Преждевременное старение и радиочувствительность клеток у больных атаксией-телеангиэктазией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Полуботко, Евгения Анатольевна

• Полуботко, Евгения Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Полуботко, Евгения Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Роль апоптоза.

1.2.Молекулярно-геиетические механизмы возникновения рака.

1.3.Механизмы активации чекпойнтов и белков, вовлеченных в разные стадии процесса репарации.

1.4.Атаксия-телеангиэктазия. Белок ATM.

1.5.Маркер двунитевых разрывов. Фосфорилированный гистон

Н2АХ.

1.6.Эпигенетические маркеры старения в клетках.

1.7.Роль белка Р53 и его субстратов в репарации клеток.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Клеточные линии и их культивирование.

2.2.Иммунофлуоресцентный анализ.

2.3.Метод "ДНК- комет".

2.4.Микроскопия и анализ изображений.

2.5.Метод проточной цитометрии.

2.6.Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3 Л .Определение гетерохроматинового маркера НР1-у.

3.2.Выявление эпигенетического маркера МеЗ-НЗ-К27.

3.3.Выявление эпигенетического маркера МеЗ-НЗ-К9.

3.4.Выявление фосфорилированой формы гистона Н2АХ.

3.5.Определение количества белка 53ВР1.

З.б.Оценка репаративной способности клеток методом "ДНК-комет".

3.7 .Определение p2iWafl/ciP ингибитора циклинзависимых проточной киназ.

3.8. Анализ клеточного цикла методом цитометрии.

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Преждевременное старение и радиочувствительность клеток у больных атаксией-телеангиэктазией»

Актуальность проблемы. Функциональный анализ генов, вовлеченных в процессы репарации ДНК, является основой для понимания природы генетической нестабильности и повышенной радиочувствительности клеток у человека, приводящих к опухолевой трансформации, раку и старению (Sancar et al., 2004; Thaker, Zdzienicka, 2005). Яркий прогресс в этой области в течение последнего десятилетия, за время которого было клонировано и секвенировано большинство репарационных генов и подробно охарактеризованы кодируемые ими белки (Hoeijmakers, 2001; Hanawalt, 2001; Iliakis et al., 2003), значительно расширил наши представления о механизмах, позволяющих всем живым организмам сохранять собственную генетическую целостность после повреждающих воздействий. Важнейшие достижения в этой области были связаны с обнаружением и подробным описанием редких наследственных заболеваний человека, возникающих при наличии мутаций в генах, вовлеченных в процессы репарации ДНК (Спивак, 1999; Christmann et al., 2003). Эти заболевания являются природной естественной моделью для изучения процессов репарации ДНК и канцерогенеза. Именно поэтому изучение процессов репарации ДНК у человека не только не отставало, а часто и опережало исследования, проводимые на модельных организмах. При многих из этих заболеваний одновременно с появлением тяжелых генетически детерминированных синдромов прослеживается семейная предрасположенность к повышенной частоте возникновения раковых заболеваний, связанная с гетерозиготным носительством мутаций в тех же генах (Nakayama, 2002; Pulverer, 2003). Клеточные линии и штаммы, полученные от таких больных, являются моделью для изучения различных процессов, таких как репарация, репликация и рекомбинация ДНК, старение и канцерогенез (Михельсон, 1996; Наседкина и др., 1997; Спивак и др., 1997; Спивак 1999; Barenfeld et al., 1998; Mikhelson, 2001).

Изучение процессов репарации ДНК шло параллельно с исследованиями действия различных повреждающих агентов на молекулярном уровне. Подробное описание повреждений—таких, к примеру, как пиримидиновые димеры или двунитевые разрывы ДНК, позволяло существенно ускорить исследования динамики их репарации в клетке. Особое место среди повреждающих воздействий занимают ионизирующая радиация и химические мутагены, действие которых приводит к сходным последствиям, в первую очередь— возникновению двунитевых разрывов ДНК (Kolman et al., 1997; Chovanec et al., 1998; Huang et al., 2003). Появление в ДНК двунитевых разрывов (DSBs) запускает каскад внутриклеточных реакций, опосредуемых различными сигнальными путями, и приводит к развитию глобального клеточного ответа на повреждение, включающего активацию специфических чекпойнтов, возникающих в ответ на повреждение ДНК. Следствием этого является возможная остановка клеточного цикла, усиление репарационных процессов и изменение конформации хроматина (Belayev et al., 1996; Fei, El-Deiry, 2003; Iliakis et al., 2003; Zhou, Bartek, 2004). Ключевым белком глобального клеточного ответа принято в настоящее время считать протеинкиназу ATM (ataxia-telangiectasia mutated), способную к автофосфорилированию и активированию своей киназной активности в ответ на возникновение конформационных изменений хроматина после появления двунитевых разрывов ДНК и быстрому последующему фосфорилированию различных белков мишеней (Westphal et al., 1997; Shiloh, 2003; Lavin, 2008). Среди этих белковмишеней - Р53, СНК2, BRCA1, NBS1, H2AX и многие другие (Kim et al., 2002).

При наличии мутаций в обеих аллелях гена atm развивается тяжелое заболевание со сложным плейотропным фенотипом— атаксия-телеангиэктазия (AT), или синдром Луи-Бар, характеризующееся множественными нейрологическими аномалиями, высокой предрасположенностью к опухолевым заболеваниям, ускоренным старением и крайней чувствительностью к действию ионизирующей радиации (Спивак, 1999; Landsdorp, 2000; Shiloh, 2003; Lavin, 2008). При отсутствии ATM ее функции частично берет на себя ATR (ataxia-telangiectasia related), сходная с ней по структуре, но хуже изученная, так как нокаутные по этому гену мыши гибнут в эмбриогенезе (Abraham, 2001). Только в 2003 году было показано, что нарушение репарации ДНК у больных с синдромом Секеля, характеризующегося, как и AT, повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации, связано с мутацией, инактивирующей ген ATR. Ген ATM находится на 11 хромосоме - llq23, имеет размер примерно 150 т.п.н. и содержит 66 экзонов (Gatti et al., 1988; Uziel et al., 1996; Platzer et al., 1997). Хотя к настоящему времени он полностью секвенирован, оказалось, что каждая детально исследованная АТ-семья несет свою собственную мутацию, что требует полного сиквенса исследуемого гена и существенно осложняет диагностику (Sandoval et al., 1999).

Несмотря на имеющиеся к настоящему времени многочисленные данные о роли белка ATM в клеточном ответе на радиационные повреждения, остается недостаточно ясной картина в каждом отдельном случае, с которым сталкиваются клиницисты и ученые. К тому же гетерозиготное носительство этого заболевания гораздо шире, чем можно предположить, исходя из его частоты, и составляет по разным данным от 2 до 10 % в различных популяциях (Chen et al., 1978; Swift et al., 1986). Носители, как правило, имеют предрасположенность к развитию ранних опухолей различной этиологии. Действие небольших случайных доз ионизирующей радиации или мутагенов может служить в таких случаях триггером для развития опухолевого процесса. Поиск быстрого метода определения потенциального носительства мутаций в генах, отвечающих за процессы репарации ДНК в клетке, является, таким образом, одной из важных научно-практических задач радиобиологии и радиационной гигиены.

К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, указывающие на то, что для репарации DSBs необходимо ремоделирование хроматина, которое происходит при строго ассоциированном с образованием DSB специфическом фосфорилировании С-концевого серина-139 вариантного гистона Н2АХ (Ward et al., 2001; Goodarzi et al., 2008; Kuo, Yang, 2008). Мегабазные участки хроматина, покрывающие DSB, можно легко визуализировать в ядрах или экстрактах облученных клеток как фокусы фосфорилированного по серину-139 гистона Н2АХ (названного у-Н2АХ) с помощью специфических антител на фосфорилированный короткий пептид, соответствующий С-концу Н2АХ. Эти фокусы могут служить маркерами DSBs и способствовать изучению их индукции и процессинга (Karlson, Stenerlow, 2004; Tanaka et al., 2006). В клетках высших эукариот гистон Н2АХ фосфорилируется протеинкиназой ATM в первые же минуты после образования DSB, и инактивация ATM приводит к нарушению этого фосфорилирования. Но в радиочувствительных клетках больных AT, дефектных по киназе ATM, фокусы у-Н2АХ после облучения все же выявляются. По-видимому, эти фокусы ассоциированы с сайтами репликации ДНК, так как в остановившихся в местах повреждения ДНК репликативных вилках фосфорилирование гистона Н2АХ проводит другая протеинкиназа — DNA-PK, но не ATR (Stiff et al., 2004).

Еще одной прямой мишенью ATM является белок Р53, фосфорилируемый ею по серину в 15 положении. Это фосфорилирование приводит к высвобождению Р53 из комплекса с MDM2 (который ATM также фосфорилирует по серину в положении 395) и его стабилизации и накоплению в ядре. Благодаря стабилизации белка Р53 и его последующей — относительно более медленной — работе как фактора транскрипции, включающего синтез соответствующих белков, например белка Р21, в клетке генерируется длительный и глубокий G1-арест, опосредуемый инактивацией комплекса циклин E/CDK2 (Sancar et al., 2004). Одновременно происходит взаимодействие белка Р53 с белком 53ВР1, его Q перемещение и формирование фокусов репарации. Другой важнейший фактор транскрипции, играющий ключевую роль в контроле клеточного цикла— белок E2F1 - также фосфорилируется и стабилизурутся ATM-зависимым способом (Lin et al., 2001). В тоже время давно показана и многократно подтверждена независимыми исследователями радиорезистентность клеточного цикла в клетках больных AT (Jeggo et al., 1998). Спорным остается вопрос о том, как изменятся параметры клеточного цикла в клетках гетерозиготных носителей AT и будет ли другим характер формирования в них чекпойнтов в ответ на повреждение ДНК.

Повреждения ДНК, безусловно, вовлечены в появление и развитие такой возрастной патологии, как опухолеобразование, а гетерозиготное носительство мутаций генов репарации ДНК и глобального клеточного ответа, вероятно, является причиной раннего возникновения опухолей различной локализации. Эти же мутации могут приводить и к более раннему появлению других заболеваний, характерных для пациентов старшего возраста, например, диабета и сердечно-сосудистой патологии (Sano et al., 2007),то есть ускоренному старению. Это соответствует современным представлениям о природе возникновения болезней старения и их индивидуальной генетической детерминированности (Анисимов, 2003).

Таким образом, возникла ситуация, когда для прикладной медицины крайне важно иметь возможность быстро и достоверно оценить повышенную радиочувствительность каждого конкретного пациента на клеточном уровне, так как генетическая оценка крайне затруднена из-за количества вовлеченных в природу этого явления генов. Такая оценка может быть основой как для показаний к диспансеризации, так и к выработке соответствующих медицинских рекомендаций для диагностики и профилактики патологий, в первую очередь - ранних опухолей — у лиц группы риска. Разработка методов быстрого определения степени радиочувствительности и ускоренного старения на клеточном уровне (вне зависимости от генетического дефекта) крайне необходима для пациентов, которым рекомендован курс радиотерапии и для лиц, связанных с риском радиационного/химического поражения в силу своей профессиональной деятельности.

Цель исследования

Целью настоящей работы является исследование преждевременного старения и радиочувствительности на клеточном уровне в семьях больных атаксией-телеангиэктазией (AT). и

Задачи исследования

Для достижения этой цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить репаративный потенциал клеток больных AT и их кровных родственников методом электрофореза индивидуальных клеток (методом "ДНК-комет").

2. Описать маркеры ускоренного старения в клетках больных AT и их кровных родственников.

3. Изучить особенности клеточного цикла в ответ на действие рентгеновского облучения в клетках больных AT и их кровных родственников.

4. Сравнить уровень преждевременного старения и радиочувствительности на клеточном уровне в различных семьях, в которых была диагностирована AT.

Научная новизна

1. Впервые на примере двух семей доказано существование связи между признаками радиочувствительности и признаками ускоренного старения на клеточном уровне при атаксии-телеангиэктазии.

2. Впервые предложен быстрый адекватный метод дискриминации гетерозиготного носительства в семьях, в которых была диагностирована AT. J

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что при клеточной радиочувствительности различной этиологии одновременно выявляются маркеры ускоренного старения.

На примере двух семей AT доказана связь радиочувствительности и проявления признаков ускоренного старения на клеточном уровне.

На основе полученных результатов выявлены молекулярные механизмы, лежащие в основе радиоиндуцированного старения.

Показана эффективность использования клеточных культур для дискриминации гетерозиготного носительства AT. Выявление гетерозиготного носительства AT в семьях с выработкой последующих клинических рекомендаций будет способствовать улучшению качества жизни пациентов за счет оценки рисков, своевременного и адекватного назначения терапии сопутствующих заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Полуботко, Евгения Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Атаксия-телеангиэктазия является прогероидным синдромом, а гетерозиготы имеют черты преждевременного старения на клеточном уровне.

2. Способность к репарации двунитевых разрывов, определяемая методом "ДНК-комет" и выявлением фокусов у-Н2АХ и 53ВР1 достоверно снижена в клетках больных AT и гетерозиготных носителей заболевания .

3. Клетки больных AT не способны формировать блоки клеточного цикла после облучения. У гетерозиготных носителей формирование блоков клеточного цикла после облучения нарушено.

4. Р21 не может служить маркером для определения гетерозиготного носительства AT.

5. Клетки больной AT7SP обладают повышенной радиочувствительностью неясной этиологии, что может являться причиной развития у нее опухоли в раннем возрасте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Полуботко, Евгения Анатольевна, 2009 год

1. Анисгшов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003.

2. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. - Vol. 65. - Р. 5-33.

3. Михельсон В. М. Наследственное преждевременное старение человека. Клиническая геронтология // -1996. № 4.- С. 29-35.

4. Полуботко Е.А., Смирнова Н.В. , Плескач Н.М., Михельсон В.М., Спивак И.М. Особенности преждевременного старения при атаксии-телеангиэктазии // Цитология. 2009.- Т.51 ,№ 8. - С. 712-718.

5. Смирнова Н.В., Спивак И.М., Плескач Н.М., Жеребцов С.В., Аксенов Н.Л., Михельсон В.М. Атипический синдром Вернера: нарушения эпигенетической регуляции и ответа на повреждения РНК // Цитология. 2008а,- Т.50,№ 10. - С. 868 - 877.

6. Смирнова Н.В., Спивак И.М., Плескач Н.М., Михельсон В.М. Атипический случай синдрома Вернера: эффект ламинопатии // Цитология. 20086.- Т.50,№ 9. - С. 780-788.

7. Спивак И. М., Плескач Н. М., Боотсма Д., Колъман А. Пониженная выживаемость и дефект репарации ДНК в клетках больных пигментной ксеродермой и синдромом Коккейна при действии лучевых и химических мутагенов // Цитология 1997. - Т.39, № 6. -С. 420-434.

8. Спивак ИМ. Наследственные болезни с первичными и вторичными дефектами репарации ДНК // Цитология 1999. - Т. 41. - Р. 338-380.

9. Спивак И.М., Смирнова Н.В., Плескач Н.М., Ледащева Т.А., Михелъсон В.М. Особенности стабилизации белка р53 в клетках больных атаксией-телеангиэктазией // Цитология. 2005. - Т.47,№10. -С. 898-906.

10. Спивак ИМ. Экология. Повреждение и репарация ДНК // Учебное пособие. 2006.

11. Хомасуридзе М. М., Спивак И. М., Плескач Н. М., Михелъсон В. М. Особенности радиочувствительности клеток больных атаксией-телеангиэктазией //Цитология. 1999-Т.41,№ 5.- С. 412-419.

12. Чумаков ПМ. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия 2000. - Т. 65,№ 1. - С. 34-47.

13. Abraham R. T. Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases // Genes Dev. 2001.- Vol.15. - P. 2177-2196.

14. Abukhdeir A.M., Park B.H. P21 and p27: roles in carcinogenesis and drug resistance I I Expert Rev Mol Med. 2008. - Vol. 10. - P. 19.

15. Adams C.J., Graham A.L., Jansson M., Coutts A.S., Edelmann M., Smith L., Kessler В.,La Thangue N.B. ATM and Chk2 kinase target the p53 cofactor Strap // EMBO Rep. 2008. - Vol. 9, № 12. - P. 1222-9.

16. Ainsztein A. M., Kandels-Lewis S. E., Mackay A. M., Earnshaw W. C. INCENP centromere and spindle targeting: identification of essential conserved motifs and involvement of heterochromatin protein HP1 // J. Cell Biol. 1998. - Vol.143. - P. 1763 - 1774.

17. Amundson S.A., Myers T.G. andFornace A.J.Jr. Roles forp53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress. // Oncogene. 1998. - Vol.17. - P. 3287-3299.

18. Ayoub N., Jeyasekharan A.D., Bernal J.A., Venkitaraman A.R. HP1-beta mobilization promotes chromatin changes that initiate the DNA damage response // Nature. 2008. - Vol. 453, № 7195. - P. 682-6.

19. Bai Y., Murnane J.P. Telomere instability in a human tumor cell line expressing NBS1 with mutations at sites phosphorylatcd by ATM // Mol Cancer Res. 2003. - Vol.14. - P. 1058-69.

20. Beamish H., Lavin M.F. Radiosensitivity in ataxia-telangiectasia: anomalies in radiation-induced cell cycle delay // Int J Radiat Biol. 1994. -Vol. 65.-P.l 75-184.

21. Beamish H., Williams R., Chen P., Lavin M. Defect in multiple cell cycle checkpoints in ataxia-tclangiectasia postirradiation // J Biol Chem. — 1996. Vol.271. - P. 20486-20493.

22. Bekker-Jensen S., Lukas C., Kitagawa R., Melander F., Kastan M.B., Bartek J., Lukas J. Spatial organization of the mammalian genome surveillance machinery in response to DNA strand breaks // J.Cell Biol. -2006. Vol. 173, № 2. - P.195 - 206.

23. Belyayev I. Ya., Spivak I. M, Kolman A., Harms-Ringdahl M. Relatioship between radiation induced adaptive response in human fibroblasts and changes in chromatin conformation // Mutat. Res. 1996. -Vol. 358. - P. 223-230.

24. Bergoglio V., Magnaldo T. Nucleotide excision repair and related human diseases // Genome Dyn. 2006. - Vol. 1. - P. 35-52.

25. Bernard P., Maure J. F., Partridge J. F., Genier S., Javerzat J. P., Allshire R.C. Requirement of heterochromatin for cohesion at centromeres // Science. 2001. Vol. 294. - P. 2539 - 2542.

26. Bornman D. M., Mathew S., Alsruhe J., Herman J. G., Gabrielson E. Methylation of the E-cadherin gene in bladder neoplasia and in normal urothelial epithelium from elderly individuals // Am. J. Pathol. 2001. -Vol.159. - P. 831 - 835.

27. Bras M., Queenan В., Susiin S.A. Programmed cell death via mitochondria: different modes of dying // Biochemistry. 2005. - Vol. 70. -P. 231-239.

28. Brown E.J., Baltimore D. Essential and dispensable roles of ATR cell cycle arrest and genome maintenance // Genes Dev. 2003. - Vol. 1 №5.-P. 615-28.

29. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors // Cell. 2005. - Vol. 120, № 4. - P. 51 3 — 522.

30. Cao R., Zhang Y The functions of E(Z)/EZH21 -mediated methylaLion of lysine 27 in histone H3 // Curr. Opin. Genet. Dev. 2004.- Vol.14. — P-155 -164.

31. Carson D.A., Lois A. Cancer progression and p53 // Lancet. — 1995. — Vol. 346, № 8981. - P. 1009-11.

32. Casillas M.A. Jr., Lopatina N., Andrews L. G., Tollefsbol T. Transcriptional control of the DNA methyltransferases is altered in agini=5 and neoplastically-transformed human fibroblasts // Mol. Cell. Biochem- —" 2003.- Vol.252. P. 33 - 43.

33. Cenci G., Ciapponi L., Gatti M. The mechanism of telomere protection: a comparison between Drosophila and humans // Chromosome 2005. - Vol. 114. - P. 135 - 145.

34. Chapman M. S., Verma I. M. Transcriptional activation by BRCA1 /У Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 678-679.

35. Chen P.C., Lavin M.F., Kidson C., Moss D. Identification of ataxia-teleangiectasia heterozigotes, a cancer prone population // Nature. — 1978. — Vol. 247.-P. 484-486.

36. Collins A.R. 2009. Investigating oxidative DNA damage and its repair using the comet assay. Mutat Res. 681(l):24-32.

37. Chondhuri Т., Verma S.C., Lan K., Murakami M, Robertson E.S. The ATM/ATR signaling effector Chk2 is targeted by Epstein-Barr virus nuclear antigen 3C to release the G2/M cell cycle block // J Virol. 2007. - Vol. 81, № 12.-P. 6718-30.

38. Chovanec M., M. Naslund I. Spivak M. Dusinska B. Cedervall and A. Kolman. Rejoing of DNA strand breaks induced by propylene oxide and epichlorohydrin in human diploid fibroblasts // Environment. Mol. Mut. — 1998. Vol. 32. - P. 223-228.

39. Christmann, M., Tomicic, M.T., Roos, W.P., Kaina, B. Mechanisms of human DNA repair: an update // Toxicology 2003. - Vol. 193. - P. 3-34.

40. Edinger A.L. and Thompson C. Death by design: apoptosis, ne^^10515 and autophagy // Curr. Opin. Cell Biol. 2004. - Vol. 16. - P.663-6^^

41. Eissenberg J. C., Elgin S. C. The HP1 protein family: getting a ^cip on chromatin // Curr. Opin. Genet. Dev. 2000. - Vol. 10. - P. 204 -21053) Ekwall K., Javerzat J. P, Lorentz A., Schmidt H., Cranston G.,1. AZZsbire

42. R. The chromodomain protein Swi6: a key component at fission 3/east centromeres // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 1429 - 1431.

43. Eliezer Y., Argaman L., Rhie A., Doherty A.J., Goldberg M. Thedirectinteraction between 53BP1 and MDC1 is required for the recruitment 53PB1 to sites of damage // J Biol Chem. 2008. - Vol. 284, № 1. - ^• 426-35.

44. Emmert S., Ueda Т., Zumsteg U, Weber P., Khan S.G., Oh K.S.,

45. Eugene D.W., Jos hi К D. Xeroderma pigmentosa—a disfiguring

46. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 78-81.

47. Evan G., Littlewood T. A matter of life and cell death // ScieiK^^42* 1998. Vol. 281, № 5381. - P. 1317-22.

48. Ewald В., Sampath D., Plunkett W. ATM and the Mrell-Rad50-complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication and contribute to drug resistance // Cancer Res. 2008. - Vol. 68, № L P. 7947-55.

49. Fei P. and El-Deiry. P53 and radiation responses // Oncogene. 2003.- Vol. 22, № 37. p. 5774-5783.

50. Foray N., Marot D., Gabriel A., Randrianarison V., Carr A.M., Perricaudet M., Ashworth A., Jeggo P. A subset of ATM- and ATR-dependent phosphorylation events requires the BRCA1 protein // EMBO J.- 2003. Vol. 22, № 11. - P. 2860-71.

51. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T., Narod S.A., Goldgar D.E. Risks of cancer in BRCA1 mutation carriers I I Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 6925.

52. Ford J., Baron E., Hanawalt F. Human fibroblasts expressing the human papillomavirus E6 gene are deficient in global genomic nucleotide excision repair in UV-irradiated human fibroblasts // Cancer Res. 1998. -Vol. 58.-P. 599-603.

53. Ford J., Hanawalt F. Expression of wide-type p53 is reguired for efficient global genomic nucleotide excision repair in UV-irradiated human fibroblasts // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. - 28073-28080.

54. Gatti R.A., Berkel I., Boder E., Braedt G., Charmley P., Concannon P., Ersoy F., Foroud Т., Jaspers N. G., Lange K., et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 1 lq22-23 // Nature. — 1988. — Vol. 336, № 6199. P. 577-80.

55. ChadwickB.P., Willard H.F. Multiple spatially distinct types of facultative heterochromatin on the human inactive X chromosome // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. - Vol. 101. - P. 17450-17455.

56. Gilad S., Chessa L., Khosravi R., Russell P., Galanty Y., Plane M., Gatti R.A., Jorgensen T.J., Shiloh Y., Bar-Shira A. Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia and variants // Am J Hum Genet. -1998. Vol. 62,№ 3. - P. 551-61.

57. Girard P.M., Riballo E„ Begg A.C., Waugh A., Jeggo P.A. Nbsl promotes ATM dependent phosphorylation events including those required for Gl/S arrest // Oncogene. 2002. - Vol. 21, № 27. - P. 4191-9.

58. Goodarzi A.A., Block W.D., Lees-Miller S.P. The role of ATM and ATR in DNA damage-induced cell cycle control // Prog Cell Cycle Res. -2003. Vol. 5. - P. 393-411.

59. Goodarzi A.A., Noon А. Т., Deckbar D., Ziv Y., Shiloh Y, Lobrich M., Jeggo P.A. ATM signaling facilitates repair of DNA double-strand breaks associated with heterochromatin // Mol Cell. 2008 - Vol. 31, № 2. - P. 167-77.

60. Grewal S. /., Rice J. C. Regulation of heterochromatin by histone methylation and small RNAs // Curr. Opin. Cell Biol. 2004. - Vol. 16. -P. 230-238.

61. Hammond E.M., Freiberg R.A., Giaccia A.J. The roles of Chk 1 and Chk 2 in hypoxia and reoxygenation // Cancer Lett. 2006. - Vol. 238, № 2. - P. 161-7.

62. Hanawalt P.S. DNA repair. The bases for Cockayne syndrome // Nature. 2000. - Vol. 405. - P. 415-416.

63. Hanawalt P.S. Controlling the efficiency of excision repair // Nature.-2001.- Vol. 485.-P. 3-13.

64. Hao L.Y., Strong М.А., Greider C.W. Phosphorylation of H2AX at short telomeres in T cells and fibroblasts // J Biol Chem. 2004. Vol. 279, №43.-P. 45148-54.

65. Harris S.L., Levine A.J. The p53 pathway: positive and negative feedback loops // Oncogene. 2005. - Vol. 24, № 17. - P. 2899-2908.

66. Hartkamp J., Roberts S.G. The role of the Wilms' tumour-suppressor protein WT1 in apoptosis // Biochem Soc Trans. 2008. - Vol. 36, № 4. -P. 629-31.

67. Hickson I.D. RecQ helicases: caretakers of the genome // Nature Rev. Cancer. 2003. - Vol. 3. - P. 169-178.

68. Hill R., BodzakE., Blough M.D, Lee P. W. p53 Binding to the p21 promoter is dependent on the nature of DNA damage // Cell Cycle. 2008. -Vol. 7, №16.-P. 2535-43.

69. Hoeijmakers J.H. Genome maintenance Mechanisms for preventing cancer // Nature. 2001. - Vol. 411. - P. 366-374.

70. Houldsworth J., Lavin M.F. Effect of ionizing radiation on DNA synthesis in ataxia telangiectasia cells // Nucleic Acids Res. — 1980. Vol. 8. - P.3709-3720.

71. Huang L., Shyder, A.R.,Morgan, W.F. Radiation-induced genomic instability and its implications for radiation carcinogenesis // Oncogene. — 2003. Vol. 22, № 37. - P. 5848-5854.

72. Iliakis G., Wang, K, Guan, J., Wang, H. DNA damage checkpoint control in cells exposed to ionizing radiation // Oncogene 2003. - Vol. 22, №37.-P. 5834-5847.

73. Issa J. P. Age-related epigenetic changes and the immune system // Clin. Immunol. 2003. Vol.109. P. 103 - 108.

74. Jatoi I., Anderson W.F. Management of women who have a genetic predisposition for breast cancer // Surg Clin North Am. 2008. - Vol. 88, №4.-P. 845-61.

75. Jenuwein Т., Allis C. D. Translating the histone code I I Science. 2001. - Vol. 293. - P. 1074 - 1080.

76. Jeggo P. A., Carr A. M., Lehmann A. R. Splitting the ATM:distinct repair and checkpoint defects in ataxia-telangiectasia // Trends Genet. — 1998.-Vol.14. P. 312-316.

77. Jenuwein Т., Allis C. D. Translating the histone code // Science. 2001. -Vol. 293.-P. 1074-1080.

78. Jhanwar-Uniyal M. BRCA1 in cancer, cell cycle and genomic stability // Front Biosci. 2003. - Vol. 8. - P. 1107-17.

79. Jones P. A., Baylin S. B. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nature Rev. Genet. 2002. - Vol. 3. - P. 415 - 428.

80. Karlsson K.H., Stenerlow B. Focus formation of DNA repair proteins in normal and repair-deficient cells irradiated with high-LET ions // Radiat.Res. 2004. - Vol. 161. - P. 517-527.

81. Kedar P.S., Stefanick D.F., Horton J.K., Wilson S.H. Interaction between PARP-1 and ATR in mouse fibroblasts is blocked by PARP inhibition // DNA Repair (Amst). 2008. - Vol. 7, № И. - P. 1787-98.

82. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br J Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

83. Khosravi R., Maya R., Gottlieb Т., Oren M., Shiloh Y., Shkedy D. Rapid ATM-dependent phosphorylation of MDM2 precedes p53 accumulation in response to DNA damage // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. Vol. 96, №26.-P. 14973-7.

84. Kim M.J., Lee J.Y., Lee S.J. Transient suppression of nuclear Cdc2 activity in response to ionizing radiation // Oncol Rep. 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 1323-9.

85. Kim S.T., Xu В., Kastan M.B. Involvement of the cohesin protein, Smcl, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage // Genes Dev. 2002. - Vol. 16,№ 5. - P. 560-70.

86. Kinzler К W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakcrs // Nature. 1997. - Vol. 386, № 6627. - P. 761 - 763.

87. Knudson A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // PNASA. -1971. Vol. 68. - P. 820-823.

88. Kolman A., Spivak I., Naslund M., Dusinska M. and Cedervall B. Propylene Oxide and Epichlorohydrin induce DNA strand Breaks in human diploid fibroblasts // Enviroment. Mol. Mutagen. 1997. - Vol. 30. - P. 40-46.

89. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function // Cell. — 2007. Vol. 128, № 4. - P. 693-705.

90. Kuo L.J., Yang L.X. Gamma-H2AX a novel biomarker for DNA double-strand breaks // In Vivo. - 2008. - Vol. 22, № 3. - P. 305-9.

91. Lachner M., O'Sullivan R. J., Jenuwein T. An epigenetic road map for histone lysine methylation 11 J. Cell Sci.- 2003. Vol. 116. - P. 2117 -2124.

92. Lansdorp P.M. Repair of telomeric DNA prior to replicative senescence // Mech Ageing Dev. 2000. - Vol. 118, № 1 -2. - P. 23-34.

93. Lavin M.F. Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. - Vol. 9. - P. 759-69.

94. Lavin M. F., Shiloh Y. The genetic defect in ataxiatelangiectasia // Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol.15. - P. 177-202.

95. Lee H., KwakK, Cho I.T., Park S.H., Lee C.H. S1219 residue of 53BP1 is phosphorylated by ATM kinase upon DNA damage and requiredfor proper execution of DNA damage response // Biochem Biophys Res Commun. 2009. - Vol. 378, № 1. - P. 32-6.

96. Lengauer C., Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers // Nature. 1998. - Vol. 396, № 6712. - P. 643-649.

97. Levitt N.C., Hickson I.D. Caretaker tumour suppressor genes that defend genome integrity // Trends Mol Med. 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 179-186.

98. Li F.P. Identification and management of inherited cancer susceptibility // Environ Health Perspect. 1995. - Vol. 103, № 8. - P. 297-300.

99. Li Y., Kirschmann D.A., Wallrath L.L. Does heterochromatin protein 1 always follow code? // Proc. Natl. Acad. Sc. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 16462-16469.

100. Lin W.C., Lin F.T., Nevins J.R. Selective induction of E2F1 in response to DNA damage, mediated by ATM-dependent phosphorylation // Genes Dev. 2001. - Vol. 15, № 14. - P. 1833-44.

101. Manke I.A., Lowery D.M., Nguyen A., Yaffe M.B. BRCT Repeats As Phosphopeptide-Binding Modules Involved in Protein Targeting // Science. 2003. - Vol.302. - P. 636-639.

102. Martin C., Zhang Y. The diverse functions of histone lysine methylation // Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. - Vol. 6, № 11. - P. 838-49.

103. Marx J. Possible function found for breast cancer genes // Science. 1997. -Vol. 276.-P. 531-532.

104. Mclnnes C. Progress in the evaluation of CDK inhibitors as antitumor agents // Drug Discov Today. 2008. - Vol. 13, № 19-20. - P. 87581.

105. McKinnon P. J. ATM and ataxia telangiectasia // EMBO Rep. 2004. -Vol. 5.-P. 112-116.

106. MengX., Dong Y., Sun Z. Mechanism of p53 downstream effectors p21 and Gadd45 in DNA damage surveillance // Sci China С Life Sci. — 1999. Vol. 42, № 4. - P. 427-34.

107. Mikhelson V. M. Replicative mosaicism might explain seeming contradictions in telomere theory of aging // Mechanisms of Ageing and Development.-2001.-Vol. 122, № 13.-P. 1361-1365.

108. Milner J, Ponder B, Iiughes-Davies L, Seltmann M, Kouzarides T. Transcriptional activation functions in BRCA2 // Nature. 1997. - Vol. 386.-P. 772-773.

109. Mocquet V., Laine J.P., Riedl Т., Yajin Z, Lee M.Y., Egly J.M. Sequential recruitment of the repair factors during NER: the role of XPG in initialing the resynthesis step // EMBO J. 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 15567.

110. Nakamura T.M., Du,. L.L., Redon C., Russel P. Histone H2A phosphorylation controls Crb2 rcruitment at DNA breaks, maintains checkpoint arrest, and influences DNA repair in fisson yeast // Mol. Cell Biol. 2004. - Vol. 14. - P. 6215-6230.

111. Nakayama H. RecQ family helicases: roles as tumor suppressor proteins // Oncogene. 2002. - Vol. 21, № 58. - P. 9008-21.130. 1Vatarajan A.T., Palitti F. DNA repair and chromosomal alterations // Mutat Res. 2008. - Vol. 657, № 1. - p. 3-7.

112. Neganova I., Zhang X., Atkinson S., Lako M. Expression and functional analysis of G1 to S regulatory components reveals an importantrole for CDK2 in cell cycle regulation in human embryonic stem cells // Oncogene. 2009. Vol. 28, № 1. - P. 20-30.

113. Nigg E.A. Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression? // Nature Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 1-11.

114. Nightingale K.P., O'Neill L.P., Turner B.M. Histone modifications: signalling receptors and potential elements of a heritable epigenetic code // Curr Opin Genet Dev. 2006. - Vol. 16, № 2. - P. 125-36.

115. Nonaka N., Kitajima Т., Yokobayashi S., Xiao G., Yamamoto M., Grewal S. L, Watanabe Y. Recruitment of cohesin to heterochromatic regions by Swi6/HPl in fission yeast // Nat. Cell Biol. 2002. - Vol. 4. -P. 89-93.

116. Nygren J., Cedervall В., Ericksson M., Dusinska M., Kolman A. Induction of DNA strsnd breaks by ethylene oxide in human diploid fibroblasts // Envir.Mol.Mutagen. 1994. - Vol. 24. - P. 161-167

117. Obuse C., Iwasaki O., Kiyomitsu Т., Goshima G., Toyoda Y., Yanagida M. A conserved Misl2 centromere complex is linked to hetcrochromatic HP1 and outer kinetochore protein Zwint-1 I I Nat. Cell Biol. 2004. - Vol. 6. - P. 1135 - 1141.

118. Painter R.B., Young B.R. Radiosensitivity in ataxia-telangiectasia: a new explanation // Proc Natl Acad Sci USA.- 1980. Vol. 77, № 12. -P. 7315-7.

119. Park M.S., KoffA. Overview of the cell cycle // Curr Protoc Cell Biol. -2001.-Vol. 8.-P. 8.1.

120. Perona R., Moncho-Amor V., Machado-Pinilla R., Belda-Iniesta C., Sanchez Perez /. Role of CHK2 in cancer development // Clin Transl Oncol. 2008. - Vol. 10, № 9. - P. 538-42.

121. Petronis A. Epigenetics and twins: three variations on the theme // Trends Genet. 2006. - Vol. 22. - P. 347 - 350.

122. Powell S.N., Kachnic L.A. Therapeutic exploitation of tumor cell defects in homologous recombination // Anticancer Agents Med Chem. -2008. Vol. 8, № 4. - P. 448-60.

123. Pulverer B. ATMachine // Nature Cell Biol. -2003. Vol. 5. - P. 96.

124. Radhakrishnan S.K., Gierut J., Gartel A.L. Multiple alternate p21 transcripts are regulated by p53 in human cells // Oncogene. 2006. - Vol. 25.-P. 1812-1815.

125. Rice J.C., Briggs S.D., Ueberheide В., Barber C.M., Shabanowith J., Hunt D.F., Shinkai Y., Allis C.D. Histone methyltransferases direct different degrees of methylation to define distinct chromatin domains // Mol.Cell. 2003.- Vol. 12. - P. 1591-1598.

126. Sabado Alvarez C. Molecular biology of retinoblastoma // Clin Transl Oncol. 2008. - .Vol. 10, № 7. - P.389-94.

127. Sauna К., Reinberg D. Histone variants meet their match // Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. - Vol. 6, № 2. - P. 139-49.

128. Sancar A., Lindsey-boltz L.A., Unsal-Kaqmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints // Annu.Rev.Biochem. 2004. - Vol. 73. - P. 39-85.

129. Sandoval N., Platzer M., Rosenthal A., Doerk Т., Bendix R., Skawran

130. Savill J., Fadok V., Henson P., Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 131136.

131. C. F., Miki Т., Weissman S. M., Lovett M., Collins F. S., Shiloh Y. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase // Science. -1995. Vol. 268. - P. 1749—1753.

132. Scaffidi P., Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome // Nat Med. 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 440-5.

133. Scaffidi P., Misteli T. Lamin A-Dependenl Nuclear Defects in Human Aging // Science. 2006. - Vol. 312, № 5776. - P. 1059-63

134. Sedelnikova O. A., Horikawa /., Zimonjic D. В., Popescu N. C., Bonner W. M., Barrett J. C. Senescing human cells and ageing mice accumulate DNA lesions with unrepairable double-strand breaks // Nat. Cell Biol. 2004. - Vol. 6. - P. 168 - 170.

135. Sharan S.K., Morimatsu M., Albrecht U., Lim D.S., Regel E., Dinh C., Sands A., Eichele G., Hasty P., Bradley A. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by RAD51in mice lacking BRCA2 11 Nature. 1997. - Vol.386. - P. 804-810.

136. Sherr C.J., Roberts J.M. CDK inhibitors: positive and negative regulators of Gl-phase progression // Genes Dev. 1999. - Vol.13, № 12. -P. 1501-12.

137. Sherr C.J., McCormick F.Mc. The pRb and p53 pathways in cancer 11 Cancer Cell. 2002. - Vol. 2. - P. 103-112.

138. Shi O., WangX., Ren J. Biophysical characterization of the interaction of p21 with calmodulin: a mechanistic study // Biophys Chem. 2008. -Vol. 138, №3.-P. 138-43.

139. Shiloh Y ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity // Nature Reviews. 2003. - Vol. 3. - P. 155-168.

140. Sirota N.P., Kuznetsova E.A. Spontaneous DNA damage in peripheral blood leukocytes from donors of different age // Bull Exp Biol Med. -2008. Vol. 145, № 2. - P. 194-7.

141. Smardova J., Grochova D., Fabian P., Moulis M., Smarda J., Falkova L, Ravcukova В., Vankova J., Vasova I. An unusual p53 mutation detected in Burkitt's lymphoma: 30 bp duplication // Oncol Rep. .2008. - Vol. 20, № 4. - P. 773-8.

142. So K., Tamura G., Honda Т., Homma N., Waki Т., Togawa N., Nishizuka S., Motoyama T. Multiple tumor suppressor genes are increasingly methylated with age in non-neoplastic gastric epithelia // Cancer Sci. 2006. - Vol. 97. - 1155-1158.

143. Song K., Jung Y., Jung D., Lee /. Human Ku70 interacts with heterochromatin protein lalpha // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 8321 - 8327.

144. Spivak G., Itoh Т., Matsunaga Т., Nikado O., Hanawalt P., Yamaizumi M. Ultraviolet-sensitive syndrome cells are defective in transcription-coupled repair of cyclobutane pyrimidine dimmers // DNA repair. 2002. -Vol. l.-P. 629-643.

145. Steegenga W.T., Shvarts A., Riteco N., BosJ.L., JochemsenA.G. Distinct Regulation of p53 and p73 Activity by Adenovirus El A, E1B, and E4orf6 Proteins // Molecular and Cellular Biology. 1999. - Vol. 19. - P. 3885-3894.

146. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. -1995. Vol. 267. - P.1445-1449.

147. Stiff Т., O'Driscoll M., RiefN., Iwabuchi K., Lobrich M., Jeggo P. A. ATM and DNA-PK function redundantly to phosphorylate H2AX after exposure to ionizing radiation // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 2390 -2396.

148. Strahl B.D., Allis C.D. The language of covalent histone modifications // Nature. 2000. - Vol. 403, № 6765. - P. 41-5.

149. Swift M., Morell D., Cromartie E., Chamberlin A.R., Skolnick M.N., Bishop D.H. The incidence and gene frequency of ataxia-tclangiectasia in the United States // Amer.J.Hum.Genet. 1986. - Vol. 39. - P. 573-583.

150. Takahashi A., Ohnishi T. Does gammaH2AX foci formation depend on the presence of DNA double strand breaks? // Cancer Lett. 2005. -Vol. 229. - P. 171-9.

151. Takatsu M., Uyeno S., Komura J., Watanabe M., Ono T. Age-dependent alterations in mRNA level and promoter methylation of collagen alphal(I) gene in human periodontal ligament // Mech. Ageing Dev. -1999.-Vol. 110.-P. 37-48.

152. Tanaka Т., Halicka H.D., Huang X., Traganos F., Darzynkiewich.Z. Constitutive histone H2AX phosphorylation and ATM activation, the reporters of DNA damage by endogenous oxidants // Cell cycle. 2006.-Vol.5.-P. 1940-1945.

153. Tang L., Zhang J., Xiong Y. Clone of human xeroderma pigmentosum group D cDNA and analysis of its expression and function // Sheng W11 Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. 2008. - Vol. 25, № 3. - P. 668-72.

154. Taylor A.M., Elude E., Laher В., StaceyM., McKay E., Watt J., Green S.H., Harding A.E. Variant forms of ataxia telangiectasia // J Med Genet. — 1987. Vol. 24, № 11. - P. 669-77.t

155. Thaker J., Zdzienicka M.Z. The XRCC genes: explanding roles in DNA double-strand break repair // DNA Repair. -2005. Vol. 4, № 2. - P. 303-314.

156. Tomita M., Morohoshi F., Matsumoto Y., Otsuka K., Sakai K. Role of DNA double-strand break repair genes in cell proliferation under low dose-rate irradiation conditions // J Radiat Res. 2008. - Vol. 49, № 5. - P. 55764.

157. Uziel Т., Savitsky K„ Platzer M., Ziv Y, Helbitz Т., Nehls M, Boehm Т., Rosenthal A., Shiloh Y, Rotman G. Genomic organization of the ATM gene // Genomics. -1996. Vol. 2. - P. 317-320.

158. Vagnarelli P. В., Earnshaw W. C. INCENP loss from an inactive centromere correlates with the loss of sister chromatid cohesion // Chromosoma 2001. - Vol.110. - P. 393 - 401.

159. Vakoc C. R., Mandat S. A., Olenchock B. A., Blobel G. A. Histone H3 lysine 9 methylation and HPlgamma are associated with transcription elongation through mammalian chromatin // Mol. Cell. 2005. - Vol. 19. -P. 381 -391.

160. Vaquero A., Loyola A., Reinberg D. The constantly changing face of chromatin // Sci. Aging Knowledge Environ. 2003. - Vol. 14. - P. 1 - 16.

161. Wang G., Ma A., Chow С. M, Horsley D., Brown N. R., Cowell I. G., Singh P. B. Conservation of heterochromatin protein 1 function // Mol. Cell Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 6970 - 6983.

162. Ward I.M., Chen J. Histone H2AX is phosphorylated in ATM-dependent manner in response to replicational stress // J.Biol.Chem. — 2001. Vol. 276. - P. 42462-42467.

163. Weinberg R.A. The retinoblastoma protein and cell cyclc control // Cell. 1995. - Vol. 81. - P. 323-330.

164. Westphal C., S.Rowan, C. Schmaltz, A.Elson, D.Fisher, P.Leder. Atm and p53 cooperate in apoptosis and supression ot tumorigcnesis, but not in resistence to acute radiation toxicity // Nat. Genet. 1997. - Vol. 16. - P. 397-401.

165. Wilson K.A., Stern D.F. NFBD1/MDC1, 53BP1 and BRCA1 have both redundant and unique roles in the ATM pathway I I Cell Cycle. 2008.- Vol. 7, № 22. P. 3584-94.

166. Wilson V. L., Jones, P. A. DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells // Science. 1983. - Vol. 220. - P. 1055 - 1057.

167. Wiwanitkit V. Structure of human BRCA2-RAD51 by molecular docking study // Arch Gynecol Obstet. 2007. - Vol. 276, № 6. - P. 625-7.

168. Wu L.C., Wang Z.W., Tsan J.T., Spillman M.A., Phung A., Xu X.L., Yang M.C., Hwang L.Y., Bowcock A.M., Baer R. Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product // Nat Genet.- 1996. Vol.14. - P. 430—440.

169. Yang Q., Manicone A., Coursen J.D., Linke S.P., Nagashima M., Forgues M., Wang X.W. Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint // J Biol Chcm. 2000. - Vol. 275, № 47. - P. 36892-36898.

170. Yu X., Chini C.C., He M., Mer G., Chen J. The BRCT Domain Is a Phospho-Protein Binding Domain I I Science. 2003. - Vol. 302. - P. 639642.

171. Zhang R., Chen W, Adams P. D. Molecular dissection of formation of senescent associated heterochromatin foci // Mol.Cell Biol. 2007. - Vol. 27. - P. 2343 - 2358.

172. Zhou B.-B.S. and Barte J. Targeting the checkpoint kinases: chemosensitization versus chemoprotection I I Nature Reviews. 2004. -Vol. 4. - P. 216-225.