«Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты: окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Малкова Анастасия Владимировна

• Малкова Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Малкова Анастасия Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК АББРЕВИАТУР И СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Реакции нециклических и циклических аллиламинов с электронодефицитными алкинами

1.1 Межмолекулярное взаимодействие нециклических аллиламинов с активированными алкинами

1.1.1. Реакции первичных и вторичных аллиламинов

1.1.2. Взаимодействие третичных аллил- и пропаргиламинов с активированными алкинами

1.2. Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент

1.2.1. Превращения азиридинов

1.2.2. Реакции замещённых пирролидинов и пиперидеинов через 1,3- и 1,4-цвиттер-ионы

1.2.3. Реакции частично гидрированных (изо)индолов, изохинолинов и дигидроинденопиридинов через 1,3- и 1,4-цвиттер-ионы

1.2.4. Превращения тетрагидропиридинов, конденсированных с тиофеном, фураном или пирролом

1.2.5. Реакции тетрагидрокарболинов с алкинами

1.2.6. Превращения индолотетрагидроазепинов и -гексагидроазоцинов в реакциях с алкинами

1.2.7. Реакции алкинов с другими частично гидрированными гетероциклами, содержащими скрытую аллильную группировку

1.3. Превращения четвертичных солей #-метил-#-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и оснований

1.4. Внутримолекулярные реакции четвертичных солей, содержащих в одной молекуле ^-аллильную и ^-пропаргильную группировки

1.5. Реакции алкинов с алифатическими в-аминокетонами и у-пиперидонами

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез исходных оснований Манниха и продуктов их внутримолекулярной циклизации, и их некоторые превращения

2.1.1. Синтез бис(2-ароилэтил)метиламинов, 3-ароил-у-пиперидолов и производных тетрагидро-2-азафлуоренов

2.1.2. Синтез и некоторые превращения циклических (в-амино)кетонов, гидропроизводных спиросочленённых изохинолинов и их бензоаналогов

2.1.3. Некоторые превращения спиро(3-

метилгексагидробензо[/]изохинолин) 1,2'-(тетрагидронафталинона)

2.1.4. Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния

2.1.5. Перегруппировки спиро-(#-метил-#-цианометил-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[/]изохинолиний)-1,2'-( 1'-оксо- Г,2',3',4'-тетрагидронафталин) хлорида (21а)

2.2. Изучение взаимодействия электрофильных алкинов с некоторыми синтезированными ^-нуклеофилами, содержащими аллиламинные фрагменты

2.2.1. Превращение тетрагидропроизводных пиридина и изохинолина, содержащих аллиламинные фрагменты, в присутствии ацетиленкарбоновых эфиров

2.2.2. Реакции АДКЭ с четвертичными солями производных изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинные фрагменты, в присутствии оснований

2.3. Исследование взаимодействия электрофильных алкинов с N нуклеофилами, содержащими в-аминокетонные фрагменты

2.3.1. Взаимодействие монооснований Манниха, содержащих ув-(^Н-амино)кетонный фрагмент, с электрофильными алкинами

2.3.2. Взаимодействие двойных оснований Манниха, содержащих р-(Ы-метиламино)кетонные фрагменты, с электрофильными алкинами

2.3.3. Взаимодействие пиперидинов, содержащих ув-(^Н-амино)кетонный или -спиртовой фрагмент, с электрофильными алкинами

2.3.4. Взаимодействие электрофильных алкинов с 3-ароил-у-

пиперидолами, содержащими третичную аминогруппу

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4. ВЫВОДЫ

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК АББРЕВИАТУР И СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ

А

Ar

Alk

АДКЭ

АМКЭ

Bn

Bu, n-Bu ВЭЖХ/МС

cat., кат. cis

CDCl3

ДМСО, DMSO Et

HC-HSQC

HC-HMBC

Ме

MeCN MeOH NOESY

ангстрем

арил

алкил

диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты монометиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты бензил С6Н5СН2-н-бутил СН3СН2СН2СН2-

высокоэффективная жидкостная хроматография и

тандемная масс-спектрометрия

катализатор

цис

дейтерохлороформ диметилсульфоксид этил СН3СН2-

(Heteronuclear Single Quantum Coherence) - корреляция между химическими сдвигами протонов и химическими

13

сдвигами ядер C через прямое спин-спиновое взаимодействие между ядрами.

(Heteronuclear Multiple Bond Correlation) — корреляция

13

между протонами и ядрами C, разделенными двумя или

тремя связями

метил СН3-

ацетонитрил

метанол

(Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY) - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера между ядрами 1H,

сближенными в пространстве

опе-рог без выделения промежуточных продуктов

П-, n-Pr пропил СН3СН2СН2-

/-Pr изопропил (СН3)2СН-

РСА рентгеноструктурный анализ

r.t., к.т. комнатная температура

го1 толуол

p-TosOH пара-толуолсульфокислота

гтат транс

экв. эквивалент

А кипячение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты: окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами»»

ВВЕДЕНИЕ

Взаимодействие электронодефицитных алкинов - ацетиленкарбоновых моно- и диэфиров, с ^-нуклеофилами, особенно с алкил-, арил- и гетероариламинами и азотсодержащими гетероциклами многие десятилетия привлекает внимание исследователей благодаря широкой возможности использовать подобные реакции для синтеза разнообразных новых производных гетероциклов [1-4].

Однако, данных относительно направлений взаимодействия алкинов с аллиламинами и особенно с частично гидрированными гетероциклическими соединениями, содержащими аллиламинные фрагменты в их явном или замаскированном виде (в виде арил- или гетероариламинных структур), было опубликовано очень мало вплоть до конца 20-го века. Но с 1980-х годов стали появляться практически первые основополагающие исследования в указанной области. А уже в первом десятилетии 21 -го века резко возрос интерес к изучению реакций алкинов с многообразными соединениями, которые включают аллиламинные фрагменты, что оказалось связанным с открытием большого потенциала новых направлений реакций и синтезов на этой основе природных алкалоидов и оригинальных гетероциклических соединений. В литературном обзоре представлены и анализируются те научные публикации, которые появились в основном за период с 2001 по 2014 гг.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Реакции нециклических и циклических аллиламинов с электронодефицитными

алкинами.

1.1 Межмолекулярное взаимодействие нециклических аллиламинов с

активированными алкинами

1.1.1. Реакции первичных и вторичных аллиламинов

Аллиламины, имеющие первичные или вторичные аминогруппы, легко вступают в реакции присоединения с диэфирами ацетилендикарбоновых кислот (АДКЭ) или эфиром ацетиленмонокарбоновой кислоты (пропиолатами, АМКЭ) [1-3]. При этом на первой стадии образуются промежуточные 1,3-цвиттер-ионы енаминного типа. Затем происходит перенос протона от аммонийной группы на анионный центр, что приводит к синтезу аддуктов Михаэля. Конечные продукты могут иметь строение аминомалеатов или аминофумаратов, стабилизированных стереохимически и отчасти внутримолекулярными водородными связями.

Схема 1

R __ R©H^0 R4

NH + X—==—E « * N-C=C-E -► N-C=C

R1 l?1 1 R1 1 с

* K X к X E

R =—CH2CH=CH2;

R1 = H, Alk, Ar;

X = H, E;

E = Alk

Эта реакция проходит в мягких условиях. Только в отдельных случаях, например, при высокой температуре может происходить взаимодействие первичного аллиламина с неактивированным ацетиленом или

фенилацетиленом, приводя к их дегидроконденсации с образованием пиридина или 2-фенилпиридина (360оС, проточный реактор, катализатор -фториды алюминия и кадмия /оксид алюминия; выход около 20%) [5].

1.1.2. Взаимодействие третичных аллил- и пропаргиламинов с активированными алкинами

Взаимодействие третичных аминов с алкинами должно значительно отличаться от такового первичных и вторичных аминов. Действительно, образующийся из третичного амина промежуточный 1,3-цвиттер-ион может превращаться в молекулярное соединение только с отщеплением от атома азота одной из группировок с последующей внутри- или межмолекулярной атакой какой-либо нуклеофильной частицы (например, протона от растворителя) своим С-анионным центром. Так, в случае триметиламинов алкиновый реагент вытесняет одну из ^-метильных групп, а при атоме азота остаётся винильная группа благодаря стабилизации сопряжённой енаминной связи [2, 3, 6, 7]. Проведение реакции с добавками бромида цинка [6] или хлоридов лантана, церия, олова или сурьмы [7] ускоряет ^-винилирование и увеличивает выход продукта монодеалкилирования.

Схема 2

_^ X H^Solv х Е

Alk3N + X—==—Е -► AlkH +

Alk2N© е Alk2N

Alk

В случае диметилбензиламина алкинилирование с помощью АДКЭ происходит с преимущественным отщеплением бензильного радикала и образуются диметиламиномалеаты [8].

Первые систематические исследования поведения нециклических третичных диалкилаллиламинов в присутствии алкинов описаны лишь в конце 1980-х - начале 1990-х годов [8-10].

В этих работах установлено, что в случае взаимодействия Д#-диалкил-^-аллиламинов 1, например, с АДКЭ, промежуточный цвиттер-ионный аддукт Михаэля 2 может при кипячении в ацетонитриле превращаться по нескольким маршрутам (пути а и Ь).

Схема 3

е я3

Е Е

1 2 3 4

Я = Ме, Е1, и-Рг;

Е = СООМе;

Я1'4 = Н, Ме;

Ы2,3= Н, Ме, РЬ

Так, путями гетеролиза (Ь) и последующего протонирования (из растворителя) из него может элиминироваться одна К-алкильная группа и образовываться при этом #-алкил-#-аллил-#-малеат 4. Может также отщепляться и аллильная группировка с образованием Д#-диалкил-#-малеата 3 (выход 16-43%). Основным же реакционным каналом аддукта Михаэля является азаперегруппировка типа кляйзеновской (путь а). Эта [3,3]-перегруппировка сопровождается миграцией двойной связи и приводит к 1-(Д#-диалкиламино)-2-аллилмалеатам 5 (выход 43-64%, кипячение 2-20 ч.) [8, 9]. Использование протонных катализаторов (типа толуолсульфокислоты) позволяет стабилизировать промежуточные соли аммония и снизить температуру рассмотренной реакции до комнатной при выходах продуктов аллильной перегруппировки 5 от 31% до количественных [10].

Некоторые диалкиламины, имеющие (формально) ^-дегидроаллильную группу (алленовую или пропаргильную) также вводились в реакции

алкинилирования. Так, в работе [11] сообщалось, что после смешивания аминоаллена 6 с алкинами при температурах от - 40оС до + 50оС из реакционных смесей были выделены производные циклобутена 7 и 2,3-азепина 8. Причём в отдельном опыте было показано, что при нагревании до 120оС этот циклобутен превращается в 7-членный гетероцикл 8, в построении которого принимает участие одна ^-метильная группа.

Схема 4

Ме X—==—Е Н2С^Ме2 ^

H2C=C=CH-N ---_ I //

1 - -40 С - +50 С у1-Ч

Ме X Е К

Ме

7 8 Е = СООМе, СОМе, СОРг; | 120°С_^ X = Н, Ме

В случае Д#-диалкил-#-пропаргиламинов 9 при их кипячении в толуоле в присутствии терминальных алкинов и бромида цинка ожидаемое С-Ы-сочетание также не происходит. Вместо него наблюдается окислительно-восстановительная реакция кросс-дегидросочетания, катализируемая солями цинка, которая приводит к образованию 1,6-енинов 10, связанных между собой атомом азота [12].

Схема 5

я2

Я2 Я1 Я1 = Ме, г-Рг, и-Рг, РЬ;

Я3, /к , „ Я = Н,Ме;

N Я1 =—к5 N ' '

_ _^ I Я3 = Ме, г'-Рг, г'-Ви, Вп;

гпВг2, Ы., 110°С, 24Ь = Н> Ме> «"Ви;

Я4 Я4 Я5 = РЬ, п-о<Л, г-Ви, СОСЖ, С6Н4-Х (X = 2-Ме, З-Ме,

10 4-Ме, 4-ОМе, 2-СР3, 4-СР3), 2-парЫу1(-ОМе-6)

1.2. Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент

1.2.1. Превращения азиридинов

Азиридины, имеющие С-винильные 11 или С-арильные 13 заместители (т.е., включающие в свою структуру очевидные или скрытые ^-аллильные группировки), реагируют с алкинами преимущественно с расширением трёхчленного цикла до пиррольного или азепинового [13].

В данном случае скорость [3,2]-сигматропной перегруппировки цвиттер-иона А и раскрытия гетероцикла превышает прототропный сдвиг и образуется не обычный аддукт Михаэля, а производное азепина 12.

Схема 6

11 Е = СООМе А 12

Однако С-арилзамещённые азиридины 13 [14-17] и их оксазепинопроизводные 16 [18] даже при нагревании (или облучении ультрафиолетовым светом) сначала превращаются в #-илиды В, которые взаимодействуют с АДКЭ по типу 1,3-диполярного циклоприсоединения, формируя (дигидро)пирролы 14, 15.

РЬ

я1

N

I

Я 13

100°С (Ьу)

©© РЬ к'

I

я в

Я = ¡-Рг, РЬ, С6Н4ОМе-4; Я1 = РЬ, СООМе; Е = СООМе

К

РЬ

N

I

Я 14

+

Я1

РЬ

Е Е

Л

N

I

Я 15

Я1

Схема 8

х-

А, Ы.

Аг = РЬ, С6Н4Вг-2, С6Н4С1-4; X = Н, Ме, РЬ, Е; Е = СООМе

1.2.2. Реакции замещённых пирролидинов и пиперидеинов через 1,3-

и 1,4-цвиттер-ионы

В 1994 г. было установлено [10], что михаэлевское присоединение АДКЭ к азоту аллиламинного фрагмента таких 1-метил-2-винилзамещённых азациклоалканов, как пирролидин или пиперидин 18, приводит в присутствии толуолсульфокислоты или кислот Льюиса к расширению гетероциклов: до 9-членного азонинового (в случае пирролидина) или до 10-членного азецинового (в случае пиперидина) (вещества 19). [3,3]-Перегруппировка в пирролидиновом производном требует низких температур, а в пиперидиновом хорошие выходы наблюдаются при мягком нагревании.

N Ме

18

р-ТвОН, СНС13 4-72Ь '

Е = СООМе; п = 0,1

п = О, -30°С - -15°С; п= 1,+20°С-+65°С

Однако конформационно более жёсткий аллиламинный фрагмент в 1-метил-3-метиленпиперидине образовывал только стабильный обычный аддукт Михаэля протонированный растворителем без расширения пиперидинового цикла до 8-членного азоцинового гетероцикла [10]. В то же время внутрициклическое расположение всей аллиламинной группы в тетрагидропиридине 21 благоприятствует протеканию рециклизации промежуточного 1,3-цвиттер-иона и образованию в этом случае тетрагидроазоцина 22 [19, 20].

Схема 10

СН2 Е Е

Ме 20

И3

А.*2 Е

N Я1 21

Е = СООМе

Ял Я2

22

Я1 = Ме, Вп; Я2 = Ме, Е1:; Я3 = ОМе; Е = СООЕг

1.2.3. Реакции частично гидрированных (изо)индолов, изохинолинов и дигидроинденопиридинов через 1,3- и 1,4-цвиттер-ионы.

Азабензонорборнадиены 23 реагируют с алкинами в присутствии хлоридов рутения с образованием дигидробензо[§]индолов 24 с высокими

14

регио- и стереоселективностями [21, 22]. Аналогично протекает реакция дециклизации-рециклизации и без бензольного ядра.

Схема 11

Е = СООЕ1;;

У = Ме, Е1:, Ви, РЬ, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс

Несимметрично замещённые изоиндолины 25 имеют два скрытых аллиламинных фрагмента (оба симметрично расположенные бензиламинного типа). Но реагирует с алкинами с расщеплением только тот фрагмент, который содержит К(2)-С(3)-связь, образуя после рециклизации дигидроазепин 26 [23]. В случае 4-формильного заместителя расщепление дигидропиррольного цикла сопровождается протонированием цвиттер-ионного анионного центра (Н+ от растворителя) и замыканием дигидрофуранового кольца и образованием серии дигидроизобензофуранов 27 [24]. Подобная региоселективность, по-видимому, контролируется стабилизацией промежуточного цвиттер-иона через водородную связь с орто-расположенной СН2ОН- или СНО-группой.

Схема 12

26

МеС1Ч, - 10°С - + 20°С К = С6Н3(ОМе)2-3,4; X = СН2ОН; Е = СООМе

МеОН (МеС1Ч) Х = СНО

25

Я = г-Рг, (СН)3ОМе, Вп; X = СН2ОН, СНО; У = Н, Е; Е = СООМе

Замещённые 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины 28 вполне селективно реагируют с алкинами, превращаясь через 1,3-цвиттер-ионы с разрывом только связи С(1)-Ы(2) и расширением тетрагидропиридинового цикла на два атома угдерода винильного типа. Выходы тетрагидробензазоцинов 29 колеблются от 31 до 83% в зависимости от наличия и строения заместителей [25-27].

Схема 13

28 29

Я

Я = Н,ОМе;

Я1 V Я1 = Ме, Вп, РЬ, С4Н4ОМе-4, С6Н4Р-4, С6Н4Р-2,

С6Н4СР3-4, С6Н4Ж>2-4, 2-Ри; Я2 = Н, Ме, С6Н4Ме-4,С6Н4Р-4, С6Н4СООМе-4; X = Н, СООМе; У = СОМе, СООМе, Те

Следует отметить, что наличие сразу двух заместителей в положениях 1 и 3 у изохинолинов типа 28 [28] или у гомологичных 2-этилтетрагидро-3Я-бенз-2-азепинов [29] стерически предотвращает рециклизацию в азоцины или в азонины. В этих случаях получены лишь продукты расщепления -замещённые аминоалкилбензолы.

Интересно, что если на 2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин подействовать терминальными алкинами в присутствии галогенидов меди (5 мол.%) и трет-бутилгидропероксида (1 экв; 100оС), то вместо расщепления бензиламинного фрагмента по связи С(1)-Ы(2) происходит каталитическая активация связи С(1)-Н, которая приводит к окислительному С-С-сочетанию этого атома углерода с алкином и образованию 1 -алкинилпроизводного тетрагидроизохинолина [30]. Подобная реакция происходит и на 1-фенилпиперидине и на Д#-диметиланилинах.

В [31-34] изучены реакции тебаина 30, содержащего экзометиленовую группу при С(3)-атоме пиперидинового фрагмента, с пропиолатами, и найдено, что происходил процесс расщепления-рециклизации исходного алкалоида с формированием гексагидроазоцинового кольца в соединении 31.

Авторы предположили, что этому процессу способствовало наличие метоксигруппы и миграция двойной связи диенового фрагмента.

Схема 14

Е = СООМе

1.2.4. Превращения тетрагидропиридинов, конденсированных с тиофеном, фураном или пирролом

В работах [35-41] систематически изучены реакции алкинов с замещёнными тетрагидротиенопиридинами и установлена зависимость направленности превращений от строения исходных реагентов. Так, в случае [3,2-с]-сочленения гетероколец в основном наблюдается ^-винилирование и расщепление только по связи С-Ы аллиламинного фрагмента замещённых тиофенов [35-37]. При переходе к [2,3-с]-сочленению (исходные 32) получаются и продукты рециклизации - тетрагидротиено[3,2-^]азоцины 33. Выход подобных продуктов расширения цикла резко уменьшается в аналогичной реакции тетрагидробензотиено[2,3-с]пиридинов [37-40], но остаётся хорошим при замене бензоконденсированного фрагмента на

пиримидоновый [41]. В обоих случаях образуются также с выходом 20-35% тетрагидроспиро [2-метиленбензотиофен- или пиримидоно-3,4' -пиридины].

Схема 15

Я = Ме, Е1:, г'-Рг,Вп; Е = СООМе

Бензофуро(тетрагидро)пиридины 35 превращаются в реакциях с алкинами в производные азоцина 36 и спиро[бензофуро-3,4'-тетрагидропиридины] 37 (выход 15-30%) [42]. Последние обладают свойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Схема 16

х-

.^Ме МеСК ог МеОН

35

Я1 = Ме, X = Н, Е; Е =СООМе

37

Я2 =— , Я3 = СН2; Я2 = Ме, Я3 = ОН

В [43-45] впервые сообщалось, что тетрагидропирроло[3,2-с]пиридины 38 превращаются при действии АДКЭ или этилпропиолата в тетрагидропирроло[2,3-^]азоцины 39 (бензол или ацетонитрил, комнатная температура; выход 15-42%) и побочные продукты расщепления - пирролы 40. Проведение реакции в спиртовых средах приводит только к продуктам расщепления типа 40, в которых вместо 3-винильной группы присутствует алкоксильная.

\leCN

X = Н, Е; Е = СООМе

+

39

Я = Я1 = Н, Ме, Вп;

Я2 = СНО, СОСР3 Ас, СН=С(СТчГ)2;

Я3 = Н, СН=СН2

Я = Я1 = Ме;

Я2 = Н, СНО, СОСБз;

Я3 = Н, СН=СН2

1.2.5. Реакции тетрагидрокарболинов с алкинами

Карболины обладают высокой реакционной способностью в отношении активированных алкинов, но часто невысокой селективностью взаимодействия. Так, у-карболины 41 дают в ацетонитриле очень сложные смеси продуктов и только в метаноле селективность взаимодействия с АДКЭ заметно возрастает и удаётся выделить в основном продукты расщепления пиперидеинового кольца по С-Ы-связи аллильного фрагмента - индолы 42, и лишь в одном случае продукт рециклизации - азоциноиндол 43 [46].

Схема 18

МеО.

МеОН

41

Я = Ме, Е1;, г-Рг; Я1 = Н, Б, ОМе; Е = СООМе

Переход к Р-карболинам 44 также приводит к разнообразным продуктам расщепления 46, расширения пиперидеинового кольца на два атома углерода (индолоазоцины 45, выход 31-92%), а иногда на четыре (индолоазецины 47, выход 5%) [47-49]. Выход указанных продуктов и их строение определяется

строением заместителей в исходных карболинах и алкинах, кислотностью растворителей, наличием катализатора (иодид меди, 1-метилпиррол).

Схема 19

45

X-

МеСЫ -10 (кув 20°С - 40°С

N11

МеОН (То1), I

44

МеСК (МеОН)

47

Я = Ме, Е1, Аг; Я1 = Вп, г-Рг; Я2 = СНгЯ1; X = Н, Е; Е = СООМе

46

Реакция 2-аллил-1-винил-у#-карболинов 48 с избытком АДКЭ в основном приводит к производным индолоазецина 49 (выходы 10-68%) [50]. Экзоциклический аллильный фрагмент не участвует в реакции, и расщеплению в промежуточном 1,3-цвиттер-ионном аддукте подвергается С(1)-Ы(2)- связь, принадлежащая сразу двум аллиламинным фрагментам. В последующей рециклизации и миграции двойной связи участвует экзоциклический терминальный атом углерода, что позволяет расширить 6-членный гетероцикл до 10-членного. При этом выделены минорные продукты замещения 2-аллильной группы на малеатную и 1,2-дизамещённые индолы.

Схема 20

48

49

Я = НДв, Вое; Е = СООМе

Пирроло[2,1-а]-у#-карболины 50 реагируют с АДКЭ по нескольким маршрутам с расщеплением обеих С-Ы-связей всех трёх аллиламинных фрагментов и с последующими рециклизациями и формированием новых циклоалкановых и азациклоалкановых фрагментов (гетероциклы 51-53) [51, 52]. В присутствии хлорида олова (случай Я = -(К1)С=СИ2) в основном происходит диеновый синтез с образованием пентацикла 54.

Схема 21

7)—< \ Е ,,

\ ¡ГХ

Е = COOAlk (Alk = Ме, Et, i-Bu); 4--N rK ГТ

R = Н, R1C= СН2 (R1 = Н, Ме) „ I J^/TA

' lsE / нн

Е

53 (42-65%)

Аналогичное бензопроизводное типа 51 выделено в реакции индоло[2,1-а]-#-карболина [53]. В этой же работе сообщается об успешной трансформации диазапентацикла, содержащего пяти- и шестичленные ядра в тетрациклическое производное 56, которое содержит десятичленный (азециновый) азацикл.

Схема 22

R

I Е

X-Y = —С ^ —С=С— —С=С —. В ОН ' Е Н ' НОН2С Н '

R = Н, Е; Е = СООМе

1.2.6. Превращения индолотетрагидроазепинов и -гексагидроазоцинов в реакциях с алкинами

Индолотетрагидроазепины 57 более селективно реагируют с алкинами превращаясь в основном в тетрагидроазониноиндолы 58 - продукты расщепления-циклизации, и в некоторое количество замещённых индолов 59 [54, 55].

57

Е X

58

59

Схема 23

ОМе Я

Я= Е^ Вп; Я1 = Н, Ме, Б; X = Н, Е; Е = СООМе

Региоспецифическая перегруппировка наблюдается при взаимодействии винорелбина 60 с электрофильными алкинами. В исходном алкалоиде происходит при этом расширение 8-членного азагетероцикла (с разрывом гетероаллильной С-Ы-связи) до 10-членного азецинового цикла (соединение 61) [56].

Схема 24

N , х нАг СООМе

60

МеСЫ, 20°С, 2Ь

N /

Н Аг СООМе

61

Аг =

МеО

Е = СООМе, СООЕ1:, СООВп; X = Н, СООМе, СОЫНВп, СОИНг-Рг, СОМШ-Ви

1.2.7. Реакции алкинов с другими частично гидрированными гетероциклами, содержащими скрытую аллильную группировку

Реакционная способность бензонафтиридинов в реакциях с алкинами в значительной степени зависит от природы заместителей [57-59]. Так, 10-метилтетрагидробензо[£][1,6]нафтиридины 62 оказались инертны в отношении алкинов (за исключением производного нафтиридина с Я = /-Рг и этилпропиолата - в этом случае выделен с низким выходом только продукт расщепления тетрагидропиридинового фрагмента - хинолин 63). Наличие амидной или цианогруппы при С(10) позволило активировать аналогичные нафтиридины. Однако вместо ожидаемых продуктов расщепления-рециклизаций с расширением пиперидеинового кольца до азоцинового не происходило из-за возникновения стабилизированных циклоаммонийилидов и ряда стабильных продуктов их превращений 64-66.

я3 = н, у = сн=сн

Я = Ме, г'-Рг, Вп; Я1 = Н, Вг, Б, Ж)2; Я2 = Ме, С(ЖН2, СМ; X = Н, Е; У = СОМе, Е; Е = СООЯ

Пиперидеиновое кольцо, сочленённое с 4-оксопиримидиновым, также как и в большинстве рассмотренных выше случаев, подвержено расщеплению-рециклизации с образованием в данном случае тетрагидроазоцинопиримидинов 68 и замещённых пиримидонов 69 [60-63].

о

х-

МеОН

68

О

МеО. х ъгн

I

Я

69

Я = Ме, Вп, г-Рг; Я1 = Ме, РЬ, БМе; X = Н, СООМе; У = СОМе, СООМе

Пирролы 70 и индолы, конденсированные по С-Ы-связи с гексагидропиразином и имеющие общий узловой атом азота, реагируют с АДКЭ с образованием только продуктов расщепления, например, пирролов 71 [64]. Однако при их реакции с терминальными алкинами они также трансформируются и в продукты рециклизации с расширением пиперазинового кольца в тетрагидроазоциновое (соединение 72; выход до 1135%) [65-66].

Схема 27

МеСНМеОН ¿3 ? ^ МеОН, Н20 к3 \ Ме N ^^Я2 ]

70 I

Е

71 Я1 = Ме, С6Н4Ме-4;

Я2 = Ме, Е1:; Я3 = Н, СБз; Я4 = Н, Ме;

X = СООМе, СОМе, Те; Е = СООМе

2-Фенил-1,3-бензотиазины 73 образуют в реакциях с АДКЭ оба возможных промежуточных 1,3-цвиттер-иона (А и А'), из которых далее формируются два региоизомерных продукта 74 и 75 расширения тиазинового цикла [67]. Аллиламинный и аллилтиольный фрагменты показывают почти одинаковую активность при расщеплении-рециклизации и образовании 5,6-дигидро-2Я- и 4Я-1,5-бензотиазоцинов.

В [68-70] установлено, что алкины реагируют неселективно с N метилтетрагидробензо-1,4-диазепинами и их пирролопроизводными. При этом в основном в случае метилпропиолата удалось выделить с малыми выходами продукты винилирования и производные бензо- или бензопирролоазонинов. При использовании в этих реакциях некоторых МН-, БН- и СН-кислот удаётся выделить продукты их присоединения к промежуточным цвиттер-ионным фрагментам расщепления.

Производное 1,4-тиазепина 76 под действием пропиолата превращается с выходом 22% в тетрагидротиазонин 77 [71]. В то же время его оксааналог 76 реагирует с алкинами только с расщеплением гетероцикла по аллиламинному фрагменту, давая с выходами от 26 до 84% замещённые бензолы 78.

Схема 29

Ме я2

МеО

X = О, МеОН Д/1 . ' Ме

О

ОМе Ме

78 (26-84%)

Я = Н, Ме; Я1 = Ме, ОМе; Я2 = Ме, РЬ; У = Н, СООМе; Е = СООМе;

1.3. Превращения четвертичных солей Мметил-М-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и оснований

Действие оснований на циклоаммонийные соли Ы-метил-Ы-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния может привести к образованию промежуточных 1,2-цвиттер-ионов (Ы-илидов). Очевидно, что в присутствии электронодефицитных алкинов при этом возможна

-5

переориентация их электрофильной атаки с Бр -атома азота (как это было во всех выше рассмотренных примерах образования 1,3-цвиттер-иона) на карбанионный центр илида. В таком случае следует ожидать образования уже иного - 1,4-цвиттер-иона, а, следовательно, и формирования из 6-членного пиперидеинового кольца не 8-членного азоцинового, а 9-членного азонинового. Действительно, это новое направление взаимодействия алкинов с производными тетрагидропиридиния было недавно подтверждено в работах [72-75]. Так, при взаимодействии тетрагидропиридиний бромида 79 с АДКЭ в присутствии триэтиламина при 20оС образуется производное пирролидина 81. Однако проведение реакции при кинетическом контроле (- 20оС) изменяет направление трансформации пиперидеинового кольца - оно превращается в 1,5,8,9-тетрагидро-2Я-азониновое (выход соединения 80 составил 31%). Процесс начинается в обоих случаях с генерирования Ы-илида А, к анионному центру которого присоединяется электрофильный алкин, образуя 1,4-цвиттер-ион В. Последний претерпевает затем либо [1,4]-сигматропную перегруппировку с расширением 6-членного гетероцикла до азонинового (соединение 80; путь Ь) либо происходит 1^3-ацильный сдвиг с образованием при этом илида В (путь а), который претерпевает [3,2]-сигматропную перегруппировку с сужением пиперидинового цикла (пирролидин 81).

Аналогичная возможность образования тетрагидроазониновой системы показана на четвертичной соли тетрагидроизохинолиния.

Показано также, что галогенид 2-метил-2-метоксикарбонилметил-1-фенил-2,3-дигидро-1Я-тетрагидроиндено[2,1-с]пиридиния 82 под действием триэтиламина генерирует соответствующий метилид и в присутствии АДКЭ, преобразовывается в 1,4-цвиттер-ион, что позволяет синтезировать труднодоступное производное тетрагидроиндено[2,1-с]азонина 83 [74, 75]. Участие в расщеплении-рециклизации циклического аллиламинного участка пиперидеинового фрагмента, а не экзометиленового коррелирует с данными работы [10].

Схема 31

Е

Е = СООМе

Впервые новое направление превращения четвертичных солей 9-бензил-3-метил-3-этоксикарбонилметил (или 3-цианометил- или 3-ароил)-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболиния 84 в гексагидропроизводные азонино[4,5-£]индола 85 (выходы от 16 до 75%) было продемонстрировано в [76, 77]. Реакция происходит при действии АДКЭ в присутствии щёлочи в условиях межфазного катализа (дихлорметан/ 50%-ный раствор №ОИ, 20оС, 12 ч.). Сначала под действием щёлочи образуются 1,2-цвиттер-ионы, карбанионный центр которых атакуется АДКЭ с образованием промежуточных 1,4-цвиттер-ионов. Последние претерпевают затем расщепление по связи С(4)-Ы(3) и рециклизацию с включением в новый возникающий гетероцикл триады углеродных атомов цвиттер-ионного фрагмента.

Схема 32

Е = Е

Ка0Н/Н20 (50%) СН2С12, 20°С

84

85

Я = СООЕ1,С^

Е = СООМе; X = Вг, С1;

Ме

О

Вг

Ме

О

О Ме

1.4. Внутримолекулярные реакции четвертичных солей, содержащих в одной молекуле М-аллильную и Мпропаргильную группировки

В книге [78] и обзоре [79] обобщены результаты многолетних исследований по необычным внутримолекулярным перегруппировкам солей четвертичных аммониевых солей типа 86, содержащих при атоме азота наряду с аллильной группировкой 3-винил- или 3-арилпропаргильную

группы. В основном при этом происходит реакция типа диенового синтеза, катализируемая основанием.

Схема 33

Реакция обычно протекает в интервале температур 20 - 90оС в присутствии 1.5-экв. водной щёлочи на 1.0 экв. исходной соли. Считают, что сначала происходит прототропный сдвиг в пропаргильном фрагменте с образованием аллена А. Затем следует внутримолекулярное [4+2]циклоприсоединение с формированием аммонийных солей (дигидро)изоиндолиния 87 и 88. Последние могут также претерпевать трансформацию (через расщепление и дегидрогалогенирование) в производные нафталина (типа 89). В некоторых случаях не исключается образование ^-илидов, линейных продуктов перегруппировки Стивенса и расщепления.

В [80-84] эта реакция получила развитие на солях аммония 90, имеющих при атоме азота по две пропаргильных группировки. И в этих случаях также успешно протекала внутримолекулярная циклизация с образованием изоиндолиниевых производных (и солей 91 и свободных оснований 92).

я3

Я1>

-я4

е

в

.N0 Я2 \ -

<э

20 -85°С

Я

X

90

-]-Я -А1кХ

92

Я = Н, Ме, С1; Я1 = Я2 = Ме, Е1:; Я1 = Ме, Я2 = РЬ; Я3 = Н, Ме; Я4 = Н, РЬ; Я5 = Ме, Е1;, РИ

В последующих экспериментальных работах было открыто новое направление перегруппировки-циклизации, катализируемой основанием, четвертичных солей 93, содержащих 4-гидроксибутинильный фрагмент, которая приводит к получению производных фурана 94, 95 [85-87]. При наличии соседней аллильной группы циклизации до дигидрофурана предшествует образование промежуточного илида А. А в случае присутствия 3-арилпропиновой группы происходит циклоприсоединение (типа диенового синтеза с образованием соли изоиндолиния В) с последующим расщеплением соли и циклизацией до дигидрофурана.

Схема 35

Ме

е

он

ОН

-НС1 Я* = -С(Ме)=СН2; Х = С1

ОН

<э

ОН

93

Я1

X = С1, Вг

-^>Ме;

^ Ме

я-ы

Я = Е1, Рг, Ви, (СН2)4 (СН2)5 (СН2)20(СН2)2

1.5. Реакции алкинов с алифатическими в-аминокетонами и у-

пиперидонами

в-Аминокетоны проявляют разнообразные химические свойства, потенциал которых велик благодаря наличию в структуре этих соединений нескольких высоко реакционноспособных группировок атомов: карбонильной и аминной групп и двух связывающих их активированных метиленовых или метиновых фрагментов. Подобные соединения широко используются в частности для синтезов многих базовых гетероциклов, что освещено в обзорных работах [88-91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малкова Анастасия Владимировна, 2017 год

« - - N

/ I

Ме Ме

Ме

99 А 100

Я = Н, В; Е = СООМе

Подобное превращение демонстрирует значительную нуклеофильность анионного центра промежуточного цвиттер-ионного центра аддукта Михаэля. Проведение этой реакции в дейтерохлороформе показало возможность отщепления дейтерона (или протона) от апротонного растворителя О-анионным центром второго промежуточного циклоаммонийного цвиттер-иона А. Авторы не обнаружили присутствие в реакционной смеси трихлорметана и предполагают, что ^-деметилирующим агентом и акцептором отщепляющейся метильной группы может служить

исходный амин 99, образуя четвертичную соль типа © ©

Ме3МСН2С(Ме)2С(РЬ)=0 СС13.

Пиперидоны с вторичным у#-аминокетонным фрагментом 101 присоединяют электрофильные алкины с образованием в случае АДКЭ транс-аддуктов А цвиттер-ионного типа, которые могут под влиянием сильно делокализующей СООМе-группы трансформироваться в цис-аддукты В [96-98].

Оба аддукта способны отщеплять протон либо внутримолекулярно (от аммонийной МН-группы) либо от протонного растворителя (особенно от метанола), что приводит к обычным молекулярным енаминам (малеаты и акрилаты 102; пути а и а'). Впервые строго доказана возможность протекания внутримолекулярной атаки карбанионным центром цвиттер-иона В карбонильного атома углерода. Подобная нуклеофильная атака-циклизация более выгодна стерически для цис-аддукта В (чем для транс-аддукта в случае реакции с АДКЭ; путь Ь). В результате при взаимодействии пиперидонов (только с Х = Я = Ме и только с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты) были получены по данным РСА производные 4-гидрокси-2,3-дегидрохинуклидина 103. Их выход колебался в зависимости от природы растворителя в пределах 58-86%. Однако, диэтиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, равно как и дицианоацетилен в аналогичных условиях давали лишь обычные аддукты

Схема 38

102

Е

103

Михаэля, а гексафторбутин-2 вовсе не реагировал с пиперидонами 102 [97, 99].

Анализ научной литературы, представленной в настоящем обзоре, свидетельствует, что в последние два-три десятилетия в тонком органическом синтезе большое внимание стали уделять элекрофильным сигматропным перегруппировкам, в которых принимают участие промежуточные N+(1)-C-(n)-цвиттер-ионы (например, перегруппировка Стивенса и ей подобные превращения). Подобные цвиттер-ионы могут возникать из алкиламмонийных фрагментов различных четвертичных солей под действием оснований в виде 1,2-цвиттер-ионов (^-метилидов) или в результате присоединения по Михаэлю электродефицитных алкинов к азоту алкиламинного фрагмента (в виде 1,3-цвиттер-ионов). В обоих случаях присутствие алкинов в реакционной смеси приводит к большому разнообразию возможных маршрутов реакций. При этом в случае третичных аминов, особенно имеющих в качестве заместителя аллильную группировку атомов интерес к их химии значительно возрастает благодаря возможности перехода к промежуточным 1,4-цвиттер-ионам. Трансформациии подобных цвиттер-ионов могут протекать с расщеплением ^^связи, образованием новой С-С-связи и удлинением линейной части исходной молекулы, а при наличии циклоаммонийного фрагмента и к процессам рециклизации с расширением исходного азагетероцикла сразу на два или три атома углерода. В тех случаях, когда в исходных соединениях присутствуют в-аминокетонные фрагменты, возникает новый (практически очень мало изученный) путь их взаимодействий с электрофильными алкинами. Выявление новых направлений превращений соединений, имеющих аллиламинные или в-аминокетонные фрагменты, в присутствии активированных алкинов и разработка на этой основе методов синтеза ранее труднодоступных соединений представляется актуальной задачей в органической химии и химии гетероциклов.

В связи с этим целью настоящей диссертационной работы было:

1) синтезировать исходные соединения, имеющие аллиламинные или ß-аминокетонные фрагменты, и изучить некоторые пути их реструктуризации и функционализации;

2) изучить основные направления взаимодействия синтезированных соединений, имеющих аллиламинные фрагменты (^-нуклеофилов), с электрофильными алкинами;

3) изучить основные направления взаимодействия соединений, имеющих ß-аминокетонные фрагменты (^-нуклеофилов), с электрофильными алкинами;

4) изучить строение получаемых при этом новых азагетероциклических соединений и с помощью интернет-программы PASS* [http : //pharmaexpert. ru/pas sonline/] оценить потенциал виртуальной биологической активности некоторых из них.

'Диссертант выражает благодарность создателям и владельцам этой программы за предоставление доступа к ней и получения результатов по вероятной биоактивности синтезированных в работе веществ

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез исходных оснований Манниха и продуктов их внутримолекулярной циклизации, и их некоторые превращения

В первом разделе приводятся данные по синтезу базовых исходных соединений, имеющих аллиламинные или в-аминокетонные фрагменты, и изучению некоторых путей их реструктуризации и функционализации. Полученные при этом соединения использованы затем (во втором и третьем разделах этой части диссертации) в качестве ^-нуклеофилов для определения основных направлений их трансформаций в присутствии электрофильных алкинов.

2.1.1. Синтез бис(2-ароилэтил)метиламинов, 3-ароил-у-пиперидолов и производных тетрагидро-2-азафлуоренов

Исходные двойные основания Манниха - бис(2-ароилэтил)метиламины 1а и 1Ь (схема 1) синтезированы мультикомпонентной конденсацией ацетофенона или ацетилтиофена, формальдегида и метиламина в условиях реакции Манниха. Выбор этих (и других оснований Манниха, рассмотренных ниже) в качестве исходных веществ, содержащих в-аминокетонные фрагменты, обоснован кроме того ещё и тем, что имеется обширная литература по проявлению ими в эксперименте разнообразной биологической активности.

о

Д. + МеТЧН, • НС1 к Ме 2

О

сн2о

н

я

N Ме 1а, Ъ

О

Я

он

гЛ.

<э

Я ОН о

я

N Ме

2а, Ь

1. НВг, А

ёГ

2. ОН

1-За Я = РЬ;

1Ь, 2Ь Я = 1МорЬва-2-у1

Эти аминокетоны затем действием водной щёлочи превращены в соответствующие 3-ароилзамещённые у-пиперидолы 2а, Ь. Подобные 3-ароилпиперидоны обладают различной биоактивностью (антагонисты кокаина и ингибиторы белков-транспортёров допамина).

При кипячении пиперидола 2а в ИБГ происходит внутримолекулярная электрофильная циклизация и дегидратация с образованием известного тетрагидроиндено[2,1 -с]пиридина 3а.

Новое основание Манниха 1с получали конденсацией 1-ацетилнафталина с формальдегидом и бензиламином (в соляной кислоте; кипячение 2 ч.). Кипячение двойного основания 1с в 48%-ной бромистоводородной кислоте (8 ч) привело к не описанному ранее 9-(1-нафтил)-2-бензил-1,2,3,9а-тетрагидробензо[/]-2-азафлуорен 3Ь. Из смеси 2-ацетилнафталина с метиламином и формальдегидом (кипячение в соляной кислоте, а затем в бромистоводородной) был синтезирован в одну техническую стадию (без выделения основания Манниха) 9-(2-нафтил)-2-метил-1,2,3,9а-тетрагидробензо[^]-2-азафлуорен 3с (схема 2).

О^Ме

РЬСН21ЧН2 сн2о,н

А

©

зь

Ы—У НВг

РЬ

о

Ме

©

1. МеКН2 СН20, Н, Д

2. НВг, А

Зс

2.1.2. Синтез и некоторые превращения циклических (Р-амино)кетонов, гидропроизводных спиросочленённых изохинолинов и их бензоаналогов

Не описанное ранее спиросоединение 4 было синтезировано нами конденсацией циклогексанона с формальдегидом и метиламином нагреванием этой смеси в присутствии бромистоводородной кислоты (схема 3). Эта каскадная реакция протекает аналогично конденсации указанных выше ациларенов. В данном случае сначала образуется основание Манниха типа А (которое нам не удалось выделить), претерпевающее затем внутримолекулярную обратимую циклизацию альдольного типа с образованием у-пиперидола 4.

Схема 3

о

©

1.Ме*Ш2СН20,Н, Д

2. №ОН

О

О

N О Ме 4

А

В связи с тем, что структура вещества 4 содержит фармакофорный у-

38

пиперидольный фрагмент и может по предсказаниям интернет-системы PASS обладать (с вероятностью 86%) анальгетической активностью, мы проанализировали тонкое стереохимическое строение этого соединения

На рисунке 1 представлен общий вид молекулы 8а-гидрокси-3-метилпергидроспиро[изохинолин-1,2'-циклогексан]-1'-она 4.

Все три насыщенных цикла молекулы 4 обозначенные на рисунке 1 как А (пиперидиновый), В (циклогексановый) и С (2-циклогексаноновый) принимают обычные конформации почти идеальных кресел. Циклы А и В в конденсированном бициклическом фрагменте имеют ожидаемое стерически наиболее предпочтительное транс-транс сочленение. Тем не менее, небольшие искажения в геометрии спиро-атома углерода С4, все-таки, присутствуют. Это удлиненные расстояния в случае связи С8р3—С8р2 (длина связи С4—С1' составила 1.5393(12) А) и в случае связи С8р3—С8р3 (длина связи

* Выражаю благодарность д.х.н., Хрусталеву Виктору Николаевичу за проведение анализа, обсуждение и предоставление данных РСА.

методом РСА^.

01'

Рисунок 1. Молекулярная структура спиросоединения 4.

С4-С4А составила 1.5726(12) Â), а также существенно увеличенный по сравнению с идеальным значением (109.5°) угол C1'-C4-C4A (114.36(7)°).

Л

Атом азота N2 имеет пирамидальную конфигурацию (сумма валентных углов

Л

при атоме азота N2 равна 328.0(2)°). Соединение 4 имеет три асимметрических центра при атомах углерода C4, C4A и C8A и может образовывать восемь различных диастереомеров. Кристалл соединения 4 является рацематом и состоит из энантиомерных пар диастереомеров с относительной конфигурацией хиральных центров - rac-4S*,4AS*,8AS*.

В кристалле молекулы 4 образуют водородно-связанные цепочки вдоль направления [100] посредством водородных связей O1-H1O...N2 (1+., y, z) [O...N 2.8967(10), H...N 2.195(12) Â, ZO-H...N 142.3(12)°] (рисунок 2). Цепочки расположены на ван-дер-ваальсовых расстояниях.

Рисунок 2. Водородно-связанные цепочки соединения 4 вдоль оси а. Водородные связи O—H...N показаны штриховыми линиями.

В случае а-инданона или а-тетралона при их нагревании с метиламином и формальдегидом в кислой среде были получены двойные основания Манниха 5а, Ь (схема 4). Новый бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин 5а получен с выходом 43%, бис[(тетрал-1-он-2-ил)метил]метиламин 5Ь получен с выходом 47%.

Схема 4

+ MeNH2 • НС1 + СН20

© 1. Н, А

2. ОН

г©

5а, b

5а л = 0; 5bn = 1

Спиропроизводные 6а и 6Ь были получены с выходами 38% и 47%, соответственно, одностадийным превращением (без выделения промежуточных двойных оснований Манниха 5а, Ь) исходных а-инданона или а-тетралона последовательным кипячением сначала в хлористоводородной кислоте, а затем в 48% бромистоводородной кислоте (схема 5).

Схема 5

о

©

МеЬМ2 СН20, Н, А

5а, 6а п = 0; 5b,6bn= 1

Поскольку в соответствии с предсказаниями интернет системы PASS соединение 6b может обладать с высокой вероятностью антинейротоксической, антиэпилептической и антипаркинсонической активностью, мы изучили возможность увеличения выхода этого продукта альтернативным путём - двухстадийным синтезом (схема 6).

1. НВг, 48%, Д

Зэ

2. ОН

5а, b

6а, b

о

о

о

1. НВг, 48%, А (огНзБОф 50%, А)

©

МеКН2 СН20, Н, А

5Ь

6Ь

8

Сначала нагреванием исходной смеси тетралона с параформом и МН2Ме в растворе соляной кислоты получали гидрохлорид бис(1-оксотетрагидронафтилметил)метиламина 5Ь с выходом 78%. Затем эту соль Манниха в отдельном опыте нагревали в 48%-ном растворе НВг или в 50%-ной Н2Б04. При этом происходила циклоконденсация с образованием спиросоединения 6Ь, которое выделяли с выходами 42% или 60%, соответственно (в расчете на соль 5Ь). В обоих случаях выделенные образцы спиросоединения 6Ь были охарактеризованы температурами плавления, масс-спектрами и спектрами ЯМР 1Н. Соединение 6Ь было также охарактеризовано нами впервые в виде оксима (см. экспериментальную часть). Таким образом, в случае применения двухстадийного метода и использования бромистоводородной или серной кислот на стадии циклоконденсации удалось значительно увеличить выход базового продукта 6Ь. Прежде чем начать изучение его реакционной способности и возможности функционализации мы впервые проанализировали тонкое стереохимическое строение этого соединения методом РСА и уточнили его стереохимические характеристики. На рисунке 3 представлен общий вид молекулы спиро-соединения 6Ь.

Рисунок 3. Молекулярная структура спиро-соединения 6Ь.

1,2,3,6-Тетрагидропиридиновый (А), 1,3-циклогексадиеновый (В) и 2-циклогексеновый (В) циклы молекулы 6Ь принимают конформации, соответственно, несимметричного полукресла (атомы С и N выходят из плоскости, проведенной через остальные атомы цикла А, соответственно, на 0.613(3) и -0.135(3) А) и несимметричных полуванн (атомы С4А и С5 выходят из плоскости, проведенной через остальные атомы цикла В, на 0.422(3) и 0.814(3) А; атомы С1 и С3 выходят из плоскости, проведенной через остальные атомы цикла В, на 0.232(3) и 0.755(3) А). Подобные конформации циклов определяются конкуренцией двух факторов - стремлением центрального спиро-атома углерода С1 сохранить тетраэдрическую координацию и стерическими эффектами. Тем не менее, искажения в геометрии спиро-атома углерода С1 все-таки присутствуют. Это удлиненные в случае связей Сspз-Csp2 расстояния С1-С10В (1.529(2) А) и С1-С1' (1.532(2) А),

а также существенно уменьшенный по сравнению с идеальным значением

1' 1 2

(109.5°) угол С -С -С (104.6(1)°). Угол между плоскостями двух бензольных

43

циклов (С и Е) равен 62.85(6)°. Атом азота N имеет пирамидальную конфигурацию (сумма валентных углов при атоме азота N равна 332.4(3)°).

В кристалле молекулы 6Ь образуют (рисунок 4) цепочки вдоль направления [001] посредством водородных связей C9-H9...N3 (х, 1-у, -0.5+z) [С..^ 3.534(2), Н..^ 2.59 А, ZC-H...O 171°]. Упаковка цепочек стопочная вдоль оси Ь.

Рисунок 4. Водородно-связанные цепочки соединения 6Ь вдоль оси с. Водородные связи С-Н..^ показаны штриховыми линиями.

Превращение соли 5Ь в спиросоединение 6Ь происходит по типу внутримолекулярной альдольно-кротоновой конденсации, то есть, через промежуточный спирт 7, который в кислой среде может подвергаться дегидратации. При обработке соли Манниха 5Ь водным раствором гидроксида натрия (90оС), нами впервые было выделено 10Ь-гидроксипроизводное 7 (выход 32%, схема 7).

о

о

№ОН, 20%, Д

N О Ме

5Ь

7

8

Следует подчеркнуть, что вещество 7 содержит в качестве фармакофорной структурной единицы 4-арил-4-гидроксипиперидиновый фрагмент в связи с чем представляет интерес для испытаний на биологическую активность, т.к. 4-арил-у-пиперидолы и их производные

транквилизирующими свойствами и широко используются в медицине.

При обработке соли двойного основания Манниха 5Ь щёлочью нами впервые было выделено из реакционной среды (кроме спирта 7) ещё одно вещество - спирохромен 8 (выход 25%). Его образование наблюдалось нами также при нагревании той же четвертичной соли в кислых средах, а также при нагреваниии четвертичной соли пентацикла 6Ь в присутствии гидрида натрия. Строение спирохромена было подтверждено нами данными спектрального и рентгеноструктурного анализов (рисунок 5, схема 8).

обладают анальгезирующими, противовоспалительными

и

Формирование молекулы спирохромена 8 происходит, по-видимому, через дезаминирование исходной двойной соли Манниха до 2-метилентетралона (В), который затем подвергается последующей [4+2]гетероциклодимеризации по Дильсу-Альдеру (схема 8).

Схема 8

о

N Ме

5Ь

О

№ОН, 20%, А

-МеШ2

2.1.3. Некоторые превращения спиро(3-метилгексагидробензо[[]изохинолин)1,2'—(тетрагидронафталинона)

Базовое спиросоединение 6Ь содержит аллиламинный фрагмент, способный к окислительным превращениям по типу открытых в нашей лаборатории реакций а-оксо-Ду-дигидроксилирования, С-С-сочетания с СН-

кислотами и C-N-сочетания с ароматическими NH-кислотами тетрагидропиридиновых соединений, содержащих аллиламинные фрагменты.

С целью изучения общности указанных оригинальных окислительных реакций и установления возможности модифицировать структуру базового спиросоединения 6b, которое включает высокореакционный аллиламинный фрагмент, а также с целью повышения потенциала его биологической активности мы осуществили эти реакции. Из указанных направлений окисления субстрата 6b мы прежде всего попытались осуществить его 4-оксо-4а,11Ь-дигидроксилирование (1.5 экв. KMnO4/H2O/MeCN, 25оС, 1 ч). Однако, при этом ожидаемый диоллактам 11а не образовался, а окисление привело только к получению промежуточного лактама 9, выделенного с выходом 65% (схема 9).

Схема 9

КМп04 25 °С, lh

NaBH4

6b

10

Его структура подтверждается данными масс-спектра, ИК-спектра (появление амидной полосы поглощения при 1623 см-1) и спектра ЯМР 1Н, в котором синглетный сигнал протонов ^-метильной группы сместился на 0.61 м.д. в слабое поле. Восстановлением кетонной группы в соединении 9 натрийборгидридом был получен спирт 10, интересный для тестирования, например, на анальгетическую активность.

Рассмотрение пространственного строения исходного соединения 6Ь

(см. рис. 3) действительно указывает на наличие определенных стерических

затруднений, создаваемых в частности, спиросочлененным фрагментом

тетралона для атаки перманганат-анионом тетразамещенной олефиновой

связи и ее последующему дигидроксилированию. Тем не менее, ожидаемый

47

диоллактам 11а (схема 10) удалось получить с выходом 34% после длительного выдерживания исходного соединения 6b в присутствии 5-кратного избытка окислителя и увеличения времени реакции (25оС, 48 ч).

Схема 10

КМп04

25 °С, 48h

6b

lib

Более жесткие условия окисления привели не только к лактамизации и последующему цис-дигидроксилированию, но и к появлению в реакционной смеси ряда побочных продуктов окисления. По данным ВЭЖХ-МС, кроме целевого лактамдиола 11а, например, было зафиксировано образование тетраоксопроизводного 11b с m/z 375 (выделить в чистом виде его не удалось), который, по-видимому, мог образоваться при последующем деструктивном окислении диоллактама 11а с разрывом связи С4а-С10Ь

Реакционная способность аллиламинного фрагмента в 4-арилтетрагидропиридиновой части молекулы 6b в реакциях окислительного кросс-сочетания также оказалась не высокой. Так, с ацетоном в изученных условиях (от 0 до 40оС) исходное спиросоединение 6b не дает ожидаемого продукта C-C-сочетания типа 12, а по данным ВЭЖХ-МС при этом образуется лишь лактам 9 (с выходом до 60%). Тем не менее в случае 1,1,1-трифторацетона или 4-бромацетофенона из реакционной смеси выделены (с выходами 15 и 8%, соответственно) 4-(ацилметилен)замещенные спиросоединения 12 и 13 (схема 11).

12,13 6Ь 14,15

12 Я = СР3; 14 Я = С6Н4Р-4;

13Я = С6Н4Вг-4 15Я = С6Н3Вг-2,Ж>2-4

Наличие одного синглетного сигнала протонов Ы-метильной группы в спектрах ЯМР !И, выделенных соединений 12, 13 свидетельствует о том, что продукты выделены в виде одного геометрического изомера. Их экзометиленовый фрагмент, по-видимому, имеет ^-конфигурацию, что коррелируется со стерическими препятствиями, которые создаются Ы-метильной группой.

Проведение аналогичной реакции окисления соединения 6Ь в присутствии 4-фторанилина или 2-бром-4-нитроанилина привело к образованию продуктов С-Ы-сочетания - 4-арилиминопроизводных 14 и 15, выделенных с выходами (22 и 11%, соответственно).

Таким образом, на примере спиросочленённого пятициклического соединения 6Ь впервые показана возможность а-оксо-Ду-дигидроксилирования его пиперидеинового фрагмента, а также окислительного кросс-сочетания с СН-кислотами и с анилинами.

2.1.4. Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния

С целью изучения химических превращений и биологической активности четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния нами были синтезированы соли 16-21.

Замещённые производные 1-метилпиперидина 2а, Ь, тетрагидропроизводных 2-метил-2-азафлуорена 3а и 2-метилизохинолина 18а кватернизовали хлорацетонитрилом в полярном растворителе при нагревании. Соответствующие четвертичные соли 16, 17 и 18Ь, с получены при этом с хорошими выходами виде белых порошков (схемы 12 - 14).

Схема 12

Я ОНО Я ОНО

к С1СН'СТ Г-г-я

_ . СН3С^Д L©J г1°

N 3 N

Ме Ме СН2СЫ , „ _

* 2а, 16а Я = РЬ;

2а, Ь 16а, Ь 2Ь, 16Ь Я = ИиорЬеп-2-у1

Схема 14

С1СН2СК ог

вгСН(С00Ег)2

N.

Ме

18а

©

На1 ы-сня'я2

Ме

18Ь,с

18Ь Я1 = Н, Я2 = СТЧГ, На1 = С1; 18с Я1 = Я2 = СООЕ1:, На1 = Вг

Бензопроизводные тетрагидро-2-азафлуоренов 3Ь, с трансформировали аналогичным образом в четвертичные соли 19а и 19Ь-Г взаимодействием с различными галоидными алкилами (схема 15).

Гч

У

зь

РЬ

Ме1

19а

Ме

Я-СН2 На1

Я

На®

Ме

Зс

19Ь-Г

Ь Я = СЪГ, На1 = С1; с Я = СООЕ1, На1 = Вг;

О ==

<1Я = —1М^ъМе,На1 = Вг;

О /=х

Вг , На1 = Вг;

е Я =

Г Я = СН(СООМе)2, На1 = Вг

Спиросочленённые производные гидроизохинолинов 4 и 6Ь превращены в соответствующие четвертичные соли 20 и 21 (схема 16).

Схема 16

О!

N Ме

О

ВгСН2СО(Ж

©

Мех СН2СООЕг 20

©

Вг

6Ь

Я-СН2 На1

©

На1 X ° Ме СН2Я

21а-с

а Я = Ш, На1 = С1; Ь Я = СООМе, На1 = Вг;

О /=Ч

СЯ=—"-ч УВг;На1 = Вг

2.1.5. Перегруппировки тиро-(М-метил-М-цшнометил-1,2,3,4,5,6-гексагидробензоЦ]изохинолиний)-1,2'-(1 '-оксо-1 ',2',3',4'-тетрагидронафталин) хлорида (21а)

На примере четвертичной соли 21а нами были изучены основные направления ее возможных перегруппировочных процессов под действием оснований. Перегруппировки проводились при кипячении соли 21а в абсолютном диоксане в присутствии гидрида натрия. Реакции заканчивались через 3-5 часов (контроль ТСХ). В реакционную массу добавляли равный объем воды для растворения галогенида натрия, органические вещества экстрагировали диэтиловым эфиром. Выделенный кристаллизирующийся остаток разделяли на хроматографической колонке с силикагелем (элюент -гексан-этилацетат, от 10:1 до 1:1). В результате были выделены четыре продукта реакции (схема 17). Два соединения (22, 23) имели одинаковые пики молекулярных ионов с m/z 368.

Схема 17

N

Ме CH2CN 21а

NaH

О О А 4—/abs.

Nq О Ме CHCN

Детальное молекулярное строение изомеров 22 и 23 (выходы 19% и

7%, соответственно) установлено на основании данных РСА (рисунок 6 и 7).

52

Рисунок 6. Молекулярная структура соединения 22.

Рисунок 7. Молекулярная структура соединения 23.

Образование этих двух конечных региоизомерных структур можно

представить, допустив промежуточное формирование из соли 21а под

действием оснований двух биполярных циклоаммонийных структур, в

53

которых отрицательный заряд локализован внутри пиперидеинового кольца -в его а-положении (форма Б) или в его у-положении (форма Е, при миграции двойной связи] (схема 18). В первом случае происходит (1,2)-сигматропный сдвиг цианметильной группы с образованием соединения 22, а во втором -(1,4)-сигматропный сдвиг с миграцией двойной связи в положение С(4)-С(4а) и образованием его региоизомера 23.

Схема 18

[1,2-зЫй]

21а

22

Найденные изменения типов перегруппировочных процессов по Стивенсу в данном случае (вместо ожидаемой рециклизации пиперидеинового цикла в азепиновый наблюдаются внутримолекулярные электрофильные процессы перецианалкилирования), по-видимому, связаны с увеличением жёсткости каркаса исходной молекулы за счёт спиросочленения.

В случае солей 21Ь-с продукты Стивенса типа 22 и 23 не удалось выделить из-за образования трудноразделяемой многокомпонентной смеси продуктов. Кроме указанных соединений 22-23 в некоторых опытах наблюдался довольно большой выход спиро-3,4,5,6-тетрагидро-2Я-бензо[^]хромен-2,2'-(1,,2,,3',4,-тетрагидронафталин-1,-она) 8.

2.2. Изучение взаимодействия электрофильных алкинов с некоторыми синтезированными М-нуклеофилами, содержащими аллиламинные

фрагменты

Большая часть полученных в первом разделе соединений использована во втором и третьем разделах в качестве ^-нуклеофилов для определения основных направлений их трансформаций в присутствии электрофильных алкинов.

2.2.1. Превращение тетрагидропроизводных пиридина и изохинолина, содержащих аллиламинные фрагменты, в присутствии ацетиленкарбоновых эфиров

2-Азабицикло [2.2.1]гептены 24а, Ь, содержащие ^-бензилзамещённые тетрагидропиридиновые фрагменты, которые включают аллиламинный структурный элемент с третичной аминной группировкой, взаимодействуют с активированными алкинами, образуя продукты с трансформацией азабицикла. В случае использования АДКЭ (при соотношении реагентов 1:1) получены с выходом 69% и 42% тетрагидропроизводные циклопентапиридина 25а, Ь - продукты перегруппировки шестичленного азагетероцикла через промежуточный 1,3-цвиттер-ион (схема 19).

N

Я

СНС13

24а, Ь

25а, Ь

снсц

24а, 25а Я = Н, Е = СООМе; 24Ъ, 25Ь Я = Ме, Е = СООМе

Строение соединений 26а, Ь подтверждено данными ЯМР *И. На основании данных инверсных гетероядерных корелляций HC-HSQC и НС-НМВС можно сделать вывод о наличии спин-спинового взаимодействия С7-Н6, С6-Н7, С5-И7, С5-И7а, С6-И7а, С6-И4а с характерными константами для циклопентенового сопряженного цикла.

Проведение реакции азабициклогептена 24а с двухкратным избытком приводит к формированию продукта трансформации исходного азабицикла сразу с участием сразу двух молекул метилпропиолата - конечное производное азоцина 26 образуется через промежуточный 1,5-цвиттер-ион (схема 20).

Схема 20

н-

СНС13 24а

В случае взаимодействия спиропроизводного тетрагидроизохинолина 6Ь АДКЭ нам не удалось зафиксировать образование ожидаемого

производного азоцина Г. Вместо него были выделены только продукты расщепления промежуточного 1,3-цвиттер-иона - Ы-малеат 27а и производное спирохромена 8 (схема 21).

Схема 21

6Ь

Е = СООМе

О

N Me

27а

Подобное расщепление имеет место и при реакции двойного основания Манниха 5Ь с АДКЭ или метилпропиолатом (выделены только Ы-винилированные монооснования Манниха 27а, Ь и также хромен 8) (схема 22).

Схема 22

27Ь

Следует отметить, что полученные в этом разделе данные по затруднению расширения спирозамещённого пиперидеинового кольца в тетрагидроизохинолине 6b до азоцинового (когда реакция должна протекать через 1,3-цвиттер-ион) коррелируют с данными об отсутствии его ожидаемого расширения по Стивенсу до азепина при обработке основаниями хлорида ^-(цианометил)производного 6b - четвертичной соли 21a (когда реакция происходит через образование 1,2-цвиттер-иона).

2.2.2. Реакции АДКЭ с четвертичными солями производных изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинные фрагменты, в присутствии оснований

Нами установлено, что хлорид 2-метил-2-цианометил-1-фенил-2,3-дигидро-1Я-тетрагидроиндено[2,1-с]пиридиния 17 реагирует с АДКЭ в присутствии оснований с образованием тетрагидроиндено[2,1-с]азонина 28а, выделенного с выходом 63% (схема 23).

Схема 23

Е

В спектре ЯМР 1Н производного инденоазонина 28а наблюдаются трехпротонный синглетный сигнал ^-метильной группы (при 3.20 м. д.) и шестипротонный синглет двух СООМе групп при олефиновом фрагменте (3.72 м. д.). В области 2.94 и 4.06 м. д. обнаруживаются два дублетных сигнала от протонов 1-СН2-группы с одинаковой большой геминальной

л

КССВ (J 16.9 Гц), что указывает на то, что атом азота находится в положении 2 гетероцикла. Наконец, интересно отметить, что метиновый протон Н-7 дает уширенный мультиплетный сигнал в слабом поле при 6.236.30 м. д. (в исходном соединении 3а аналогичный протон резонирует в области 6.78-6.86 м. д.). Эти данные, в совокупности с наличием в масс-спектрах выделенных продуктов пиков молекулярных ионов [М]+ и данными ИК спектров (см. эксп. часть) подтверждают строение производного инденоазонина 28а.

Аналогично происходит синтез 2-метил-4,5-диметоксикарбонил-3-фенил-14-(1-нафтил)-1,2,3,9-тетрагидробензо[£]индено[2,1-с]азонина 28Ь из четвертичной соли 19а и АДКЭ (схема 24).

Схема 24

он

Л-рь

19а

28Ъ Е = СООМе

Производное азонина 28Ь выделено с низким выходом (10%), что связано с образованием многокомпонентной смеси продуктов реакции. Его структура подтверждена данными спектра ЯМР 1Н, в котором наблюдаются следующие сигналы: трехпротонный синглет при 2.50 м. д. от К-СИ3 группы, два трехпротонных синглета при 3.49 и 3.79 м. д. от двух СООМе-групп, синглет 4.47 м. д. интенсивностью 2Н от протонов при 1-С, синглет 4.74 м. д. от протона при 3-С. Сигнал протона при 7-С наблюдается в виде дублета при 8.50 м. д. Такое положение сигнала протона при 7-С, видимо, объясняется дезэкранирующим влиянием бензольного кольца бензоинденовой системы, которая оказывается сближенной с ним в пространстве.

Нами изучена также возможность протекания аналогичной перегруппировки четвертичных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния 18Ь, с под действием основания в присутствии АДКЭ. Перегруппировка наблюдалась только в случае соли 18Ь, имеющей пространственно незатруднённые заместители при атоме азота (схема 25).

18Ь, 29а Я1 = Н, Я2 = ОЧ, На1 = С1; 18с Я1 = Я2 = СОСЖ, На1 = Вг; Е = СООМе

Производное бензо[^]азонина 29а выделено при этом с выходом 27%. Методом РСА установлено его молекулярное строение, имеющее необычное 4,5-расположение олефиновой связи в девятичленном гетероцикле (рисунок 8). По-видимому, 1,4-сигматропная перегруппировка-рециклизация происходила с последующим прототропным сдвигом - миграцией двойной связи из аллиламинного положения в енаминное. Следовало ожидать, что вторая двойная связь в девятичленном гетероцикле, возникающая при введении остатка АДКЭ, должна была располагаться при атомах С-5 - С-6 соединения 29а. Однако, её сдвиг, по-видимому, обусловлен появлением в конечном соединении дополнительного п,п-сопряжения этиленовой связи в цианоенаминном фрагменте.

По данным РСА соединения 29а, конформацию девятичленного гетероцикла можно описать в виде искаженного кресла, в котором атомы N 3,С-4,С-7 и С-7а задают центральную плоскость, а атомы С-5 и С-6, с одной стороны, и С-1, С-2 и С-11а, с другой, значительно отклоняются от этой плоскости по разные стороны. Молекула имеет ^-конфигурацию заместителей при двойной связи С-4 - С-5. Соединение 29а хирально, содержит асимметрический атом углерода С-6. Кристалл является рацематом.

Рисунок 8. Молекулярное строение соединения 29а.

Установить протекание аналогичных перегруппировочных процессов таких четвертичных солей, как спиро(гексагидробензоизохинолиний-1,2'-(1'-оксотетрагидронафталинон) галогениды 21а-с в щелочных условиях в присутствии АДКЭ нам не удалось. Из сложных многокомпонентных смесей при этом нам удавалось выделить лишь исходное соединение 6Ь - продукт расщепления исходных солей (отщепления от атома азота R-метиленовой группировки). Его выход составлял от 12 до 45% в зависимости от строения исходной соли и природы использованного основания (водная щёлочь или триэтиламин).

Таким образом, в присутствии электронодефицитных алкинов возможна

-5

переориентация их электрофильной атаки с sp -атома азота (как это было установлено на многих примерах образования 1,3-цвиттер-ионов - см. литературный обзор) на карбанионный центр илида. В подобных случаях активированные алкины как электрофильные ловушки могут присоединяться с образованием 1,4-цвиттер-иона. Последний может трансформировать 6-членный пиперидеиновый цикл не в 7-членный азепиновый гетероцикл [за счёт (1,2)-сигматропного сдвига по Стивенсу] и не в 8-членный азоциновый

[за счёт (1,3)-сигматропного сдвига], а в 9-членный азониновый [за счёт (1,4)-сигматропного сдвига] гетероцикл.

2.3. Исследование взаимодействия электрофильных алкинов с N нуклеофилами, содержащими р-аминокетонные фрагменты

в-Аминокетоны проявляют разнообразные химические свойства, потенциал которых велик благодаря наличию в структуре этих соединений нескольких высоко реакционноспособных группировок атомов: карбонильной и аминной групп и двух связывающих их активированных метиленовых или метиновых фрагментов: >N<-CHn-CHm->C=O. Подобные соединения используются для синтезов многих базовых гетероциклов, но в научных публикациях имеется мало данных о превращениях соединений, содержащих в-аминокетонные фрагменты, которые реагируют этими фрагментами с электронодефицитными алкинами. Известно лишь, что в-аминокетоны, которые имеют первичные или вторичные аминогруппы вступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированным ацетиленам с образованием промежуточных ^1)+-С(3)--цвиттер-ионов, которые чаще всего при этом превращаются в ^-винилированные аддукты (реакция Михаэля). Последние затем в редких случаях могут образовывать производные тетрагидропиридина, хинолина и хинуклидина.

2.3.1. Взаимодействие монооснований Манниха, содержащих р-(МИ-амино)кетонный фрагмент, с электрофильными алкинами

Мы прежде всего изучили взаимодействие алкинов с линейными монооснованиями Манниха (в-аминокетонами 30а-с, имеющими вторичные аминогруппы). Представляло интерес изучить возможность их превращения взаимодействием с АДКЭ в соответствующие производные пиперидин-4-олов. Предполагалось, что промежуточные 1,3-цвиттер-ионы могут нуклеофильно атаковать своим карбанионным центром атом углерода карбонильный группы. Было однако установлено, что они без нагревания

легко вступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированным ацетиленам с образованием промежуточных ^1)+-С(3)--цвиттер-ионов, которые затем превратились в ^-винилированные аддукты Михаэля - малеаты и акрилаты 31а-с (схема 26).

Схема 26

Е

30а-с 31а-с

30а, 31а Я = Н, X = Е = СООМе;

ЗОЬ, 31Ь Я = С1, X = Е = СООМе;

30с, 31с Я = Ме, X = Н, Е = СООМе;

Мы пытались также осуществить реакции циклизации термическим путём как на примере этих смесей так и на индивидуальных N винилпроизводных аминокетонов 31а-с (200оС в даутерме или при СВЧ-облучении). Однако во всех изученных случаях из образовавшихся сложных многокомпонентных смесей удавалось выделить с невысокими выходами лишь исходные основания Манниха и/ или их винилированные производные.

2.3.2. Взаимодействие двойных оснований Манниха, содержащих метиламино)кетонные фрагменты, с электрофильными алкинами

Представляло также интерес изучить взаимодействие алкинов с двойными основаниями Манниха - доступными Ж-метил-ДЖ-бис(2-ароилэтил)аминами 1а, 1Ь. Эти третичные амины содержат по два N алкильных заместителя, имеющих в ^-положении рекционноспособную оксогруппу, что затрудняет предсказание направления реакции. Нами установлено, что при использовании АДКЭ протекала каскадная реакция, которая привела к получению в обоих случаях неожиданных продуктов

двойной циклизации 32, 33, которые имеют строение полизамещённых азабицикло[3.3.1]нонанов (схема 27).

Схема 27

1а, 32 Я = РЬ, Е = СООМе;

1Ь, 33 Я = ШюрЬеп-2-у1, Е = СООМе

Мы полагаем, что каскадная реакция начинается с атаки аминами 1а, Ь

активированного ацетилена (присоединение по Михаэлю) с формированием

промежуточных 1,3-цвиттер-ионов С и последующей внутримолекулярной

нуклеофильной атаки их С-анионным центром одного из двух карбонильных

атомов углерода. При этом происходит первая циклизация с образованием 4-

оксипиперидеинового ядра в О-анионной форме Н. Анионы С и Н могут

отщепить протон от хлороформа (растворителя) и превратиться в (с потерей

атомом азота метильной или малеатной группы) в устойчивые молекулярные

продукты, например, в нейтральные ^-малеатные производные. В нашем

случае их образование не удалось зафиксировать в реакционной смеси

методом ВЭЖХ/МС. Это, по-видимому, связано с тем, что далее быстро

протекал каскадный процесс превращения О-анионов типа Н в

моноциклические С-анионы типа I, которые вследствие их

внутримолекулярной нуклеофильной атаки по второй свободной

карбонильной группе (вторая циклизация) трансформировались в

бициклические О-анионы типа Л. Последние затем отщепляли протон от

65

растворителя и, теряя метильную группу от атома азота, превращались в энергетически устойчивые дигидроксипроизводные

азабицикло[3.3.1]нонанов 32, 33.

Таким образом, на этих примерах превращений бис(2-ароилэтил)метиламинов с ацетилендикарбоновым эфиром впервые показана возможность оригинального синтеза производных 1-азабицикло[3.3.1]нонана. В соответствии с предсказанием интернет-системы PASS, соединения 32, 33 могут являться субстратами CYP2H с вероятностью 74% и 65%, соответственно. Кроме того соединение 32 может быть ингибитором мембранной проницаемости (68%), а соединение 33 - проявлять спазмолитическое действие (88%).

В настоящем разделе изучены также направления взаимодействия активированных ацетиленов с двойным в-аминокетоном - основанием Манниха бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламином 5а, содержащим третичную аминогруппу. В этом случае основание Манниха также содержит два заместителя, имеющих в ^-положении от аминогруппы оксогруппу, что затрудняет предсказание направления реакции этого симметричного в-аминодикетона с активированными ацетиленами - метиловыми эфирами ацетилендикарбоновой и ацетиленмонокарбоновой кислот. Нами установлено, что в обоих случаях протекали домино-реакции, которые привели к получению неожиданных совершенно различных по структуре продуктов гетероциклизации. Так, в случае использования АДКЭ конечным продуктом оказался 3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Я-индено[2,1-с]пиридин 34 (схема 28).

о

о

Е

Е

5а

К

Е

Е

Ме

-н2о

Ме

34 Е = СООМе

Каскад реакций, по-видимому, начинается с электрофильной атаки амина 5а активированным ацетиленом и формирования промежуточного 1,3-цвиттер-иона К. Этот фрагмент имеет две сильные электроноакцепторные метоксикарбонильные группы. Наиболее удалённая от азоний-катиона группа сильнее делокализует С-анионный заряд, стабилизируя аминомалеатную форму цвиттер-иона и, тем самым, увеличивая стерически его способность к внутримолекулярному нуклеофильному присоединению к кетонной группировке. По-видимому, именно это способствует внутримолекулярной циклизации с образованием промежуточного 1,5-цвиттер-иона в виде 4а-оксиинденопиперидеина Ь. В 1,5-цвиттер-ионе Ь затем происходит перенос протона от уходящей СН2-арильной группы на О-анион c нейтрализацией атома азота и формированием молекулярного инденопиперидеинола N. В нашем случае инденопиперидеинол N не удалось зафиксировать в реакционной смеси методом ВЭЖХ/МС, что, по-видимому, связано с его быстрой дегидратацией, формирующей энергетически более выгодную сопряжённую диеновую систему в конечном дигидро-2-азафлуорене - продукте 34. Его строение подтверждено спектральными данными. В его масс-спектре присутствует пик (М + 1) 300. В ИК-спектре наблюдается две полосы поглощения, относящихся к карбоксильным

группам двух сложноэфирных фрагментов при 1680 и 1741 см-1, в спектре ЯМР 1Н синглетный сигнал протонов ^-метильной группы сместился на 0.6 м.д. в слабое поле относительно аналогичного сигнала в исходном аминокетоне 5а, а в области 3.79-3.93 м. д. появились два синглетных сигнала (3Н каждый) от протонов двух метоксикарбонильных групп.

Реакция у#-аминокетона 5а с электрофильными алкинами оказалась очень чувствительной к природе используемого алкина. Так, при замене АДКЭ в реакции с у#-аминокетоном 5а на метилпропиолат неожиданно образуется соединение 35, имеющее строение 5-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2'-индан]-Г-она. В этом случае рассмотренный выше путь взаимодействий с АДКЭ становится кинетически не реализуемым (схема 29).

Схема 29

5а

О

ы

Е = СООМе

На первой стадии рассматриваемого процесса происходит обычное

образование 1,3-цвиттер-иона О. Далее, по-видимому, вместо

внутримолекулярной нуклеофильной атаки С-анионом кетонной группы в

цвиттер-ионе О происходит обратимая кето-енольная таутомерия енола Р.

При этом допущении формируется енол Р, содержащий аллиламинную

группировку, которая претерпевает 1,3-сигматропный сдвиг с образованием

промежуточного аниона О. Последний затем внутримолекулярно

68

циклоконденсируется по альдольно-кротоновому пути и через спирт Я превращается в конечный продукт 35.

Кроме того в реакционных смесях, полученных по обоим рассмотренным выше маршрутам, методом ВЭЖХ/МС обнаружено присутствие енаминов 8 с М+ м/г = 259 (в реакции с пропиолатом) и М+ м/г = 317 (в реакции с АДКЭ; их, к сожалению, не удалось выделить в индивидуальном виде) (схема 30). Они, по-видимому, могли образоваться из цвиттер-ионов О путём внутримолекулярного сдвига протона от инданонового фрагмента к С-анионному центру с одновременным отщеплением одной 2-метиленинданоновой группы М. В обеих мультикомпонентных реакционных смесях этот продукт М, имеющий пик молекулярного иона М+ с м/г = 144 также был идентифицирован методом

В то же время в случае реакции АМКЭ или АДКЭ с у#-аминокетоном 5Ь который является гомологом аминокетона 5а, вместо ожидаемых целевых соединений типа 34 или 35 были получены и охарактеризованы только акрилат 27а и малеат 27Ь, гомологичные вышеуказанным енаминам 8 (см. схему 21 в разделе 2.2.1).

Таким образом найдены необычные пути превращения двойного основания Манниха бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламина в производное 2-азафлуорена - 3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Я-