Применение абляционного фракционного лазера и фонофореза гиалуроновой кислоты в коррекции инволютивных изменений кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Баранова Елена Леонтьевна

• Баранова Елена Леонтьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Баранова Елена Леонтьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Теории старения

1.1.1. Свободно-радикальная, генетическая, теломерная теории старения

1.1.2. Фотоповреждение и старение кожи

1.2. Анатомо-физиологические изменения в коже при старении

1.2.1. Изменения в коже при хроностарении

1.2.2. Изменения в коже, вызванные действием ультрафиолетового облучения

1.3. Клиническая характеристика основных изменений кожи при старении

1.3.1. Клиническая характеристика возрастных изменений кожи, согласно МКБ-10

1.3.2 Классификации инволютивных изменений кожи

1.4. Хирургические методы коррекции возрастных изменений кожи

1.5. Нехирургические методы коррекции возрастных изменений кожи

1.5.1. Топическая терапия возрастных изменений кожи

1.5.2. Инъекционные методы коррекции возрастных изменений кожи

1.5.3. Физиотерапевтические методики коррекции возрастных изменений кожи

1.5.3.1. Лазерное аблятивное омоложение кожи

1.5.3.1.1. Механизмы биологического воздействия лазеров

1.5.3.1.2. Техника выполнения процедур

1.5.3.1.3. Результаты лазерного аблятивного омоложения кожи

1.5.3.1.4. Осложнения лазерного аблятивного омоложения кожи

1.5.3.2. Фонофорез в коррекции инволютивных изменений кожи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Анамнестические и клинические данные пациентов, включенных в исследование

2.2. Критерии включения, не включения, исключени

2.3. Дизайн исследования и рандомизация в группы

2.4. Методы терапии

2.4.1. Методика лазерного аблятивного воздействия

2.4.2. Методика ультрафонофореза

2.5. Клинические методы исследования

2.5.1. Визуально-аналоговая шкала и оценка постпроцедурного периода

2.5.2. Валидизированная международная глобальная шкала эстетического улучшения

2.6. Специальные методы исследования

2.6.1. Высокочастотное ультразвуковое исследование

2.6.2. Определение качественных характеристик кожи

2.7. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ДАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ динамики показателей шкалы ВАШ

3.2. Общетерапевтическая оценка эффективности разработанного метода

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ДАННЫХ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Результаты ультрасонографии

4.2. Динамика качественных характеристик кожи

4.3. Данные по безопасности применения разработанного комплексного метода

4.4. Отдаленные результаты исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение абляционного фракционного лазера и фонофореза гиалуроновой кислоты в коррекции инволютивных изменений кожи»

Актуальность исследования

Кожа, как самый внешний орган тела, постоянно подвергается как внутренним, так и внешним воздействиям, которые являются причинными факторами развития клинических признаков старения. Внутреннее старение преимущественно связано с нарушением клеточной пролиферативной активности, снижением трофических процессов и может быть ускорено вредными воздействиями окружающей среды с наибольшим вкладом ультрафиолета, радиационного воздействия, которые способствуют не только преждевременному старению, но и канцерогенезу кожи. Безусловно, старение - это непрерывный естественный процесс постепенного угасания функций организма, физической и умственной работоспособности, сопровождающиеся снижением фертильности и повышенной восприимчивостью к болезням, что в конечном итоге приводит к летальному исходу. Хотя этот процесс генетически детерминирован, различные внутренние и внешние раздражители могут модифицировать его течение [102] Таким образом, процессы старения можно разделить на внутренние, связанные с генетическими, метаболическими и гормональными факторами; или же внешние, связанные с окружающей средой и образом жизни. В большинстве случаев внешние факторы поддаются изменению, в то время как внутреннее старение остается практически неизменным. Кожа, как самый внешний орган тела, постоянно подвергается воздействию опасных химических веществ и физических агентов, способствующих ускоренному старению и развитию рака [103].

Увеличение продолжительности жизни и социальной активности населения в старшем возрасте привело к тому, что в современном мире возрастает актуальность вопросов не только сохранения здоровья, но и поддержания внешнего вида [54, 69]. Поэтому востребованность программ

антивозрастной медицины на сегодняшний день остается достаточно высокой, а исследования, направленные на создание научной базы методов эстетической медицины, приобретают особое значение, что отражено в многочисленных публикациях [1, 6, 9, 12, 17, 18].

Инволютивные изменения кожи, как частный случай старения всего организма, является актуальной и активно изучаемой областью медицинской науки [46]. Интегрированность физиотерапевтического направления и ряда смежных научных дисциплин, таких как патофизиология, генетика, патоморфология, молекулярная биология, косметология, гистология, а также науки, которая занимается изучением закономерностей старения организмов - геронтологии, помогают понять сложные механизмы инволютивных изменений в коже и научно обосновывать новые методы терапии [1, 6, 9, 12, 17, 18].

Так, существующие современные теории старения описывают не только причины, но и формирующиеся патологические каскады реакций, приводящих к инволютивным процессам в коже [20]. Необходимо отметить, что исходное состояние кожи и ее ресурсность (реактивность адаптивных систем) во многом определяют скорость и особенности происходящих изменений с возрастом, в том числе с учетом воздействия экспозом факторов и возможных изменений полиморфизма ряда генов, отвечающих за репаративные и трофические процессы в коже. Генетическая составляющая в процессах формирования инволютивных изменений в коже является определяющей, но внешние факторы (неблагоприятные средовые факторы) и эндогенные факторы (соматическая патология, курение, алкоголь, прием препаратов) несомненно вносят свой вклад в процессы старения. Понимание того, что процессы старения в коже по разному проявляются у лиц в зависимости от морфостарения, расы, накопления повреждающего действия экспозом факторов привело к появлению различных классификаций старения кожи лица [6, 8], в том числе делению

на морфотипы [17], которые учитывают качественные характеристики кожи, адаптивные возможности гемодинамики, которые влияют как на развитие преобладающих клинических симптомов старения кожи, так и на эффективность тех или иных корригирующих методик. Активные и пассивные механизмы гемодинамики в микроциркуляторном русле, качественные характеристики являются, пожалуй, определяющими признаками, которые позволяют дифференцированно назначать методы коррекции инволютивных изменений, создавать реабилитационные программы [31].

Современная эстетическая медицина предлагает очень широкий спектр различных методов коррекции инволюционных изменений кожи: уходовые процедуры, иньекционные и аппаратные методики. Такое разнообразие свидетельствует об актуальности проблемы и требует разработки алгоритмов дифференцированного применения методов коррекции для решения проблем старения кожи. Так, нъекционные методики включают мезотерапию, биоревитализацию, контурную пластику, ботулинотерапию и имеют разные точки приложения к механизмам старения. Аппаратные физиотерапевтические методы представлены как низкоинтенсивными факторами (ультразвуковая терапия, НИЛИ, механический пилинг и т.д.), так и высокоинтенсивными технологиями (лазерные, ультразвуковые и радиочастотные).

Существующее разнообразие и широкий спектр эстетических процедур, а также дальнейшее изучение индивидуальных особенностей репаративных процессов в коже могут способствовать формированию новых подходов и дифференцированных протоколов при коррекции инволютивных изменений в зависимости от клинической симптоматики и исходных данных кожи. Перспективными в этом отношении являются терапевтические комплексы, позволяющие воздействовать и на глубокие слои кожи, и на качественные характеристики кожи, в частности

комбинация аблятивного лазера и ультрафонофореза гиалуроновой кислоты [30].

Еще одним актуальным вопросом применения методов эстетической медицины является безопасность и реабилитационный период после процедуры (преимущественно касается аблятивных методик). Поскольку повторная эпителизация обычно занимает от 6 до 7 дней, а последующее покраснение может длиться несколько месяцев, время восстановления представляет собой серьезное препятствие для большинства пациентов [66]. Поэтому терапевтические комплексы с использованием гиалуроновой кислоты могут рассматриваться не только с точки зрения повышения эффективности, но и улучшения реабилитационного периода.

Общие отсроченные побочные эффекты включают гиперпигментацию и гипопигментацию. Частота пост-С02 гиперпигментации зависит от фототипа кожи, преимущественно подвержены лица с темной кожей, и колеблется в пределах от 26% до 36%. Гипопигментация является отсроченным осложнением, возникающим у 8-19% пациентов [41]. Гипертрофические рубцы могут встречаться в 2-3% случаев [50]. При этом, следует отметить, что частота встречаемости побочных эффектов сопоставима для различных режимов С02-лазера. При применении эрбиевого абляционного фракционного лазера риски побочных эффектов сведены к минимуму, что обуславливает его широкое применение в клинической практике [86].

Степень разработанности темы

Старение эпителиальных тканей, таких как кожа, представляет собой сложное биологическое явление, затрагивающее эпидермис, дерму и гиподерму. Анализ старения кожи с использованием подходов системной биологии, таких как транскриптомика, RNASeq, протеомика и т. д. продемонстрировали, что старение кожи является динамическим

состоянием с эпидермальным, дермальным и субдермальным старением, протекающим через различные процессы [61, 75, 111, 123]. Несколько подходов, включая химический пилинг, дермабразию, лазерное лечение, лечение нелазерным светом, микронидлинг, фотодинамическая терапия, радиочастотное лечение, ультразвук и их комбинации используются, прежде всего, для активации трофических и репаративных процессов в коже [76, 100]. Из этих подходов лазерный метод, по-видимому, имеет наилучшую эффективность с точки зрения омоложения как эпидермиса, так и дермы, при этом фракционное лазерное лечение имеет наименьший потенциал в отношении развития нежелательных явлений [56].

Таким образом, для коррекции инволютивных признаков кожи лазеры представляют наибольшой интерес, поскольку позволяют добиваться выраженных результатов в отношении всех слоев кожи. Так, применение лазерной С02 абляции в случае коррекции признаков хроностарения позволяет получить выраженные клинические результаты за счет стимуляции неоколлагенеза и ремоделирования кожи, затрагивая все слои, однако профиль безопасноти ограничивает его применение в широкой клинической практике [120]. После абляционного лазерного воздействия в процессе репарации происходит сокращение кожного лоскута вследствие изменений коллагеновых волокон. Отмечается усиление синтеза проколлагена I с повышением активности фибробластов дермы на ультраструктурном уровне [81]. Неконтролируемость термического повреждения такого метода приводит к высокому риску образования рубцов. Современные методы лазерных воздействий включают фракционные подходы, при этом абляционное фракционное лазерное лечение считается золотым стандартом омоложения кожи так как сочетает в себе безопасность неабляционного лазерного омоложения с эффективностью абляционного лазерного омоложения с длительными

эффектами омоложения у представителей разных национальностей на разных участках тела [115].

Эффективность данного вида воздействия на уровне экспрессии генов была подтверждена гистологически, когда было показано, что изменение экспрессии генов, отвечающих за процессы старения, отмечается уже через 1 день после фракционного лазерного лечения с повышением эффекта через 1 месяц [83, 89]. Анализ отдельных генов продемонстрировал значимость изменения в воспалительных, эпидермальных и дермальных генах, при этом дермальные гены связаны с формирование внеклеточного матрикса, изменяющегося в более поздние сроки [119]. Ремоделирующий ответ, при котором многие гены либо дифференциально регулируются, либо постоянно активируются, что подтверждает предыдущие наблюдения о том, что для максимального омоложения кожи требуется несколько процедур фракционного лазера [79]. Таким образом, фракционное лазерное лечение кожи активирует ряд биологических процессов, участвующих в заживлении ран и регенерации тканей [117].

К значительному прогрессу в применении лазерных абляционных технологий в целях уменьшения рисков осложнений привело развитие теории селективного фототермолиза Андерсона и Пэрриша [42]. Остаточное термическое повреждение было уменьшено за счет применения импульсной технологии [63]. А с внедрением еще более коротких импульсов получили минимизацию термического повреждения и риска рубцевания, что явилось прорывом в лазерной терапии. Стандартизовать лечение помогла разработка сканирующего устройства, обеспечив точную доставку лазерных импульсов, при этом время процедуры было сокращено. Таким образом, энергия поступает в ткани в течение 1 миллисекунды, что позволяет испарять ткани с минимальным термическим повреждением окружающие ткани [84]. Появление фракционных лазеров позволило сократить сроки реабилитации после процедуры. При этом в коже формируются микрозоны

повреждения или микротермальные зоны (МТЗ), которые расположены перпендикулярно к ее поверхности. Эти зоны окружены неповрежденной тканью, которая активно участвует в репаративных процессах кожи и ускоряет заживление [81].

Таким образом, действие фракционной селективной абляции определяется различной длительностью импульса [27]. Использование технологии суперимпульса (SuperPulse) селективного

фракционного аблятивного лазера в коротком импульсном

режиме позволяет формировать мощный поток энергии за чрезвычайно короткое время (менее 0,2 мс). При поверхностном режиме селективного фракционного аблятивного лазера в длинном импульсном режиме работы область абляции формируется не за счет расфокусировки луча, а путем быстрого прорисовывания тонким лазерным лучом шириной 0,12 мм микрозоны в виде спирали диаметром 1,3 мм, что обеспечивает более мощное ремоделирование поверхностных слоев дермы [121]. Поскольку заживление сопряжено с анатомо-физиологическими особенностями строения кожи и, в особенности ее системы микроциркуляции, результаты в отношении клинического эффекта и сроков реабилитации у пациентов с различными морфотипами (по Кольгуненко 1974, Юсова 2019) будут прогнозируемо неоднородные [17, 37]. Влияние селективного аблятивного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсных режимах будет разным у пациентов с различными морфотипами старения кожи. Дифференцированное назначение процедур и использование разных параметров в зависимости от репаративного потенциала кожи является одной из важных задач современной эстетической медицины. Однако работ по сравнению эффективности различных режимов, в том числе в комбинации с методами воздействия на качественные характеристики кожи в доступной литературе носят единичный характер, а данная задача требует дальнейшего изучения. Кроме

того, лазерная абляция относится к деструктивным методам коррекции, а для восстановительного периода одним из ключевых факторов является достаточная гидратация кожи. Для улучшения гидратации с успехом используют введение гиалуроновой кислоты, в том числе с помощью ультразвукового воздействия. [1, 2] Воздействие ультразвука приводит к улучшению кровообращения, повышению метаболизма в клетках, улучшению работы митохондриальных структур клеток, что ускоряет регенерацию. [3, 4, 5] Применение ультрафонофореза гиалуроновой кислоты в комбинированном протоколе с лазерной абляцией представляет собой перспективный метод, однако публикации по данному применению отсутствуют, что требует изучения для практического применения. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Научное обоснование и разработка алгоритма дифференцированного применения селективного абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты в коррекции инволютивных изменений кожи с учетом морфоструктуры и качественных характеристик в зависимости от морфотипа старения.

Задачи исследования

1. Проанализировать механизмы формирования лечебных эффектов селективного абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты у пациентов с инволютивными изменения кожи с учетом показателей ультрасонографии.

2. В сравнительном аспекте изучить влияние селективного абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты на качественные характеристики кожи

по данным динамики показателей шкалы ВАШ у пациентов с различными морфотипами старения.

3. Провести сравнительное исследование влияния селективного абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты на текстуру кожи в зависимости от морфотипа старения.

4. Сравнить терапевтическую эффективность абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты по данным шкалы удовлетворенности полученным эстетическим результатом с учетом ближайших и отдаленных результатов наблюдения.

Научная новизна

Впервые научно обоснован терапевтический комплекс, включающий селективный абляционный фракционный лазер в различных режимах и фонофорез гиалуроновой кислоты для коррекции инволютивных изменений кожи. Впервые изучено влияние методов селективного абляционного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсном режимах, а также в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты на показатели качественных характеристик кожи с учетом данных поверхностной эпилюминесцентной микроскопии и показателей шкалы ВАШ при различных морфотипах старения. Доказано, что у пациентов с деформационным и смешанным морфотипом старения короткий импульсный режим лазеротерапии формирует более выраженный клинический эффект по сравнению с мелкоморщинистым морфотипом старения. При мелкоморщинистом морфотипе значимое улучшение показателей качественных характеристик и данных поверхностной эпилюминесцентной микроскопии наблюдалось после проведения комбинированного селективного фракционного аблятивного лазерного

воздействия в длинном и коротком импульсных режимах. Доказано, разработанный терапевтический комплекс сопоставимо эффективен при различных морфотипах старения.

Впервые исследованы механизмы действия методов селективного аблятивного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсном режимах, а также разработанного терапевтического комплекса при различных морфотипах старения кожи методом ультразвукового сканирования кожи. Показано, что применение длинного импульсного режима не привело к значимым изменениям толщины и эхогенности дермы и эпидермальных структур во всех группах, в то время как после воздействия селективного фракционного аблятивного лазерного воздействия в коротком импульсном режиме зафиксировано увеличение толщины дермы в группах с деформационным и смешанным морфотипами старения, в группе с мелкоморщинистым морфотипом наблюдалось только усиление эхогенности дермы с увеличением толщины эпидермиса. Включение в терапевтический комплекс фонофореза гиалуроновой кислоты приводит к достоверному усилению акустической плотности и толщины дермы, независимо от того, какой морфотип кожи.

Впервые разработан алгоритм дифференцированного применения методов селективного фракционного аблятивного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсных режимах, в том числе в комбинации с фонофорезом гиалуроновой кислоты в зависимости от морфотипа старения кожи.

Теоретическая и практическая значимость работы

Анализ полученных данных ультразвукового сканирования и исследования качественных характеристик кожи позволил доказать большую эффективность применения короткого импульсного режима фракционного селективного аблятивного лазерного воздействия у

пациентов с деформационным и смешанным типом старения. Метод селективного аблятивного лазерного воздействия при комбинации в коротком и длинном импульсном режиме показал высокую эффективность в восстановлении поверхностных слоев кожи при мелкоморщинистом морфотипе, что подтверждалось показателями сонографии. Метод комбинированного использования селективного абляционного лазерного воздействия и фонофореза гиалуроновой кислоты позволяет повысить эффективность терапии при всех морфотипах.

Результатами работы подтверждены данные о том, что одним из основных механизмов формирования клинических эффектов абляционного лазера является результат воздействования на ряд потенциальных биологических мишений, в частности структуры эпидермиса и дермы.

Практическая значимость работы заключается в разработке нового подхода к терапии инволютивных изменений кожи в зависимости от морфотипа старения. Разработанный метод продемонстрировал высокую клиническую эффективность за счет комплексного воздействия на мишени, затронутые в процессе естественного старения. Разработанный терапевтический комплекс позволяет проводить лечение с минимальными рисками нежелательных явлений и комфортным реабилитационным периодом, что дает возможность широко использовать метод в практике дерматовенеролога, косметолога и физиотерапевта. Результаты проведенного исследования методов селективного аблятивного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсных режимах, в том числе в комплексе с фонофорезом явились основанием разработки алгоритма их дифференцированного применения при различных морфотипах старения кожи.

Методология и методы исследования

Сравнительное продольное проспективное исследование проводилось на кафедре физической и реабилитационной медицины с курсом

клинической психологии и педагогики Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации. В период с 2018 - 2021 год на клинической базе клиники «Premium Aesthetics», г. Москва. В исследовании приняли участие 192 пациента с инволютивными изменениями кожи. Для изучения эффективности разработанного метода терапии инволютивных изменений кожи дизайном данного исследования предусмотрено формирование групп сравнения. Анализу были подвергнуты 3 варианта терапии пациентов с инволютивными изменениями, каждый из которых имел научное обоснование, исходя из результатов комплексного изучения их эффективности и безопасности у пациентов с различными морфотипами старения (по 3 подгруппы в каждой группе). Все участники соответствовали критериям включения/невключения в диссертационное исследование, подписали информированное согласие на проведение процедур и на участие в исследовании. В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс, включающий в себя дерматологические индексы ВАШ, GAIS, ДИКЖ, специальные методы: поверхностную эпилюминесцентную дерматоскопию (аппарат FotoFinder и Antera 3D™) с возможностью сохранения изображений, ультразвуковую сонографию для изучения структуры кожи, что позволило объективизировать результаты исследования.

Протокол проведения научного исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ ДПО «ЦГМА» Управления делами Президента РФ (выписка из протокола № 6-Л/18 от 04.12.2018 года).

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая эффективность в виде улучшения качественных характеристик кожи по данным поверхностной эпилюминесцентной

микроскопии и данных шкалы ВАШ при воздействии селективного фракционного аблятивного лазера в коротком импульсном режиме значимо была более выраженной у пациентов с деформационным и смешанным типом старения, тогда как в группе с мелкоморщинистым морфотипом более выраженные клинические результаты определялись при фракционном аблятивном лазерном воздействии в комбинированном коротком и длинном импульсном режиме.

2. Исследование кожи с помощью сонографии зафиксировало увеличение толщины дермы после проведения фракционного селективного аблятивного лазерного воздействия в коротком импульсном режиме в группах с деформационным и смешанным морфотипами старения, а в группе с мелкоморщинистым морфотипом наблюдалось только усиление эхогенности дермы с увеличением толщины эпидермиса, что косвенно свидетельствует о возможной дегидратации кожи с возможным уменьшением регенераторного потенциала.

3. Разработанный комплексный метод, включающий использование селективного аблятивного лазерного воздействия в различных режимах и фонофореза с гиалуроновой кислотой, позволяет последовательно воздействовать на дермальные и эпидермальные структуры кожи, повышая результативность и удовлетворенность терапией пациентами с инволютивными изменениями кожи вне зависимости от морфотипа старения.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования обеспечены достаточным количеством пациентов (192 человека), подтверждается применением в диссертационной работе апробированного научно -методического подхода, обеспечивающего представительность и достоверность данных, корректность методик исследования и проведённых

расчётов, а также аналитическими (статистическими) методами описания полученных результатов.

Полученные результаты проведенных исследований активно используются в практической деятельности ООО «Клиника Премиум Эстетикс» и в учебном процессе кафедры физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики и кафедры дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации для ординаторов, аспирантов, слушателей циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки.

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики и кафедры дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации (протокол № 8 от 29.09.2022 г.).

Личный вклад автора

Автором лично разработан дизайн исследования, определены задачи и проведен поиск методов решения поставленной цели. Проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по тематике исследования. Автором самостоятельно осуществлено клиническое обследование пациентов, проведена рандомизация в группы исследования. Автор лично проводил все процедуры селективного аблятивного лазерного воздействия, фонофореза с гиалуроновой кислотой, участвовал в проведении специальных методов исследования. Полученные результаты

были статистически обработаны, сопоставлены и проанализированы, что позволило сделать выводы. Автором сформулированы практические рекомендации в виде алгоритма дифференцированного назначения селективного аблятивного лазерного воздействия в коротком и длинном импульсных режимах в зависимости от морфотипа старения кожи. Проведено внедрение разработанных методов, обозначены дальнейшие перспективы разработки тематики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баранова Елена Леонтьевна, 2023 год

ЗС - -

4.4. Отдаленные результаты исследования

Так как у всех пациентов после терапии отмечался положительный эффект, отдаленные результаты оценивали у всех, включенных в исследование, таким образом, количество пациентов после терапии было принято за 100%. За отрицательную динамику принималось снижение индекса GAIS при оценке врачом более, чем на 20% от показателя после терапии. Контрольные точки отдаленных результатов соответствовали 6 и 12 месяцам после окончания терапии.

В А группу с деформационным морфотипом вошло 62 пациента (1А - 21, 2А - 21, ЗА - 20 человек), в В группу с мелкоморщинистым морфотипом вошло 68 пациентов (1В - 23, 2В - 22, ЗВ - 23 человека), в С группу со смешанным морфотипом - 63 пациента (1С - 21, 2С - 21, ЗС -21 человек).

Через 6 месяцев в А группе у пациентов с деформационным морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 96%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 96%, после комбинированной терапии - 98%.

Через 6 месяцев в В группе у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 97%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 98%, после комбинированной терапии - 99%.

Через 6 месяцев в С группе у пациентов со смешанным морфотипом старения количество пациентов с сохраненным эффектом после лазерной терапии в режиме Deep составило 96%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 97%, после комбинированной терапии - 98% (рис.14).

99%

98% 98%

97%

96% 96%

87%

94%

88%

97%

96%

95%

92%

86%

88%

86%

Рисунок 14 - Количество пациентов с сохраненным результатом через 6 и 12 месяцев.

Через 12 месяцев в А группе у пациентов с деформационным морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 87%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 88%, после комбинированной терапии - 94%.

Через 12 месяцев в В группе у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество

пациентов с сохраненным эффектом составило 86%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 92%, после комбинированной терапии - 95%.

Через 12 месяцев в С группе у пациентов со смешанным морфотипом старения количество пациентов с сохраненным эффектом после лазерной терапии в режиме Deep составило 88%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 86%, после комбинированной терапии - 93% (рис.14).

Таким образом, отдаленные результаты наблюдений подтвердили более высокую эффективность разработанного комбинированного метода у пациентов с инволютивными изменениями вне зависимости от морфотипа старения и эффективность комбинации режимов Deep+Superficial у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения.

Лазеры на углекислом газе (С02) впервые были представлены в 1960-х годов и первоначально использовались в непрерывном режиме для разрезания ткани [66]. Ранние показания для его применения включали лечение аэродигестивного рака, деструкцию шейки матки и интраэпителиальной неоплазии, а также блефаропластика. Преимущества использования С02-лазера по сравнению со скальпелем включают: бескровное поле и сокращение времени послеоперационного заживления. Таким образом, ранние С02-лазеры использовались исключительно в хирургии, что было обусловлено значительным термическим повреждением окружающих тканей, ограничивающим их применение в других сферах медицины. В 1990-х годах развитие высокоэнергетических импульсных С02 лазеров значительно расширили диапазон использования этой технологии. Углекислотные лазеры излучают свет с длиной волны 10 600 нм в дальнем инфракрасном спектре. Энергия преимущественно поглощается внутриклеточной водой, создавая быстрый нагрев и испарение ткани. Согласно теории, селективного фототермолиза, выдвинутой Андерсоном и Пэрришем [42] в 1983 г., должны быть соблюдены 3 критерия: ткань-мишень должна больше поглощать заданную длину волны, чем окружающие ткани, а время, в течение которого лазер контактирует с тканью (или длительность импульса) должно быть меньше время тепловой релаксации, которое определяется как время необходимое для того, чтобы ткань потеряла 63% своего тепла. Второе это продолжительность импульса, которая должна быть меньше, чем время тепловой релаксации (приблизительно 200-600 миллисекунд для кожи), чтобы свести к минимуму неспецифическое термическое повреждение, которое может привести к рубцеванию и пигментации. Третье, достаточно высокий уровень энергии должен быть доставлен к ткани-мишени, чтобы вызвать абляцию.

Высокоэнергетические короткоимпульсные (КИ) СО2-лазеры вызывают относительно поверхностную вапоризацию тканей при минимальном повреждении окружающих тканей, что предупреждает формирование более глубокой термической травмы и связанных с ней нежелательных побочных эффектов. Непрерывная волна С02- лазера в режиме хирургии обычно удаляет от 400 до 500 мкм ткани. Глубина абляции СО2 лазером при 450 мДж с использованием наконечника диаметром 3 мм составляет от 20 до 30 мкм в течение 1 прохода, 50 мкм за 2 прохода и 70 мкм после 3 проходов. Глубина абляции в зависимости от лазерной системы может доходить до 100 мкм за 2 прохода и 150 мкм за 3 прохода. Термическое повреждение ниже зоны абляции вызывает ремоделирование коллагена за счет теплового сокращения [66]. Считается, что это основной механизм при коррекции инволютивных изменений кожи, а также при наличии симптомов фотостарения. Углекислотные лазеры используются в терапевтических и косметических целях, включая профилактику и лечение предраковых поражений кожи и немеланомного рака кожи (НМРК), шлифовку при хроностарении и фотостарении, рубцовых деформациях, для удаление кожных гамартом и выполнения блефаропластики.

Одним из наиболее распространенных показаний для С02-лазера является фотостарение, характеризующееся неравномерной пигментацией, усилением кожного рисунка и глубокими морщинами. Многочисленные исследования были проведены для оценки эффективности и безопасности этого метода. Преимущества импульсного СО2-лазера перед доступными ранее процедурами, такими как пилинги и дермабразия, включают точную глубину абляции и контролируемое термическое повреждение тканей [41].

Одно из первых исследований, демонстрирующих эффективность лазерной шлифовки С02-лазером (Штрихе С02) включало лечение 259 пациентов с инволютивными изменениями с использованием от 1 до 5

проходов при 500 мДж и мощности от 5 до 7 Вт. Результаты оценивались врачом с использованием субъективной шкалы, оценивающей улучшение с шагом 10%. В целом на всех обработанных участках было отмечено улучшение на 90%. Периорбитальная область продемонстрировала лучшие результаты, с улучшение на 93%, в то время как наименьшее сокращение морщин было в областях динамических морщин, таких как глабелла (86,8%). Аналогичные степени улучшения были подтверждены последующими исследованиями [41]. Представляет интерес, еще одно исследование, в котором первоначально было зафиксировано улучшение на 76%- 92% по глубине морщин, с динамикой до 56%- 77% в течении 1 года. Согласно данным профилометрии морщин подтверждается долгосрочная эффективность сокращения морщин с помощью CO2-лазера [51]. Периоральная шлифовка с использованием СО2-лазера с мощностью от 7 до 14 Вт дала уменьшение глубины на 91% через 6 недель и уменьшение на 87% через 2 года после процедуры.

Однако рядом исследователей в дальнейшем было показано менее устойчивое улучшение после шлифовки С02-лазером. В ретроспективном исследовании, включающем 104 пациента, получивших лазерную шлифовку с использованием импульсного С02-лазера [66], энергия импульса варьировалась от 350 до 450 мДж, и было использовано от 1 до 3 проходов. Пациент-удовлетворенность в целом была высокой. Сокращение морщин было оценено в среднем за 2 года наблюдения с использованием субъективной шкалы от 1 (легкие морщины) до 9 (сильные морщины) на 31 -38%. Таким образом, идеальным кандидатом для проведения СО2-лазерной шлифовки является пациент с умеренной выраженности клиническими симптомами хроностарения и фотостарения, а также лица с 1 и 2 фототипом кожи. В связи с недостаточностью эффективности СО2 -лазера в отношении качественных характеристик кожи перспективным является использование комплексных методов, позволяющих воздействовать на

несколько звеньев патогенеза инволютивных изменений, что создало предпосылки для настоящей работы.

Целью исследования стало научное обоснование и разработка алгоритма дифференцированного применения абляционного фракционного лазера в различных режимах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты в коррекции инволютивных изменений кожи с учетом морфоструктуры и качественных характеристик в зависимости от морфотипа старения. В диссертационное исследование было включено 192 пациента с инволютивными изменениями кожи. Для изучения эффективности разработанного терапевтического комплекса инволютивных изменений кожи дизайном было предусмотрено формирование групп сравнения. Анализу были подвергнуты 3 варианта терапии пациентов с инволютивными изменениями, каждый из которых имел научное обоснование, исходя из результатов комплексного изучения их эффективности и безопасности у пациентов с различными морфотипами старения (по 3 подгруппы в каждой группе). В А группу с деформационным морфотипом вошло 62 пациента, в В группу с мелкоморщинистым морфотипом вошло 67 пациентов, в С группу со смешанным морфотипом -63 пациента. Все участники соответствовали критериям включения/невключения в диссертационное исследование, подписали информированное согласие на проведение процедур и на участие в исследовании. В зависимости от метода терапии группы были разделены на подгруппы: пациентам 1A, 1В, 1С групп проводилась процедура аблятивного фракционного фототермолиза на CO2 в режиме Deep. Пациентам 2А, 2В, 2С групп проводилась процедура аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 в комбинированном режиме Deep+Superficial. Пациентам 3А, 3В, 3C групп проводилось 6 процедур фонофореза с гелем, содержащим гиалуронат натрия, далее процедура аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 в

комбинированном режиме Deep+Superficial. В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс, включающий в себя дерматологические индексы ВАШ, GAIS, ДИКЖ, специальные методы: поверхностную эпилюминесцентную дерматоскопию (аппарат FotoFinder и Antera 3D™) с возможностью сохранения изображений, ультразвуковую сонографию для определения морфологической структуры кожи, что позволило объективизировать результаты исследования.

Изучение степени выраженности клинических признаков инволютивных изменений кожи, а также их динамики в результате лечения, проводилось с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) по бальной системе от 1 до 10 по следующим показателям: ксероз, цвет, пигментация, тургор, эластичность, мимические морщины, гравитационные морщины. После процедуры аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазерной системы в режиме Deep у пациентов с деформационным морфотипом общий показатель ВАШ составил - 54,2±2,3 балла до терапии, после - 19,4 балла, динамика - 63,7%. После САФТ в режиме Deep+Superficial во 2А подгруппе (деформационный морфотип) показатель общий показатель ВАШ составил до терапии - 53,5±1,7 балла, после терапии - 20,5 балла, динамика - 61,7%. После процедур комплексного применения аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазерной системы в режиме Deep+Superficial в ЗА подгруппе (деформационный морфотип), а также фонофореза гиалуроновой кислоты показатель общий показатель ВАШ составил до терапии - 53,3±1,8 баллов, после терапии - 16,1 балла, динамика - 70,1%. После процедуры САФТ в режиме Deep у пациентов с мелкоморщинистым типом старения (1В подгруппа) показатель ВАШ до терапии составил - 51,5±2,1 балла, после -19,2±1,7 балла, динамика - 62,3%. После процедуры САФТ в режиме Deep+Superficial у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом показатель ВАШ до терапии составил - 53,5±1,9 балла, после терапии - 18,1 балла,

динамика - 66,2%. После процедуры аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазерной системы в режиме Deep+Superficial, а также сонофореза с гиалуроновой кислотой у пациентов 3В подгруппы с мелкоморщинистым морфотипом показатель ВАШ до терапии составил - 54,1±2,2 балла, после терапии - 13,5 балла, динамика -75,1%. После процедуры аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазерной системы в режиме Deep у пациентов со смешанным типом старения (1С подгруппа) показатель ВАШ до терапии составил -52,1±1,6 балла, после терапии - 17,9 балла, динамика - 64,3%. После процедуры САФТ в режиме Deep+Superficial во 2С подгруппе (смешанный морфотип) показатель ВАШ до терапии составил - 51,4±2,0 балла, после терапии - 18,8 балла, динамика - 63,4%. После процедуры аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазерной системы в режиме Deep+Superficial, а также сонофореза с гиалуроновой кислотой (3С подгруппа, смешанный морфотип) показатель ВАШ до терапии составил -55,1±3,1 балла, после терапии - 14,2 балла, динамика - 74,2%.

Разница по показателям ВАШ до и после воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep у пациентов с деформационным и мелкоморщинистым морфотипами старения была недостоверна. Таким образом, при данных морфотипах отмечалась сопоставимая динамика после применения короткоимпульсного режима абляционного фракционного лазера. Разница по показателям ВАШ до и после воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep у пациентов с деформационным и смешанным морфотипами старения недостоверна, за исключением показателя гравитационные морщины, по которому у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep был более выражен (p<0,05). Разница по показателям ВАШ до и после воздействия САФТ в режиме Deep у пациентов с мелкоморщинистым и смешанным морфотипами старения недостоверна, за исключение показателя цвет,

который был значимо хуже у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом. Таким образом, до и после воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep у пациентов внутри групп достоверна по всем показателям у пациентов со всеми морфотипами. В то время как разница показателей между группами не достоверна, за исключением показателя гравитационные морщины, по которому у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep более выражен (p<0,05), все это свидетельствует об эффективности воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep у пациентов из всех групп.

Разница по показателям ВАШ до и после воздействия САФТ в режиме Deep+Superficial у пациентов с деформационным и мелкоморщинистым морфотипами старения недостоверна, за исключением показателя ксероз кожи, согласно которому эффект более выражен у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения, по сравнению с деформационным (p<0,05). До и после воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep+Superficial у пациентов с деформационным и смешанным морфотипами старения по показателям ксероз, цвет, эластичность, мимические и гравитационные морщины отмечалось отличие: у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep+Superficial был более выражен (p<0,05). разница по показателям ВАШ до и после воздействия САФТ в режиме Deep+Superficial у пациентов с мелкоморщинистым и смешанным морфотипами старения недостоверна. Таким образом, до и после воздействия CO2 лазерной системой в режиме Deep+Superficial (короткий и длинный импульс) внутри групп достоверна по всем показателям у пациентов с различными морфотипами. В то время как разница показателей между группами была достоверна: в отношении показателя ксероз кожи, согласно которому эффект выраженнее у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения, чем с деформационным (p<0,05), а также показателей ксероз, цвет, эластичность,

мимические и гравитационные морщины, по которому у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep+Superficial более выражен, чем с деформационным (р<0,05).

Разница по показателям ВАШ до и после воздействия САФТ в режиме Deep+Superficial+сонофорез с гиалуроновой кислотой у пациентов с деформационным и мелкоморщинистым морфотипами старения недостоверна. Таким образом, данный метод сопоставимо эффективен при данных морфотипах. Разница по показателям ВАШ до и после воздействия С02 лазерной системой в режиме Deep+Superficial+сонофорез с гиалуроновой кислотой у пациентов с деформационным и смешанным морфотипами старения по большинству показателей недостоверна, за исключением показателей ксероз, пигмент, по которым у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep+Superficial+сонофорез с гиалуроновой кислотой был более выражен ф<0,05). Различие по показателям ВАШ до и после воздействия С02 лазерной системой в режиме Deep+Superficial и сонофорез гиалуроновой кислоты у пациентов с мелкоморщинистым и смешанным морфотипами старения недостоверна, за исключением показателя ксероз, по которому результат был выраженнее у пациентов со смешанным морфотипом старения. Таким образом, до и после воздействия САФТ в режиме Deep+Superficial и сонофореза с гиалуроновой кислотой у пациентов внутри групп динамика по всем показателям ВАШ была достоверна у пациентов со всеми морфотипами. В то время как разница показателей между группами недостоверна, за исключением показателя ксероз кожи, пигмент, согласно которому эффект выраженнее у пациентов со смешанным морфотипом старения, чем с деформационным (р<0,05), а также за исключением показателей ксероз, по которому у пациентов со смешанным морфотипом эффект от воздействия в режиме Deep+Superficial+сонофорез с

гиалуроновой кислотой был более выражен, чем с мелкоморщинистым (p<0,05).

Эффект от лазеротерапии в различных режамах и в комплексе с фонофорезом гиалуроновой кислоты изучался с помощью валидизированной международной глобальной шкалы эстетического улучшения. Через 2 месяца после терапии, по оценке врачом, не было зафиксировано ухудшения или отсутствия эффекта ни в одном случае. Следует отметить, что самый лучший результат обнаружен в группах, где проводилась комбинированная терапия лазерной системой в режиме Deep+Superficial и сонофорез с гиалуроновой кислотой. Так, количество пациентов, у которых был получен оптимальный результат после терапевтического комплекса составило при деформационном морфотипе -28,6%, при мелкоморщинистом морфотипе - 33,3%, при смешанном морфотипе - 33,3%. По оценке врачом Deep режим фракционной лазерной терапии способствует значительному улучшению состояния кожи у пациентов с деформационным и смешанным морфотипом, но обладает умеренной эффективностью при мелкоморщинистом морфотипе старения. Режим Deep+Superficial был более эффективен у пациентов со смешанным морфотипом (21,7%) и мелкоморщинистом (23,8%), в то время как при деформационном морфотипе оптимальный эффект наблюдался у 14,9% пациентов. При анкетировании пациентов спустя 2 месяца после терапии отмечены сопоставимые результаты. Самый лучший результат обнаружен в группах, где проводилась комбинированная терапия лазерной системой в режиме Deep+Superficial и сонофорез с гиалуроновой кислотой. Так, количество пациентов, у которых был получен оптимальный результат после терапевтического комплекса составило при деформационном морфотипе - 28,6%, при мелкоморщинистом морфотипе - 28,6%, при смешанном морфотипе - 33,3%. После применения режима Deep оптимальный результат отмечался у менее, чем 10% пациентов. После

комбинированной лазерной терапии Deep+Superficial самый высокий эффект отмечался у пациентов со смешанным морфотипом - 21,7%, при деформационном и мелкоморщинистом морфотипах этот показатель составил 17,4% и 13,6% соответственно.

Сравнение показателей УЗ сканирования после терапии между группами у пациентов с деформационным морфотипом, в зависимости от метода терапии, показало различия в показателях толщины эпидермиса, которые оказались достоверными у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial, а также у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез, и недостоверными между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. Разница в коэффициенте деформации оказалась недостоверной между всех групп. Достоверная разница в толщине и ультразвуковой плотности дермы была зафиксирована у пациентов группы Deep и группы Deep+Superficial+сонофорез, а также между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. В то время как разница между группой Deep и группой Deep+Superficial была недостоверной. Таким образом, у пациентов с деформационным морфотипом за счет воздействия СО2 лазера в режиме Superficial происходит достоверное снижение толщины эпидермиса. При этом на дерму преимущественно влияет режим Deep. Добавление сонофореза с гиалуроновой кислотой приводит к достоверному усилению акустической плотности и толщины дермы у пациентов с деформационным морфотипом (p<0,05).

У пациентов с мелкоморщинистым морфотипом различия в показателях толщины эпидермиса оказались достоверными между группой Deep и группой Deep+Superficial, а также у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез, и недостоверными между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. Разница в толщине дермы и коэффициенте деформации оказалась недостоверной между

пациентами из всех групп. Достоверная разница в ультразвуковой плотности дермы была зафиксирована у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез; группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. В то время как разница между группой Deep и группой Deep+Superficial была недостоверной. При мелкоморщинистом морфотипе воздействие в режиме Deep и Deep+Superficial оказывает меньшую эффективность, чем при деформационном морфотипе. Наибольший эффект достигается при комбинации режимов Deep+Superficial и сонофореза с гиалуроновой кислотой.

Сравнение показателей УЗ сканирования после терапии между группами у пациентов со смешанным морфотипом, в зависимости от метода терапии, показало различия в показателях толщины эпидермиса, которые оказались достоверными у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial, а также у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез, и недостоверными между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. Разница в коэффициенте деформации оказалась недостоверной между пациентами из всех групп. Достоверная разница в толщине и ультразвуковой плотности дермы была зафиксирована у пациентов, а также между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез, а также группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. В то время как разница между группой Deep и группой Deep+Superficial была недостоверной. Таким образом, результаты у пациентов со смешанным морфотипом сопоставимы с результатами у пациентов с деформационным морфотипом.

С помощью аппарата для 3D визуализации Antera проводили исследование текстуры кожи до и после применения изучаемых методов терапии. Показатель текстуры кожи до лечения у пациентов из всех групп был принят за 100 у.е. Сравнение показателей текстуры кожи после терапии между группами у пациентов с деформационным морфотипом, в

зависимости от метода терапии, показало достоверные различия в зависимости от метода терапии. Наиболее выраженный результат был получен в группе комбинированного лечения Deep+Superficial+сонофорез: улучшение на 15,7%, после лазерной терапии в режиме Deep улучшение составило 8,2%, после комбинированной лазерной терапии Deep+Superficial 12,2%. Сравнение показателей текстуры кожи после терапии между группами у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом, в зависимости от метода терапии, показало достоверные различия в зависимости от методики. Наиболее выраженный результата был получен в группе комбинированного лечения Deep+Superficial+сонофорез: улучшение на 14,9%, после лазерной терапии в режиме Deep улучшение составило 7,5%, после комбинированной лазерной терапии Deep+Superficial 11,9%. Сравнение показателей текстуры кожи после терапии между группами у пациентов со смешанным морфотипом, в зависимости от метода терапии, показало достоверные различия в зависимости от методики. Наиболее выраженный результата получен в группе комбинированного лечения Deep+Superficial+сонофорез: улучшние на 16,8%, после лазерной терапии в режиме Deep улучшение составило 8,9%, после комбинированной лазерной терапии Deep+Superficial 12,3%. У пациентов с мелкоморщинистым морфотипом различия в показателях текстуры оказались достоверными между группой Deep и группой Deep+Superficial, а также у пациентов между группой Deep и группой Deep+Superficial+сонофорез, и недостоверными между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. То есть при мелкоморщинистом морфотипе воздействие в режиме Superficial оказывает наилучший эффект на текстуру кожи. Наиболее выраженный результата получен в группе комбинированного лечения Deep+Superficial+сонофорез. У пациентов со смешанным морфотипом различия в показателях текстуры оказались достоверными между группой Deep и группой Deep+Superficial, а также у пациентов между группой Deep и группой

Deep+Superfïcial+сонофорез, и недостоверными между группой Deep+Superficial и группой Deep+Superficial+сонофорез. Таким образом, воздействие в режиме Superficial оказывает выраженный эффект на текстуру кожи. Наилучший результат отмечается в группе комбинированного лечения Deep+Superficial+соно форез.

Так как у всех пациентов после терапии отмечался положительный эффект, отдаленные результаты оценивали у всех, включенных в исследование, таким образом, количество пациентов после терапии было принято за 100%. За отрицательную динамику принималось снижение индекса GAIS при оценке врачом более, чем на 20% от показателя после терапии. Контрольные точки отдаленных результатов соответствовали 6 и 12 месяцам после окончания терапии. Через 6 месяцев в А группе у пациентов с деформационным морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 96%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 96%, после комбинированной терапии - 98%. Через 6 месяцев в В группе у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 97%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 98%, после комбинированной терапии - 99%. Через 6 месяцев в С группе у пациентов со смешанным морфотипом старения количество пациентов с сохраненным эффектом после лазерной терапии в режиме Deep составило 96%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 97%, после комбинированной терапии - 98%. Через 12 месяцев в А группе у пациентов с деформационным морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 87%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 88%, после комбинированной терапии - 94%.

Через 12 месяцев в В группе у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения после лазерной терапии в режиме Deep количество пациентов с сохраненным эффектом составило 86%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 92%, после комбинированной терапии

- 95%. Через 12 месяцев в С группе у пациентов со смешанным морфотипом старения количество пациентов с сохраненным эффектом после лазерной терапии в режиме Deep составило 88%, после лазерной терапии в режиме Deep+Superficial - 86%, после комбинированной терапии

- 93%. Таким образом, отдаленные результаты наблюдений подтвердили лучший результат разработанного комбинированного метода у пациентов с возрастными изменениями, независимо от морфотипа старения, и эффективность комбинации режимов Deep+Superficial у пациентов с мелкоморщинистым морфотипом старения.

Данные об эффективости разработанного терапевтического комплекса позволили сделать выводы и сформировать практические рекомендации.

1. У пациентов с инволютивными изменениями кожи за счет воздействия СО2 лазера в режиме Superficial происходит достоверное снижение толщины эпидермиса, при этом на дерму преимущественно влияет режим Deep, а добавление в терапевтический комплекс сонофореза гиалуроновой кислоты приводит к достоверному усилению акустической плотности и толщины дермы. Исходя из исходных морфоструктурных особенностей морфотипа при деформационном и смешанном морфотипе сопоставимо эффективны режимы Deep и Deep+Superficial, лучший результат отмечается после применения разработанного комплекса, при мелкоморщинистом морфотипе наибольший эффект достигается при комбинации режимов Deep+Superficial и в комбинации с сонофорезом гиалуроновой кислоты.

2. По данным динамики шкалы ВАШ у пациентов с деформационным и смешанным морфотипами старения отмечалась сопоставимая динамика (63%) после применения короткоимпульсного режима абляционного фракционного лазера, при мелкоморщинистом морфотипе более эффективен комбинированный режим лазеротерапии Deep+Superficial (66%), в то время как после разработанного терапевтического комплекса ВАШ снизился на 70,1% при деформационном морфотипе, на 75,1% и 74,2% при мелкоморщинистом и смешанном.

3. При изучении динамики показателя текстуры кожи у пациентов из всех групп получена выраженная положительная динамика (p<0,05), при этом сравнение между группами показало достоверные различия: у пациентов с деформационным морфотипом наиболее выраженный результат был получен в группе комбинированного лечения - улучшение на 15,7%, после лазерной терапии в режиме Deep - 8,2% и режиме Deep+Superficial - 12,2%, при мелкоморщинистом морфотипе наиболее

выраженный эффект был получен в группе комбинированного лечения -14,9%, после лазерной терапии в режиме Deep - 7,5% и режиме Deep+Superficial - 11,9%, при смешанном морфотипе лучший результат отмечался в группе комбинированного лечения - 16,8%, после лазерной терапии в режиме Deep улучшение составило 8,9%, в режиме Deep+Superficial - 12,3%.

4. По данным шкалы GAIS режим Deep фракционной лазерной терапии способствует значительному улучшению состояния кожи у пациентов с деформационным и смешанным морфотипом, но обладает умеренной эффективностью при мелкоморщинистом морфотипе старения. Режим Deep+Superficial был более эффективен у пациентов со смешанным морфотипом (21,7%) и мелкоморщинистом (23,8%), в то время как при деформационном морфотипе оптимальный эффект наблюдался у 14,9% пациентов. Оптимальный результат после терапевтического комплекса отмечался при деформационном морфотипе - у 28,6% пациентов, при мелкоморщинистом морфотипе - у 33,3%, при смешанном морфотипе - у 33,3%.

5. Отдаленные результаты наблюдений подтвердили более высокую клиническую эффективность разработанного комбинированного метода, так, через 12 месяцев при деформационном морфотипе старения количество пациентов с сохраненным эффектом составило - 94%, при мелкоморщинистом морфотипе старения - 95%, при смешанном морфотипе - 93%.

1. Пациентам с возрастными изменениями кожи, вне зависимости от морфотипа старения, рекомендуется проведение фонофореза гиалуроновой кислоты (гель с 1% гиалуронатом натрия), параметры УЗТ - 0,2-0,4 Вт/см2 в лабильной технике по линиям Лангера в течение 8 мин, обходя костные выступы и носовую часть, с частотой 1 раз в 3 дня, курс - 6 процедур; затем процедуры аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазера (в инфракрасном спектре с длиной волны 10,6 мкм) в комбинированном режиме Deep+Superficial. Параметры лазерной терапии в режиме Deep - энергия 10 mJ (380 мкр - 5% покрытия), 2-3 прохода в наложении до точки субъективной усадки ткани, в зависимости от болевой чувствительности пациента, доводя процент покрытия до 30%. И в режиме Superficial - поверхностная абляция фракционным способом, энергия 80 mJ (100 мкр) - 40% покрытия. Проводится 1-2 прохода, в зависимости от болевой чувствительности пациента. Необходимо равномерно обработать всю поверхность кожи лица.

2. Противопоказаниями для проведения комплексного метода являются противопоказания для проведения составляющих метода, а именно, лазерной терапии, ультрафонофореза, а также индивидуальная непереносимость гиалуроновой кислоты.

3. Пациентам с мелкоморщинистым морфотипом возможно проведение аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2 лазера в комбинированном режиме Deep+Superficial. Лазерная терапия в монорежиме Deep обладает недостаточной эффективностью при данном морфотипе.

4. Пациентам с деформационном или смешанном морфотипом возможно проведение аблятивного фракционного фототермолиза с помощью CO2

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Необходимо дальнейшее изучение механизмов действия различных режимов лазерной абляционной терапии, в том числе при комбинации с сонофорезом препаратов, влияющих на качественные характеристики в целях разработки персонифицированных программ терапии инволютивных изменений кожи.

2. На основании полученных данных о высокой клинической эффективности разработанного терапевтического комплекса, представляется важным дальнейшее изучение возможности его применения при патологии кожи, в патогенезе которых важную роль играет патология соединительной ткани.

3. Основываясь на данных настоящего исследования о высокой терапевтической эффективности разработанного комплексного метода, представляется важным дальнейшее изучение и научное обоснование применения комбинированных и сочетанных методов, включающих физиотерапевтические факторы с целью создания алгоритма их дифференцированного применения в зависимости не только морфотипов старения, но и с учетом соматического здоровья пациентов и индивидуальных особенностей репаративного потенциала кожи.

АФК - активные формы кислорода

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВКМ - внеклеточный матрикс

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГАГ - гликозаминогликаны

ГК - гиалуроновая кислота

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛИ - лазерное излучение

НИЛИ -низкоинтенсивное лазерное излучение

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

САФТ - селективный аблятивный фракционный термолиз

ТЭПВ - трансэпидермальная потеря воды

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗТ - ультразвуковая терапия

УФИ -ультрафиолетовое излучение

СО2- лазер - углекислотный лазер

ЦОГ - циклооксигеназа

Er: YAG - эрбиевый лазер

GAIS - глобальная шкала эстетического улучшения Global Aesthetic Scale

HFS - высокочастотный сонофорез

iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота

LFS - низкочастотный сонофорез

MMP -матриксные металлопротеиназы

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

RNASeq -секвенирование рибонуклеиновых кислот

TNF-a - фактор некроза опухоли-a

1. Адамян Р.Т., Липский К.Б., Литвицкая Т.П. Комплексный подход к омоложению мягких тканей лица / Р.Т. Адамян, К.Б. Липский, Т.П. Литвицкая. // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. - 2004. -№4. - С. 12-14.

2. Альбанова В.И. Ретиноиды - «золото» косметологии. // Эстетическая медицина - 2009. Т.8, №4. - С. 385-394.

3. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: в 2 т. Т. 1. / Анисимов Владимир Николаевич. - 2-е изд., доп. - СПб. : Наука, 2008.

4. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения : в 2 т. Т. 2. / Анисимов Владимир Николаевич. - 2-е изд., доп.- СПб. : Наука, 2008. - С. 434.

5. Артеменко А.Р. К вопросу об отсутствии взаимозаменяемости лекарственных препаратов ботулинического токсина типа А. // Медицинский совет. 2015 - №5,- С. 113-123.

6. Баринова О.А. Сравнительное исследование морфофункциональных и структурных показателей кожи лица женщин различных возрастных групп. / О.А. Баринова, Ю.А. Галлямова. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2012. - № 4. - С. 3-7.

7. Бауманн Л. Косметическая дерматология. Принципы и практика. / Лесли Бауманн ; пер. с англ. ; под ред. докт. мед. наук, проф. Н.Н.Потекаева. - 3-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2016. - 696 с. : ил.

8. Белоусов А.Е. Формула тканей лица и ее применение в пластической хирургии./ А.Е. Белоусов.//Эстетическая медицина-2006-Том V- № 3-С. 301316.

9. Виссарионов В.А. Эстетические недостатки кожи: Коррекция методом дермабразии. М.: Бином, 2009.

10. Герцен А.В. Лазеры в предоперационной подготовке и реабилитации в косметологии: патогенетическое обоснование и метод / А.В. Герцен // Вестник эстетической медицины. - 2010 - Т. 9 - № 2 - С. 11-16.

11. Деев А.И., Шарова А.А., Брагина И.Ю. Новая косметология. Аппаратная косметология и физиотерапия. Под общей ред. Е.И. Эрнандес. М.: ИД «Косметика и медицина», 2014.

12. Дирш А.В., Фаустова Е.Е., Авдошенко К.Е. и др. Возрастные изменения кожи. // Актуальные вопросы пластической, эстетической хирургии и дерматокосметологии. М.- 2004. - С.123-129.

13. Дрождина Е.П., Столбовская О.В., Курносова Н.А., Михеева Н.А./ Основы биологии старения: учебно-методическое пособие- Ульяновск: УлГУ, 2017. - С. 46.

14. Дуванский В.А., Овсянников В.С. Лазерная доплеровская флоуметрия в оценке микроциркуляции послеоперационных ран передней брюшной стенки. / Дуванский В.А.,Овсянников В.С.//Лазерная медицина-2013-Т. 17-№ 4.- С. 29-32.

15. Иванова Е.В. Влияние внутридермальных наполнителей на структурные и функциональные параметры инволюционно измененной кожи. / Е.В. Иванова, С.Б. Ткаченко, К.Л. Варданян, Т.С. Кузьмина. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2009. - № 4. - С. 9 -15.

16. Кирсанова Л.В. Изменения кожи лица и шеи у женщин и их коррекция с применением фракционного фототермолиза и инфракрасного термолифтинга: автореф.. дисс. кандидата мед. наук. / Кирсанова Л.В. Санкт-Петербург. 2015. С. 39-54.

17. Кольгуненко И.И. Основы геронтокосметологии. / И.И. Кольгуненко. - М.: Медицина, - 1974. - 222 с.

18. Королькова Т.Н. Старение человека в свете современных теорий/ Т.Н Королькова. // Сб. ст. науч.-практ. общества врачей-косметологов. СПб. - 2001. -С. 6 - 16.

19. Круглова Л.С., Колчева П.А., Корчажкина Н.Б. Обзор современных методов коррекции рубцов постакне. // Вестник новых медицинских технологий - 2018 - Т. 25, № 4 - С. 155-163.

20. Кузьмина Т.С., Индилова Н.И., Ткачева О.Н. Современные теории старения/ Т.С. Кузьмина, Н.И. Индилова, О.Н. Ткачева. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2012. - № 5. - С. 17 - 20.

21. Крупаткина А.И., Сидорова В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. Руководство для врачей. / Под ред. А.И Крупаткина. - М.: Медицина. - 2005. - 256 с.

22. Лапутин Е. Б. Контурная пластика: новые наполнители из донорских тканей. // KosmetiK international. 2002. - № 5. - С. 38-41.

23. Лапутин Е.Б. Новейшие тенденции косметологии и эстетической медицины. / Е.Б. Лапутин, Р.В. Корнеева, М. В. Феоктистова. // KosmetiK international. 2002. - № 2. - С. 5 - 30.

24. Малиновская Е.М., Смирнова Т.Д., Еголина Н.А. и др. Изменения комплекса рибосомных генов человека при старении. // Медицинская генетика. Т.7; 2(68)-2008; С. 10-16.

25. Марини Л. Последовательное фототермальное фракционное омоложение и восстановление кожи с помощью БК:УЛО-лазера и ND:YAG-лазера со сканером. / Л. Марини // Пластическая хирургия и косметология. -2011. - № 2. - С. 368 - 369.

26. Орасмяэ-Мэдер Т.Т Пути введения активных ингредиентов в современной косметологии. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 6-2011. С. 42-48.

27. Саромыцкая А.Н. Дермальный оптический термолиз в комбинированной терапии возрастных изменений кожи лица: алгоритмы

коррекции. / А.Н. Саромыцкая. // Вестник эстетической медицины. - 2012. -Том. 11. - № 1. - С. 26 - 35.

28. Тихонова И.В., Танканаг А.В., Косякова Н.И., Чемерис Н.К. Исследование эндотелийзависимых колебаний кровотока в микроциркуляторном русле кожи человека. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. Т.92; 12-2006, С.1429-1435.

29. Толстая А.И. Патогенетический механизм воздействия аблятивного фракционного фототермолиза на барьерные свойства кожи. / А.И. Толстая, Н.В. Зильберберг. // Фундаментальные исследования. - 2013. - Вып. 9 - № 6. - С. 1151-1155.

30. Хабаров В.Н., Зеленецкий А.Н., Михайлова Н.П., Селянин М.А. Внутридермальные микроимпланты на основе гиалуроновой кислоты: взгляд с позиции физико-химии полимеров. // Вестник эстетической медицины. Т. 10, № 2 - 2011. С. 75-81.

31. Цепколенко В.А. Особенности неоангиогенеза на фоне применения обогащенной тромбоцитами плазмы. / В.А. Цепколенко, Е.Л. Холодкова, А.А. Аппельханс. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011-№ 5 - С. 39-42.

32. Чайковская Е.А., Шарова А.А. Гиалуроновая кислоты и ее фрагменты. Биологические функции в ракурсе фармакотерапии. // Инъекционные методы в косметологии, 2012, N01, С.52-63.

33. Ширшакова, М.А. Филлер с терапевтическим действием. Теоретическое обоснование и практическая реализация концепции. / М.А. Ширшакова. // Инъекционные методы в косметологии. - 2011. - № 2. - С. 42-52.

34. Эрнандес Е. Современные пилинги: химический пилинг, лазерная шлифовка, механическая дермабразия, плазменная шлифовка. /Е. Эрнандес, И. Пономарев, С. Ключарева.// М. - 2011 2-е изд., доп. С.159.

35. Эрнандес Е. И., Губанова Е. И., Парсагашвили Е. З. Инъекционные методы в эстетической медицине: Микроинъекционная контурная пластика.

Эстетическая мезотерапия. Биоревитализация: оживляющие уколы. Ботулинический токсин в эстетической медицине / Е. И.Эрнандес, Е. И.Губанова, Е. З. Парсагашвили. -М.:Изд. Дом Косметика и Медицина.- 2010. -С.199.

36. Шептий О.В. Новый принцип ремоделирования кожи - фракционная абляция. // Пластическая хирургия и косметология. - 2010. - № 3. - С. 473-480.

37. Юсова Ж. Ю., Баранова Е. Л. Особенности использования СО2-лазера при инволютивных изменениях кожи в зависимости от морфотипа. // Медицинский алфавит. Серия «Дерматология». -2019.-Т. 1.- 7 (382).— С. 91-93.

38. Юцковская Я.А. Функционально-морфологическое обоснование сочетаемости ботулинотерапии и аппаратных методов в anti-age коррекции кожи лица. / Я.А. Юцковская, И.Н. Кизей, О.Н. Бирко. // Вестник эстетической медицины. - 2012. - Том 11.- № 2. - С. 36-43.

39. Явишева Т.М., Щербаков С.Д. Связь морфофункциональных изменений камбиальных клеток эпидермиса с процессами старения кожи человека. / Т.М. Явишева, С.Д. Щербаков. // Медицинские науки. - 2009. - № 3. - С. 49-53.

40. Alexiades-Armenakas MR. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. / Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. // Dermatology.- 2008.- V.58.- №5.- p.719-37

41. Alster T.S. Prevention and treatment of side effects and complications of cutaneous laser resurfacing. /Alster T.S., Lupton J.R. // Plast Reconstr Surg.- 2002:-V.109.-P.308-316.

42. Anderson R.R. Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsedradiation / Anderson R.R. Parrish J.A. // Science. 1983:220: 524-527.

43. Apfelberg D.B. Ultrapulse carbon dioxide laser with CPG scanner for full-face resurfacing for rhytids, photoaging, and acne scars. / Apfelberg D.B. // Dermatol Surg - 2003.- V.29 - p.80-84.

44. Arseni L. From Structure to Phenotype: Impact of Collagen Alterations on Human Health. / Arseni L., Lombardi A., Orioli D.// Int. J. Mol. Sci. -2018 - V.19/ -p.115-33.

45. Balikian Primary and adjunctive uses of botulinum toxin type A in the periorbital region. / Balikian RV, Zimbler MS. // Otolaryngol Clin North Am. -2007/ -V. 40. - p.291-303

46. Bazyluk, A. State of the art-sirtuin 1 in kidney pathology-clinical relevance. / Bazyluk, A.; Malyszko, J.; Hryszko, T.; Zbroch, E. // Adv. Med. Sci. -2019. -V 64. -p. 356-364

47. Bellei B. Premature cell senescence in human skin: Dual face in chronic acquired pigmentary disorders. / Bellei B., Picardo M. // Ageing Res. Rev. - 2020. -V. 57. - p.100981

48. Benedetto A. V. The environment and skin aging. / Benedetto A. V.// Clin. Dermatol. — 1998.—Vol. 16.-P. 129-139.

49. Bennet D. An ultra-sensitive biophysical risk assessment of light effect on skin cells. / Bennet D, Viswanath B, Kim S, An JH. // Oncotarget. - 2017. -V. 8-p.47861e75

50. Bernstein L.J. The shortand long-term side effects of carbon dioxide laser resurfacing. / Bernstein L.J., Kauvar A.NB., Grossman M.C., et al. // Dermatol Surg.-1997.- V.23.-p. 519-525.

51. Bisson MA. Long-term results of facial rejuvenation by carbon dioxide laser resurfacing using a quantitative method of assessment. / Bisson MA, Grover R, Grobbelaar AO. // Br J Plast Surg - 2002. -V. 55.-p.652-6

52. Bocheva G. Neuroendocrine Aspects of Skin Aging. / Bocheva G., Slominski R.M., Slominski A.T. // Int J Mol Sci. -2019.- V. 20.- №11. - p.2798.

53. Bormann F. Reduced DNA methylation patterning and transcriptional connectivity define human skin aging. / Bormann F., Rodríguez-Paredes M., Hagemann S., Manchanda H., Kristof B., et al. // Aging Cell 2016.- V.15.- P.563-571

54. Bowles J. T. The evolution of aging: a new approach to an old problem of biology// Med. Hypothesses. 2003. - Vol. 51 - P. 179 -221.

55. Brandl L. Expression of n-MYC, NAMPT and SIRT1 in Basal Cell Carcinomas and their Cells of Origin. / Brandl L., Hartmann D., Kirchner T., Menssen A. // Acta Derm. Venereol. - 2018. - V.1.- P.63-71

56. Brightman LA. Ablative and fractional ablative lasers. / Brightman LA, Brauer JA, Anolik R, Weiss E, Karen J, Chapas A, et al. // Dermatol Clin. - 2009. -V.27- №4. - p.479-489

57. Brin MF. Safety and tolerability of onabotulinumtoxinA in the treatment of facial lines: A meta-analysis of individual patient data from global clinical registration studies in 1678 participants. / Brin MF, Boodhoo TI, Pogoda JM, et al.// J Am Acad Dermatol. - 2009. - V.61.- p.961-970

58. Brown MB. Dermal and tranSDermal drug delivery systems: Current prospects. / Brown MB, Martin GP, Jones SA, Akomeah FK. // Drug Deliv. -2006. -V.13.- p. 175-87

59. Cantisano-Zilkha M. Minimally invasive techniques of oculofacial rejuvenation. / Cantisano-Zilkha M, Bosniak S. // Chemical peels. In: Bosniak S, ed New York: Thieme Publishers. - 2005. -p. 24-31

60. Carniol PJ. Current status of fractional laser resurfacing. / Carniol PJ, Hamilton MM, Carniol ET. // JAMA Facial Plast Surg.- 2015.- V.17. - №5.- p.360-6

61. Cho BA. Signature of photo-aging and intrinsic aging in skin were revealed by transcriptome network analysis. / Cho BA, Yoo S-K, Seo J-S. // Aging. -2018.- V10.- №7.-p.1609-1626

62. Ding A. Indoor PM2.5 exposure affects skin aging manifestation in a Chinese population. / Ding A, Yang Y, Zhao Z, Hu'ls A, Vierko'tter A, Yuan Z, et al. // Sci Rep. -2017. - V.7. p. 15329

63. E.Victor Ross et al. Comparison of carbon dioxide laser, erbium: YAG laser, dermabrasion, and dermatome. /Victor Ross et al. // Dermatol. Surg. -2000.-Vol.42.- P. 1-14.

64. El-Domyati M. Intrinsic aging vs. photoaging: a comparative histopathological, immunohistochemical, and ultrastructural study of skin. / El-Domyati M., Attia S., Saleh F., Brown D., Birk D.E., Gasparro F. et al. // Exp Dermatol.- 2002. -V 11. -p.398 - 405.

65. Endo C. Genome-wide association study in Japanese females identifies fifteen novel skin-related trait associations. /Endo C, Johnson TA, Morino R, Nakazono K, Kamitsuji S, Akita M, et al. // Sci Rep.- 2018.-V.8.- p.8974

66. Fitzpatrick RE. Collagen tightening by carbon dioxide versus erbium:YAG laser. / Fitzpatrick RE, Rostan EF, Marchell N. // Lasers Surg Med.-2000.-V.27.- p. 395-403

67. Flament F., Bourokba N., Nouveau S., Li J., Charbonneau A. A severe chronic outdoor urban pollution alters some facial aging signs in Chinese women. A tale of two cities. 2018.-https://onlinelibrary.wiley.com/journal/14682494

68. Fuks KB. Tropospheric ozone and skin aging: results from two German cohort studies. /Fuks KB, Hu'ls A, Sugiri D, Altug H, Vierko'tter A, Abramson MJ, et al. //Environ Int.- 2019a.- V.124.-p.139e44

69. Gilchrest B. A review of skin ageing and its medical therapy / Gilchrest B.// Br.J. Dermatol. 2003 - Vol. 135(6) - P. 867-875

70. Glaser DA, Patel U. Enhancing the eyes: use of minimally invasive techniques for periorbital rejuvenation. / Glaser DA, Patel U. J // Drugs Dermatol. -2010. -V.9 - №8.-p.118-28

71. Goldman L. Current and future developments in laser surgery. /Goldman L. // Surg Clin.- 1984.-V. 64.- p.1001-1012

72. Gomes N.M.V. Telomeres and Telomerase. / Gomes N.M.V., Shay J.W., Wright W.E. // The Comparative Biology of Aging . -Springer.- 2010. - P. 227-259.

73. Gregory R.O. Complications in Laser Resurfacing. / Gregory R.O., Alster T.S., et al. // Aesthetic Surgery Journal. - 2000. - № 20 (3). - P. 231-236.

74. Harboe B. Eyelid tightening by CO2 fractional laser, alternative to blepharoplasty. / Harboe B, Geronemus RG. // Dermatol Surg. - 2014. -V.40(12). -p.137-41

75. Haustead DJ. Transcriptome analysis of human ageing in male skin shows mid-life period of variability and central role of NFkB. / Haustead DJ, Stevenson A, Saxena V, Marriage F, Firth M, Silla R, Martin L, et al. // Sci Rep. -2016.- V. 6. -p.26846

76. Helbig D. Epidermal and dermal changes in response to various skin rejuvenation methods. / Helbig D, Simon JC, Paasch U. // Int J Cosmetic Sci. -2010.-V. 32(6).-p.458-469

77. Huls A. Lentigine formation in Caucasian women - interaction between particulate matter and solar UVR. / Huls A, Sugiri D, Fuks K, Krutmann J, Schikowski T. // J Invest Dermatol.- 2019.-V. 139-p.974e6

78. Itzkan I. History of Lasers in Medicine. Itzkan I., Drake EH. / Lasers in Cutaneous and Aesthetic Surgery.// Inc 1997. - p.3-10

79. Jelinkova H. Lasers for medical applications. 1sted. Diagnostics, Therapy and Surgery. Woodhead Publishing, 2013.-177-184.

80. Kammeyer A., Oxidation events and skin aging. /Kammeyer A., Luiten R M // Ageing Res Rev. -2015, -V.21.-p.16-29.

81. Karmisholt KE. Early laser intervention to reduce scar formationa systematic review. / Karmisholt KE, Haerskjold A, Karlsmark T, et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol . -2018. -V. 32(7).-p.1099-110

82. Kee-Hsin Chen R.N., Ka-Wai Tam., I-fan Chen., Shihping Kevin Huang., Pei-Chuan Tzeng., Hsian-Jenn Wang.. A systematic review of comparative studies of CO2 and erbium:YAG lasers in resurfacing facial rhytides (wrinkles). // Journal of Cosmetic and Laser Therapy. - 2017

83. Kimball AB. Age-induced and photoinduced changes in gene expression profiles in facial skin of Caucasian females across 6 decades of age. / Kimball AB,

Alora-Palli MB, Tamura M, Mullins LA, Soh C, Binder RL, Houston NA, et al. // J Am Acad Dermatol. - 2017. - V.78(1). -p.29-39

84. Kirsch K. Ultrastructure of collagen thermally denatured by microsecond domain pulsed carbon dioxide laser / Kirsch K., Zelickson B., Zachary C., Tope W. // Arch Dermatol.- 1998.-V.134.- p. 1255-1259.

85. Ko H. H2O2 promotes the aging process of melanogenesis through modulation of MITF and Nrf2. /Ko H., Kim M.M.//Mol. Biol. Rep. - 2019 -V.46 -p.2461-2471

86. Kohl E. Fractional carbon dioxide laser resurfacing of rhytides and photoageing: a prospective study using profilometric analysis. / Kohl E, Meierhofer J, Koller M, Zeman F, Klein A, Hohenleutner U, et al. // Br J Dermatol. -2014.- V.170.-p.858-86

87. Kollias N. An experimental study of the changes in pigmentation in human skin in vivo with visible and near infrared light. / Kollias N, Baqer // A. Photobiol. - 1984.-V.39. -№5.-p.651-9.

88. Krutmann J, Sondenheimer K, Grether-Beck S, Haarmann-Stemmann T. Combined, simultaneous exposure to radiation within and beyond the UV spectrum: a novel approach to better understand skin damage by natural sunlight. / In: Krutmann J, Merk H, editors. Environment and skin. // Cham: Springer.- 2018. -p. 11e6

89. Kuehne A. An integrative metabolomics and transcriptomics study to identify metabolic alterations in aged skin of humans in vivo. / Kuehne A, Hildebrand J, Soehle J, Wenck H, Terstgen L, Gallinat S, et al. // BMC Genomics. - 2017

90. Lemperle G. A classification of facial wrinkles. /Lemperle G., Holmes R.E., Cohen S.R., Lemperle S.M // Plast Reconstr Surg.- 2001.-V.108. -p.1735-2001.

91. Lee S. Penetration Pathways Induced by Low-Frequency Sonophoresis with Physical and Chemical Enhancers: Iron Oxide Nanoparticles versus Lanthanum Nitrates. / Lee S, Choi K, Menon G, Kim H, Choi E, Ahn S, Lee S. // J Invest Dermatol. - 2010. V.130.- №4. -p.1063-1072

92. Liu D. Comparison of transepidermal water loss rates in subjects with skin patch test positive vs negative to skin care products. / Liu D, Wen S, Huang LN, Wang X, Gong CY, Li Z, Wang H, Elias PM, Yang B, Man MQ. // Cosmet Dermatol.-2020.- V. 19. -№8. -p.2021-2024.

93. Makrantonaki E. Characteristics and pathomechanisms of endogenously aged skin. / Makrantonaki E., Zouboulis C.C., William J. Cunliffe // Dermatology.-2007.- V.214.-p.352 - 60.

94. Makrantonaki E. Molecular mechanisms of skin aging: state of the art. /Makrantonaki E., Zouboulis C.C. Ann N Y // Acad Sci.- 2007. V. 1119.-p.40-50.

95. Mauldin E.A. Ichthyosis and hereditary cornification disorders in dogs. / Mauldin E.A., Elias P.M. // Vet Dermatol. - 2021.- V.32. - №6. -p.567-e154.

96. Maus R.L.G. Human Melanoma-Derived Extracellular Vesicles Regulate Dendritic Cell Maturation. / Maus R.L.G., Jakub J.W., Nevala W.K., Christensen T.A., Noble-Orcutt K., Sachs Z., Hieken T.J., Markovic S.N. // Front Immunol.- 2017. -V.29.-p.835-8.

97. Onkoksoong T. Thai herbal antipyretic 22 formula (APF22) inhibits UVA-mediated melanogenesis through activation of Nrf2-regulated antioxidant defense. / Onkoksoong T., Jeayeng S., Poungvarin N., Limsaengurai S., Thamsermsang O., et al. // Phytother. Res. - 2018.- V. 32.- p. 1546-1554

98. Pathak M.A. Melanogenesis in human skin following exposure to longwave ultraviolet and visible light. / Pathak M.A., Riley F.C., Fitzpatrick T.B. // J Invest Dermatol. - 1962.- V. 39.- p.435-43.

99. Prieto V.G. Effects of intense pulsed light and the 1,064 nm Nd:YAG laser on sun-damaged human skin: histologic and immunohistochemical analysis. / Prieto V.G., Diwan A.H., Shea C.R., Zhang P., Sadick N.S. // Dermatol Surg. - 2005. -V.31.- №5. - p. 522-525.

100. Pryor L. Dermaplaning, topical oxygen and photodynamic therapy: a system review of the literature. / Pryor L, Gordon CR, Swanson EW, Reish RG, Horton-Beeman K, Cohen SR. // Aesth Plast Surg. - 2011.- V35.- №6.-p. 1151-1159

101. Robati R.M., Asadi E., Shafiee A., Namazi N., Talebi A. Efficacy of long pulse Nd: YAG laser versus fractional Er: YAG laser in the treatment of hand wrinkles. // Lasers Med Sci.-2018.- 33:461-467

102. Rodríguez-Rodero, S. Aging Genetics and Aging. / Rodríguez-Rodero, S.; Fernandez-Morera, J.L.; Menéndez-Torre, E.; Calvanese, V.; Fernández, A.F.; Fraga, M.F. // Aging Dis. -2011.-V 2- p.186-195

103. Ruta G. Skin anti-aging strategies. / Ruta G., et al. // Dermatoendocrynology.- V. 4.- 2012.- № 3.

104. Seto J. Effects of ultrasound and sodium lauryl sulfate on the tranSDermal delivery of hydrophilic permeants: Comparative in vitro studies with full-thickness and split-thickness pig and human skin. / Seto J, Polat B, Lopez R, Blankschtein D, Langer R. // J Control Release. -2010.- V.145.- № 1.- p.26-32

105. Shay J.W., Wright W.E. Hayflick, his limit, and cellular ageing// Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.- 2000.- № 1.- P. 72-76.

106. Shook BA. Periorbital ablative and nonablative resurfacing. / Shook BA, Hruza GJ. // Facial Plast Surg Clin North Am.- 2005.- V.13.- № 4.- p.571-82

107. Slominski A. Neuroendocrinology of the skin. / Slominski A., Wortsman //J. Endocr Rev. -2000.- V.21.- № 5.-p.457-87.

108. Slominski A.T., Sensing the environment: regulation of local and global homeostasis by the skin's neuroendocrine system. / Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobowiat C., Zbytek B., Slominski R.M., Steketee J.D. // Adv Anat Embryol Cell Biol. -2012.- p.107-23.

109. Slominski A. Steroidogenesis in the skin: implications for local immune functions. / Slominski A., Zbytek B., Nikolakis G., Manna P.R., Skobowiat C., Zmijewski M., Li W., Janjetovic Z., Postlethwaite A., Zouboulis C.C., Tuckey R.C. // J Steroid Biochem Mol Biol. -2013.- V.137.- p.107-23.

110. Slominski A.T. Novel non-calcemic secosteroids that are produced by human epidermal keratinocytes protect against solar radiation. / Slominski A.T.,

Janjetovic Z., Kim T.K., Wasilewski P., Rosas S., Hanna S., Sayre R.M., Dowdy J.C., Li W., Tuckey R.C. J // Steroid Biochem Mol Biol. - 2015.- V.148. -p.52-63.

111. Sole-Boldo L. Single-cell transcriptomes of the human skin reveal age-related loss of fibroblast priming. / Sole-Boldo L, Raddatz G, Schutz S, Mallm J-P, Rippe K, LonSDorf AS, et al. // Commun Bio. 2020.- p.3:

112. Sundaram H. Comparison of the rheological properties of viscosity and elasticity in two categories of soft tissue fillers: Calcium hydroxylapatite and hyaluronic acid. / Sundaram H, Voigts B, Beer K, et al. // Dermatol Surg.- 2010. -V.36. -p.1859-1865

113. Tan J. The use of fractional CO2 laser resurfacing in the treatment of photoaging in Asians: five-year long-term results. / Tan J, Lei Y, Ouyang HW, Gold MH. //Lasers Surg Med. -2014.- V 46.- №10. -p.7

114. Tezel A. The science of hyaluronic acid dermal fillers. / A. Tezel, G.H. Fredricson. // J Cosmet Laser Ther.- 2008.- №10.- P.35-42.

115. Tierney EP. Fractionated CO2 laser skin rejuvenation. / Tierney EP, Eisen RF, Hanke CW. // Dermatol Ther. - 2011. -V. 24. -p.41-53

116. Tracy M.B. Lasers for Skin Resurfacing. /Tracy M.B. // Aesthetic. Surgery Jornal. -1999. - V. 19.- № 4. - p. 325-327

117. Trelles MA. Correlation of histological findings of single session Er:YAG skin fractional resurfacing with various passes and energies and the possible clinical implications. / Trelles MA, Velez M, Mordon S. // Laser Surg Med. - 2008. -V.40. -№3.-p.171-177

118. White WM. Selective transcutaneous delivery of energy to porcine soft tissues using intense ultrasound (IUS) / White WM, Makin IRS, Slayton MH, Barthe PG, Gliklich R. // Lasers Surg Med. -2008.-V.40.-p.67-75

119. Xu J. Novel gene expression profile of women with intrinsic skin youthfulness by whole transcriptome sequencing. / Xu J, Spitale RC, Guan L, Flynn RA, Torre EA, Li R, et al. // PLOS ONE. - 2016.- V.11. №11. -e0165913.

120. Yang Z. Early intervention of fractional carbon dioxide laser on fresh traumatic scar. / Yang Z, Lv Y, Yue F, et al // Lasers Med Sci.- 2019.- V.34.- №7.-p.1317-24.

121. Yutskovskaya Y.A. Improved Neocollagenesis and Skin Mechanical Properties After Injection of Diluted Calcium Hydroxylapatite in the Neck and Decolletage:A Pilot Study. /Yutskovskaya Y.A., Kogan E.A. // J Drugs Dermatol. -2017.- V.16.- №1.-p.68-74.

122. Zamarrón A. Fernblock Prevents Dermal Cell Damage Induced by Visible and Infrared A Radiation. / Zamarrón A., Lorrio S., González S. //Int J Mol Sci. -2018 - V.19.-№8.- p.2250.

123. Zou Z. A single-cell transcriptomic atlas of human skin aging. / Zou Z, Long X, Zhao Q, Zheng Y, Song M, Ma S, et al. // Dev Cell. -2020. - S1534- 5807. V.20. p.30877-7.