Применение физико-химических методов для стандартизации и контроля качества лекарственных веществ, относящихся к карбоновым кислотам и их производным тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат филологических наук Лузин, Алексей Александрович

• Лузин, Алексей Александрович
• кандидат филологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат филологических наук Лузин, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.:.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!.

§ 1. Изменение уровня требований к оценке качества и стандартизации лекарственных субстанций.

§ 2. Применение термических методов анализа в фармации.

2.1. Дериватографическое изучение органических веществ.

2.2. Применение дифференциальной сканирующей калориметрии для изучения органических веществ.

§ 3. Применение сублимационных методов для очистки органических веществ.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА II ИЗУЧЕНИЕ ТЕРМИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ И ДИАГРАММ ПЛАВКОСТИ БИНАРНЫХ СИСТЕМ ИССЛЕДУЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ.

§ 1. Объекты исследования.

§ 2. Дериватографическое изучение исследуемых соединений.

§ 3. Термический анализ бинарных систем исследуемых соединений.

§ 4. Обсуждение результатов.

ГЛАВА III ОЧИСТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ МЕТОДОМ

НАПРАВЛЕННОЙ ВАКУУМНОЙ СУБЛИМАЦИИ.

§ 1. Методика и аппаратура для направленной сублимации органических веществ.

§ 2. Направленная вакуумная сублимация лекарственных веществ, производных бензодиазепина.

§ 3. Направленная вакуумная сублимация лекарственных веществ, кислоты салициловой и ее производных.

§ 4. Направленная вакуумная сублимация лекарственных веществ, кислоты бензойной и ее производных.

§ 5. Обсуждение результатов.

ГЛАВА IV ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧИСТОТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ МЕТОДОМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ СКАНИРУЮЩЕЙ КАЛОРИМЕТРИИ.

§ 1. Определение температур плавления, энтальпий плавления и криоскопических констант.

§ 2. Определение чистоты исследуемых веществ.

§ 3. Изучение лекарственных веществ методом ИК-спектроскопии.

§ 4. Определение наличия примесей методом тонкослойной хроматографии.

§ 5. Обсуждение результатов.

ГЛАВА V СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТЕМПЕРАТУР ПЛАВЛЕНИЯ ИЗУЧАЕМЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение физико-химических методов для стандартизации и контроля качества лекарственных веществ, относящихся к карбоновым кислотам и их производным»

Актуальность темы.

На современном этапе развития фармацевтической промышленности, для которой характерно расширение ассортимента лекарственных веществ, повышение требований к их качеству, возникает необходимость в пересмотре j некоторых нормативных требований при. аттестации выпускаемой продукции и - более широком применении различных физико-химических исследований.

Качество получаемых лекарственных препаратов зависит от степени чистоты исходных продуктов, соблюдения технологического режима. Поэтому важным направлением исследований» в области фармацевтического анализа является* разработка методов контроля качества исходных и промежуточных продуктов получения лекарственных веществ, а также методов/-их' очистки (постадийный контроль производства).

Одним из методов контроля чистоты лекарственных веществ является > изучение фазового перехода твердое тело - жидкость, который.нормируется для,' большинства лекарственных соединений, и должен являться не только качественной характеристикой исследуемой субстанции, но и количественным показателем чистоты. Решение этой задачи предусматривает использование физико-химических методов.

Для повышения качества выпускаемой продукции возникает необходимость выпуска стандартных образцов лекарственных веществ, в частности, стандартных образцов температур плавления. В литературе имеются' указания на необходимость таких разработок, отмечающие возможность использования физических констант для объективной характеристики- веществ. В' связи с этим актуальной задачей является поиск методов очистки, позволяющих получать высокочистые лекарственные соединения.

Систематических исследований по применению одной из разновидностей кристаллизационного метода очистки, а именно направленной вакуумной сублимации для получения высокочистых образцов исследуемых лекарственных соединений до настоящего времени проводилось мало.

Цели и задачи исследования:

- проведение термического анализа бинарных систем лекарственных веществ с целью обоснования правомерности выбора метода дифференциальной сканирующей калориметрии для определения криоскопических констант, температуры плавления, энтальпии плавления и чистоты;

- определение температуры плавления, энтальпии плавления, криоскопических констант и чистоты исследуемых лекарственных веществ методом дифференциальной сканирующей калориметрии;

- разработка методики и оптимального режима дополнительной очистки, изучаемых лекарственных веществ методом направленной вакуумной сублимации;

- определение чистоты исследуемых лекарственных веществ после их очистки методом направленной вакуумной сублимации;

-уточнение и количественное определение интервала плавления изучаемых лекарственных веществ, отвечающих требованиям НТД.

Научная новизна исследования.

Впервые методом термического анализа изучены диаграммы плавкости бинарных систем исследуемых лекарственных веществ. Проведено обоснование возможности применения метода дифференциальной сканирующей калориметрии для определения криоскопических констант и чистоты исследуемых лекарственных веществ. •

Впервые экспериментально получены энтальпии плавления и из них рассчитаны криоскопические константы шести лекарственных соединений.

Впервые для глубокой очистки шести лекарственных соединений был использован метод направленной вакуумной сублимации.

Разработаны методика и оптимальные режимы процесса очистки изучаемых веществ данным методом.

Экспериментальные данные позволяют рекомендовать метод направленной вакуумной сублимации для получения высокочистых субстанций.

Проведен расчет суммарного количества примесей- в. изучаемых соединениях с учетом нормативного интервала плавления и показано, что чистота соединений не соответствует нормативной.

Предложены интервалы плавления для каждого изучаемого соединения, отвечающие нормативному содержанию примесей.

Практическая значимость работы.

1. Разработана и произведено внедрение методики "Очистка лекарственных веществ различных фармакологических групп направленной" вакуумной сублимацией" в . учебный, процесс кафедры фармацевтической, и токсикологической, химии медицинского факультета РУДН (5 курс, фармацевтическая химия, «Стандартизация и контроль качества лекарственных средств»),, приложение 1. Результаты диссертационной работы использованы в проекте «Методического руководства по определению качества лекарственных веществ, относящихся к карбоновым кислотам и их производным», (в главном управлении по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники республики Узбекистан), приложение 2.

2. С помощью экспериментально определенных криоскопических констант лекарственных веществ произведен расчет суммарного количества примесей, независимо от их состава.

3. Предложены интервалы, плавления для каждого изучаемого соединения, отвечающие нормативному содержанию примесей.

Апробация работы.

Основные материалы исследования представлены на международной конференции «Физико-химический анализ жидкофазных систем», в г. Саратове,

2003 г; на «XV международной конференции по химической термодинамике в России», в г. Москве, 2005 г; на VII, VIII, X, XII российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», в г. Москве, 2000, 2001, 2003 и 2005 гг.; межкафедральной научной конференции в ГОУВПО ММА им. И. М. Сеченова, 2007 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Положения выносимые на защиту.

Возможность применения метода дифференциальной сканирующей калориметрии для анализа чистоты исследуемых лекарственных веществ и определения суммарного количества примесей. Применимость метода направленной вакуумной сублимации для получения высокочистых субстанций, которые могли бы использоваться в качестве стандартных образцов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУВПО ММА им. И. М. Сеченова по теме: «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические и> экологические аспекты)», № госрегистрации 01.200.118796.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, посвященных экспериментальным исследованиям, и общих выводов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Лузин, Алексей Александрович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Впервые методом термического анализа изучены шесть бинарных систем исследуемых соединений. Установлено отсутствие твердых растворов и наличие эвтектик во всех системах, определены их температуры плавления и составы.

2. Впервые экспериментально методом дифференциальной сканирующей калориметрии определены криоскопические константы шести исследуемых лекарственных веществ. Величины криоскопических констант модельных соединений совпали с литературными данными.

3. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии определена чистота исследуемых веществ до, и после очистки направленной вакуумной сублимацией. Соединения, соответствующие требованиям НТД интервалу температуры плавления, содержали до очистки общее количество примесей выше нормативного показателя.

4. Разработаны методика и оптимальные режимы очистки исследуемых соединений направленной вакуумной сублимацией.

Направленная вакуумная сублимация может быть рекомендована как метод глубокой очистки исследуемых соединений, дающий возможность получать их чистотой 99,66 — 99,95 мол. % с выходом 83 - 94 %.

5. Методом ИК-спектроскопии была установлена идентичность спектров исследуемых субстанций до и после очистки. Это позволяет утверждать, что данные вещества не разлагались при их очистке методом направленной вакуумной сублимации.

6. Полученные данные в результате исследования лекарственных веществ методом тонкослойной хроматографии свидетельствуют о том, что все вещества после очистки методом направленной вакуумной сублимации посторонних примесей не содержали.

7. Вещества высокой степени чистоты, полученные после очистки методом направленной сублимации, плавящиеся в узком интервале температур, могут быть рекомендованы к использованию в качестве стандартных образцов лекарственных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат филологических наук Лузин, Алексей Александрович, 2008 год

1. Александров Ю. И., Варганов Н. И., Егоров В. И. Определение органических веществ по кривым плавления // Ж. аналит. химии. 1972. - №. 3. — с. 574-579.

2. Анализ и стандартизация лекарственной формы иминокаина / Михайлова О. А, Щепочкина О. Ю., Прокофьева В. И., Ивасько Ю. Г., Щербакова О. В., Пятин Б. М! // Фармация. 1999. - № 2. - с. 32 - 34.

3. Аникин А. Г., Дугачева Г. М. Определение чистоты органических веществ. -М.: Издат. МГУ, 2-е изд. 1973. с. 51 - 107.

4. Арзамасцев А. П. Применение ИК-спектрофотометрии для характеристики стандартных образцов кортизона-ацетата // Фармация. 1973. -№1.-с. 40-45.

5. Арзамасцев А. П., Багирова В. JI., Садчикова Н. П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного» анализа // Химико-фармацевтический, журнал. 2000. - т. 34, № 5. - с. 47 - 48.

6. Арзамасцев А.П., Сенов П.Л. Стандартные образцы лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978. - 248 с.

7. Астахова А. В., Брайцева Е. В., Лепахин В. К. Контроль безопасности лекарственных средств // Фармация. 2000. - № 4. - с. 38 - 40.

8. Багирова В. Л., Ковалева Е. Л., Садчикова Н. П. О стандартизации лекарственных средств, на современном этапе // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - т. 34, № 11. - с. 46 - 47.

9. Балашова Т. В. Краткий курс технологии волокнистых материалов. Ml: Легкая и пищевая промышленность, 1980. - 200 с.

10. Беляков К. В. Определение сесквитерпеновых лактонов в.корневищах и корнях девясила высокого (Inula Helenium L.) Фармация. 2003. - № 3. -с. 10-12.

11. Голубков С. В. Химические реактивы и особо чистые вещества в науке и народном хозяйстве. // Ж. ВХО им. Д. И. Менделеева. 1984. - №. 6. - с. 3 - 4.

12. Государственная Фармакопея. Издание VII. Наркомздрав СССР. M-JL: Гос. изд-во биол. и мед. литературы, 1937. — 648 с.

13. Государственная Фармакопея СССР. Издание VIII. М.: Гос. изд-во мед. литературы, Медгиз, 1952. - 670 с.

14. Государственная Фармакопея СССР. Издание IX. М.: Гос. изд-во мед. литературы, Медгиз, 1961. - 912 с.

15. Государственная фармакопея СССР. Издание X. М.: Медицина, 1968.734 с.

16. Девятых Г. Г. Вещества особой чистоты. Проблемы и перспективы. // Вестник АН СССР. 1975. - № 6. - с. 37 - 42.

17. Дополнения к российской фармакопее. Издание VI. С.-Пб.: Изд-во К. JI. Риккера, 1910.-612 с.

18. Дугачева Г. М., Вигдергауз В. С., Попурий С. И. Направленная сублимация органических веществ // Ж. физ. химии. 1976. - № 10. - с. 2665 -2667.

19. Дугачева Г. М., Попурий С. И., Аникин А. Г. Получение чистого дифенилолпропана методом сублимации // Пласт, массы. 1976. — № 1. — с. 70 — 71.

20. Евтушенко Н. С., Лутцева А. И., Триус Н. В. Научные исследования по стандартизации лекарственных средств в процессе государственного контроля // Фармация. 2002. - № 3. - с. 3 - 8.

21. Золотов Ю. А., Кузьмин Н. М. Инструментальный химический анализ: состояние и перспективы. // Вестник АН СССР. 1988. - №. 3. - с. 90 - 101.

22. Колесов В. П. Основы термохимии. М.: изд-во МГУ, 1996. - 205 с.

23. Комбинирование однородных и фракционированных материалов в термически нанесенных в вакууме проводящих пленочных структурах / Арешкин А. А., Афанасьев А. А., Вигдорович В. Н., Пинчук В. Н. // Доклады АН СССР. -1985.-т. 280, №'3.- с. 610-613.

24. Костромин С. А., Зайцева 3. И., Васнецова.О. А. Оценка современного состояния проблемы сертификации лекарственных средств в России // Фармация. 1999.-№4.-с. 22-25.

25. Крылова Г. Д. Основы стандартизации сертификации метрологии. М.: Аудит, 1998. - 466 с.

26. Левитин Е. Я. Синтез и биологическая активность производных галогенбензойных кислот и акридинов, созданных на их основе: Автореф. на соискание ученой ст. доктора фарм. наук Харьков, 2003.

27. Маллин Дж. Кристаллизация. М.: Металлургия, 1965. - 234 е.

28. Майофис А. С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. Изд-е 2-е. -М. Медицина, 1964. 716 с.

29. Мельникова А. В., Ефремов С. А. Опыт разработки и внедрения КС УКП в химической промышленности. М.: Химия, 1981. - 81 с.

30. Методы анализа чистых химических реактивов / Чупахин М. С., Сухановская А. И., Красильщик В. 3. и др. М.: Химия, 1984. - 280 с.

31. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих гестагенные гормоны (обзор) / Маслов Л. Г., Евтушенко Н. С., Щавлинский А. Н., Лутцева А. И. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. -т. 32,№4.-с. 45-52.

32. Наумова В. В. Экономические проблемы качества в химической промышленности. Л.: Химия, 1979. - 112 с.

33. Нгуен Б. X., Чемерисская А. А. Тонкослойная хроматография некоторых стероидных соединений // Журн. аналит. химии. 1967. -№. 22. - с. 140 — 143.

34. НД-42-12137-02. Диазепам. 22 с.

35. Никитин В. А., Воробьев В. Г. Метрологические проблемы в инфракрасной спектроскопии:// Журн: приклады, спектроск. 1971. - т. 14, №. 6. - с. 1050 1054.

36. Новикова1 И. Ю., ТулагановА. А.Установление подлинности> и оценка чистоты субстанции и лекарственной* формы; галантамина гидробромида // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - т. 36, № 4. - с. 54 - 55.

37. Новоселова А. В. Фазовые диаграммы,, их построение и методы исследования. М.: Изд-во МГУ, 1987. - 152 с.

38. Орехов И. И;, Обрезков В. Д. Холод; в процессах химической технологии; Л-::Изд-во ЛГУ, 1980. - 256 с.

39. Пахомов В. П. Хроматография в фармацевтических исследованиях // Фармация. 2003. - № 3. - с. 47.

40. Попков В:А. Стандартизация измерения температуры, плавления как показателя качества лекарственных веществ. // Фармация. 1983: - № 3. -с. 20-21.

41. Попков В. А./Арзамасцев А.П., Сарян Л.А. Об унификации требований к чистоте лекарственных'веществ. // Фармация^.- 1986. № 4. - С.38 - 41.

42. Попков.В.А., Дугачева Г.М. Зонная плавка лекарственных веществ. -М.: Изд-во МГУ, 2004. 80 с. .

43. Попков В.А., Дугачева Г.М. Сублимация: и криоскопия- в фармацевтических исследованиях.-Mf: Изд-во МГУ, 200Г. 118:С.

44. Применение дифференциальной сканирующей калориметрии в фармации / Попков В: А., Дугачева Г. М., Сарян Л. А., Машнина Н:,В: //.Вопросы! биологической; медицинской и фармацевтической химии. 2003. - № 3V -с. 39 -40.

45. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств; Выпуск 10. М.: РЛС - 2003, 2003. - 1440 с.

46. Регистр лекарственных средств России; Энциклопедия лекарств; Издание шестое, переработанное и дополненное. — М.: Рем ако, 1999. 1070 с.

47. Российская военная фармакопея. Издание III. — С.-Пб:: Военная, типография Императрицы Екатерины Великой, 1913. 652 с.

48. Россини; Ф.Д., Мэйр Б. Дж., Стрейф А. Дж.Углеводородынефти. Л.: Гостехиздат, 1957.-305 с.

49. Синтез и. фармакологические' свойства производных З-амино-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бснздиазепин-2-она / Аидронати К. С., Костенко Е. А., Карасева Т. Л;, Андронати С. А. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - т. 36, № 7. - с. 16 - 18.

50. Солдатенков- А. Т.,. Колядина Н: М:, Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ; -М;: Химия, 2001; 188 с.

51. Спектрофотометрическое: и: хроматографическое определение п-аминофенола в парацетамоле / Евгеньев М. И:, Гармонов С. Ю., Шакирова Л. Ш., Брысаев А. С.,// Химико-фармацевтический журнал. 2000. - т. 34, № 5; - с. 52— 54.

52. Сравнительная оценка* уровня требований к качеству диклофенака натрия / Карманова Т. М., Ковалева Е. JL, Садчикова Н. П., Багирова В. JI. // Фармация. 2002. - № 1.-е. 13-15.

53. Степин В. Д. О термодинамической классификации чистых веществ. // Методы получения и анализа веществ особой чистоты. М.: Наука, 1970. -с. 17-21.

54. Тенцова А.И., Сенов П.Л., Беликов В.Г. Основные направления развития фармацевтического анализа. // Фармация. 1978. - № 1. - с. 7 - 12.

55. Терешина Н. С. Изучение алкалоидов матричной гомеопатической настойки чилибухи игнация // Фармация. 2003. - № 3. - с. 40 - 42.

56. Термогравиметрические исследования бентонитовых глин Таджикистана, применяемых в фармации / Бунятян Н. Д., Халифаев Д. Р., Куканиев М. А., Сафиев X., Холназаров Б. М. // Фармация. 2003. - №>3. - с. 27 -28.

57. Тилл У., Лаксон Дж. Интегральные схемы: материалы, приборы, изготовление. Пер. с англ. М.: Мир, 1985. - 501 с.

58. Топор Н. Д., Огородова Л. П., Мельчакова Л. В. Термический анализ минералов и неорганических соединений. М.: Изд-во МГУ, 1987. - 192 с.

59. Турауска М. К. О повышении требований к качеству лекарственных препаратов. // Основные направления развития фармации. II съезд фармацевтов Латвии: Тез. докл. Рига, 1984. - с. 237.

60. Управление качеством. / Ильенкова С. Д., Ильенкова Н. Д., Мхитарян В. С., Ягудин С. Ю., Воронина Э. М., Шустерман Е. С., Кузнецов В. И., Володоманова Н. Ю., Бандурин А. В. М.: ЮНИТИ, 1998. - 200 с.

61. Уткин Н. И. Металлургия цветных металлов. М.: Металлургия, 1985.440 с.

62. Уэндлант У. Термические методы анализа. Пер. с англ. М.: Мир, 1978. - 526 с.

63. Федоров П'. И., Федоров П. П. Основы технологии особо чистых веществ. М.: МИХМ, 1982. - 95 с.

64. Филимонов JI. Н. Метрологические аспекты химического анализа. // Ж. аналит. химии. 1987. - №. 4. - с. 581 - 585.

65. ФСП-42-0034-0577-00. Мезапам. 11 с.

66. ФС 42-1825-97. Нозепам. 6 с.

67. ФС 42-2688-94. Кислота ацетилсалициловая. 6 с.

68. Хабриев Р. У. Неотложные меры по- обеспечению качества лекарственных средств в Российской Федерации. // Фармация. 1999. - № 3. - с. 14-17.

69. Халецкий А. М. Фармацевтическая химия. Л.: Медицина, 1966. - 762 с.

70. Шаевич А.Б. Стандартные образцы для аналитических целей. М.: Химия, 1984.- 184 с.

71. Шестак Я. Теория термического анализа. Физико-химические свойства твердых неорганических веществ. М.: Мир, 1987. - 456 с.

72. Шилов Ю. М., Веремьев И. В. Перспективы использования ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе // Фармация. 1971. - № 2. -с. 76 - 82.

73. Шурухин Ю. В. Исследование термолиза 1-арил-5-метилтетразолов и метиларилкетазинов комплексом методов дериватографии и масс-спектрометрии. -М, 1983.-22 с.

74. Эпштейн Н. А., Демченко Б. И. Определение содержания основного вещества и примесей в таблетках метиландростендиола методом ВЭЖХ // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - т. 32, № 5. - с. 50 - 52.

75. Юинг Г. Инструментальные методы термического анализа. М.: Мир, 1989.-608 с.

76. Ягудина Р. И., Скулкова Р. С. Стратегическое управление качеством лекарственных средств в России // Фармация. 1999. - № 2. - с. 13-16.

77. Янотовский М. И., Шаевич Р. Б. Особенности построения системы аналитического контроля фармацевтических препаратов. // Фармация. 1986. - № 6.-с. 21-25.

78. A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis. / Watson E. S., O'Neil M. J., Justin J., Brenner N. // Analyt. chem. 1964. -Vol.36, №7.-p. 1233- 1238.

79. Balenovic R., Turina S. Rm (stand) as reliable value for identification purposes in thin-layer chromatography // J. Chromatography. 1970. - №. 48. - p. 22 -26.

80. Barral E., Diller R. Precision of purity determinations of DSK. // Thermochim. Acta. 1970. - Vol. 1, № 5.

81. Bennet R., Heftman E. Thin-layer chromatography of corticosteroids // J. Chromatography. 1962. - №. 40. - p. 348 - 352.

82. Berchiesi G., Cingolani A., Leonesi D. Thermodynamic properties of organic compounds. Note II. Calorimetric and cryoscopic analysis of stearic fusion // J. Thermal analysis. 1974.-№ l.-p. 91-99.

83. British Pharmacopoeia. London, 1998.

84. Clifford C., Wilkinson J., Wragg J. Aspects of TLC in a limit test for foreign steroids // J. Pharm. Pharmocol. 1964. - Vol. 16. - p. 11 - 16.

85. Colarusso V. G., Semon M. A. Measurement of calibration standarts for thermometry // Analyt. chem. 1968. - Vol. 40, № 10. - p. 1521 - 1524.

86. Cole L. G., Gilbert E. C. The heat of combustion of some nitrogen compounds and the appearent energy of the N-N bond // J. Am. chem. Soc. 1951. — Vol. 73, № 11, p. 5423-5427.

87. Conduit A. C. Concepts in quality assurance of bulk chemical manufacture for pharmaceutical use // Anal. Proc. 1987. - №. 6. - p. 170 - 171.

88. De Angelis N. J., Papariello G. J. Differential scanning calorimetry. Advantages and limitations for absolute purity determinations // J. pharm. sci. 1968. -Vol. 57, №4., p. 1868- 1872.

89. Determination de la purete par analyze thermometrique. Etude critique de la methode Skau. / Clechet P., Cisse Z., Coten M., Tachoire H. // Thermochim. acta. -1971.-Vol. 2, №5.

90. Dollimari D. Thermal analysis // Analyt. chem. 1988. - № 12. - p. 274279.

91. Driscoll G., Duling J., Magnota F. Purity determination using a DSK. // Analytical calorimetry. N. Y., 1968.-Vol. l.,p. 1011 - 1018.

92. European Pharmacopoeia. Sainte-Ruffin - France, 1997.

93. Eyring H. A purity concept // Analyt. chem. 1948. - № 2. - p. 98 - 100.

94. Flaum I. Contamination of Pharmaceutical Products // J. Pharm. sci. 1978. -№. l.-p. 1-11.

95. Ford J., Francomb M. Thermal analysis of salphamethoxozole sugar mixes // Drug. Dev. and Ind. Pharm. - 1985. - №. 5. - p. 1111 - 1122.

96. Garrat D. C., Marshall P. G. The application of infrared spectroscopy to pharmaceutical analysis // J. Pharm. Pharmocol. 1954. - Vol. 6. - p. 950 - 959.

97. Graf E., Fawzy A. A., Tsaktanis J. Applications of differential scanning calorimetry to preformulation studies of dexchlorpheramine maleate tablets; drug interaction // Acta Pharm. Technol. - 1985. - №. 1. - p. 25 - 29.

98. Gustin G. Broad range purity analysis by melting point depression using a singular feature common to all DSC purity scans. // Thermochim. acta. 1980. - Vol. 39, № 1.

99. Hall A. Thin-layer chromatography of corticosteroids // J. Pharm. Pharmocol. 1964. - Vol. 16. - p. 9 - 10.

100. Hara S., Mibe K. Systematic analysis of steroids. VII. Thinlayer chromatography of steroidal pharmaceuticals // Chem. Pharm. Bull. 1967. - Vol. 15, №.7.- p. 1036- 1040.

101. Jacobson H., Reier G. Application of differential thermal analysis to compatibility and stability problems in penicillin-stearic acid mixtures // J. Pharm. sci. -1969.- Vol. 58., p. 631 -633.

102. Jannke P., Kennedy D. K., Mouts G. H. Fractional solidifications. V. I.Ed, by M. Zief. New York: Dekker Inc. 1967. - p. 463.

103. Kienitz H. Methoden der Organichen Chemie. Stuttgart. 1953. - s. 803817.

104. Kim Kwon W., Michael F., Norman I. Application of DSC to the study of solid drug dispersions // J. Pharm. Sci. 1985. - №. 3. - p. 283 - 289.

105. Kimihiko* Y. Application of Differential Scanning Calorimetry to the Estimation of Drug Purity: Varios Problems and Their Solutions in Purity Analysis. // Chem. Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45, № 2.

106. Kirchner J. G. Quantitative methods in thin-layer chromatography // J. Chromatography. 1971. - №. 63. - p. 73 - 74.

107. Klemm W. Report of the Work of the International Union of Pure and Applied Chemistry, 1957 1967. London. - 1969. - 20 p.

108. Kudela L., Sampson M. J. Understanding sublimation technology // Chem. Eng. 1986. - №. 12. - p. 93 - 98.

109. Kuentzel L. E. Classification of infrared spectra // J. Chem: Docum. 1967. - №.7.-p. 23-26.

110. Kuhnert-Brandstaller M., Lindner R. Zur polymorphie vomdapson und ethambutolodihydrochlorid // Mikrochim. Acta. 1979. - №. 1. - p. 125 - 136.

111. Lehky M. Uchovavanie liecivpodla. Csl. 3. 1. Vplyv. Vlhka // Farmaceuticky obzor. 1974. - No. 7. - p. 323 - 326.

112. Lisboa B. P. Structural analysis of steroids by associations of thin-layer chromatography technique with gas chromatography and mass-spectrometry // J. Chromatography. 1970. - №. 48. - p. 364 - 371.

113. Maase J., Chauvet A. Etude thermoanalytique de substances medicametteuses // J. Thermal analysis. 1978. - № 3. - p. 313- 324.

114. Maase J., Malaviolle R., Chauvet A. Etude des melanges binaries khelline -caffeine et khelline sulfapyridine // J. Thermal analysis. - 1979. - № 1. -p. 123- 135.

115. Mackenzie R. С. Origin and development of differential thermal analysis // Thermochim. acta. 1984. - № 3. - p. 307 - 367.

116. Maier В., Glasgow A., Rossini F. Determination of point and amounts of impurity in hydrocarburs from freezing and melting curves. // J. res. NBS. 1941. -Vol.26, №3.

117. Marti E. E. Purity determination by differential scanning calorimetry // Thermochim. acta. 1972. - Vol. 5, № 2. - p. 173 - 220.

118. Meisel T. To what extent is thermal analysis an analytical method // J. Thermal analysis. 1984. - № 6. - p. 1379 - 1392.

119. Mesley R. J., Johnson C. A. Infrared identification of pharmaceutical^ important steroids with particular reference to the occurrence of polymorphism // J. Pharm. Pharmocol. 1965. - Vol. 17. - p. 329 - 340.

120. Moustafa M. A., Carless Т. E. Application of differential scanning calorimetry to the study of sulphathiazole crystal forms // J. Pharm. Pharmocol. 1969. -Vol.21, p. 359-365.

121. O'Neil M. J. The analysis of a temperature-controlled scanning calorimeter // Analyt. chem. 1964. - Vol. 36, № 7. - p. 1238 - 1245.

122. Palermo E., Jen Chiu. Critical review of methods,for the determination of purity by DSC // Thermochim. acta. 1976. - Vol. 16, № 1.

123. Pavli V. HPLC dolocevnje potencialno imunogenih necistot // Pharm. Vestn. 1982.-№.3.-s. 165- 178.

124. Pella E. Determinazione di purezza di sostanze organiche mediante calorimetria differenziale // Cronache Chimica. 1970. № 30, p. 24 - 31.

125. Plato C., Glasgow A. R. Jr. Differential scanning calorimetry as general method for determining the purity and heat of fusion of high-purity organic chemicals. // Analyt. Chem. 1969. - Vol. 41, №-3, p. 330 - 336.

126. Radecki A., Wesolowski M. Studies on use of differential thermal and thermogravimetric techniques for checking compositions of some drug formulations // J. Thermal analysis. 1979. - № 1. - p. 78 - 80.

127. Reubke R., Mollika J. A. Application,of differential scanning calorimetry in pharmaceutical analysis // J. Pharm. Sci. 1957. - №. 7. - p. 822 - 825.

128. Richardson M., Barrington P. Thermal gradients in DSC. // J. Thermal analysis. 1974. - Vol. 6, № 3.

129. Sloan G. Y. Kinetics> of crystallization of anthrany from vapor // Molecular crystals. 1967.-№ 4. - p. 323 - 333.

130. Smith A. Pharmaceutical and-Biological Applications of Thermal Analysis // Analyt. Proc. 1986. - №. 11. - p. 388 - 389.

131. Smith W. M. The concept of purity and it's bearing on method used to characterize purity // The characterization of chemical purity: Organic compounds, ed. by L. A. Staveley London, 1971. - p. 7 - 11.

132. Sondack D. Simple equation for linearization of data in DSC purity determinations. // Analyt. chem. 1972. - Vol. 44, № 4.

133. Staub H., Perron W. A new method of purity determination by means of calorimetric DTA. // Analyt. chem. 1974. - Vol. 46, № 5.

134. The Unaited States Pharmacopoeia. The National Formulary. USP XXIV. -Twinbrook Parkway, Rockvill M. D., 2000.

135. Thermomicroscopy of organic compounds. // Comprehensive analytical chemistry. Vol. 16, Ed. G. Svehla. - Amsterdam, 1982.

136. Van Rompay J. Purity determination and evaluation of new drug substances // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1986. - №. 6. - p. 725 - 732.

137. Watson E. A., O'Neil M. J., Yustin J. A differential scanning calorimeter for quantitative differential thermal analysis // Analyt. chem. 1964. - Vol. 36, № 7. -p. 1233.

138. Weisberg L. R., Rossi F. D. Vapor-zone refining // Rev. Sci. Instrument. -1960.-№2,-p. 206-208.

139. Wendlandt W. W. Thermal analysis // Analyt. chem. 1984. - № 4. -p. 250-261.

140. Weselowski M. Thermal methods of analysis in solid dosage technology Drug Dev. and Ind. Pharm. 1985. - № 2 - 3. - p. 493 - 521.

141. Wesotowski M. Thermoanalityczne badanie niektarych produltow farmaceutycznych, kosmetycznych, elejow spozywzych i technicznych // Acta Pol. Pharm. 1986. - №. 4. - p. 379 - 381.

142. Wollman H., Braun V. Die anwendung der differenzthermoanalyse in der pharmazie // Pharmazie. 1983. - №. 1. - Bd. 38. - s. 5 - 21.

143. Zeeuw R. A. The role of solvent vapour in thin-layer chromatography // J. Chromatography. 1968. - №. 32. - p. 43 - 52.