled stimulants by capillary electrophoresis with contactless conductivity detection / T. Mantim [et al.] // Electrophoresis. - 2012. - Vol. 33. - № 2. - P. 388 -394.

117. End-column electrochemical detection for aromatic amines with high performance capillary electrophoresis / X. Huang [et al.] // Electroanálisis. - 1999. -Vol. 13.-P. 969-972.

118. Factorial design applied to a non-aqueous capillary electrophoresis method for the separation of [3-agonists / O. Anurukvorakun [et al.]// Journal of Chromatography A. - 2006. - Vol. 1134. - № 1-2. - P. 326-332.

119. Fast determination of sugars in Coke and Diet Coke by miniaturized capillary electrophoresis with amperometric detection / Q. Chu [et al.] // J. Separation Science. - 2005. - Vol. 28. - Is. 3. - P. 234-238.

120. Flurer, C.L. Analysis of antibiotics by capillary electrophoresis/ C.L. Flurer// Electrophoresis. - 2003. - Vol. 24. - Is. 22 - 23. - P. 4116-1427.

121. Gong, X.Y. Determination of different classes of amines with capillary zone electrophoresis and contactless conductivity detection / X.Y. Gong, P.C. Hauser // Electrophoresis. - 2007. - Vol.27. - Is. 2. - P. 468-473.

122. Gross, A.S. Simultaneous analysis of ketamine and bupivacaine in plasma by high-performance liquidchromatography / A.S. Gross, A. Nicolay, A. Eschalier // Journal of Chromatography B. - 1999. - Vol. 728. - Issue 1. - P. 107115.

123. Guide for the care and use of laboratory animals. 8th Edition. The National Academies press. - Washington, D.C., 2011. - 220 p.

124. Guideline on bioanalytical method validation, July 21, 2011. - 22 p.

125. Gupta, R.N. Column liquid chromatographic determination of bupivacaine in human serum using solid-phase extraction / R.N. Gupta, A. Dauphin // Journal of Chromatography B. - 1994. - Vol. 658. - Issue 1. - P. 113119.

126. Gu, X. Q. High-performance liquid chromatographic separation and nanogram quantitation of bupivacaine enantiomers in blood / X.Q. Gu, B. Fryirs, L.E. Nather // Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 1998. - Vol. 719. - Issue 1 - 2. - P. 135 - 140.

127. Hattori, H. Determination of local anesthetics in body fluids by gas chromatography with surface ionization detection / H. Hattori, S. Yamamoto, T. Yamada // Journal of Chromatography B. - 1991. - Vol. 564. - Issue 1. - P. 278282.

128. Heinig, K. Determination of carnitine and acylcarnitines in biological samples by capillary electrophoresis-mass spectrometry / K. Heinig, J. Henion// Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 1999. - Vol. 735. - Is. 2.-P. 171 - 188.

129. High-performance liquid chromatographic determination of bupivacaine in plasma samples for biopharmaceutical studies and application to seven other local anaesthetics / P. Le Guevello [et al.] // Journal of Chromatography B. - 1993. - Vol. 622. - Issue 2. - P. 284-290.

130. High-performance liquid chromatographic method for an automated determination of local anaesthetics in human plasma / J. Drewe [et al.] // Journal of Chromatography B. - 1997. - Vol. 691. - Issue 1. - P. 105 -110.

131. Hilary, J. Clinical experience witn continuous epidural infusion of bupivacaine at 6 ml per hour in obstetrics / J. Hilary, C. Taylor / Can. Anaesth. Soc. J. - 1983. - Vol. 30 (3). - P. 277-285.

132. International Conference on Harmonization (ICN) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures: Methodology, ICN-Q2B. - Geneva, 1996. - 412 p.

133. Intrathecal anesthesia: ropivacaine versus bupivacaine / Jean-Marc Malinovsky [et al.] // Anesth. Analg. - 2000. - Vol. 91. - P. 1457-1460.

134. Jeong, J. Capillary electrophoresis mass spectrometry with sheathless electrospray ionization for high sensitivity analysis of underivatized amino acids / J.Jeong, S.Kim, S.Park // Electrophoresis. - 2012. - Vol. 33. - Is. 14. - P. 2112-2121.

135. Kambam, J.R. Intrapleural analgesia for postthoracotomy pain and blood levels of bupivacaine following intrapleural injection / J.R. Kambam, J. Hammon // Can. J. Anaesth. - 1989. - Vol. 36 (2). - P. 106-109.

136. Kastrissios, H., High-performance liquid chromatographic metod for the quantitation of bupivacaine, 2,6-pipecoloxylidide and 4" -hydroxybupivacaine in plasma andurine / H. Kastrissios, Ming-Fang Hung, E.J. Triggs//Journal of Chromatography B. - 1992. - Vol. 577. - Issue 1. - P. 103 - 107.

137. Koehler, A. Simultaneous determination of bupivacaine, mepivacaine, prilocaine and ropivacaine in human serum by liquid chromatography - tandem mass spectrometry / A. Koehler, R. Oesrel, W. Kirch // Journal of Chromatography A. - 2005. - Vol. 1088 (1-2). - P. 126 - 130.

138. Lan, O.W. The use of a packed column for the determination of bupivacaine in human plasma by gas chromatography: An application in a pharmacokinetic study of bupivacaine / O.W. Lan, Y.C. Wong, K. Chan // Forensic Science International. - 1992. - Vol. 53 (2). - P. 125-129.

139. Levsky, M.E. Cardiovascular collapse from low dose bupivacaine / M.E. Levsky, M.A. Miller // Can. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 12. - Issue 3. -P. 240-245.

140. Li, J. Simultaneous determination of ethamsylate, tramadol and lidocaine in human urine by capillary electrophoresis with electrochemiluminescence detection / J. Li, H. Ju // Electrophoresis. - 2006. - Is. 27. - P. 3467-3474.

141. Lindberg, R.L.P. Simultaneous determination of bupivacaine and its two metabolites desbutyl — and 4- hydroxybupivacaine in human serum and urine / R.L.P. Lindberg, J.H. Kato, K.K. Pihlajamaki// Journal of Chromatography B. -1986. - Vol. 383. - P. 357 - 364.

142. Lindberg, R.L.P. High-performance liquid chromatographic determination of bupivacaine in human serum / R.L.P. Lindberg, K.K. Pihlajamaki // Journal of Chromatography B. - 1984. - Vol. 309. - P. 369 - 374.

143. Lu, W. Determination of chiral pharmaceutical compounds, terbutaline, ketamine and propranolol, by on-line capillary electrophoresis-electrospray ionization mass spectrometry / W. Lu, R.B. Cole // Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 1998. - Vol. 714. - Is. 1. - P. 69-75.

144. Lombardo-Agui, M. Capillary zone electrophoresis with diode-array detection for analysis of local anaesthetics and opium alkaloids in urine samples / M. Lombardo-Agui, C. Cruces-Blanco, A.M. Gacia-Campana // Journal of Chromatography B. - 2009. - Vol. 877. - Issues 8-9. - P. 833 - 836.

145. Lumbar plexus and sciatic nerve block for knee arthroplasty: comparison of ropivacaine and bupivacaine. / R. A. Greengrass [et al.] // Can. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 45 (11). - P. 1094 - 1096.

146. McCloskey J.J. Bupivacaine toxicity secondaiy to continuous caudal epidural infusion in children / J.J. McCloskey, S.E. Haun, J.K. Deshpande // Anesth. Analg. - 1992. - Vol. 75. - P. 287 - 290.

147. Measurement of chloramphenicol by capillary zone electrophoresis following end-column amperometric detection an a carbon fiber micro-disk array

electrode / W. Jin [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2000. - Vol. 741. -Issue 2. - P. 155-162.

148. Moore, P.A. Bupivacaine: a long-lasting local anesthetic for dentistry / P.A. Moore // Oral Surgery. - 1984. - Vol. 58. - P. 368-374.

149. Moore, P.A. Bupivacaine anaesthesia - a clinical trial for endodontic therapy / P.A. Moore, J.L. Dunscy // Oral Surgery. - 1983. - Vol. 55 (2). - P. 176179.

150. Moradi, S. Comparison of bupivacaine and lidocaine use for postoperative pain control in endodontics / S. Moradi, N. Naghavi // Iranian Endodontic Journal. - 2010. - Vol. 5(1). - P. 31-35.

151. Nuchtavorn, N. Simultaneous Analysis of Biologically Active Pyridines in Pharmaceutical Formulations by Capillary Zone Electrophoresis / N. Nuchtavorn, L. Suntornsuk // J. Chromatogr. Sci. - 2012. - Vol. 50. - № 2. - P. 151-156.

152. Onnerud, H. Chromatographic Behavior of Bupivacaine and Five of its Major Metabolites in Human Plasma, Utilizing Solis-Phase Extraction and Capillary Gas Chromatography / H. Onnerud, F. Bassiony, M. Abdel-Rehim // Jornal of Chromatographic Scince. - 2010. - Vol. 48. - P. 294 - 298.

153. Pain after laparoscopic cholecystectomy: the effect and timing of incisional and intraperitoneal bupivacaine. / Il-Ok Lee [et al.] // Regional anesthesia and pain. - 2001. - Vol. 48 (6). - P. 545-550.

154. Pioch, M. Capillary electrophoresis/mass spectrometry relevant to pharmaceutical and biotechnological applications / M. Pioch, S. Bunz, C. NeusiiB // Electrophoresis. - 2012. - Vol. 33. - № 11. - P. 1517-1530.

155. Pucci, V. Determination of valproic acid (2-propylpentanoic acid) in human plasma by capillary electrophoresis with indirect UV detection / V. Pucci, R. Mandrioli, M.A. Raggi // Electrophoresis. - 2003. - Vol. 24. - № 12-13. - P. 2076-2083.

156. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for analgesia in labour / G. Capogna [et al.] // British Journal of Anaesthesia. - 1999. - Vol. 82. - Issue 3. - P. 371 -373.

157. Rusu, M. Local anesthetics used in dentistry / M. Rusu, M. Matei, A. Bucur // Analele universitati "Dunareadejos" galati medicina. - 2009. - Vol. 17(7). - P. 27-31.

158. Separation and Determination of Ephedrine and Pseudoephedrine by Combination of Flow Injection with Capillary Electrophoresis / H.Chen [et al.] // J. Chromatogr. Sci. - 2003. - Vol. 41. - № 1. - P. 1-5.

159. Sentellas, S. Chemometrics in capillary electrophoresis. Part B: Methods for data analysis / S. Sentellas, J. Saurina // J. Separation Science. - 2003. - Vol. 26. - № 15-16.-P. 1395-1402.

160. Sensitive bioassay of bupivacaine in human plasma by liquid-chromatography-ion trap mass spectrometry. / G. Hoizey [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2005. - Vol. 39 (3-4). - P. 587-592.

161. Shamsi, S.A. Capillary electrophoresis-mass spectrometry: Recent advances to the analysis of small achiral and chiral solutes / S.A. Shamsi, B.E. Miller // Electrophoresis. - 2004. - Vol. 25. - № 23-24. - P. 3927-3961.

162. Sia, Alex Tiong-Heng. Optimal dose of intrathecal clonidine added to sufentanil plus bupivacaine for labour analgesia / Alex Tiong - Heng Sia // Can. J. Anesnh. - 2000. - Vol. 47. - Issue 9. - P. 875-880.

163. Simple analysis of local anesthetics in human blood using headspace solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry-electron impact ionization selected ion monitoring / T. Watanabe [et al.] // Journal of Chromatography B. - 1998. - Vol. 709. - Issue 2. - P. 225-232.

164. Simultaneous analysis of lidocaine and bupivacaine enantiomers in plasma by high-performance liquid chromatography / I. Abraham [et al.] // Journal of Chromatography B. - 1997. - Vol. 703. - Issues 1-2. - P. 203-208.

165. Simultaneous determination of atenolol and amiloride in pharmaceutical preparations by capillary zone electrophoresis with capacitively coupled contactless conductivity detection / M. Khaldum [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2010. - Vol. 24. - № 9. - P. 948 - 953.

166. Simultaneous determination of three local anesthetic drugs from the pipecoloxylidide group in human serum by high-performance liquid chromatography / E. Tanaka [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2006. -Vol. 834. - Issue 1-2. - P. 213-216.

167. Simultaneous determination of prilocaine, lidocaine, ropivacaine, tetracaine and bupivacaine in human plasma by high-performance liquid chromatography. / Wei-Wei Qin [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2010. -Vol. 878 (15-16). - P. 1185-1189.

168.Simultaneous determination of ten amphetamine designer drugs in human whole blood by capillary electrophoresis with diode array detection / M. Nieddu [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2005. - Vol. 19. - № 10. - P. 737-742.

169. Simultaneous measurement of plasma ropivacaine and bupivacaine concentrations by HPLC with UV detection / N. Rifai [et al.] // Ther Drug Monit. - 2001. - Vol. 23(2). - P. 182-186.

170. Simultaneous stereoselective analysis of tramadol and its main phase I metabolites by on-line capillary zone electrophoresis-electrospray ionization mass spectrometry / S.Rudaz [et al.] // Journal of Chromatography A. - 2000. - Vol. 868. - № 2. - P. 295-303.

171. Stumpe, M. Determination of free concentrations of ropivacaine and bupivacaine in plasma from neonates using small-scale equilibrium-dialysis followed by liquid chromatography-mass spectrometry / M. Stumpe, N.S. Morton, D.G. Watson // Journal of Chromatography B. - 2000. - Vol. 748. - Issue 2. - P. 321 -330.

172. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion / R.J. Lits [et al.] // Anaesthesia. -2006.-Vol. 61.-P. 800-801.

173. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest / M.A. Rosenblatt [et al.] // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105. - P. 217-218.

174. Utility of non aqueous capillary electrophoresis for the determination of lidocaine and its metabolites in human plasma: a comparison of UV and MS detection / M.S. Anderson [et al.] // Rapid commun. mass spectrum. - 2004. - Vol. 18. - P. 26122618.

175. Vargas, G. Direct determination and N-acetylprocainamide by capillary zone electrophoresis in pharmaceutical formulations and urine / G. Vargas, J. Havel, E. Hadasova // Journal of Chromatography A. - 1997. - Vol. 772. - P. 271276.

176. Validation and application of capillary electrophoresis for the analysis of lidocaine in a skin tape stripping study / Z. Chik [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2007. - Vol. 21. - Vol. 8. - P. 775-779.

177. Wei, S. Chiral separation of salbutamol and bupivacaine by capillary electrophoresis using dual neutral cyclodextrins as selectors and its application to pharmaceutical preparations and rat blood samples assay / S. Wei, H. Guo, Jin-Ming Lin // Journal of Chromatography B. - 2006. - Vol. 832. - Issue 1. - P. 90 -96.

178. Yu, Z. Determination of amide-type local anaesthetics by direct injection of plasma in a column-switching high-performance liquid chrpmatographic system using a pre-column with a semipermeable surface / Z. Yu, M. Abdel-Rehim, D. Westerlund // Journal of Chromatography B. - 1994. -Vol. 654. - Issue 2. - P. 221 - 230.

179. Zylber-Katz, E. Gas-liquid chromatographic determination of bupivacaine and lidocaine in plasma / E. Zylber-Katz, L. Granit, M. Levy // Clinical Chemistry. - 1978. - Vol. 24. - P. 1573-1575.