Применение фитотерапии и низкодозированной заместительной гормональной терапии в лечении климактерического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Коренная, Вера Вячеславовна

• Коренная, Вера Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коренная, Вера Вячеславовна

1.1. Этиология и патогенез климактерических расстройств. Методы клинико-лабораторного обследования пациенток с климактерическими нарушениями и оценки тяжести их состояния.

1.2. Заместительная и низкодозированная заместительная гормональная терапия.

1.3. Фитотерапия в лечении климактерических расстройств. Фитоэстрогены. Предпосылки к изучению и результаты исследования эффективности фитотерапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Критерии и методы отбора обследуемых женщин.

2.3. Специальные методы исследования

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Результаты клинико-инструментального обследования пациенток до исследо!вания"~" -.

3.2 Результаты клинико-инструментального обследования пациенток через 6 месяцев лечения:

3.3 Результаты клинико-инструментального обследования пациенток получавших фитотерапию и плацебо через месяцев лечения

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение фитотерапии и низкодозированной заместительной гормональной терапии в лечении климактерического синдрома»

Актуальность проблемы.

Разработка безопасных методов лечения климактерического синдрома, являющегося интегральной социально-медико-экономической проблемой, становится все более актуальной в связи с прогрессивным увеличением продолжительности жизни и возрастающей потребностью обеспечить необходимый уровень ее качества у женщин. (28,42)

Наиболее эффективным, патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и профилактики обменных нарушений является применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), улучшающей физическое и психическое состояние женщины. (85)

Основными направлениями научных исследований конца XX , начала XXI вв. стали разработка оптимальной длительности лечения и дозировки препаратов, а также определение возрастных рамок для назначения ЗГТ. (91)

Результаты таких исследований как РЕР1, НЕД8, М\У!5, опубликованные в 1999-2002 гг., позволили скорректировать представления о приемлемости и безопасности гормонального лечения, разработать взвешенные подходы к его назначению. (60)

Одна из современных концепций ЗГТ базируется на принципе применения «минимальных эффективных доз», исходя из которого, представляет особый интерес изучение низкодозированной ЗГТ (НД-ЗГТ).

Данная терапия характеризуется большей «метаболической нейтральностью», и, в изученных дозах, эффективно устраняет симптомы климакса, оказывает положительное влияние на< минеральную плотность костной тканижобмен веществ (66).

Помимо изучения гормональных методов лечения- в XX столетии* также были проведены исследования, позволившие научно . обосновать применение препаратов на основе растительного сырья, богатого фитоэстрогенами (73,25). .

Фитоэстрогены (ФЭ) - собирательный,термин, используемый для, обозначения нестероидных веществ, растительного, происхождения, • класса. полифенолов, обладающих эстрогеноподобным влиянием?на организм: человека:{25);'

Механизм действия фигоэстрогенов связан с их физико-химическими свойствами, которые позволяют им связываться с эстрогеновыми. рецепторами • (ЭР); стимулируя- в клетке специфический каскад реакций.(25)

В настоящее; время доказана способность фигоэстрогенов влиять, на активность ферментов ароматазной системы, стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды и, таким образом, модулировать биологическую« активность эндогенных эстрогенов. (48)

Оказывая^ болееслабый-посравнениюх-эстрогенамщ.эфф.ект,, ФЭ могут стать достойной альтернативой традиционной гормональной терапии, позволяя обеспечить медицинской помощью* женщин, нуждающихся? в коррекции климактерических расстройств, но по тем или иным причинам йе принимающих ЗГТ.

Цель работы;

Повысить эффективность и безопасность лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе.

Задачи:

1. Исследовать выраженность климактерического синдрома и качество жизни женщин в перименопаузе до и после применения фитотерапии и плацебо на протяжении 6 и 12 месяцев.

2. Оценить выраженность климактерического синдрома и качество жизни пациенток до и после применения НД-ЗГТ на протяжении 6 месяцев.

3. Сравнить эффективность фитоэстрогенов с плацебо и НД-ЗГТ в терапии ранних климактерических расстройств и их влияние на качество жизни больных.

4. Изучить направленность действия изученных режимов терапии на различные группы симптомов климактерического синдрома у женщин в перименопаузе.

5. Оценить влияние изученных режимов терапии на антропометрические, сонографические показатели состояния внутренних половых органов и рентгенологическую картину

- -- молочных---желез,- значение-- артериального, давления, приверженность пациенток различным режимам терапии.

Научная новизна.

Впервые проведено длительное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности терапии фитоэстрогенами и препаратом низкодозированной заместительной гормональной терапии в сравнительном аспекте, отличающееся от ранее проведенных большой статистической выборкой женщин в перименопаузе и наличием группы сравнения, получавшей гормональное лечение. Впервые дана оценка качеству жизни (общий показатель, сексуальный, эмоциональный, медицинский, социальный компоненты) женщин в перименопаузе на фоне терапии фитоэстрогенами, а также детализировано влияние ЗГТ и фитотерапии на различные группы ранних климактерических симптомов.

Практическая значимость.

Проведенное исследование позволяет конкретизировать роль изученных методов лечения в терапевтических схемах и тем самым повысить эффективность лечения климактерического синдрома.

Разработаны клинические критерии дифференцированного применения НДЗГТ и фитотерапии для лечения климактерического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе. Сформированы принципы ведения данной группы пациенток.

Впервые проведено рандомизированное, плацебоконтролируемое, клиническое исследование эффективности и безопасности применения "фитоэстрогенов ~ для— лечения климактерических симптомов у женщин, в перименопаузе.

На основании сравнительной оценки безопасности, эффективности и приемлемости ФЭ и НДЗГТ разработан алгоритм дифференцированного применения указанных методов лечения КС.

Положения выносимы на защиту.

1. Терапия фитоэстрогенами в течение 6 месяцев положительно влияет на течение климактерического синдрома, особенно на нейрогенные и психоэмоциональные симптомы, однако по эффективности не превосходит плацебо.

2. Применение фитоэстрогенов в течение 6 месяцев не улучшает качество жизни женщин в перименопаузе.

3. Применение фитоэстрогенов в течение 12 месяцев не превосходит по эффективность терапию в течение 6 месяцев.

4. Использование НД-ЗГТ в течение 6 месяцев положительно влияет на качество жизни женщин и течение климактерического синдрома и превосходит по эффективности фитотерапию.

5. При назначении терапии климактерического синдрома необходимо проводить оценку качество жизни больных и выраженность отдельных климактерических симптомов.

Личное участие автора в разработке проблемы.

В ходе работы автором осуществлено планирование исследования; подбор больных (всего 159 человек), проведено наблюдение за пациентками в процессе лечения; ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях (п=159), включавших в себя: анкетные данные пациенток (п=159), данные клинико-лабораторных исследований до и после лечения, в т.ч. ультразвукового исследования органов малого таза (п=318) в динамике, рентгенологического исследования молочных желез (п=318), результаты цитологического исследования мазков с шейки матки (п=318). А также - анализ результатов клинико-лабораторного обследования в динамике терапии; математическая обработка результатов; сопоставление результатов своего исследования с данными литературы (более 50 источников); подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследования.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры акушерства и гинекологии РМАПО и врачей родильного дома №72 г.Москвы 28 марта 2008г.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на одиннадцатом (Буэнос-Айрес, Аргентина, 2006) и двенадцатом (Мадрид, Испания 2008) Международных Конгрессах по Менопаузе.

Публикации.

- . — - - По результатам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК РФ, 11 - в сборниках научных трудов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введении и 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных пациенток основной, контрольной и группы сравнения, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 109 источников. Работа изложена на 108 листах, содержит 26 таблиц и иллюстрирована 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Коренная, Вера Вячеславовна

ВЫВОДЫ.

1. Применение фитоэстрогенов (суммарное количество полифенолъных соединений - 44,6 мг ежедневно) в течение 6 месяцев у женщин с климактерическим синдромом умеренной выраженности положительно влияет на его течение и не влияет на качество жизни больных. Применение фитотерапии и плацебо на протяжении 6 месяцев сопоставимо по эффективности.

2. Низкодозированная заместительная гормональная терапия (1мг 17-/3-эстрадиола и 2 мг дроспиренона еэ!седневно) в течение 6 месяцев статистически достоверно улучшает течение климактерического синдрома и повышает качество жизни женщин в менопаузе.

3. Влияние фитоэстрогенов на различные симптомы КС мозаично и не постоянно, тогда как НД-ЗГТ положительно влияет на все симптомы составляющие КС.

4. Терапия КС фитоэстрогенами на протяжении 6 месяцев уступает по эффективности НД-ЗГТ и не превосходит плацебо. Фитоэстрогены не оказывают положительного влияния на качество жизни больных.

5. Влияние фитоэстрогенов на различные группы симптомов КС мозаично и не постоянно, что, скорее всего, связано с естественным развитием КС во времени.

6. Изученные режимы терапии не оказывают влияния на состояние внутренних половых органов и молочных желез, на массу тела у больных с исходно нормальным ИМТ, на АД при исходных нормотонических показателях. Приверженность терапии среди пациенток, получавших фитотерапию и НД-ЗГТ, составила 93% и 97% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При наличии жалоб на климактерические симптомы у женщин в перименопаузе необходимо, после инструментально-клинического обследования, проводить оценку тяжести КС и качества жизни (например при помощи шкалы Куппермана и Utian Quality of Life Scale), для определения дальнейшей тактики лечения.

2. При умеренной выраженности КС и/или снижении качества жизин больных препаратами выбора у женщин в перименопаузе является НД-ЗГТ, т.к. он позволяет не только улучшить течение климакса, но и повысить качество жизни женщин.

3. Фитоэстрогенсодержащие препараты целесообразно назначать женщинам с нормальным качеством жизни при необходимости изолированной коррекции КС легкой и умеренной степени выраженности или при нежелании женщины получать гормональное лечение

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коренная, Вера Вячеславовна, 2008 год

1. Adlercreutz Н, Goldin BR, Gorbach SL, et al. 1995 Soybean phytoestrogen intake and cancer risk. J Nutr. 125(Suppl):757S-770S.

2. Adlercreutz H, Mazur W. 1997 Phyto-oestrogens and western diseases. Ann Med. 29:95-120.

3. Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De Aloysio D. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol. 1998;91:6-11. published correction appears in Obstet Gynecol. 2001;98:702

4. Anthony MS, Clarkson ТВ, Hughes Jr CL, Morgan TM, Burke GL. 1996 Soybean isoflavones improve cardiovascular risk factors without affecting the reproductive system of peripubertal rhesus monkeys. J Nutr. 126:43-50.

5. Artaud-Wild SM, Connor SL, Sexton G. 1993 Differences in coronary mortality can be explained by differences in cholesterol and saturated fat intakes in 40 countries but not in France and Finland.Circulation. 88:2771-2779.

6. Atkinson C., Franlcenfeld C., Lampe J. Gut Bacterial Metabolism of the Soy Isoflavone Daidzein: Exploring the Relevance to Human Health. Experimental Biology and Medicine, Mar 2005; 230: 155 170.

7. Ayres D.C., Loike J.D. Lignans. Chemical, biological and clinical properties. In: Chemistry & Pharmocology of Natural Products. Ed.:Phillipson J.D., Ayres D.C., Baxter H. Cambrige University Press. 1990;402.

8. Baerug U, Winge T, Nordland G, Faber-Swensson E, Heldaas K, Norling B, Larsen S; Do combinations of 1 mg estradiol and low doses of NET A effectively control menopausal symptoms? Arce JC Climacteric. 1998 Sep; l(3):219-28.

9. Baird DD, Umbach DM, Lansdell L, et al. 1995 Dietary intervention study to assess estrogenicity of dietary soy among postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 80:1685- { 1690.

10. Barnes S, Sfakianos J, Coward L, Kirk M. 1996 Soy isoflavonoids and cancer prevention. Underlying biochemical and pharmacological issues. Adv Exp Med Biol. 401:87-100.

11. Barrett J. R. Phytoestrogens: friends or foes? Environ Health Persp 1996;104:478-482.

12. Barrett-Connor E., Stuenkel C. Hormone replacement therapy (HRT) — risks and benefits.Int. J. Epidemiol., Jun 2001; 30: 423 426.

13. Brueggemeier R., Xinju Gu, Mobley J., Surachai Joomprabutra, Bhat A., Whetstone J.; Effects of Phytoestrogens and Synthetic Combinatorial Libraries on Aromatase, Estrogen Biosynthesis, and Metabolism; Ann. N.Y. Acad. Sci., Dec 2001; 948: 51.

14. Burger H.G., Hale G.E., Robertson D.M., Dennerstein L. A review of hormonal changes during the menopausal transition: focus on findings from the Melbourne Women's Midlife Health Project/ Hum. Reprod. Update, Nov 2007; 13: 559 565.

15. Cassidy A, Bingham S, Setchell K. 1995 Biological effects of isoflavones in young women: importance of the chemical composition of soyabean products. Br J Nutr. 74:587-601.

16. Chantler I.W., Davie M.W, Journal of Ultrasound in Medicine, Vol 19, Issue 1 33-38

17. Cline JM, Obasanjo IO, Paschold JC, Adams MR, Anthony MS. 1996 Effects of hormonal therapies and dietary soy phytoestrogen on vaginal cytology in surgically postmenopausal macaques. Fertil Steril. 65:1031—1035.

18. Coward L., Barnes N., Setchell K., Barnes S. Genistein, diadzein and their beta-glycoside conjugates-antitumor isoflavones in soybean foods from American and Asian diets. J AgricFoodChem 1993;41:1961-1967

19. Crook D, Godsland IF, Hull J, Stevenson JC. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:298-304.

20. Davis DL, Bradlow HL, Wolff M, Woodruff T, Hoel DG, Anton-Culver H. 1993 Medical hypothesis: xenoestrogens as preventable causes of breast cancer. Environ Health Perspect. 101:372-377.

21. Davis 1 S., Dinatale, Rivera-Woll L., Davison , S. Postmenopausal hormone therapy: from monkey glands to transdermal patches Journal of Endocrinology (2005) 185, DOI: 10.1677/joe. 1.05847, 207-222

22. De Jonge S, Biesheuvel E. Solvay Pharmaceuticals Report № H.102.5011.01, 1997.

23. Dodge JA, Glasebrook AL, Magee DE, et al. 1996 Environmental estrogens: effects on cholesterol lowering and bone in the ovariectomized rat. J Steroid Biochem Mol Biol. 59:155-161.

24. Duffy C., Perez K., Partridge A., Implications of Phytoestrogen Intake for Breast Cancer,CA Cancer J Clin, Sep 2007; 57: 260 -277.

25. Ferrell Jr JE, Martin GS. 1988 Platelet tyrosine-specific protein phosphorylation is regulated by thrombin. Mol Cell Biol. 8:3603-3610

26. Fal-Azzawi The menopause and its treatment in perspective. Med. J., May 2001; 77: 292 304.

27. Gamache PH, Acworth IN. Analysis of phytoestrogens and polyphenols in plasma, tissue, and urine using HPLC with coulometric array detection., Proc.Soc.Exp.Biol.Med'., Mar. 1998; 217:274.

28. Gaspard UJ, Wery OJ, Scheen AJ, et al. Climacteric 1999;2:93-100.

29. Glazier G., Browman M. A Review of the Evidence for the Use "of " Phytoestrogens as a Replacement for Traditional-Estrogen Replacement Therapy Arch Intern Med, May 2001; 161: 1161 1172.

30. Goodman MT, Wilkens L, Hankin JH, Lyu LC, Wu AH, Kolonel LN. 1997 Association of soy and fiber consumption with the risk of endometrial cancer. Am J Epidemiol. 146:294— 306.

31. Haenggi W, Birkhaeuser MH. Maturitas 1993; 16:111 -22.

32. Harris D. M., Besselink E., Henning S. M., et al.; Phytoestrogens Induce Differential Estrogen Receptor Alpha-or Beta-Mediated Responses in Transfected Breast Cancer Cells; Experimental Biology and Medicine, Sep 2005; 230: 558 568.

33. Hirose N, Inoue T, Nishihara K, et al. 1991 Inhibition of cholesterol absorption and synthesis in rats by sesamin. J Lipid Res. 32:629-638.

34. Huges C.L. Phytochemical mimicry of reproductive hormones and modulation of herbivore fertility by phytoestrogens. Environ Healph Persp 1988;78:171-175.

35. Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, Lopez D. 1997 Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet. 350:990-994.

36. Jansen D.H. When is it coevolution? Evolution 1980;34:611-612.

37. Kim CJ, Jang HC, Cho DH, Min YK. 1994 Effects of hormone replacement therapy on lipoprotein(a) levels and lipids inpostmenopausal women. Arterioscler Thromb. 14:275-281.

38. Krebs E., Ensrud K., Macdonald R., and Wilt T.Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review/Obstet. Gynecol., Oct 2004; 104: 824 836

39. Kuiper G., Lemmen J., Carlsson B., Corton C., Safe S., Van der Saag P., Bart van der Burg, Gustafsson J.Interaction of Estrogenic Chemicals and Phytoestrogens with Estrogen Receptor 6, Endocrinology, Oct 1998; 139: 4252.

40. Kuo SM. 1996 Antiproliferative potency of structurally distinct dietary flavonoids on human colon cancer cells. Cancer Lett. 110:41-48.

41. Neonatal genistein chemoprevents mammary cancer. Proc Soc Exp Biol Med. 208:120-123.

42. Lamartiniere CA, Moore JB, Brown NM, Thompson R, Hardin MJ, Barnes S. 1995 Genistein suppresses mammary cancer in rats. Carcinogenesis. 16:2833-2840.

43. Lee HP, Gourley L, Duffy SW, Esteve J, Lee J, Day NE. 1991 Dietary effect on breast cancer risk in Singapore. Lancet. 337:1197-1200.

44. Lock M. 1991 Contested meanings of the menopause. Lancet. 337:1270-1272

45. Lu LH, Anderson KE, Grady JJ, Nagamani M. 1996 Effects of soya consumption for one month on steroid hormones in premenopausal women: implications for breast cancer risk reduction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 5:63—70.

46. Manach C., Scalbert A., Morand C., Rémésy C., Jiménez L.Polyphenols: food sources and bioavailability,Am. J. Clinical Nutrition, May 2004; 79: 727 747.

47. Martin P.M., Horwitz K.B., Rujan D.S., McGuire W.L. Phytoestrogen interaction with estrogen receptors in human breast cancer cells. Endocrinology 1972;52:299-310.

48. Melby M., Lock M., and Kaufert P. Culture and symptom reporting at menopause/ Hum. Reprod. Update, Sep 2005; 11: 495-512.

49. ML de Lemos, Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast cancer growth/ Ann. Pharmacother., Sep 2001; 35: 1118.

50. Moore J., Copley S., Morris J., Lindsell D., Golding S., and Kennedy Sr A systematic review of the accuracy of ultrasound in the diagnosis of endometriosis.Ultrasound Obstet Gynecol, Dec 2002; 20(6): 630-4.

51. Mousavi Y, Adlercreutz H. 1992 Enterolactone and estradiol inhibit each other's proliferative effect on MCF-7 breast cancer cells in culture. J Steroid Biochem Mol Biol. 41:615-619.

52. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJ, Wilcox G, Burger HG, Morton MS. 1995 Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas. 21:189-195.

53. Nakashima S, Koike T, Nozawa Y. 1990 Genistein, a protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits thromboxane A2-mediated human platelet responses. Mol Pharmacol. 39:475-480.

54. Nelson H., Humphrey L., Nygren P., Teutsch S., Postmenopausal Hormone Replacement Therapy: Scientific Review JAMA, Aug 2002; 288: 872.

55. Panno ML, Salerno M, Pezzi V, et al. 1996 Effect of oestradiol and insulin on the proliferative pattern and on oestrogen and progesterone receptor contents in MCF-7 cells. J Cancer Res Clin Oncol. 122:745-749.

56. Parkin DM. 1989 Cancers of the breast, endometrium, and ovary: geographic correlations. Eur J Cancer Clin Oncol. 25:1917-1925.

57. Peterson G, Barnes S. 1996 Genistein inhibits both estrogen and growth factor stimulated proliferation of human breast cancer cells. Cell Growth Differ. 7:1345-1351.

58. Peterson G. 199 Evaluation of the biochemical targets of genistein in tumor cells. JNutr. 125(Suppl):784S-789S.

59. Petrakis NL, Barnes S, King EB, et al. 1996 Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and post-menopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 5:785-794.

60. Phipps WR, Martini MC, Lampe JW, Slavin JL, Kurzer MS. 1993 Effect of flax seed ingestion on the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 77:1215-1219.

61. Pino A.,. Valladares L., Palma M., Dietary Isoflavones Affect Sex Hormone-Binding Globulin Levels in Postmenopausal Women; J. Glin. Endocrinol. Metab., Aug 2000; 85: 2797 -2800.

62. Pornel B, Chevalier O, Netelenbos JC. Submitted to J Clin Endocrinol Metab 2000

63. Potter SM, Baum JA, Teng H, Stillman RJ, Shay NF, Erdman Jr JW. Soy protein, and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. Am J Clin Nutr. In press.

64. Potter SM. 1995 Overview of proposed mechanisms for the hypocholesterolemic effect of soy. J Nutr. 125(Suppl):606S1-61 IS.

65. Price K.R., Fenwick G.R. Naturally occuring oestrogenss in foods a review. Food Addit Contam 1985;2;73-106.

66. Raines EW, Ross R. 1995 Biology of atherosclerotic plaque formation: possible role of growth factors in lesion development and the potential impact of soy. J Nutr. 125 (Suppl):624S-630S.

67. Rice S., Whitehead S., Phytoestrogens and breast cancer -promoters or protectors? Endocr. Relat. Cancer, Dec 2006; 13: 995- 1015.

68. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL. 1986 International comparisons of mortality rates for cancer of the breast, ovary, prostate and colon, and per capita food consumption. Cancer. 58:2363-2371.

69. Rossouw J., Implications of Recent Clinical Trials of Postmenopausal Hormone Therapy for Management of Cardiovascular Disease, Ann. N.Y. Acad. Sei., Nov 2006; 1089:444-453.

70. Scanu AM. 1992 Lipoprotein(a): a genetic risk factor for premature coronary heart disease. JAMA. 267:3326-3329

71. Schurmann R, Holler T, Benda N.; Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. Climacteric 2004; 7: 189-96.

72. Shewmon DA, Stock JL, Rosen CJ, et al. 1994 Tamoxifen and estrogen lower circulating lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women. Arterioscler Thromb. 14:1586-1593.

73. Shultz TD, Bonorden WR, Seaman WR. 1991 Effect of short-term flaxseed consumption on lignan and sex hormone metabolism in men. Nutr Res. 11:1089-1100.

74. Shutt D.A., Cox R.L. Steroid and phytoestrogen binding to sheep uterine receptors in vitro. J Endocrinol 1972;52:299-310.

75. Sirtori CR, Lovati MR, Manzoni C, Monetti M, Pazzucconi F, Gatti E. 1995 Soy and cholesterol reduction: clinical experience. J Nutr. 125:598S-605S.

76. So FV, Gunthrie N, Chambers AF, Carroll KK. 1997 Inhibition of proliferation of estrogen receptor-positive MCF-7 human breast cancer cells by flavonoids in the presence and absence of excess estrogen. Cancer Lett. 112:127-133.

77. Speroff L, Symons J, Kempfert N, Rowan J; Femhrt Study Investigators. Menopause. 2000 Nov-Dec;7(6):383-90.

78. Stevenson JC, Godsland IF. The Proceedings of the 8-th International Congress of the Menopause. Sydney, Australia, November 1996. New York, London: The Parthenon Publishing Group 1997:315-22

79. Stitch S.R., Toumba J.K., Groen M.B. et al. Excretion, isolation and structure of a phenolic constituent of female urine. Nature 1980;287:738-740.

80. Sturdee D. New developments in HRT:low-dose therapy NEWDEVELOPMENTS The Obstetrician& Gynaecologist2005;7:40-43

81. Suetsugi M., Su L., Karlsberg K., Yuan Y., Chen S., Flavone and Isoflavone Phytoestrogens Are Agonists of Estrogen-Related Receptors. Mol. Cancer Res., Nov 2003; 1: 981.

82. Syed D., Khan N., Afaq E., Mukhtar H.Chemoprevention of Prostate Cancer through Dietary Agents: Progress and Promise, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., Nov 2007; 16: 2193 -2203.

83. Teede H.,Dalais F.;Dietary soy containing phytoestrogens does not have detectable estrogenic effects on hepatic protein synthesis; Am. J. Clinical Nutrition, Mar 2004; 79: 396 401.

84. Tham D., Gardner C.,. Haskell W., Potential Health Benefits of Dietary Phytoestrogens: A Review of the Clinical, Epidemiological, and Mechanistic Evidence, J. Clin. Endocrinol. Metab., Jul 1998; 83: 2223 2235.

85. T0nnes A., Ottesen P., OttesenB., Issues to debate on the Women's Health Initiative (WHI) study. Epidemiology or randomized clinical trials—time out for hormone replacement therapy studies? Hum. Reprod., Nov 2003; 18: 2241 2244.

86. Torgerson D., Bell-Syer S., Hormone Replacement Therapy and Prevention of Nonvertebral Fractures: A Meta-analysis of Randomized Trials/JAMA, Jun 2001; 285: 2891.

87. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Climacteric 2004; 7: 103-11.

88. Washburn S, Burke GL, Morgan T, Anthony M. Effect of soy protein supplementation on serum lipoproteins, blood pressure, and menopausal symptoms in perimenopausal women. Menopause. 1999;6:7-13. Workshop Group <

89. Wei H, Wei L, Frenkel K, Bowen R, Barnes S. 1993 Inhibition of tumor promoter-induced hydrogen peroxide formation invitro and in vivo by genistein. Nutr Cancer. 20:1—12. ~ ~

90. Wilcox JN, Blumenthal BF. 1995 Thrombotic mechanisms in atherosclerosis: potential impact of soy proteins. J Nutr. 125(Suppl):631S-63 8S.

91. Wroblewski L., Cooke L., Cooke J., Phytoestrogens and cardiovascular health J. Am. Coll. Cardiol., May 2000; 35: 1403 1410.

92. Wu AH, Ziegler RG, Horn-Ross PL, et al. 1996 Tofii and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 5:901906.

93. Zava DT, Duwe G. 1997 Estrogenic and antiproliferative properties and other flavonoids in human breast cancer cells in vivo. Nutr Cancer. 27:31-40.

94. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC, et al. 1993 Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women. J Natl Cancer Inst. 85:1819-1827.

95. Андреева E.A.; Эффективность и переносимость нового низкодозированного препарата для терапии климактерических расстройств "Анжелик", Гинекология т.7, N2, 2005

96. Вихлява Е.М. и соавт., 2000; Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., 2004

97. Зайдиева ЯЗ.; Новые тенденции гормональной терапииклимактерических" расстройств ^ в ^ постменопаузе —-- ---- низкодозированные режимы, №15 (92) Акушерство, Гинекология, Педиатрия

98. Сметник В.П., Шестакова И.Г., Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме,Consilium medicum, том 5,№9, 2003

99. Сметник В.П. Кулаков В.И., Руководство по климактерию; МИА; 2001 г.; 685 стр.

100. Е.И.Баранова, О.О.Большакова, Метаболический сердечнососудистый синдром в постменопаузе, Consilium medicum, том 11, №2, 2005