Прегравидарная подготовка женщин с репродуктивными нарушениями при хроническом гипопластическом эндометрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зиновьева Ольга Сергеевна

• Зиновьева Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зиновьева Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГИПОПЛАСТИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез формирования «тонкого эндометрия» при гипопластическом варианте хронического эндометрита, значение для репродуктивных неудач

1.2. Диагностика «тонкого эндометрия». Изучение рецептивности эндометрия: проблемы, пути решения

1.3. Лечение гипопластического варианта хронического эндометрита и «тонкого эндометрия»

1.3.1. Эрадикационный этап лечения

1.3.2. Восстановительный этап лечения

1.4. Использование прогностических моделей в репродуктивной медицине

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы

2.2. Дизайн исследования

2.3. Клиническая характеристика пациенток

2.4. Методы исследования

2.4.1. Клинические методы

2.4.2. Инструментальные методы

2.4.3. Лабораторные методы исследования

2.4.4. Статистические методы исследования

Глава 3. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ВКЛЮЧЕНИЕМ СОЧЕТАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНО-ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ

ГИПОПЛАСТИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И РЕПРОДУКТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

3.1. Дифференцированные подходы к назначению эрадикационной терапии у пациенток хроническим гипопластическим эндометритом и репродуктивными нарушениями

3.2. Воздействие комплексного лечения с использованием сочетанной плацентарно-лазерной терапии на уровень IL-6 в менструальной крови пациенток в сопоставлении с традиционной терапией

3.3. Влияние комплексного лечения с включением сочетанной плацентарной и инфракрасной лазеротерапии на ультразвуковые и допплерометрические характеристики хронического гипопластического эндометрита в сравнении с традиционной терапией

3.4. Морфологическая картина и рецепторные свойства эндометрия у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом и нарушением репродуктивной функции и влияние на них сочетанной плацентарно-лазерной терапии

3.4.1. Морфологическая и ИГХ характеристика эндометрия

3.4.2. Возможности флуоресцентного иммуноцитохимического исследования у пациенток с «тонким эндометрием»

3.4.3. Влияние совместного воздействия сочетанной плацентарной и инфракрасной лазерной терапии на морфологию и рецептивность «тонкого

эндометрия»

Глава 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЛАЦЕНТАРНО-ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ В ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКЕ ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ГИПОПЛАСТИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ И НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ СОЧЕТАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНО-ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ

ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ГИПОПЛАСТИЧЕСКИМ

ЭНДОМЕТРИТОМ

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в диагностике и лечении бесплодия и невынашивания беременности, ассоциированных с эндометриальным фактором [Павлова М.В., 2020; Лызикова Ю.А., 2020; Маслова М.А., 2021], проблема далека от решения. Общепризнано [Мальцева Л.И., 2015; Краснопольская К.В., 2016; Оразов М.Р., 2018], что хронический гипопластический эндометрит реализуется в виде «тонкого эндометрия», однако механизмы его развития, оптимальные диагностические критерии, а также реабилитирующие мероприятия по восстановлению его морфофункциональных свойств активно дискутируются [Серебренникова К.Г., 2017; Оразов М.Р., 2018; Куликова Г.В., 2019; Павлова М.В., 2020; Аполихина И.А., 2021]. Остаются неясными критерии готовности эндометрия к беременности и вопросы прогнозирования восстановления репродуктивной функций данной категории больных [Мелкозерова О.А., 2016; Доброхотова Ю.А., 2020], лечебная тактика также остается контраверсионной [Kitaya K., 2017; Huang W., 2020; Тапильская Н.И., 2021].

Очевидно, что на сегодняшний день существует необходимость углубленного изучения патогенетических аспектов развития «тонкого эндометрия» как исхода хронического гипопластического эндометрита. На основе полученных данных будет возможно разработать определить индивидуальные подходы к лечению пациенток с учетом необходимости восстановления репродуктивной функции.

Степень разработанности темы

Проблема «тонкого эндометрия» у женщин с нарушением репродуктивной функции остается нерешенной, что связано с противоположными мнениями касательно вопросов определения, алгоритмов диагностики и лечебных подходов. «Тонкий эндометрий», в основном, является исходом хронического гипопластического эндометрита. На сегодняшний день усовершенствование алгоритмов диагностики за счет неивазивных методов является актуальным направлением. Включение в алгоритм обследования «тонкого эндометрия» определения активности воспалительного процесса путем оценки менструальной крови пациенток не проводилось ни одним из авторов, до этого тестирование менструальной крови использовалось для изучения нормо- и гиперпластического варианта хронического эндометрита.

К настоящему моменту известны исследования, посвященные внутривенному применению гидролизата плаценты в качестве гепатопротектора и для лечения пациенток с маточным фактором бесплодия и привычным невынашиванием, а также работы, демонстрирующие положительные эффекты лазерной терапии в лечении воспалительных заболеваний органов малого таза. Возможности применения лечебно-реабилитационного подхода с включением сочетанного внутриматочного и внутривенного введения гидролизата плаценты совместно с низкоинтенсивной лазеротерапией инфракрасного спектра в качестве этапа прегравидарной подготовки эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции при хроническом гипопластическом эндометрите (ХГЭ) изучается впервые, а также впервые разработана биоинформатическая модель наступления беременности после данного вида терапии в зависимости от способа получения беременности.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: улучшить репродуктивный прогноз у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом путем персонифицированной прегравидарной подготовки.

Задачи исследования:

1. Изучить анамнестические особенности пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита и нарушением репродуктивной функции.

2. Выяснить особенности клинической картины, морфометрические показатели эндометрия, характер субэндометриального кровотока, некоторые параметры локального иммунитета у больных с хроническим гипопластическим эндометритом и нарушением репродуктивной функции и установить возможности применения метода флуоресцентной иммуноцитохимии (ФИЦХ) на «Биочип» тест-системе в оценке рецепторного аппарата эндометрия.

3. Изучить влияние комплексного лечения с включением сочетанной плацентарной и низкоинтенсивной лазеротерапии на ультразвуковые параметры эндометрия, допплерометрические характеристики кровотока в сосудах бассейна маточных артерий, уровень провоспалительного цитокина интерлейкина 6 (1Ь-6) в менструальной крови пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом.

4. Определить влияние совместного воздействия сочетанной плацентарной и инфракрасной лазерной терапии на морфологию, рецептивность эндометрия, оценить клиническую эффективность данного метода в прегравидарной подготовке женщин с хроническим гипопластическим эндометритом и нарушением репродуктивной функции.

5. Разработать критерии готовности к гестации и биоинформатическую модель прогнозирования наступления беременности в результате проведения сочетанной плацентарной и низкоинтенсивной лазеротерапии у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом и нарушениями репродуктивной функции на основании неинвазивных методов диагностики.

Научная новизна исследования

Установлено положительное влияние сочетанного внутриматочного и внутривенного введения гидролизата плаценты совместно с применением инфракрасного излучения медицинского лазера на морфологическое строение и рецептивность эндометрия, его ультразвуковые характеристики, состояние кровотока в сосудах бассейна маточных артерий и некоторые показатели локального иммунитета полости матки у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом и репродуктивными нарушениями.

Предложен дифференцированный подход к назначению антимикробной терапии при гипопластическом варианте хронического эндометрита в зависимости от уровня ИЛ-6 в менструальной крови, а также оценена клиническая эффективность прегравидарной подготовки на основе сочетанной плацентарно -лазерной терапии по сравнению с традиционным лечением, определены критерии подготовленности пациенток к беременности.

Впервые для определения рецептивности эндометрия применено флуоресцентное иммуноцитохимическое исследование на тестовой системе «Биочип», изучены диагностические возможности метода в сравнении с иммуногистохимическим анализом.

Разработана биоинформатическая модель прогнозирования наступления беременности в результате плацентарно-лазерной терапии у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом и нарушением репродуктивной функции.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлены клинико-анамнестические особенности пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом.

Проведен системный анализ закономерностей развития патологического процесса в эндометрии при гипопластическом варианте хронического эндометрита с учетом патогенетических особенностей заболевания, определено его влияние на имплантационные свойства эндометрия и репродуктивные исходы.

Разработан алгоритм диагностики и мониторинга состояния эндометрия при гипопластическом варианте хронического эндометрита у женщин с расстройствами репродуктивной функции на основании неинвазивных и минимально инвазивных методов исследования, определены показания к назначению у них антибактериальной терапии.

Разработан, апробирован и внедрен патогенетически обоснованный способ прегравидарной подготовки эндометрия у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом, имеющих различные нарушения репродуктивной функции, основанный на совместном применении внутривенной и внутриматочной плацентарной и низкоинтенсивной лазерной терапии (Патент РФ на изобретение «Способ лечения эндометриальной дисфункции» №22655538 от 28.05.2018). Доказана его эффективность в восстановлении морфофункциональных свойств эндометрия, менструальной и репродуктивной функции пациенток.

Определены критерии готовности к гестации и разработана биоинформатическая модель прогнозирования наступления беременности после плацентарно-лазерной терапии хронического гипопластического эндометрита на основе неинвазивных методов диагностики.

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть применены в практической работе врачей акушеров-гинекологов и репродуктологов.

Методология и методы исследования

Методология исследования основывалась на принципах доказательной медицины. Работа проводилась на двух клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский

университет» МЗ РФ - ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» и ГБУЗ НО «ГКБ №29» (Нижний Новгород, Россия) в период с 2017 по 2020 год. В рамках диссертационного исследования проведено проспективное сравнительное мультицентровое когортное исследование, в которое было включено в соответствии с критериями включения и исключения 130 пациенток.

Для решения поставленных в работе цели и задач был использован комплексный подход, включающий в себя анамнестические, клинические, микробиологические, иммуноферментные, молекулярно -генетические, морфологические, флуоресцентные иммуноцитохимические,

иммуногистохимические, инструментальные и статистические методы.

Исследование проводилось в соответствии с клиническими протоколами, одобренными решениями локального этического комитета по проведению научных исследований с участием человека и/или животных в качестве объекта исследования ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (№02 от 17.02.2023г).

Положения, выносимые на защиту

1. На формирование «тонкого эндометрия» как исхода хронического гипопластического эндометрита оказывают преимущественное влияние следующие факторы: раннее начало половой жизни, большое количество половых партнеров, инвазивные внутриматочные вмешательства, в т.ч. при неразвивающейся беременности, инфекции, передающиеся половым путем.

2. Для пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом типичными являются скудные менструации, нарушенное кровоснабжение и склеротические изменения эндометрия, сниженная экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону с изменением соотношения между ними и повышенный уровень 1Ь-6 в менструальной крови.

3. Сочетанная плацентарно-лазерная терапия способствует достижению эндометрием нормативных ультразвуковых, морфометрических параметров, улучшает субэндометриальный кровоток и рецептивность, снижает проявления

воспаления и обеспечивает высокую клиническую эффективность в восстановлении менструальной и репродуктивной функции пациенток.

4. Для достижения оптимального клинического эффекта сочетанной плацентарно-лазерной терапии у пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом целесообразно использовать критерии готовности к гестации и биоинформатическую модель прогнозирования наступления беременности, основанную на результатах комплексной неинвазивной диагностики.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждается достаточным объемом полученных клинических исследований, их статистическим анализом с применением современных средств обработки полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на Региональной конференции «14-я Сессия молодых ученых У.М.Н.И.К.» (Н.Новгород, 2016г.), Межрегиональном XIX Форуме Средневолжского научно-образовательного медицинского кластера «Неделя Женского Здоровья — 2018» (Н.Новгород, 2018г.), XX Юбилейном межрегиональном медицинском Форуме акушеров-гинекологов ПФО «Неделя Женского Здоровья — 2019» (Н.Новгород, 2019г.), XXII Межрегиональном медицинском Форуме акушеров-гинекологов ПФО «Неделя Женского Здоровья — 2021» (Н.Новгород, 2021г.),УШ Всероссийской научно -практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием "VOLGAMEDSCIENCE" (Н.Новгород, 2022г.).

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 10 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, в т.ч. 4 статьи в журналах базы цитирования SCOPUS. Получено 2 патента РФ на изобретение, издано 1 учебно-методическое пособие.

Глава 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГИПОПЛАСТИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез формирования «тонкого эндометрия» при гипопластическом варианте хронического эндометрита, значение для

репродуктивных неудач.

Улучшение репродуктивного здоровья женщин детородного возраста -важная медико-социальная проблема, влияющая на демографическую ситуацию в целом и требующая больших экономических и временных затрат со стороны пациенток и государства, что особенно актуально при реализации вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [40, 45, 64, 79].

Нарушения репродукции встречаются у 15-20% женщин детородного возраста [11], при этом наиболее сложной задачей является лечение женщин с повторными неудачами имплантации (ПНИ): вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности, неоднократные неудачные попытки ВРТ [45, 64], репродуктивный прогноз которых раз от раза неуклонно ухудшается [10, 87].

Неудачи имплантации могут быть объяснены с точки зрения качества как эмбриона, так и эндометрия [11, 49, 52, 61, 63, 87, 95, 126], при этом некачественные гаметы могут быть легко диагностированы на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) [61, 87, 207]. В связи с этим львиная доля (до 70%) неудач ВРТ приходится на отсутствие способности эндометрия к имплантации [11, 33, 65, 101], что предопределяет скромные клинические результаты - частота наступления беременности в программах ЭКО составляет 3040%, а родов всего 20% [11, 45, 52, 95].

Очевидная роль несостоятельного эндометрия в генезе репродуктивных неудач [11, 40, 46, 79] определяется длительно текущим инфекционно-воспалительным процессом, приводящим к патологической структурной перестройке с преобладанием фиброзного компонента, сосудистыми

мальформациями и функциональной недостаточностью эндометрия, наиболее критичными проявлениями которой является арецептивность по отношению к половым гормонам [16, 26, 40, 102]. Частота гистологически подтвержденного хронического эндометрита (ХЭ) варьирует в зависимости от когорты исследуемых пациенток - у больных с привычным невынашиванием беременности она достигает 9,3-70% [126], при бесплодии - 2,8-68% [126], у пациенток с ПНИ в циклах ВРТ 14-67,5% [5, 10, 40, 60, 91, 102, 129]. Известно [60], что даже минимальная травматизация эндометрия способна привести к невосприимчивости рецепторов к стероидным гормонам, нарушению репродуктивной и менструальной функции [99]. Отмечаемый в последние десятилетия рост заболеваемости хроническим эндометритом [10, 40, 125] предопределяется высокой частотой в популяции женщин репродуктивного возраста инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), бактериального вагиноза, широким использованием ВМС, инвазивных внутриматочных вмешательств (аборт, гистероскопия, лечебно-диагностические выскабливания, гистеросальпингография, ВРТ) [28, 52, 63]. Низкий социальный статус (начало половой жизни до достижения физиологической зрелости, промискуитет, нарко-, токсикомании, алкоголизм) усугубляют ситуацию [60, 91].

Триггерная роль инфекционного агента при этом становится второстепенной, а главенствующее значение приобретают вторичные морфофункциональные изменения, зачастую реализующиеся в виде дистрофии или атрофии эндометрия с исходом в «тонкий эндометрий» (ТЭ) [10, 38, 91, 102].

Для совокупности патологических процессов, характеризующих несостоятельность ткани эндометрия, наряду с традиционным наименованием патологии «хронический эндометрит» используется термин «эндометриопатия», как причина нарушений репродуктивной функции. Наличие «тонкого эндометрия» может быть идиопатическим, но, по мнению ряда авторов, чаще свидетельствует о фоновом патологическом процессе в ткани эндометрия [190]. Поэтому синдром «тонкого» эндометрия» можно рассматривать как типичное проявление «эндометриопатии» при гипопластическом варианте ХЭ с

формированием неполноценного «окна имплантации». На настоящий момент мнения о патогенезе эндометриопатии при хроническом эндометрите, в том числе и при «тонком эндометрии», контраверсионны [183]. Причины репродуктивных неудач у пациенток с «тонким эндометрием», как правило, носят комплексный характер и обладают взаимопотенцирующим действием. Нарушения имплантации у данной категории больных могут быть ассоциированы с сопутствующей анатомической макропатологией, в частности, миомой [185, 210], изменяющей восприимчивость эндометрия путем модификации экспрессии HOXA10 и КШ [133, 155, 180]. Внутриматочные спайки, как результат инфекционного процесса или предшествующих хирургических манипуляций коррелируют с тонким эндометрием и низким потенциалом рецептивности [200]. Наконец, даже гидросальпинксы могут быть дополнительным фактором, усиливающим функциональную неполноценность эндометрия за счет постоянного воздействия воспалительного экссудата [219]. В данной группе пациентов прогноз относительно восстановления фертильности (если это главная причина несостоятельного эндометрия) относительно благоприятный, поскольку причины могут быть устранены хирургически, однако в большинстве случаев комплекс этиологических и патофизиологических факторов значительно шире.

Микробный фактор с современных позиций является утратившим ведущее значение, хотя очевидна роль в возникновении первичного процесса таких микроорганизмов, как стрептококк группы В, кишечная палочка, стрептококк фекальный, микоплазма [49, 63, 126]. Первопричиной этого может быть фактор нарушенной популяции лактобацилл, перестающей быть барьером на пути восходящей инфекции [178]. Предполагается, что нормальный микробиом эндометрия, имеющий низкую биомассу (до недавнего времени полость матки считалась в норме стерильной), оказывает умеренную местную иммунную стимуляцию, необходимую для нормального ремоделирования тканей [152], поддерживая эндометрий за счет выработки метаболитов, блокирующих миграцию патогенов [115]. Напротив, дисбиотическая микробиота характеризуется обилием и мощной иммунной стимуляцией с локальным

деструктивным результатом [142, 165]. Таким образом, влияние микробных агентов у пациенток с исходом ХЭ в «тонкий эндометрий» в большей степени реализуется через иммунологические нарушения, проявляющиеся, например, преобладанием провоспалительных цитокинов (ТЫ/ТЫ7) [211], оказывающих негативное влияние на ремоделирование тканей и инвазию трофобласта. Напротив, сдвиг в сторону профиля противовоспалительных цитокинов ^2 поддерживает имплантацию и раннее развитие плода. Интересно, что для успешной имплантации требуется преобладающий профиль Т-регуляторных клеток (Treg), в то время как сдвиг в сторону фенотипа ТЫ7 связан с плохими репродуктивными результатами [215]. Сообщается, что до 80% случаев неудач имплантации могут сопровождаться аномальным профилем цитокинов.

Среди иммунологических маркеров ХЭ, «тонкого эндометрия» и ассоциированных с ними репродуктивных проблем некоторое время назад активно обсуждались усиление активности и повышение количества естественных киллеров (КК). Однако роль КК-клеток в репродукции человека дискутируется, поскольку даже маточные КК-клетки отличаются по своим свойствам в зависимости от субпопуляции, к одной из которых они принадлежат [202]. По данным метанализа 2014 года [25], не было показано существенных различий в количестве и активности КК-клеток между фертильными и бесплодными женщинами с «тонким эндометрием». Появляющиеся в последнее время данные ставят под сомнение первоначальное представление о том, что количество и активность КК-клеток могут быть критичны для репродуктивного прогноза при «тонком эндометрии» [161, 213], что подтверждается заключением мета-анализа 2020 года [171].

Установлено, что дисбиотический микробиом и ассоциированный с ним цитокиновый дисбаланс способствует локальному окислительному стрессу, оказывающему пагубное влияние на гомеостаз клеток эндометрия [120].

В последние годы нарастающий интерес ученых отмечается в направлении новых сигнальных путей у пациенток с неудачами имплантации вследствие «тонкого эндометрия». Недавний анализ транскриптома показал, что у этих

больных ингибирующий фактор лейкемии (КИ1) был снижен вместе с экспрессией S100 кальций связывающего белка Р ^100Р), лиганда 13 хемокина (мотив С-Х-С) (CXCL13), шести гомеобоксов 1 ^1X1) и преобразователя сигнала, а также активатора транскрипции 3 ^ТАТ3). Кроме того, эндометрий пациенток характеризуется слабой экспрессией МЦС1, что является независимым прогностическим фактором неудачи имплантации [49, 63, 198, 134]. Кроме того, молекула адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток 1 (РЕСАМ1) и трансформирующий фактор роста 01 (TGF-P1) также были значительно снижены в данной группе больных [135]. Нарушенный синтез простагландинов, подразумевающий дефектное воспаление эндометрия, также способствует неудачам имплантации [128]. Наконец, исследования, оценивающие метаболомику [44] и микроРНК [156], метилирование ДНК [48] показали их роль в реализации негативного сценария имплантации при «тонком эндометрии».

Скудная симптоматика ХГЭ создает сложности для своевременной диагностики, поскольку проблема актуализируется пациенткой зачастую при повторных репродуктивных неудачах, невозможности реализации детородной функции по истечении нескольких лет, когда изменения эндометрия носят глубокий, порой необратимый характер [40, 91, 102]. Позднее начало терапии существенно ухудшает прогноз восстановления репродуктивного здоровья [24, 101, 102].

1.2. Диагностика «тонкого эндометрия». Изучение рецептивности эндометрия: проблемы, пути решения

Феномен «тонкого эндометрия» остается не до конца понятным, начиная с его определения, заканчивая отсутствием единых алгоритмов диагностики дегенеративно-дистрофических изменений в нем, четких руководств к лечению перед планируемой беременностью и неопределенными критериями подготовленности к ней [11, 40, 79, 102]. Очевидно, что средством как первичного диагноза «тонкий эндометрий», так и средством мониторинга результатов

терапии является ультразвуковое исследование (УЗИ) [24, 36, 216, 159]. Однако даже в подходе к критериям «тонкого эндометрия» имеются разночтения. Одни авторы считают, что толщина эндометрия менее 7мм, измеренного в «окно имплантации» на 7-8 день после овуляции, считается «тонким эндометрием» и сопряжена с низкими шансами на беременность и высоким риском ее прерывания [95, 189, 191]. Другие авторы рассматривают толщину менее 8мм как соответствующую понятию «тонкого эндометрия» и неблагоприятный фактор в плане прогноза наступления беременности [39, 95, 124], в то время как диапазон 8-12 мм считают оптимальным для реализации успешной имплантации [2, 45, 63, 91]. Важность единого подхода к этому понятию трудно переоценить, поскольку есть мнение о необходимости отказа от переноса эмбриона у больных с «тонким эндометрием», дальнейшей криоконсервации и целесообразности переноса в цикле с большей толщиной эндометрия [45, 109]. Действительно, частота наступления беременности в циклах с овариальной стимуляцией при толщине эндометрия менее 7 мм остается крайне низкой и равна 3,8%, в криоциклах - 5%, по сравнению с пациентками с толщиной 8мм - 28% и 30,9%, соответственно [87].

В своей работе К.Е.Ьш [170] демонстрирует прямую зависимость между уменьшением толщины эндометрия с каждым мм и частотой невынашивания беременности (ЧНБ). Несмотря на то, что не все исследователи подтверждают столь жесткую зависимость ЧНБ от толщины эндометрия [16, 132, 208], большинство литературных данных подтверждает успешное применение этого показателя на практике для прогнозирования частоты наступления беременностей и неудач имплантации [39, 95, 116].

Что касается использования эхоструктуры как маркера рецептивности, то трехслойность эндометрия, присущая нормальному овулярному эндометрию второй фазы менструального цикла, по мнению некоторых авторов, считается залогом успешной имплантации даже при наличии «тонкого эндометрия» [95,

130]. Значительное число ученых при этом считают данный показатель недостаточным для суждения об адекватной рецептивности эндометрия [52, 216,

131].

Исследование объема эндометрия не нашло своего практического применения, ввиду отсутствия различий этого показателя у женщин с наступившей или не наступившей беременностью [132, 220]. В отличие от предыдущего показателя адекватные допплерометрические параметры кровотока в сосудистом русле матки являются общеизвестными прогностическими маркерами успешной беременности. Очевидно, что полноценная васкуляризация эндометрия необходима для процесса имплантации эмбриона, а состояние кровотока в сосудистом русле маточных артерий влияет на толщину эндометрия [16, 54, 57, 216]. В работе М.П. Плясуновой и соавторов [72] показана роль нарушений гемодинамики в появлении «тонкого эндометрия». Этот факт подтвержден исследованиями влияния допплерометрических характеристик на результативность ВРТ К^а^ [118] и других авторов, которые использовали индекс резистентности (ИР) маточных артерий и пульсационный индекс (ПИ) в качестве неинвазивного маркера для прогнозирования исхода ЭКО [58, 63, 119, 210]. Следует отметить, что с этим солидарны не все исследователи, некоторые из которых не придают первостепенного значения показателям кровотока [214, 200].

Противоречивость мнений по поводу использования УЗИ характеристик в качестве надежных критериев рецептивности, определенная субъективность метода, результат которого обусловлен квалификацией врача и классом оборудования, делают УЗИ-параметры уязвимыми в плане трактовки [16, 58, 95].

Таким образом, в отсутствии четкого ультразвукового критерия «тонкого эндометрия» ни один из известных подходов, на основе данных УЗИ-допплерометрии не дает адекватной оценки рецептивной способности эндометрия

[63].

Визуализация эндометрия с помощью гистероскопии позволяет в ряде случаев распознать микрополипы, отек стромы и сосудистые образования, обусловленные воспалительным ангиогенезом и типичные для ХЭ [172]. При этом максимальная специфичность метода составляет 80%, а чувствительность - 40% без применения морфологического анализа [76]. Единственным показанием к ее применению при гипопластическом варианте хронического эндометрита остается

подозрение на синехии полости матки [30]. Золотым стандартом в установлении диагноза ХЭ является обнаружение повышенного содержания плазматических клеток в строме эндометрия либо с помощью стандартного гистологического исследования, либо, что еще лучше, с помощью иммуногистохимической маркировки плазматических клеток анти-СБ163 [29, 136, 154, 138]. Данное исследование доступно при использовании микроинвазивной пайпель-биопсии, позволяющей получить материал для гистологического, ИГХ или молекулярно-генетического исследования [144].

В последние несколько лет были опубликованы исследования [122, 196] по исследованию пиноподий - выпячиваний, найденных в клетках эндометрия и, по мнению авторов, определяющих эффективность ВРТ. Интегративная роль пиноподий в процессах имплантации заключается в том, что они экспрессируют на своей поверхности белки адгезии, например интегрины, цитокин лейкемия -ингибирующий фактор (ЫБ), с наибольшим уровнем экспрессии у пациенток с наступившей беременностью [39], а также сосудисто-эндотелиальный фактор роста -УЕОБ [46, 52], маркер ангиогенеза, регулирующий рост новых сосудов в эндометрии с достоверно более высокой экспрессией в группе с наступившей беременностью и низкой у пациенток с бесплодием и привычным невынашиванием [52]. В работах отечественных авторов была выявлена корреляционная связь между ЫБ и УЕОБ и наступлением беременности [52]. Предполагалось, что появление пиноподий приурочено к «окну имплантации», но со временем они были обнаружены и в другие дни менструального цикла [74], что снизило их диагностическую значимость. К тому же недостатками метода являлись его трудная воспроизводимость и интерпретация, а также инвазивность получения материала [196]. Со временем число пиноподий стали подсчитывать с помощью специализированной программы, но попытки внедрения метода в клиническую практику оказались безуспешными [113].

Некоторые исследователи предлагают в качестве наиболее точных маркеров рецептивности такие белки адгезии как гликаны [114] и интегрины- а^3 [74]. Гликаны, входящие в состав гликокаликса эндометрия, обеспечивают

межклеточные контакты при адгезии и последующей имплантации путем взаимодействия с эндогенными лектинами на бластоцисте (L-селектином) [11, 45]. В настоящее время наиболее изученными гликанами являются муцин MUC-1 [162], различающийся у здоровых и пациенток с бесплодием, MECA-79, уровень экспрессии которого выше у фертильных женщин в «окно имплантации» [45], и относительно низкий у пациенток с ПНИ, изучены также лектин-L-селектин, высокая экспрессия которого связана с успешными попытками ПЭ, E селектины и Р селектины [11]. М.М. Зиганшина и соавторы [11, 39] исследовали гликаны на панели растительных лектинов, и выяснили, что у женщин с бесплодием, участвующих в программах ВРТ, с наступившей беременностью, в «окно имплантации» экспрессии гликанов повышены, на основании чего разработана шкала рецептивности. В других исследованиях гликаны и интегрины не зарекомендовали себя в качестве маркеров рецептивности ввиду отсутствия разницы среди пациенток с наличием беременности и без нее [74].

Еще одним перспективным, но дискутабельным, крайне дорогостоящим и инвазивным молекулярно-генетическим исследованием рецептивности является панель из 238 генов, экспрессирующихся в «окно имплантации» или ДНК -микрочип ERA для точного определения «окна имплантации» [217]. По результатам данного анализа состояние эндометрия трактовалось как пререцептивный, рецептивный или пострецептивный, авторы утверждают о точности и эффективности данного тест для пациенток с ПНИ, где часто происходит смещение «окна имплантации» [45, 211, 162, 184, 195]. Благодаря своему персонализированному подходу тест ERA повышает частоту наступления беременности в циклах ЭКО и ПЭ [45, 63, 98, 217]. Однако использование данной методики не до конца изучено и вряд ли сможет применяться в повседневной практике [45, 139, 151].

Также в свете диагностики рецептивности эндометрия широко известно определение экспрессии HOX-генов, кодирующих образование пиноподий и интегрина av^3. Доказано, что секреция этих генов достигает максимума в «окно имплантации», напрямую зависит от уровня половых гормонов в крови, и в ряде

работ имелись данные о снижение их экспрессии в ядрах эпителия желез и стромы эндометрия, зарегистрированном у пациенток с неудачной имплантацией [45].

При всех котраверсиях во взглядах на преимущества или недостатки тех или иных маркеров рецептивности, адекватная экспрессия к стероидным гормонам однозначно служит предиктором удачной имплантации [160]. Немаловажную роль с точки зрения исследователей играет и соотношение рецепторов в соответствующих фазах цикла [39], его нарушения типичны для ХЭ с исходом в «тонкий эндометрий» [16, 40, 87].

Так или иначе, поиск эффективного критерия рецептивности эндометрия остается сложной задачей [10], получение материала для биохимического, гистологического, ИГХ, генетического исследования осуществляется инвазивным способом, некоторые способы детекции сложно воспроизводимы, иногда сами маркеры обладают недостаточной точностью, что ограничивает их применимость на практике [16]. Перспективным и неинвазивным способом оценки состояния местного иммунитета в полости матки при хроническом эндометрите, становится оценка менструальных выделений [92]. 1Ь-6 является активным провоспалительным цитокином, содержащимся в высокой концентрации в менструальной крови пациенток [14, 93, 102, 185]. Активный синтез 1Ь-6 активированными моноцитами, макрофагами, эндотелием, фибробластами, Т-лимфоцитами начинается после воздействия на клетки бактерий, вирусов, митогенов, различных медиаторов воспаления. В связи с этим, анализ на биомаркер менструальной крови 1Ь-6 позволяет оценить выраженность и динамику аутоиммунной волнообразной воспалительной реакции, а, следовательно, и эффективность проводимой терапии. Чувствительность метода составляет 80,4%, специфичность — 60%, а диагностическая точность (эффективность) - 78,7% Данный способ диагностики воспалительного процесса доказал свою эффективность и был подтвержден морфологическими исследованиями биоптата эндометрия в работах многочисленных авторов, занимающихся коррекцией ХЭ [15, 23, 47, 103].

Таким образом, для оценки сложного, многогранного процесса, происходящего в эндометрии при ХГЭ целесообразно использовать комплексный подход, рассматривая несколько маркеров в совокупности или в составе прогностической модели с привлечением по возможности неинвазивных, специфичных, чувствительных, простых для воспроизведения в клинической практике и информативных маркеров рецептивности.

1.3. Лечение гипопластического варианта хронического эндометрита и

«тонкого эндометрия»

1.3.1. Эрадикационный этап лечения

Согласно современным представлениям, которые отражены, в т.ч. в клинических проколах, наиболее распространенным является двухэтапный метод лечения гипопластического варианта хронического эндометрита. Первый этап -эрадикационный - предусматривает санацию полости матки с целью освобождения ее от микроорганизмов, поддерживающих хроническое воспаление и усугубляющих местные иммунные, микроциркуляторные и дистрофические процессы, особенно выраженные в условиях сформированных биопленок [3, 33, 44, 92].

Как принято считать в настоящее время, полость матки здоровых в репродуктивном плане женщин не является стерильной, хотя это мнение разделяют не все исследователи [31, 98]. Показано, что эндометрий контаминирован лактобактериями, различными видами условно-патогенных микроорганизмов, проникающими туда из цервикальной слизи благодаря физиологическому механизму перистальтического всасывания необходимому для оплодотворения в норме [27, 49] Многие авторы являются приверженцами идеи, что нарушение микробиоценоза в матке является основной причиной ХЭ и может снижать результативность ЭКО [45, 63, 105], при этом определение микрофлоры полости матки у пациенток с ХЭ культуральным методом или при помощи ПЦР

дает положительный результат не более чем в 40% случаев [27, 49, 50, 105]. Выявляемость различных микрооганизмов варьирует - чаще определяются условно-патогенные Mycoplasma/Ureaplasma spp., Enterococcus faecalis, Streptococcus spp. и некоторые другие, крайне редко - возбудители ИППП. Со временем ведущая роль первичных инфектов может утрачиваться и ее принимает на себя другой микроорганизм или их ассоциация [12, 13, 38, 165, 184].

Использование антибактериальных препаратов регламентировано российскими и международными рекомендациями для лечения хронического эндометрита [60], при этом частные мнения исследователей весьма отличаются, порой принципиально. Существует несколько наиболее эффективных схем лечения ХЭ антибиотиками - применение фторхинолонов (400мг/сутки) с метронидазолом на протяжении 14 дней повысило эффективность терапии до 99,1%, широко используемая ранее схема с доксициклином демонстрировала эффективность лишь 66,7-92,3% [161]. Рекомендованы и более массивные схемы назначения с сочетанием нескольких препаратов - при наличии Грам отрицательных микробов - ципрофлоксацин по 1000мг ежедневно 10 дней с метронидазолом или при Грам положительных - амоксиклав 2г в день 8 дней в комбинации с метронидазолом. Общепризнано, что при наличии специфической патогенной флоры, например, Mycoplasma genitalium, в полости матки, необходимость применения антибактериальных средств безусловна [192, 162], используется, в частности, схема с джозамицином по 2г/сутки на 12 дней [106]. В США «Центр по контролю и профилактике заболеваний» рекомендует схему с сочетанием цефтриаксона, доксициклина и метронидазола на 14 дней, эффективность которой неубедительна, поскольку достигает лишь 30% и требует повторных курсов лечения [153]. Вопрос о возможности эмпирической антибиотикотерапии дискутируется. Так, ряд авторов [5, 87] настаивают на детекции микрофлоры и прицельном назначении противомикробных средств при наличии микробной контаминации эндометрия. По их данным, подобный подход особенно эффективен при совместном назначении антибиотиков с НПВС, что увеличивает частоту наступления беременности до 71,5%. В метаанализе

года [169] подчеркивается существенная неоднородность мнений о целях, характере антибиотикотерапии при ХЭ, способах применения препаратов [50, 161, 124, 194, 131]. До конца нерешенным остается вопрос о необходимости достижения стерильного состояния полости матки широким использованием противомикробных средств, поскольку освободившаяся в микробиоме ниша может быть занята патологическими биотопами и биопленками, устойчивыми к терапии [5, 60, 64]. Большинство авторов склонны считать, что требуется выявление микробов на начальных этапах активного воспалительного процесса, и санация эндометрия в аспекте прегравидарной подготовки, что может способствовать успешной имплантации [49, 50, 60, 102]. Для пациенток со стерильными посевами из полости матки наиболее распространена тактика профилактической эмпирической терапии антибиотиками широкого спектра действия [33, 104].

Тем не менее большинство отечественных и зарубежных авторов приводят неоспоримые доказательства позитивного влияния антибактериальной терапии как на морфофункциональные характеристики, так и на репродуктивные исходы пациенток с ХЭ. Показано, что при назначении эмпирической антибактериальной терапии у 70-80% пациенток с ХЭ восстанавливается морфологическая картина, а также, происходит снижение уровня маркеров воспаления, и элиминация условно-патогенной флоры [87]. Е. СшпеШ и соавторы, при ретроспективном анализе протоколов ВРТ с положительным исходом у пациенток с ХЭ, выявили, что после лечения антибиотиками частота наступления беременности была незначительно выше (на 5%), при этом частота живорождения оказалась выше в 3 раза (33% против 13,3%) [125].

Два недавних мета-анализа обобщили опубликованные в последние годы результаты исследований в этой области, поддерживая лечение антибиотиками как подход к улучшению репродуктивных результатов у женщин с неудачами ЭКО [218, 148].

Очевидно, что применение антибактериальных препаратов связано с такими трудностями, как антибиотикорезистентность, особенно при прохождении

повторных курсов, клиническая неэффективность ввиду сформировавшихся глубоких изменений в ткани эндометрия, частая смена возбудителя при ХЭ, формирование устойчивых бактериальных пленок и, наконец, малая концентрация и биодоступность в самом очаге воспаления [60]. Ученые ищут пути преодоления этих сложностей, так, Y. Zhang и соавт. [129] предложили введение антибиотика в полость матки совместно с дексаметазоном, что эффективно санировало полость матки и повысило рецептивность эндометрия.

Хорошей альтернативой антибактериальной терапии на первом этапе лечения «тонкого эндометрия» как проявления гипопластического варианта ХЭ стало использование поливалентных бактериофагов, адаптированных под видовой состав флоры определенного региона [32]. В исследованиях данной группы ученых введение бактериофагов в полость матки потенцировалось параллельным применением инфракрасной лазеротерапии или процедурами орошения озонированным физиологическим раствором. Данный подход к терапии продемонстрировал высокую бактерицидную, ангиопротективную эффективность, что является предпосылкой восстановления рецептивности эндометрия [18, 32, 67]. Стабильность положительного эффекта такой терапии в плане восстановления рецептивности эндометрия и репродуктивной функции у пациенток с «тонким эндометрием» пока остаются неясной.

1.3.2. Восстановительный этап лечения

Внутриматочное введение человеческого хорионического гонадотропина

(ХГЧ)

Второй этап лечения гипопластического варианта хронического эндометрита и ассоциированного с ним «тонкого эндометрия» направлен на достижение полноценного рецептивного «окна имплантации» [10], без чего невозможно преодоление тех репродуктивных проблем, которые испытывают

пациентки данной категории. Особенно ответственной является реализация этого этапа у женщин, планирующих ЭКО [50, 65, 87, 203].

Очевидно, что при гипопластическом варианте ХЭ циклическая гормональная терапия эстрогенами и прогестероном малоэффективна ввиду нехватки полноценного рецепторного аппарата эндометрия, синтеза белков рецепции и адгезии, изменения структуры с преобладанием фиброза [1, 10]. Вариантом гормональной терапии является внутриматочное введение человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ), концепция использования которого перед переносом эмбриона была основана на данных, полученных за последние два десятилетия. Хорошо известно, что ХГЧ является первой молекулой, участвующей во взаимодействии эмбриона с материнской децидуальной оболочкой. Более 30 лет назад было установлено, что ХГЧ экспрессируются уже на стадии 8-клеточных эмбрионов, следуя определенной схеме увеличения во время имплантации и инвазии трофобласта, индуцируя дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт.

Гипергликозилированная изоформа ХГЧ участвует в пролиферации и инвазии трофобласта [127], индуцирует а-гладкомышечный актин в фибробластах стромы эндометрия, определяет экспрессию гликоделина и рецепторов прогестерона [209, 168], которые регулируют децидуализацию. ХГЧ способствует имплантации, влияя на экспрессию молекул УЕОБ, Н0ХА-10 и галектин-3 [52, 143, 174, 188, 205, 209], опосредует дифференцировку Т-регуляторных (Тге§) клеток [166], индуцируя апоптоз Т-клеток через систему Fas/FasL, действуя таким образом, в качестве местного иммуномодулятора во время имплантации и инвазии трофобласта. Эти и другие базовые знания открыли возможности для целого ряда рандомизированных контролируемых испытаний [148, 167, 173, 146]. Ожидание существенных результатов оправдалось не вполне - оценка качества исследований выявила их высокую неоднородность из-за различных применяемых методологий (дозы ХГЧ, сроки внутриматочного введения, характеристики пациентов). Эти различия объясняют противоречивые результаты опубликованных исследований и противоположные выводы, сделанные в

результате 4 мета-анализов [52, 142, 204, 206], и одного Кокрейновского обзора [185]. Таким образом, практическая реализация внутриматочной ХГЧ -терапии у пациенток с ХГЭ нуждается в дополнительном обосновании доз и сроков назначения.

Патогенетически обоснованной представляется цель создать полноценный субэндометриальный кровоток для обеспечения эндометрия пластическим материалом, для чего, в частности, использовались ангиотоники. Так, Л.И. Мальцева и соавт. [100] выявили эффективность венотоника Флебодия, который способствует ликвидации венозного застоя, обеспечивает лимфатический дренаж, лучшее функционирование капилляров и, в конечном счете, микроциркуляцию. Дополнительный эффект в виде противовоспалительного действия и антирадикальной активности только повышает ценность препарата. При этом до конца не решенной является задача таргетного фармакологического воздействия на сосуды матки [10].

Дозированная альтерация эндометрия в рамках подготовки эндометрия к последующему переносу эмбриона (scratching), направленная на стимуляцию регенераторных способностей ткани, отличается инвазивностью и может вызвать обострение хронического воспалительного процесса, усугубление ситуации [45, 158].

Отдельно следует отметить работы, посвященные комбинации фотодинамической терапии (ФДТ) и введения низких доз 17b -эстрадиола. ФДТ достоверно восстанавливает рецепцию к прогестерону в железах эндометрия [91].

Внутриматочное введение мононуклеарных клеток периферической крови

(ВМВМК)

Идея о том, что внутриматочное введение мононуклеарных клеток периферической крови может модулировать восприимчивость эндометрия путем индуцирования профиля цитокинов Th2 и регуляции инвазии трофобласта была высказана в конце прошлого - начале текущего века Последующие исследования

отличались неудовлетворительным качеством и разнородными результатами. Так, недавний метаанализ [149], посвященный проблеме «тонкого эндометрия» пришел к выводу, что ВМВМК значительно улучшает репродуктивный результат, однако для расширения доказательной базы до приемлемого уровня по-прежнему необходимы дополнительные рандомизированные исследования надлежащего качества.

Внутриматочное введение обогащенной тромбоцитами плазмы.

Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) это богатый тромбоцитами экстракт цельной крови, который считается средством доставки факторов роста, поскольку активированные тромбоциты высвобождают через свои а-гранулы высокие концентрации VEGF, TGFP и PDGF [71, 77, 107, 115, 181]. В результате РЯР считается эффективным регенерирующим и противовоспалительным средством [17, 70, 85, 117, 201] и используется в различных областях медицины. В 2015 году PRP впервые была успешно применена для улучшения состояния рефрактерного эндометрия у женщин в программах ЭКО [89]. В последующие годы были опубликованы три рандомизированных контролируемых исследования [56, 121, 219, 147], которые показали значительное улучшение репродуктивных результатов за счет данной методики. Мета-анализ, включавший семь исследований (625 участников) [177], также показал повышение эффективности ЭКО после курса процедур у пациенток с арецептивным эндометрием, однако для широкого внедрения метода в практику необходимы дальнейшие исследования.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С-С8Р)

Роль G-CSF, вырабатываемого клетками гранулезы во время овуляции, изучалась в основном в последние два десятилетия [182, 150]. Он может быть идентифицирован в матке главным образом по КК-клеткам, которые играют важную роль во время имплантации как за счет повышения восприимчивости, так

и за счет синхронизации эндометрия [187]. A.E. Tersoglio и соавт. [110] предлагают комбинацию G-CSF (препарат Филграстим, 300 мкг внутриматочно) в сочетании с кортикостероидами, циклической витаминотерапией и антибиотиками. По данным ученых, такой комплексный подход у пациенток с «тонким эндометрием» способствовал улучшению его морфологической структуры, улучшению рецептивности и повышению результативности программ ЭКО-ПЭ.

Необходимо отметить, что опубликованные в последние годы результаты 10 рандомизированных контролируемых исследований [163, 144, 176, 185, 145] представляют противоречивые результаты использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, объясняющиеся неоднородностью групп и различиями в протоколах лечения. Наименее оптимистичными данными об использовании G-CSF делятся J.H. Check и соавт. [123], которые делают негативное заключение об эффективности G-CSF в коррекции «тонкого эндометрия». Наиболее мощным мета-анализом на данный момент является Кокрейновский обзор, включающий 15 рандомизированных контрольных исследований с участием 1253 участников [179]. Авторы, к сожалению, показали лишь слабое положительное влияние G-CSF на репродуктивные результаты, рекомендуя продолжить исследования.

Гормон роста

Роль гормона роста (GH) в восприимчивости эндометрия все еще находится в стадии исследования. Ранее было показано [170], что рецепторы GH экспрессируются эпителием эндометрия избирательно в середине лютеиновой фазы (возможно, во время окна имплантации), а затем, вовремя децидуализации. Кроме того, GH может действовать, прямо или косвенно, в качестве индуктора экспрессии VEGF и интегрина B3, которые участвуют в восприимчивости эндометрия [141]. Было продемонстрировано, что GH является посредником в увеличении толщины эндометрия [164], что коррелировало с лучшими репродуктивными результатами в циклах ЭКО [140]. Хотя лечение GH кажется

многообещающим, отсутствие достаточного объема исследований не позволяет использовать его в качестве стандарта лечения.

Стволовые клетки

Стволовые клетки являются одним из наиболее изучаемых в последние годы лечебных факторов, имеющим, по мнению многих исследователей неограниченные перспективы [183, 198] в терапии «тонкого эндометрия» и ассоциированных с ним репродуктивных нарушений [184]. Физиологически возможности эндометрия в плане регенерации сохраняются на протяжении всего репродуктивного периода, в основе чего может быть наличие в его ткани прогениторных клеток, неполноценность которых и лежит в основе патогенеза «тонкого эндометрия» [186]. Таким образом, компенсация дефицита этих клеток является путем к решению проблемы, тем более что получение их из менструальной крови не представляет сложностей. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные таким образом, содержат спектр интерлейкинов, фактор, угнетающего лейкемию, фактор роста стволовых клеток, макрофагальный колониестимулирующий фактор, рецепторы эпидермального фактора роста, инсулиноподобный фактор роста-1. Способность стволовых клеток менять баланс ТЫ и ^2 клеточного иммунитета в пользу последнего патогенетически значима в условиях хронического воспаления. Однако для обеспечения предсказуемого эффекта применения стволовых клеток необходимо глубокое их секвенирование, профилирование и обогащение популяций и лишь затем практическое применение в клинических условиях [129].

В последнее время известность получили плацентарные препараты, способные оказывать всеобъемлющее влияние на доминантные звенья патогенеза развития «тонкого эндометрия» при хроническом эндометрите, а их дополнительное введение в полость матки параллельно с воздействием ИК лазера обеспечивает максимальное усиление клинического эффекта непосредственно в очаге, подчиняясь принципу «пролиферации без воспаления» [1, 24, 87].

Физиотерапевтическое лечение

Физиотерапевтические методики, обладая разносторонним действием на организм, традиционно популярны в комплексном лечении ХЭ. Так, применение низкочастотного ультразвука, как утверждает ряд авторов [4], потенцирует действие антибиотиков, и улучшает кровоток на различных уровнях в бассейне маточных артерий, оказывает трофическое действие и способствует восстановлению рецепторного аппарата эндометрия [95]. Низкочастотная электроимпульсная терапия, по данным А.Х. Гайдаровой и соавт. [108], улучшает имплантационную способность «тонкого эндометрия», увеличивая шансы на зачатие в несколько раз. Электромагнитная терапия [20, 21, 22] оказывает антимикробное и регенерирующее воздействие, что также способствует восстановлению репродуктивного здоровья женщин.

Особое место в комплексном лечении ХЭ занимает лазеротерапия [24], которая нормализует в крови баланс про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента.

Для улучшения морфофункциональных свойств «тонкого эндометрия» [55, 98] используют орошение полости матки смесью СО2 и N2 в первой фазе менструального цикла, что сопровождается активизацией метаболических процессов, повышением рецепторного потенциала эндометрия.

Таким образом, при всех положительных эффектах отдельных методов терапии они не могут воздействовать на все звенья патогенеза, поэтому большинство исследователей склоняются к мнению о целесообразности комбинации различных методик [11, 28]. Только тщательная разработка комплексного прегравидарного восстановительного лечения пациенток с ХЭ, обоснованного с точки зрения патогенеза, определения критериев подготовленности к наступлению беременности, поможет улучшить фертильность и гестационные исходы у пациенток с ХГЭ и репродуктивными неудачами [61, 175].

1.4. Использование прогностических моделей в репродуктивной медицине

Как уже указывалось, одним из способов лечения бесплодия являются ВРТ, которые из-за их сложности и дороговизны, как правило используют в отношении пар с длительными, тяжелыми и стойкими нарушениями репродуктивной функции. Несмотря на совершенствование методик ЭКО, это способ лечения не является гарантией ни наступления беременности, ни ее пролонгирования -порядка 39-49% пар, использующими ВРТ для решения репродуктивных проблем, остаются бездетными даже при неоднократных попытках ВРТ [66].

Успех ВРТ зависит от множества факторов, среди которых качество эмбриона, рецептивность эндометрия, полноценный «диалог эмбриона с эндометрием», нахождение «окна имплантации», выбранного протокола стимуляции, влияние самих препаратов, используемых в протоколе и гормональных сдвигов, сопровождающих его [74]. Внедрение прогностических моделей вероятности наступления беременности, в том числе и методом ВРТ, основанных на многофакторном анализе, возможно, станет современным решением проблемы, позволяющим повысить эффективность лечения бесплодия. На сегодняшний день не существует ни одной общепризнанной прогностической модели [66].

Сложность построения прогностической модели объясняется тем, что характеристики, от которых зависит репродуктивное здоровье, изменчивы во времени и под влиянием на них экзогенных и эндогенных факторов, они могут различаться даже от цикла к циклу. Очевидно, что приниматься во внимание должны актуальные современные данные об этиопатогенезе заболевания и методе коррекции, а для получения обоснованных выводов требуется использование данных, полученных ретроспективно и подвергнутых многофакторному статистическому анализу [66]. В последние годы прогностические модели совершенствовались [46, 80, 111, 136] и были нацелены на прогнозирование шансов наступления беременности и возникновение ее осложнений после ЭКО с учетом возраста, анамнеза, особенностей протокола и

качества эмбриона [106]. Описан опыт использования УЗИ характеристик эмбриона для прогноза ранней потери беременности после протокола ЭКО [199].

О.А. Мелкоозерова и соавт. [46] разработали для пациенток, имевших неудачные попытки ВРТ, привычное невынашивание или бесплодие в анамнезе, модель прогнозирования наличия или отсутствия рецептивного эндометрия методом линейной регрессии. Пошаговым исключением были выбраны наиболее значимые ИГХ характеристики рецептивного эндометрия-р 53 в железах, Ьс1 2 в строме, СБ 56 +, Ы67 в строме, ЫБ и ЫБ -Я в железах. Достоверный прогноз нерецептивного эндометрия составил 91,75% [52, 63].

Калифорнийские ученые [197], используя собственную модель прогнозирования, определили, что число антральных фолликулов, большие дозы гонадотропных гормонов и бесплодие в анамнезе приводят к отрицательным результатам ВРТ при селективном переносе одного эмбриона (СПОЭ) у пациенток моложе 35 лет [154]. Данное исследование могло быть актуальным для женщин, ориентированных на СПОЭ, но не получило широкую известность. За рубежом стали доступны в клинической практике онлайн-модели прогнозирования беременности для общего пользования, в которых в качестве предикторов использовались возраст, данные репродуктивного анамнеза, причин бесплодия и ИМТ [112]. Полученный прогноз, однако, был не точен, так как не отражал параметры рецептивности эндометрия в «окно имплантации» или качества эмбриона, что, по мнению многих авторов, принципиально важно для успеха ВРТ [95].

Анализ доступной литературы позволяет предположить, что построение модели для прогноза лечения бесплодия, в том числе ВРТ, целесообразно проводить относительно конкретного способа лечения. При многофакторном анализе параметров рецептивности эндометрия под влиянием терапии (при наличии эуплоидного эмбриона) могут быть выделены наиболее значимые предикторы позитивного или негативного репродуктивного исхода.

Прогностическая модель вероятности наступления беременности позволит снизить число ошибок, осложнений, повысить эффективность терапии и добиться

максимального количества положительных репродуктивных результатов. Требованиями к такой модели являются ее воспроизводимость и неивазивность (минимальная инвазивность) получения данных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прегравидарная подготовка женщин с репродуктивными нарушениями при хроническом гипопластическом эндометрите»

2.1. Организация работы

Диссертационная работа была выполнена в ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии (г. Нижний Новгород, Россия). Отбор пациенток проводился в женских консультациях г. Нижнего Новгорода, госпитализация и последующая терапия осуществлялась на базах ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» и ГБУЗ НО «ГКБ №29» (Нижний Новгород, Россия). Лабораторные исследования проводились на базе вышеперечисленных медицинских учреждений, а также «Клиники современных технологий «Садко». Морфологическое и ИГХ исследование биоптатов эндометрия было проведено в отделении патологической анатомии ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко». ФИЦХ на «биочип тест системе» производства НПП «Биочип» (Нижний Новгород) проводилось в лаборатории Нижегородского научно -исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Академика И.Н. Блохиной. УЗИ органов малого таза с допплерометрией проводилось в клинике «Интра» (Нижний Новгород).

Тема диссертационного исследования включена в план НИР ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 02.02.2018г.

2.2. Дизайн исследования

В исследовании приняли участие 130 пациенток фертильного возраста от 24 до 43 лет (средний возраст 32,5±4,8 лет) с хроническим гипопластическим эндометритом (величина М-эхо<7мм в «окно имплантации») и нарушениями репродуктивной функции в анамнезе. До вступления в настоящее исследование пациентками было подписано добровольное информированное согласие.

Проводимые лечебные манипуляции (в т.ч. внутриматочной введение гидролизата плаценты, осуществляемое «off label») одобрены решениями локального этического комитета по проведению научных исследований с участием человека и/или животных в качестве объекта исследования ФГБОУ «ПИМУ» МЗ РФ, дважды до начала исследования и после его окончания (протокол №3 от 20.02.2017г. и №02 от 17.02.2023г.).

Критериями включения в исследование были: репродуктивный возраст от 24 до 43 лет, нарушения репродуктивной функции в виде бесплодия, невынашивания беременности, или неудачных попыток ЭКО и ПЭ, заинтересованность в беременности, толщина эндометрия в «окно имплантации» < 7мм.

Критериями исключения являлись: иные, кроме хронического гипопластического эндометрита, причины репродуктивных неудач, острые воспалительные процессы любой локализации, синехии в полости матки, ИППП, аденомиоз, миома матки, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), аутоимунный тиреоидит, онкологические заболевания, болезни крови, наличие противопоказаний к лазеротерапии и введению гидролизата плаценты, отказ от участия в исследовании.

Давность установления диагноза хронического эндометрита колебалась от 1 года до 12 лет (в среднем 4,6±2,9 года).

До включения в настоящее исследование все пациентки неоднократно получали антимикробные и метаболические средства, гормональные препараты, витамины, дезагреганты, физиотерапию без позитивного репродуктивного исхода.

Всем пациенткам до начала терапии было проведено комплексное обследование, включающее в себя лабораторные методы (ИФА менструальной крови на маркер воспаления IL-6, бактериологическое, молекулярно-генетическое (ПЦР) исследование пайпель-биоптатов эндометрия и материала из влагалища, гистологическое и иммуногистохимическое исследование пайпель -

биоптатов эндометрия), а также инструментальные методы (ультразвуковое исследование органов малого таза и допплерометрическое исследование сосудов бассейна маточных артерий на 20-24й день в «окно имплантации»). Пациенткам I группы в качестве дополнительного исследования рецепторного и пролиферативного потенциала эндометрия произведено флуоресцентное иммуноцитохимическое (ФИЦХ) определение экспрессий рецепторов к эстрогену и прогестерону на тест-системе «Биочип».

Пациентки были случайным образом разделены на две группы в соответствии с методикой их лечения.

I группа - 80 пациенток, у которых была проведена комплексная терапия с использованием сочетанного введения гидролизата плаценты человека внутривенно и внутриматочно и инфракрасного излучения медицинского лазера.

Начало лечения пациенток в I группе осуществлялось с 5 дня менструального цикла (по окончании менструации). На гинекологическом кресле, после опорожнения мочевого пузыря, в асептических условиях через тонкую гибкую пластиковую трубку без расширения цервикального канала производилось внутриматочная инстилляция стерильного раствора гидролизата плаценты человека (препарат Лаеннек, раствор для инъекций в ампулах по 2мл, номер регистрационного удостоверения: П N013851/01, дата регистрации-24.10.2008, ООО Медицинская Корпорация "РАНА" / Россия.) в дозе 112 мг (2 мл) через день (на курс 5 процедур). После этого в задний свод влагалища устанавливали тампон для предупреждения вытекания препарата и полной реализации его действия в полости матки. Между внутриматочными процедурами пациентки получали гидролизат плаценты внутривенно капельно по 112 мг (4 мл) после разведения в 200мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия (4 -между внутриматочными процедурами, 3 - после их окончания), общим курсом 7 введений. Параллельно ежедневно проводились процедуры лазеротерапии на терапевтическом инфракрасном лазере с длиной волны 0,59-0,89 мкм, мощностью в импульсе 5 Вт и частотой следования импульсов 1500 Гц на низ живота экспозицией 5 мин на каждую зону проекции матки и придатков аппаратом «Улан

БЛ» (производство Медико-технический лазерный центр ЛАН, Россия, г. Калуга, сертификат соответствия №РОСС Яи.ИМ04.В00160) в течение 10 дней. Продолжительность процедуры составляла 10 минут. Общая продолжительность курса терапии - 10-14 дней. На данный способ лечения получен патент РФ «Способ лечения эндометриальной дисфункции» №2655538 от 28.05.2018.

II группа состояла из 50 женщин, которые получали циклическую гормональную терапию соответственно фазам цикла и физиопроцедуры. Данный вид лечения предусматривал пероральный прием эстрадиола валерата в дозе 4-6 мг с 5 по 25 день менструального цикла и дидрогестерона в дозе 20 мг в сутки с 16 по 25 день менструального цикла в течение 3 месяцев, а также, с 5 дня цикла курс магнитотерапии на аппарате «Алмаг» (индукция магнитного поля до 20мТл, частота импульсов 6,25 Гц; ОАО «Елатомский приборный завод», Россия; РУ ФСР 2007/00136), 10 процедур, каждая по 15-20 мин, ежедневно, 1 раз в день, на низ живота в области проекции внутренних женских половых органов согласно инструкции к аппарату).

Антибактериальная терапия в обеих группах пациенток назначалась в соответствии с флорой, выявленной в полости матки, только в случае обнаружения 1Ь-6 в менструальной крови на уровне выше 7000 пг/мл, что являлось свидетельством не до конца купированного хронического эндометрита (см. в главе 3. «Дифференцированные подходы...»).

Обе группы больных были сравнимы по возрастным и клинико-анамнестическим характеристикам.

Контроль эффективности лечения включал ультразвуковое исследование органов малого таза с последующей допплерометрией сосудов бассейна маточных артерий в «окно имплантации» на 20-24 день менструального цикла, а также определение провоспалительного цитокина 1Ь-6 в менструальной крови пациенток в самый обильный день менструации и проводился всем пациенткам через 3 месяца после окончания курса терапии. Если данные параметры не достигали нормативных величин, то контрольное исследование повторяли через 5 месяцев после лечения. В качестве нормативных показателей кровотока

использовались данные ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства Здравоохранения РФ. Нормативные значения 1Ь-6 были разработаны ранее Т.М. Мотовиловой (2018), они составляют 500-3000 пг/мл.

Для определения нормативных показателей экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону производилось ИГХ и ФИЦХ исследование нормального эндометрия у 20 пациенток, имеющих показания к гистероскопии с пайпель биопсией и последующим ИГХ исследованием перед ЭКО и ПЭ (эти пациентки не относились к категории женщин с «тонким эндометрием» и показанием к проведению ВРТ служил мужской фактор бесплодия). Данная группа также оформляла информированное согласие на исследование. Отсутствие патологии в образцах эндометрия этой категории женщин было подтверждено гистологически.

Репродуктивные исходы в обеих группах пациенток анализировались на протяжении двух лет после окончания терапии.

2.3. Клиническая характеристика пациенток

На этапе лечения 130 пациенток с «тонким эндометрием» и нарушением репродуктивной функции были случайным образом разделены на две группы.

Сравнение I и II групп пациенток по основным медико-социальным характеристикам представлено в таблицах 1 - 11.

При проверке выборок возрастного состава пациенток обеих групп на соответствие критериям нормальности методом Коломогорова-Смирнова было установлено, что I группа не отвечает критериям нормальности, поэтому обе выборки представлены в квартильном формате и дальнейший сравнительный анализ проводился с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Средний возраст пациенток соответствовал репродуктивному и был равен 33,09 [29,29; 36,56] годам в I группе и 31,08 [28,36; 33,67] годам во II группе. Сравнение возрастов женщин (таблица 1) двух групп по критерию Манна-Уитни

свидетельствует об отсутствии различий по данному параметру, уровень значимости р = 0,083.

Таблица 1 - Сравнение двух групп пациенток по возрасту, Ме [МКИ]

Критерий Группы пациенток Средний возраст, (лет) Значимость различий, р

Возраст пациенток, (лет) I группа (п=80) 33,09 [29,29; 36,56] р = 0,083

II группа (п=50) 31,08 [28,36; 33,67]

Такие характеристики, как возраст полового дебюта, и клинические проявления заболевания выражались в частотах (абс, %) и сравнивались с помощью критерия Фишера с угловым преобразованием.

Возраст начала половой жизни представлен в таблице 2.

Таблица 2 - Возраст полового дебюта пациенток с «тонким эндометрием» и нарушением репродуктивной функции (абсолютное число, процент)

Половой дебют, (лет) I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

До 18 лет 54 (67,5±5,24%) 32 (64,0±6,79%) р>0,05

После 18 лет 26 (32,5±2,24%) 18 (36,0±6,79%) р>0,05

Среди пациенток обеих групп статистически значимо превалировало раннее начало половой жизни - в 54 (67,5±5,2%) случаях I группы и в 32 (64,0±6,8%) случаях II группы (до наступления совершеннолетия) над половым дебютом после 18 лет (р<0,001). Так же, следует отметить, что половая жизнь отличалась большим количеством (более трех человек) половых партнеров в обеих группах -у 41 (51,3±5,6%) пациентки из I группы и 27 (54,0±7,0%) пациенток II группы (р>0,05).

Основные жалобы пациенток с хроническим гипопластическим эндометритом представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Жалобы пациенток с ХГЭ

Жалобы I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Бесплодие первичное 21 (26,3±4,92%) 11 (22,0±5,86%) р>0,05

Бесплодие вторичное 48 (60,0±5,48%)* 34 (68,0±6,6%)* р>0,05

Привычное невынашивание 11 (13,8±3,85%) 5 (10,0±4,24%) р>0,05

Скудные менструации 48 (60,0±5,48%) 28 (56,0±7,02%) р>0,05

Патологические выделения из влагалища 10 (12,5±3,7%) 9 (18,0±5,43%) р>0,05

Боли внизу живота периодические, не связанные с циклом 13 (16,3±4,12%) 9 (18,0±5,43%) р>0,05

Мажущие кровянистые выделения 1 (1,3±1,24%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Нерегулярные менструации 12 (15,0±3,99%) 9 (18,0±5,43%) р>0,05

Примечание — *статистически значимое различие между вторичным и первичным бесплодием (р<0,001)

Обе группы были сравнимы по основным клиническим проявлениям заболевания.

При выяснении жалоб пациенток значительным оказалось число случаев с бессимптомным течением заболевания - 39 (48,8±5,6%) в I и 18 (36,0±6,8%) во II группе (р>0,05).

На первый план по частоте среди основных жалоб выходили нарушения репродуктивной функции - первичное бесплодие отмечалось среди пациенток I группы в 21 (26,3±4,9%) случае, во II - в 11 (22,0±5,9%) случаях (р>0,05). Закономерно, что вторичное бесплодие преобладало над первичным и в I группе - у 48 (60,0±5,48%), и во II - у 34 (68,0±6,6%) больных (р<0,001), в обеих группах различий в частоте вторичного бесплодия между группами не было (р>0,05). Привычное невынашивание беременности было отмечено у 11 (13,75±3,85%) пациенток в I группе и у 5 (10,0±4,24%) - во II группе (р>0,05).

Помимо репродуктивных неудач, пациенток беспокоили типичные для этой патологии скудные менструальные выделения, встречавшиеся у 48 (60,0±5,48%) женщин I группы и 28 (56,0±7,02%) - II группы (р>0,05).

Относительно редко пациенток тревожили нерегулярный менструальный цикл - в 12 (15,0±3,99%) случаях в I группе и в 9 (18,0±5,43%) случаях во II группе (р> 0,05) и непостоянные тянущие боли в низу живота - у 13 (16,25±4,12%) пациенток I группы и 9 (18,0±5,43%) II группы (р> 0,05).

Характеристика менструальной функции в группах обследованных женщин представлена в таблице 4.

Таблица 4 - Особенности менструальной функции пациенток с нарушением

репродуктивной функции при ХГЭ, Ме[МКИ]

Характеристика менструального цикла I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Длительность цикла (дни) 28 [28;30] 29 [28;30] р>0,05

Длительность менструации (дни) 4,0 [4,0;6,0] 4,0 [4,0;6,0] р>0,05

Регулярные менструации (абсолютное число, процент) 65 (81,3±4,36%) 40 (80,0±5,66%) р>0,05

Нерегулярные менструации (редкие) 15 (18,8±4,36%) 10 (20,0±5,66%) р>0,05

Скудные выделения 48 (60,0±5,48%)* 28 (56,0±7,02%)* р>0,05

Умеренные выделения 32 (40,0±5,48%) 22 (44,0±7,02%) р>0,05

Примечание - * статистически значимые различия между скудными и умеренными менструальными выделениями в обеих группах (р=0,004)

Длительность цикла и длительность менструации представлены в квартильном формате, поскольку выборки не удовлетворяют критерию нормальности. Значимость различий определялась по критерию Манна-Уитни. Остальные характеристики менструальной функции выражены в частотах (абс, %) и значимость различий этих параметров определяли критерием Фишера с угловым преобразованием.

Средний возраст менархе у пациенток не имел статистически значимых различий в обеих группах - в I группе составил 13,4±1,37 лет, а во II группе -12,7±1,26 лет (р>0,05). Менструальный цикл в большинстве случаев имел временные характеристики, соответствующие нормальному - у 65 (81,3±4,36%) пациенток I группы и 40 (80,0±5,66%) II группы. По продолжительности он был 28 [28;30] дней у пациенток в I группе и 29 [28;30] дней у пациенток II группы (р>0,05), по длительности менструации - 4,0 [4,0;6,0] дня у пациенток I и 4,0 [4,0;6,0] дня у пациенток II группы (р>0,05).

Нерегулярные (редкие) менструации отмечены у 15 (18,8±4,36%) пациенток I группы и у 10 (20,0±5,66%) пациенток II группы (р>0,05). В обеих группах преобладали пациентки со скудными менструациями - 48 (60,0±5,5%) в I группе и 28 (56,0±7,0%) во II группе (р>0,05) над пациентками с умеренными менструальными выделениями (р=0,004).

Репродуктивный анамнез пациенток представлен в таблице 5.

Репродуктивная функция была реализована у меньшинства больных - роды в анамнезе имели только 20 (25,0±4,84%) пациенток в I группе и 19 (38,0±6,86%) во II группе (р>0,05). Среди ПНИ наиболее часто встречались неразвивающиеся беременности - 30 (37,5± 5,4%) в I группе и 20 (40,0± 6,9%) во II группе (р>0,05), неудачные попытки ЭКО и ПЭ - 25 (31,3±5,2%) человек в I группе и 15 (30,0±6,5%) - во II группе (р>0,05). Третьими по частоте среди пациенток с ПНИ были ранние выкидыши - 15 (18,8±4,4%) в I группе и 7 (14,0±4,9%) во II группе (р>0,05). Медицинские аборты имели место в 17 (21,3±4,6%) и 12 (24,0±6,0%) случаях, соответственно (р>0,05).

ИППП отмечались с одинаковой частотой в обеих группах пациенток, их структура представлена в таблице 6.

В анамнезе среди ИППП чаще других имела место уреаплазменная инфекция: у 25 (31,3±5,18%) женщин I группы и у 16 (32,0±6,6%) - II группы (р>0,05).

Таблица 5 - Исходы предыдущих беременностей пациенток с нарушением

репродуктивной функции при ХГЭ

Исходы беременносте I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Роды 20 (25,0±4,84%) 19 (38,0±6,86%) р>0,05

Аборты 17 (21,3±4,57%) 12 (24,0±6,0%) р>0,05

Выкидыш ранний 15 (18,8±4,36%) 7 (14,0±4,92%) р>0,05

Выкидыш поздний 1 (1,3±1,24%) 0 р>0,05

Замершая беременность 30 (37,5±5,41%) 20 (40,0±6,94%) р>0,05

Внематочная беременность 8 (10,0±3,35%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Неудачные попытки ЭКО 25 (31,3±5,18%) 15 (30,0±6,48%) р>0,05

Таблица 6 - ИППП в анамнезе у пациенток с нарушением репродуктивной функции при ХГЭ

ИППП I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Уреаплазменная инфекция 25 (31,3±5,18%) 16 (32,0±6,6%) р>0,05

Микоплазменная инфекция 6 (7,5±2,94%) 3 (6,0±3,36%) р>0,05

Цитомегаловирус (СМУ) 2 (2,5±1,75%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Генитальный герпес 7 (8,75±3,16%) 4 (8,0±3,84%) р>0,05

Хламидийная инфекция 0 1 (2,0±1,98) р>0,05

Перед началом лечения у всех пациенток было проведено микробиологическое исследование материала, полученного из полости матки. В

таблицах 7 и 8 представлена флора эндометрия и влагалища, выделенная микробиологическими и молекулярно -генетическими методами.

При сравнении микробной обсемененности эндометрия у женщин обеих групп статистически значимых различий не наблюдалось.

Следует отметить, что в нашей работе микрофлора в полости матки была выявлена лишь у 28 (35,0±5,3%) пациенток в I группе и у 20 (40,0±6,9%) во II группе (р>0,05) (у остальных пациенток посевы из полости матки оказались стерильными) и именно у этих пациентов диагностировался высокий уровень IL-6 (>7000пг/мл). Среди условно патогенной микрофлоры, обнаруженной в эндометрии, на первом месте оказалась Gardnerella vaginalis (титр>103) - у 18 (22,5±4,67%) пациенток I группы и 9 (18,0±5,43%) II, на втором месте - E.coli (титр>103) - у 10 (12,5±3,7%) пациенток I группы и 8 (16,0±5,18%) пациенток II группы, на третьем месте была Enterobacter (титр>103) - у 5 (6,25±2,71%) I и 4 (8,0±3,84%) II группы (р>0,05), а также Ureaplasma parvum (титр>104) - 4 (5,0±2,44%) и у 6 (12,0±4,6%), Mycoplasma gominis (титр>104) - у 2 (2,5±1,75%) и у 5 (10,0±4,24%), Strept.spp. - у 3 (3,8±2,12%) и у 2 (4,0±2,77%), Staph.spp. - 2 (2,5±1,75%) и 4 (8,0±3,84%), Candida spp. - 2 (2,5±1,75%) и 1 (2,0±1,98%), CMV - у 1 (1,3±1,24%) и у 2 (4,0±2,77%) и Herpes simplex I и II типа - у 1 (1,3±1,24%) и у 2 (4,0±2,77%), соответственно (р>0,05).

Таблица 7. Флора эндометрия, выделенная микробиологическими (посев эндометрия на флору и чувствительность к антибиотикам) и молекулярно -генетическими (фемофлор-скрин) методами исследования до лечения

Флора эндометрия I группа (n=80) II группа (n=50) Значимость различий, р

Gardnerella vaginalis (титр>103) 18 (22,5±4,67%) 9 (18,0±5,43%) p>0,05

Enterobacter (титр>103) 5 (6,3±2,71%) 4 (8,0±3,84%) p>0,05

Strept.spp. (титр>103) 3 (3,8±2,12%) 2 (4,0±2,77%) p>0,05

Staph.spp. (титр>103) 2 (2,5±1,75%) 4 (8,0±3,84%) p>0,05

E.coli (титр>103) 10 (12,5±3,7%) 8 (16,0±5,18%) p>0,05

Candida spp. (титр>103) 2 (2,5±1,75%) 1 (2,0±1,98%) p>0,05

Цитомегаловирус (CMV) 1 (1,3±1,24%) 2 (4,0±2,77%) p>0,05

Herpes simplex I и II типа 1 (1,3±1,24%) 2 (4,0±2,77%) p>0,05

Ureaplasma parvum (титр>104) 4 (5,0±2,44%) 6 (12,0±4,6%) p>0,05

Mycoplasma gominis (титр>104) 2 (2,5±1,75%) 5 (10,0±4,24%) p>0,05

Таблица 8 - Флора влагалища, выделенная микробиологическими (посев из влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам) и молекулярно -генетическими (фемофлор-скрин влагалища) методами исследования до лечения

Флора влагалища I группа (n=80) II группа (n=50) Значимость различий, р

Gardnerella vaginalis (титр>103) 16 (20,0±4,47%) 7 (14,0±4,91%) р>0,05

Enterobacter

(титр>103) 7 (8,8±3,16%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Strept.spp.

(титр>103) 1 (1,25±1,24%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Staph.spp.

(титр>103) 1 (1,25±1,24%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

E.coli

(титр>103) 0 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Candida spp.

(титр>103) 3 (3,8±2,12%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Цитомегаловирус

(CMV) 1 (1,3±1,24%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Herpes simplex

I и II типа 1 (1,3±1,24%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Ureaplasma parvum (титр>104) 7 (8,8±3,16%) 5 (10,0±4,24%) р>0,05

Mycoplasma gominis (титр>104) 2 (2,5±1,75%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Представителями условно-патогенной флоры во влагалище являлись Gardnerella vaginalis (титр>103) - у 16 (20,0±4,47%) пациенток I группы и 7 (14,0±4,91%) - II группы (р>0,05), на втором месте - Ureaplasma parvum (титр>104) - в 7 (8,8±3,16%) случаях в I группе и 5 (10,0±4,24%) случаях II группе (р>0,05). Третье место принадлежало Enterobacter (титр>103) у 7 (8,8±3,16%) женщин I и 2 (4,0±2,77%) II группы (р>0,05).

Гинекологический анамнез пациенток свидетельствовал о большом количестве внутриматочных вмешательств, приведенных в таблице 9.

Таблица 9 - Инвазивные внутриматочные манипуляции в анамнезе женщин с нарушением репродуктивной функции при ХГЭ

Внутриматочные процедуры I группа (n=80) II группа (n=50) Значимость различий, р

Лечебно-диагностическое выскабливание полости матки 20 (25,0±4,84%) 11 (22,0±5,86%) р>0,05

Гистероскопия однократно 50 (62,5±5,41%) 25 (50,0±7,07%) р>0,05

Многократные гистероскопии (две и более) 20 (25,0±4,84%) 12 (24,0±6,04%) р>0,05

Гистерорезектоскопия 10 (12,5±3,7%) 5 (10,0±4,24%) р>0,05

Как оказалось, большинство обследованных нами пациенток имели ранее однократные гистероскопическое исследование полости матки с последующим выскабливанием или биопсией эндометрия: 50 (62,5±5,41%) женщин I группы и 25 (50,0±7,07%) - II группы (р>0,05). Следует отметить, что часть пациенток в обеих группах перенесла многократные гистероскопии - 20 (25,0±4,84%) человек I группы и 12 (24,0±6,04%) II группы (р>0,05). Лечебно-диагностические выскабливания полости матки по поводу прервавшейся беременности имели место также с равной частотой, а именно 20 (25,0±4,84%) в I группе и 11 (22,0±5,86%) - во II группе (р>0,05).

Гинекологическая патология, перенесенная пациентками ранее, была представлена помимо хронического эндометрита, имевшегося у 100% пациенток, с одинаковой частотой воспалительными заболеваниями верхнего и нижнего отделов полового тракта (таблица 10).

Таблица 10 - Сопутствующая гинекологическая патология у пациенток с нарушением репродуктивной функции при ХГЭ

Заболевание I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Хронический сальпингит 49 (61,3±5,45%) 24 (48,0±7,07%) р>0,05

Хронический цервицит 20 (25,0±4,84%) 11 (22,0±5,86%) р>0,05

Среди сопутствующей гинекологической патологии ожидаемо преобладали хронический сальпингит у 49 (61,3±5,5%) пациенток I группы и 24 (48,0±7,1%) пациенток II группы и хронический цервицит, соответственно, у 20 (25,0±4,8%) и 11 (22,0±5,9%) пациенток (р>0,05).

Структура сопутствующей экстрагенитальной патологии приведена в таблице 11.

В структуре экстагенитальной патологии у небольшого числа пациенток отмечалось ожирение - у 7 (8,8±3,2%) женщин в I группе и 5 (10,0±4,2%) II группы (р>0,05). Хронические воспалительные соматические заболевания встречались редко и с одинаковой частотой в группах.

Таким образом, можно сделать вывод, что больные обеих групп были полностью сопоставимы между собой по возрасту, длительности и клинической картине заболевания, характеристикам менструальной функции, репродуктивному и гинекологическому анамнезу, а также соматической патологии.

Таблица 11 - Экстрагенитальные заболевания пациенток с нарушением

репродуктивной функции при ХГЭ

Заболевание I группа (п=80) II группа (п=50) Значимость различий, р

Ожирение 7 (8,75±3,16%) 5 (10,0±4,24%) р>0,05

Нарушение толерантности к глюкозе 5 (6,25±2,71%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Хронический тонзиллит 3 (3,75±2,12%) 5 (10,0±4,24%) р>0,05

Хронический пиелонефрит 3 (3,75±2,12%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Хронический цистит 2 (2,5±1,75%) 2 (4,0±2,77%) р>0,05

Хронический гайморит 3 (3,75±2,12%) 1 (2,0±1,98%) р>0,05

Хронический гастрит 4 (5,0±2,44%) 4 (8,0±3,84%) р>0,05

Комплексная оценка клинической характеристики пациенток обеих групп позволила выделить наиболее значимые факторы риска возникновения ХГЭ (таблица 12 и рисунок 1).

Среди факторов, оказывающих влияние на формирование ХГЭ, следует выделить прежде всего гистероскопии (в том числе однократные) с весом критерия 0,19 в I группе и 0,16 во II группе, раннее начало половой жизни с весом критерия 0,14 в I группе и 0,14 во II группе, большое количество половых партнеров в анамнезе (0,108 и 0,115), а также хронический сальпингит (0,130 и 0,103) и ИППП (в большинстве случаев уреаплазменная инфекция) с весом критерия 0,106 в обеих группах (р>0,05).

Среди провоцирующих факторов с меньшей значимостью, по нашим данным, были замершая беременность с весом критерия 0,08 в I группе и 0,085 во II группе пациенток, выскабливания полости матки с весом критерия 0,05 в I группе и 0,047 во II группе, хронический цервицит (вес критерия 0,05 в I группе и 0,047 во II группе) (р>0,05) и медицинские аборты в I (вес критерия 0,05) и во II

группе (вес критерия 0,053) (р>0,05). Очевидно, что все эти факторы связаны с травматическим и инфекционным воздействием.

Экстрагенитальные локализованные инфекционные очаги (с весом критерия 0,04 в I группе и 0,05 во II группе) в меньшей степени вносят вклад в патологический процесс в эндометрии, также как ранний выкидыш с весом критерия 0,04 в I группе и 0,03 во II группе (р>0,05).

Таблица 12 - Факторы риска формирования ХГЭ и «тонкого эндометрия»

Факторы риска I группа (п=80) Вес критерия ш II группа (п=50) Вес критерия ш

Гистероскопии 70 (87,5±3,7%) 0,19 37 (74,0±6,2%) 0,16

Половой дебют до 18 лет 54 (67,5±5,2%) 0,14 32 (64,0±6,8%) 0,137

Хронический сальпингит 49 (61,3±5,5%) 0,13 24 (48,0±7,1%) 0,103

Количество половых партнеров более 3 41 (51,3±5,6%) 0,108 27 (54,0±7,10% 0,115

ИППП (в основном уреаплазменная инфекция) 40 (50,0±5,6%) 0,106 25 (50,0±7,1%) 0,106

Замершая беременность 30 (37,5±5,4%) 0,08 20 (40,0±6,9%) 0,085

Лечебно-диагностическое выскабливание 20 (25,0±4,8%) 0,05 11 (22,0±5,9%) 0,047

Хронический цервицит 20 (25,0±4,8%) 0,05 11 (22,0±5,9%) 0,047

Аборты 17 (21,3±4,6%) 0,05 12 (24,0±6,0%) 0,053

Выкидыш ранний 15 (18,8±4,4%) 0,04 7 (14,0±4,9%) 0,03

Экстрагенитальные хронические очаги инфекции 15 (21,3±4,6%) 0,04 14 (28,0±6,4%) 0,05

Ожирение 7 (8,8±3,2%) 0,019 5 (10,0±4,2%) 0,021

Рисунок 1 - Вес критерия факторов развития ХГЭ у больных с нарушениями репродуктивной функции

Таким образом, можно сделать вывод о различном вкладе факторов развития ХГЭ в генез заболевания, что позволяет персонифицировано прогнозировать его в каждом конкретном случае.

2.4. Методы исследования 2.4.1. Клинические методы

Все лечебные манипуляции, проведенные в рамках исследования, были одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ПИМУ МЗ РФ. У всех пациенток с «тонким эндометрием» и нарушением репродуктивной функции было получено согласие на обследования и лечение, применявшиеся в исследовании.

Все клинико-лабораторные исследования выполнялись до лечения. Контроль эффективности (УЗИ органов малого таза с допплерометрией сосудов

бассейна маточных артерий, определение провоспалительного цитокина ГЬ-6 в менструальной крови пациенток) осуществлялся через 3 месяца после окончания терапии. По показаниям (отсутствие нормализации клинико-лабораторных параметров через 3 месяца) повторное контрольное исследование проводилось через 5 месяцев после лечения. Репродуктивные исходы оценивались в течение 24 месяцев, общее наблюдение за пациентками осуществлялось в течение 3 лет. Каких-либо побочных действий ИК излучения медицинского лазера и введения гидролизата плаценты выявлено не было.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зиновьева Ольга Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аполихина, И.А. Применение плацентарной терапии в коррекции функциональных нарушений женского здоровья: исследования и клиническая практика / И.А. Аполихина, А.С. Саидова, И.И. Баранов // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 3. - С. 203-210.

2. Багдасарян, Л.А. Толщина эндометрия: предиктор эффективности программ ЭКО/ICSI (обзор литературы) / Л.А. Багдасарян, И.Е. Корнеева // Гинекология. - 2018. - Т. 20. - № 1. - С. 113-116.

3. Бесплодие на фоне хронического эндометрита и вагинального дисбиоза: опыт предимплантационной подготовки / И.О. Боровиков, И.И. Куценко, В.П. Булгакова [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - № 3. - С. 115-121.

4. Богданова, А.М. Применение низкочастотного ультразвука в комплексном лечении гипопластического варианта хронического эндометрита / А.М. Богданова, Е.Ю. Глухов, Г.Б. Дикке // Акушерство и гинекология. - 2017. -№ 2. - С. 90-96.

5. Вклад хронического эндометрита в нарушения репродуктивной системы у пациенток с повторными неудачами имплантации / В.Е. Радзинский, М.Р. Оразов, Л.Р. Токтар [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23. - № 1. - С. 102-106.

6. Влияние сочетанной плацентарной терапии и инфракрасного спектра лазера на гемодинамические нарушения в гипопластичном эндометрии / О.С. Зиновьева, Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина [и др.] // Медицинский альманах. -2018. - № 6(57). - С. 94-97.

7. Внутриматочные синехии и синдром Ашермана: комплексный подход к диагностике и лечению / Т.А. Джибладзе, Е.А. Свидинская, Ш.Н. Борцвадзе, В.М. Зуев [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2021. - Т. 20. - № 5. - С. 43-50. - EDN CFUMEF.

8. Волченко, Н.Н. Иммуноцитохимическое исследование при раке молочной железы / Н.Н. Волченко, М.В. Савостикова // Маммология. - 2006. - № 4. - С. 18-21. - EDN MNIARJ

9. Волченко, Н.Н. Роль эпителиального антигена BER-EP4 в исследовании экссудата из серозных полостей / Н.Н. Волченко, О.В. Борисова // Российский онкологический журнал. - 2012. - № 2. - С. 18-22. - EDN PEWVKH.

10. Восстановление рецептивности эндометрия у женщин после несостоявшегося выкидыша / М.И. Омарпашаева, Г.Б. Дикке, З.А. Абусуева, Т.Х.М. Хашаева // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 1. - С. 109-116.

11. Гликом эндометрия в менструальном цикле и рецептивность эндометрия / М.М. Зиганшина, Н.Ф. Абдурахманова, С.В. Павлович [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 12. - С. 17-24.

12. Гомболевская, Н.А. Патогенетическое обоснование терапии хронического эндометрита / Н.А. Гомболевская, Л.А. Марченко // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 11. - С. 78-85.

13. Гомболевская, Н.А. Современные методы лечения пациенток с хроническим эндометритом / Н.А. Гомболевская, Л.А. Марченко, В.В. Муравьева // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 12. - С. 39-45.

14. Дикке, Г.Б. Нарушение иммунного статуса при хроническом эндометрите и опыт его коррекции посредством локальной цитокинотерапии / Г.Б. Дикке, В.В. Остроменский // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 9. - С. 139-146.

15. Динамика некоторых показателей менструальной крови и перфузионных параметров у пациенток с хроническим эндометритом при использовании сочетанной озонобактериофаготерапии / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Л.В. Боровкова [и др.] // Медицинский альманах. - 2018. - № 6(57). -С. 83-88.

16. Довгань, А.А. Современные тренды в поиске маркеров рецептивности эндометрия -от отдельных параметров к комплексному подходу / А.А. Довгань, М.М. Зиганшина, Н.В. Долгушина // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 11. -С. 26-32.

17. Доронина, О.К. Применение аутоплазмы, обогащенной растворимыми факторами тромбоцитов при проведении программ экстракорпорального

оплодотворения у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом / О.К. Доронина, Э.Н. Дейлидко // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 7. - С. 72-76.

18. Дударева, Ю.А. Использование озонотерапии на этапе прегравидарной подготовки в программе реабилитации женщин с хроническим эндометритом / Ю.А. Дударева, В.А. Гурьева // Лечащий врач. - 2020. - № 12. - С. 6-8.

19. Дьяконов, С.А. Прогнозирование развития бесплодия в зависимости от гинекологической патологии / С.А. Дьяконов, М.А. Машина, Ю.Е. Мосесова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2015. - № 3. - С. 64-67.

20. Замыслова, В.П. Влияние традиционных методов лечения и электромагнитной терапии на репродуктивную функцию, состояние новорожденных, органометрические показатели и морфологическую структуру плацент пациенток с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности / В.П. Замыслова, Л.В. Боровкова, Т.М. Мотовилова // Проблемы медицины в современных условиях: сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Казань, 11 июня 2017 года. -Казань: Инновационный центр развития образования и науки, 2017. - С. 9-17.

21. Замыслова, В.П. Влияние электромагнитной терапии на ультразвуковые, доплерометрические и иммунологические показатели пациенток с хроническим эндометритом / В.П. Замыслова, Л.В. Боровкова, Т.М. Мотовилова //Проблемы медицины в современных условиях. - 2017. - С. 17-23.

22. Замыслова, В.П. Электромагнитная терапия в комплексном лечении женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом, ассоциированного с бактериально-вирусной флорой / В.П. Замыслова, Л.В. Боровкова, Т.М. Мотовилова // Проблемы медицины в современных условиях: сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции, Казань, 11 июня 2017 года. - Казань: Инновационный центр развития образования и науки, 2017. - С. 23-30.

23. Изменение концентраций биомаркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в менструальных выделениях под влиянием бактериофаго-лазеротерапии хронического неспецифического

воспаления эндометрия / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Л.В. Боровкова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 7. - С. 188-194.

24. Инновационные лазерные технологии в диагностике и лечении "проблемного" эндометрия в репродуктивной медицине / В.М. Зуев, Е.А. Калинина, В.И. Кукушкин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 4. - С. 157-165.

25. Исакова, Э.В. Тонкий эндометрий в циклах вспомогательных репродуктивных технологий - определение, диагностика, причины и патогенез. Часть 1 (обзор литературы) / Э.В. Исакова, В.А. Савина // Проблемы репродукции.

- 2021. - №.27(1). - С.71-77.

26. Калинина, Н.С. Хронический эндометрит: современные принципы лечения, направленные на снижение репродуктивных потерь / Н.С. Калинина, Ю.А. Петров // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2019. - № 9. - С. 51-55.

27. Кебурия, Л.К. Микробиота полости матки и её влияние на репродуктивные исходы //Акушерство и гинекология. - 2019. - №. 2. - С. 22-27.

28. Клинико-анамнестические, иммунологические, эхографические и гистероскопические особенности хронического эндометрита, ассоциированного с нарушением репродуктивной функции / Л.И. Ищенко, А.Л. Унанян, Е.А. Коган [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2018. - Т. 73. - № 1. -С. 5-15.

29. Клинико-иммунологические параллели у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после экзогенной цитокинотерапии / Ю.Э. Доброхотова, Е.И. Боровкова, В.С. Скальная [и др.] // Акушерство и гинекология.

- 2019. - № 12. - С. 154-160.

30. Клинико-морфологические особенности эндометрия при внутриматочных синехиях: оценка экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов / П.М. Хириева, С.А. Мартынов, Л.С. Ежова, Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 9. - С. 48-54.

31. Клинические исходы стандартных программ ЭКО у пациенток с ультразвуковыми признаками «тонкого» эндометрия и влияние на его рецептивность интенсивной поддержки эстрогенами / К. В. Краснопольская, Т. А. Назаренко, М. М. Левиашвили, И. Ю. Ершова // Проблемы репродукции. - 2016. -Т. 22. - № 3. - С. 57-62.

32. Клиническая эффективность бактериофаготерапии и лазеротерапии в лечении хронического неспецифического эндометрита / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Г.О. Гречканев, Ю.А. Гагаева // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25. - № 5. - С. 69-77.

33. Козырева, Е.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности / Е.В. Козырева, Л.Ю. Давидян, В.В. Кометова // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - № 2. - С. 56-62.

34. Комплексная диагностика состояния эндометрия у женщин с бесплодием и внутриматочной патологией с использованием иммуногистохимических маркеров / Н.А. Арутюнян, Т.А. Джибладзе, В.М. Зуев [и др.] // Гинекология. - 2015. - Т. 17. - № 3. - С. 93-96. - EDN ULEALX.

35. Комплексное исследование и лечение патологии эндометрия у пациенток с повторными неудачами экстракорпорального оплодотворения / Н.А. Илизарова, Р.А. Дзамуков, В.Л. Сабирова [и др.] // Медицинский альманах. - 2017. - № 6(51).

- С. 72-74. - EDN OVEKZU.

36. Краснопольская, К.В. Современные подходы к оценке рецептивности эндометрия (обзор литературы) / К.В. Краснопольская, Т.А. Назаренко, И.Ю. Ершова // Проблемы репродукции. - 2016. - Т. 22. - № 5. - С. 61-69.

37. Кузнецова, И.В. Опыт применения гидролизата плаценты человека при лечении эндометриальной дисфункции / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская, М.А. Коваленко // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2014. - Т. 1.

- № 1. - С. 22-24. - EDN SMWKHF

38. Кузнецова, И.В. Хронический эндометрит как исход инфекционного воспалительного заболевания матки / И.В Кузнецова, Н.С. Землина, Т.Н. Рашидов // Гинекология. - 2016.- № 18 (2). -С. 44-50.

39. Куликова, Г.В. Рецептивность" тонкого" эндометрия у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Г.В Куликова, Н.Ф. Абдурахманова, Н.М. Файзуллина //Акушерство и гинекология. - 2019. - №. 10. -С. 100-107.

40. Лызикова, Ю. А. Особенности продукции и рецепции половых гормонов у пациенток с хроническим эндометритом / Ю. А. Лызикова // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 12. - С. 144-148. - DOI 10.18565/aig.2020.12.144-148. -EDNIGNEBD.

41. Мальцева, Л.И. Новые времена - новые концепции / Л.И. Мальцева, Р.И. Шарипова // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2019. -№ 5(61). - С. 78-82. - EDN SOUITF.

42. Мальцева, Л.И. Хронический эндометрит - новое время, новые подходы к лечению / Л.И. Мальцева, Р.И. Шарипова // Практическая медицина. - 2019. - Т. 17. - № 4. - С. 15-19. - EDN IIKFOU.

43. Мальцева, Л.И. Хронический эндометрит - смена привычных представлений / Л.И. Мальцева, Р.И. Шарипова, М.Е. Железова // Практическая медицина. - 2018. - № 6. - С. 99-105. - EDN YBTOXZ.

44. Маркеры воспаления в нормальном и тонком эндометрии при хроническом эндометрите / И.О. Маринкин, Н.В. Трунченко, А.В. Волчек [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 2. - С. 65-73.

45. Маслова, М.А. Современные подходы к диагностике и лечению нарушений рецепторного аппарата эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации / М.А. Маслова, С.В. Павлович, В.Ю. Смольникова // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 3. - С. 26-35.

46. Мелкозерова, О.А. Программа диагностики нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами / О.А. Мелкозерова, Н.В. Башмакова, Г.Н. Чистякова // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 9(153). - С. 119-127.

47. Место эндометриопатии в проблеме репродуктивных неудач и варианты ее коррекции / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, О.С. Зиновьева [и др.] // Медицинский альманах. - 2017. - № 6(51). - С. 80-83.

48. Метилирование гена WIF1 при различных видах патологии эндометрия / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Г.Е. Чернуха [и др.] // Акушерство и гинекология. -2020. - № 12. - С. 122-128.

49. Микробиом эндометрия при многократных неудачах вспомогательных репродуктивных технологий и у здоровых женщин: где норма и где патология? / В.В. Баринова, Н.Б. Кузнецова, И.О. Буштырева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 6. - С. 105-114.

50. Микробиота эндометрия и репродуктивный исход в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Л.К. Кебурия, В.Ю. Смольникова, Т.В. Припутневич [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 4. - С. 166-172.

51. Миниинвазивные вмешательства в диагностике и лечении внутриматочной патологии у женщин с бесплодием / Т.А. Максимова, А.Л. Черкасова, Т.А. Джибладзе [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т. 17. - № 1. - С. 27-32. - EDN YUUJVR.

52. Модулирование локальной экспрессии факторов врожденного иммунитета у пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием / Ю.Э. Доброхотова, Л.В. Ганковская, Е.И. Боровкова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 5. - С. 125-132.

53. Неразвивающаяся беременность в анамнезе: реабилитация и подготовка к следующей гестации / В.Е. Радзинский, М.Д. Андреева, Н.В. Артымук, Л.И. Мальцева [и др.]. - Москва: Общество с ограниченной ответственностью «Медиабюро Статус презенс», 2021. - 68 с. - ISBN 978-5-907218-30-7. - EDN MVMTVP.

54. Новое в диагностике и терапии хронического эндометрита при бесплодии / К.Г. Серебренникова, И.И. Бабиченко, Н.А. Арутюнян [и др.] // Гинекология. -2019. - Т. 21. - № 1. - С. 14-18.

55. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия -альтернатива гормональному лечению / М.Г. Шнейдерман, Л.А. Левков, Е.А. Калинина, В.Ю. Смольникова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - №1.

- С. 51-57.

56. Обогащенная тромбоцитами аутологичная плазма в комплексной терапии женщин с рефрактерным "тонким" эндометрием / И.А. Аполихина, З.Н. Эфендиева, Т.А. Федорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 4. -С. 112-119.

57. Озерская, И.А. Ультразвуковая диагностика эндометрита: особенности морфологических типов в В-режиме / И.А. Озерская, В.А. Иванов, Г.Г. Казарян // Вестник последипломного медицинского образования. - 2019. - №. 1. - С. 95-104.

58. Озерская, И.А. Особенности кровоснабжения матки у женщин с хроническим эндометритом в зависимости от длительности бесплодия / И. А. Озерская, В. А. Иванов //Акушерство и гинекология. - 2020. - №. 10. - С. 105-112.

59. Определение биомаркеров в менструальной крови как возможность неинвазивной диагностики воспалительного процесса в полости матки / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Г.О. Гречканев [и др.] // Медицинский альманах. -2016. - № 5(45). - С. 88-91. - ЕБК ХАМР.

60. Опыт лечения хронического эндометрита / Н.И. Тапильская, А.М. Савичева, К.В. Шалепо, А. А. Копылова // Гинекология. - 2020. - Т. 22. - № 4. -С. 68-70.

61. Оразов, М.Р. Тайны репродуктивных неудач: «тонкий» эндометрий / М. Р. Оразов, В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина // Репродуктивная медицина. - 2018.

- №. 2. - С. 7-17.

62. Оразов, М.Р. Хронический эндометрит и неудачи имплантации: как не упустить последний шанс? / М.Р. Оразов, С.В. Волкова, Т.В. Безуглова // Трудный пациент. - 2022. - Т. 20. - № 1. - С. 17-21. - ЕБК БЗБЕХБ.

63. Особенности кровообращения и ангиогенеза у больных репродуктивного возраста при миоме матки, аденомиозе и внутриматочной перегородке: использование функциональной МРТ и оценка уровня экспрессии маркеров

ангиогенеза в эндометрии / И.Ф. Козаченко, З.Н. Макиян, Н.М. Файзуллина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 3. - С. 101-109.

64. Павлова, М.В. Проблема тонкого эндометрия в циклах экстракорпорального оплодотворения / М.В. Павлова, Н.И. Тапильская // Вестник Сурта. Медицина. - 2020. - № 4(46). - С. 63-67.

65. Папышева, Е.И. Значимость прегравидарной подготовки в повышении эффективности экстракорпорального оплодотворения / Е.И. Папышева, А.Г. Коноплянников, Е.Я. Караганова // Rossiiskii Vestnik Akushera-Отеко^а. - 2019. - Т. 19. - №. 5.

66. Паскарь, С.С. Возможности и перспективы применения прогностических моделей в лечении бесплодия (обзор литературы) / С.С. Паскарь, А.С. Калугина // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23. - № 3. - С. 8-11.

67. Патогенетические возможности озоно-бактериофаготерапии в лечении хронического эндометрита / Г.О. Гречканев, Т.Г. Ходосова, Т.М. Мотовилова [и др.] // Биорадикалы и антиоксиданты. - 2017. - Т. 4. - № 4. - С. 6-15.

68. Патент № 2646473 С1 Российская Федерация, МПК G01N 33/48. Способ прогнозирования эндометриопатии у женщин с репродуктивными нарушениями: № 2016149702: заявл. 16.12.2016: опубл. 05.03.2018 / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Г.О. Гречканев [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России). -10с.

69. Патент № 2655538 С1 Российская Федерация, МПК А6Ш 5/067, А61К 33/14, А61К 35/50. Способ лечения эндометриальной дисфункции: № 2017125614: заявл. 17.07.2017: опубл. 28.05.2018 / Т.М. Мотовилова, О.С. Зиновьева, Т.С. Качалина, К.И. Чикалова; заявитель федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России). -10с.

70. Перспективы применения аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы крови у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации / Д.М. Обидняк, А.М. Гзгзян, Д.А. Ниаури, И.З. Чхаидзе // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23. - № 5. - С. 84-88.

71. Первый опыт инъекционного введения аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами, в эндометрий пациенток с маточным фактором бесплодия / З.Н. Эфендиева, И.А. Аполихина, Е.А. Калинина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 4. - С. 82-89.

72. Плясунова, М.П. Факторы риска при неразвивающейся беременности: медико-социальный аспект / М.П. Плясунова, С.В. Хлыбова // Вятский медицинский вестник. - 2014. - № 4. - С. 23-26.

73. Повторные неудачи имплантации. Патогенез иммунологических нарушений в эндометрии / Л.М. Михалева, М.Р. Оразов, Е.С. Силантьева [и др.] // Доктор. Ру. - 2022. - Т. 21. - № 1. - С. 21-26. - ЕБК ББОИУТ.

74. Половнева, М.И. Современные методы оценки" окна имплантации" у пациенток, проходящих лечение в программе экстракорпорального оплодотворения / М.И. Половнева, И.Е. Корнеева, О.В. Бурменская // Акушерство и гинекология. - 2018. - №. 7. - С. 26-30.

75. Предикторы неудач ЭКО при имплантационной несостоятельности эндометрия / В.Е. Радзинский, М.Р. Оразов, Л.М. Михалева [и др.] // Трудный пациент. - 2021. - Т. 19. - № 1. - С. 23-26. - ЕБК ЕХЯ^А/.

76. Прегравидарная подготовка у пациенток с тонким эндометрием в программах вспомогательных репродуктивных технологий / К.Г. Серебренникова, Е.П. Кузнецова, Е.С. Ванке [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 3. - С. 139-146.

77. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и плазмы, обогащенной тромбоцитами, в подготовке пациенток с "тонким" эндометрием в программах переноса размороженных эмбрионов / Л.Г. Джинчарадзе, А.Н. Абубакиров, Н.Г. Мишиева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 4. - С. 90-96

78. "Проблемный" эндометрий как фактор бесплодия: поиск путей преодоления продолжается / М.Р. Оразов, К.В. Краснопольская, Е.С. Силантьева [и др.] // Трудный пациент. - 2020. - Т. 18. - № 8-9. - С. 13-19.

79. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения / И. В. Кузнецова, Н. С. Землина, Т. Н. Рашидов, М. А. Коваленко // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 5. - С. 42-49. - EDN TLSFOR.

80. Прогнозирование развития бесплодия в зависимости от гинекологической патологии / С.А. Дьяконов, М.А. Машина, Ю.Е. Мосесова [и др.] // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2015. - № 3. - С. 64-67.

81. Радзинский, В.Е. Бесплодный брак: версии и контраверсии // Москва: Общество с ограниченной ответственностью Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа", 2018. - 404 с.

82. Рациональный подход в диагностике и терапии репродуктивных потерь. Новый взгляд на проблему / Н.А. Илизарова, В.Л. Сабирова, Д.И. Файзулина, Ю.П. Демидова // Женское здоровье и репродукция. - 2018. - № 3(22). - С. 14-21.

- EDN ECSSUG.

83. Рецептивность эндометрия у больных доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения / И.Ф. Козаченко, Н.М. Файзуллина, А.И. Щеголев, Л.В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 11. - С. 147-158. - EDN SIXUMA.

84. Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации / В.Е. Радзинский, Л.М. Михалева, М.Р. Оразов [и др.] // Доктор.Ру.

- 2022. - Т. 21. - № 1. - С. 27-33. - EDN LRVIRA.

85. Роль различных факторов воздействия на эндометрий в повышении эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий / Я.А. Гохберг, Н.П. Макарова, А.А. Бабаян, Е.А. Калинина // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 1. - С. 28-34.

86. Сабирова, В.Л. Новый подход в обследовании и лечении хронического эндометрита у пациенток с повторными неудачами экстракорпорального

оплодотворения / В.Л. Сабирова, Н.А. Илизарова // Медицинский совет. - 2020. -№ 11. - С. 178-185. - EDN WQDCYR.

87. Сабирова, В.Л. Пациентки с предшествующими неудачами ЭКО на фоне хронического воспаления полости матки: рациональный алгоритм ведения / В.Л. Сабирова, Н.А. Илизарова // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 9. - № 1(31). - С. 15-24. - EDN VGAGSN.

88. Сабирова, В. Л. Схема подготовки пациенток с повторными неудачами программ ЭКО на фоне хронического эндометрита к переносу эмбрионов / В.Л. Сабирова, Н.А. Илизарова // Медицина. Социология. Философия. Прикладные исследования. - 2021. - № 1. - С. 22-28. - EDN HUZZYG.

89. Савина, В. А. Роль факторов роста в терапевтическом эффекте, вызываемом в эндометрии действием плазмы, обогащенной тромбоцитами (обзор литературы) / В.А. Савина, Э.В. Исакова, В.С. Корсак // Проблемы репродукции.

- 2020. - Т. 26. - № 5. - С. 91-98. - EDN GZRTMP.

90. Савостикова, М.В. Иммуноцитохимическое определение важнейших факторов прогноза у больных раком молочной железы / М.В. Савостикова, И.Ю. Коротких, К.П. Лактионов // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. - Т. 2.

- № 1. - С. 33-36. - EDN RWFUMN.

91. Серебренникова, К.Г. Диагностика и клинические критерии хронического эндометрита / К.Г. Серебренникова, Н.А. Арутюнян, А.И. Алехин // Гинекология. - 2018. - Т. 20. - № 6. - С. 53-59.

92. Современные подходы к этиотропной терапии хронического эндометрита (обзор литературы) / Г.О. Гречканев, Т.М. Мотовилова, Х.М. Клементе Апумайта [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2020. - № 3(67). -С. 92-98.

93. Стимуляция реакций врожденного иммунитета и ее влияние на репродуктивную функцию при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.П. Ковин, Д.С. Левицкая, А.В. Костарной, П.Г. Ганчева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18. - № 4. - С. 44-51.

94. Тест-система «Биочип-SER» для флюоресцентного иммуноцитохимического исследования экспрессии антигена Ep-CAM на материале выпотных жидкостей и смывов / С.В. Зиновьев, И.Г. Терентьев, О.В. Уткин [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2018. - №4. - С.34 - 41.

95. Турок, И.В. Оценка ультразвуковых маркеров рецептивности эндометрия с целью прогнозирования имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) / И.В. Турок, Е.А. Улезко // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2020. - Т. 10. - № 1. - С. 83-92.

96. Украинец, Р.В. Ремоделирование сосудистого русла эндометрия у женщин репродуктивного возраста в норме и при патологии (обзор литературы) / Р.В. Украинец, Ю.С. Корнева // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24. - № 5. -С. 27-32.

97. Файзулина, Д.И. Современные возможности таргетной профилактики имплантационной недостаточности эндометрия / Д.И. Файзулина, И.Ф. Фаткуллин, Н.А. Илизарова // Современные проблемы науки и образования. -2018. - № 6. - С. 79. - EDN YVMKTJ.

98. Хабаров, С. В. Опыт применения ультразвуковой кавитации у пациенток с хроническим эндометритом перед проведением программы ЭКО / С.В. Хабаров, О.С. Горская, Г.П. Русанова // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 11. - С. 197204.

99. Хириева, П.М. Клинико-анамнестические данные и исходы лечения женщин с внутриматочными синехиями / П.М. Хириева, Л.В. Адамян // Проблемы репродукции. - 2017. - Т. 23. - № 6. - С. 39-44.

100. Хронический эндометрит в практике акушера-гинеколога / Л. И. Мальцева, Г. Р. Смолина, Р. И. Шарипова [и др.] // Российский вестник акушера -гинеколога. - 2015. - Т. 15. - № 5. - С. 102-105. - EDN VHUJGL.

101. Хронический эндометрит и дисфункция эндометрия - есть ли причинно-следственная связь? / М.Р. Оразов, Л.Р. Токтар, Л.М. Михалева [и др.] // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2020. - Т. 8. - № S3(29). - С. 61-69.

102. Хронический эндометрит: состояние изученности проблемы / Ю.Э. Доброхотова, Е.И. Боровкова, В.С. Скальная, И.М. Боровков // Гинекология. -2019. - Т. 21. - № 5. - С. 49-52.

103. Хроническое воспаление эндометрия и эндометриопатия в аспекте расстройств репродукции: Современные диагностические и лечебные подходы / Т.М. Мотовилова, Т.С. Качалина, Г.О. Гречканев [и др.]; под общей редакцией Л. В. Боровковой. - Нижний Новгород: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2020. - 92 с.

104. Эндометриальная дисфункция у женщин с репродуктивными проблемами / Н.В. Вознесенская, Е.В. Козырева, Д.Р. Гафурова, Л.Ф. Галиуллина // В мире научных открытий. - 2017. - Т. 9. - № 2-2. - С. 96-105.

105. Экзогенная цитокинотерапия в лечении пациенток с хроническим эндометритом / Ю.Э. Доброхотова, Л.В. Ганковская, Е.И. Боровкова, О.Р. Нугуманова // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 2. - С. 119-127.

106. Эффективность альтернативных методов лечения бесплодия маточного генеза / М.Р. Оразов, К.В. Краснопольская, Е.С. Силантьева [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23. - № 1. - С. 92-96. - Б01 10.26442/20795696.2021.1.200672. - ЕБК ШОБЕЬ.

107. Эффективность внутриматочного введения аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами, для подготовки "тонкого" эндометрия к программе переноса размороженных эмбрионов / Л.Г. Джинчарадзе, А.Н. Абубакиров, Н.Г. Мишиева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 2. - С. 90-95.

108. Эффективность монотерапевтических методик с применением физических факторов у пациенток с хроническим эндометритом / А. Х. Гайдарова, Е. А. Самарина, Д. Б. Кульчицкая [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15. - № 2. - С. 80-84. - ЕБК ЦМИУСТ.

109. Эффективность различных протоколов подготовки эндометрия к переносу размороженного эмбриона в программах вспомогательных

репродуктивных технологий / Я.А. Петросян, А.Г. Сыркашева, А.Ю. Романов [и др.] // Гинекология. - 2020. - Т. 22. - № 2. - С. 17-21.

110. A logistic model to predict early pregnancy loss following in vitro fertilization based on 2601 infertility patients / Y. Yi, G. Lu, G. Ouyang lin, F. Gong, X. Li // Reprod Biol Endocrinol. - 2016. - №31. - P.14-15.

111. A logistic model to predict early pregnancy loss following in vitro fertilization based on 2601 infertility patients / Y. Yi, G. Lu, Y. Ouyang, G. lin [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2016. - Т 31. - С. 14:15.

112. A prediction model for live birth and multiple births within the first three cycles of assisted reproductive technology / B. Luke, M.B. Brown, E. Wantman [et al.] // Fertility and sterility. - 2014. - Т. 102(3). - С. 744-52.

113. Adrenomedullin improves fertility and promotes pinopodes and cell junctions in the peri-implantation endometrium / B.C. Matson S.L. Pierce, S.T. Espenschied [et al.] //Biology of Reproduction. - 2017. - Т. 97. - №. 3. - С. 466-477.

114. Altered expression of hormone receptor, integrin P3 and pinopode in the endometrium of luteal phase defect women / S. Liu, T. Hua, X. Xin, R. Shi [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2017. - Т. 33. - №. 4. - С. 315-319.

115. An in vitro long-term study of cryopreserved umbilical cord blood-derived platelet-rich plasma containing growth factors—PDGF-BB, TGF-в, and VEGF / K. Baba, Y. Yamazaki, Y. Sone, Y. Sugimoto [et al.] //Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. - 2019. - Т. 47. - №. 4. - С. 668-675.

116. Analysis of endometrial thickness threshold and optimal thickness interval in cleavage embryo hormone replacement freeze-thawed embryo transfer (HRT-FET) / Z. Shaodi, L. Qiuyuan, Y. Yisha, Z. Cuilian // Gynecological Endocrinology. - 2020. - Т. 36. - №. 11. - С. 968-972.

117. Arora, G. Platelet-rich plasma - Where do we stand today? A critical narrative review and analysis / G. Arora, S. Arora // Dermatologic Therapy. - 2021. - Т. 34. - №. 1. - С. e14343.

118. Assessment of endometrial receptivity during implantation window in women with unexplained infertility / L. Wang, S. Lv, W. Mao, M. Pei [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2020. - T. 36. - №. 10. - C. 917-921.

119. Association Between Endometrial/Subendometrial Vasculature and Embryo Transfer Outcome: A Meta-analysis and Subgroup Analysis / J. Wang, F. Xia, Y. Zhou, X. Wei [et al.] // Journal of Ultrasound in Medicine. - 2018. - T. 37. - №. 1. - C. 149163.

120. Baker, J.M. Uterine microbiota: residents, tourists, or invaders? / J.M. Baker, D.M. Chase, M.M. Herbst-Kralovetz // Frontiers in Immunology. - 2018. - T. 9. - C. 208.

121. Can autologous platelet rich plasma expand endometrial thickness and improve pregnancy rate during frozen-thawed embryo transfer cycle? A randomized clinical trial / M. Eftekhar, N. Neghab, E. Naghshineh, P. Khani [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2018. - T. 57. - №. 6. - C. 810-813.

122. Changes in morphology and presence of pinopodes in endometrial cells during the luteal phase in women with infertility problems: a pilot study / M. Aunapuu, P. Kibur, T. Jarveots, A. Arend [et al.] //Medicina. - 2018. - T. 54. - №. 5. - C. 69.

123. Check J.H. Failure to increase the thickness of thin endometria with intrauterine infusion of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). / J.H. Check, J.K. Choe, D. Summers-Chase // Clin Exp Obstet Gynecol - 2016. - T. 43 - №3. -P. 332-333.

124. Chronic endometritis and reproductive failure: role of syndecan-1 / Y. Xu, J. Mei, L. Diao, Y. Li, L. Ding // American Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - T. 84. - №. 3. - C. e13255.

125. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception / E. Cicinelli, M. Matteo, G. Trojano [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - T. 79. - №. 1. - C. e12782.

126. Coughlan C. What to do when good-quality embryos repeatedly fail to implant / C. Coughlan // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology.

- 2018. - T. 53. - C.48-59.

127. Cole L.A. Hyperglycosylated hCG, a review / L.A. Cole // Placenta. - 2010.

- T. 31(8). - C.653-664.

128. Comparison of endometrial prostanoid profiles in three infertile subgroups: the missing part of receptivity? / D. Kele§, E. Ulgen, M.B. Erkan, S.E. Qelik [et al.] // Fertility and Sterility. - 2020. - T. 113. - №. 3. - C. 670-678. e1.

129. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure / Y. Liu, X. Chen, J. Huang, C.C. Wang [et al.] // Fertility and sterility. - 2018. - T. 109.

- №. 5. - C. 832-839.

130. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting clinical outcomes of frozen embryo transfer cycles with morphological good-quality blastocyst: A retrospective cohort study / W. Yang, T. Zhang, Z. Li, X. Ren [et al.] // Medicine. -2018. - T. 97. - №. 2.

131. Confirmation of chronic endometritis in repeated implantation failure and success outcome in IVF-ET after intrauterine delivery of the combined administration of antibiotic and dexamethasone / Y. Zhang, H. Xu, Y. Liu, S. Zheng [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2019. - T. 82. - №. 5. - C. e13177.

132. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis / L. Craciunas, I. Gallos, J. Chu, T. Bourne [et al.] // Human reproduction update. - 2019. - T. 25. - №. 2. - C. 202-223.

133. Decreased expression of LIF mRNA in patients withmyoma uteri / M. Kara, S. Sabah Ozcan, T. Aran [et al.] //Journal of cellular biochemistry. - 2019. - T. 120. -№. 3. - C. 3423-3427.

134. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window / F. Wu, X. Chen, Y. Liu, B. Liang [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2018. - T. 16. - №. 1. - C. 1-7.

135. Decreased PECAMl-mediated TGF-01 expression in the mid-secretory endometrium in women with recurrent implantation failure / F. Guo, C. Si, M. Zhou, J. Wang [et al.] //Human Reproduction. - 2018. - T. 33. - №. 5. - C. 832-843.

136. Development and Validation of a Clinical Pregnancy Failure Prediction Model for Poor Ovarian Responders During IVF/ICSI / F. Li, R. Lu, C. Zeng, X. Li [et al.] //Frontiers in endocrinology. - 2021. - T. 12.

137. Diagnostic accuracy of Ber-EP4 for metastatic adenocarcinoma in serous effusions: a meta-analysis / B. Wang, D. Li, X. Ou [et al.] // PLoS One. — 2014. — № 9(9). — C. e107741.

138. Diagnosis of chronic endometritis: How many CD138+ cells/HPF in endometrial stroma affect pregnancy outcome of infertile women? / Y. Li, S. Xu, S. Yu, C. Huang [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2021. - T. 85. -№. 5. - C. e13369.

139. Does the endometrial receptivity array really provide personalized embryo transfer? / R. Bassil, R. Casper, N. Samara [et al.] // Journal of assisted reproduction and genetics. - 2018. - T. 35. - №. 7. - C. 1301-1305.

140. Effect of growth hormone on uterine receptivity in women with repeated implantation failure in an oocyte donation program: a randomized controlled trial / S. Altmâe, R. Mendoza-Tesarik, C. Mendoza, N. Mendoza [et al.] // Journal of the Endocrine Society. - 2018. - T. 2. - №. 1. - C. 96-105.

141. Effects of growth hormone on pregnancy rates of patients with thin endometrium / N. Cui, A.M. Li, Z.Y. Luo, Z.M. Zhao [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2019. - T. 42. - №. 1. - C. 27-35.

142. Effect of intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before fresh embryo transfer on IVF and ICSI outcomes: a meta-analysis / W. Hou, G. Shi, B. Cai, C. Ding [et al.] //Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2018. - T. 298. - №. 6. - C. 1061-1069.

143. Effect of intrauterine perfusion of human chorionic gonadotropin before embryo transfer after two or more implantation failures: A systematic review and meta-

analysis / H. Xie, H. Zeng, D. He, N. Liu // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2019. - T. 243. - C.133-138.

144. Effect of intrauterine perfusion of granulocyte colony-stimulating factor on endometrial parameters and in vitro fertilization outcome in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: A randomized controlled trial / S. Jain, R. Mahey, N. Malhotra, M. Kalaivani [et al.] //Journal of Human Reproductive Sciences. - 2018. - T. 11. - №. 3. - C. 254.

145. Effect of increased endometrial thickness and implantation rate by granulocyte colony-stimulating factor on unresponsive thin endometrium in fresh in vitro fertilization cycles: a randomized clinical trial / F. Sarvi, M. Arabahmadi, A. Alleyassin, M. Aghahosseini [et al.] // Obstetrics and Gynecology International. - 2017.

- T. 2017.

146. Effect of intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer on pregnancy rate: A prospective randomized study / F. Mostajeran F. Godazandeh, S.M. Ahmadi [et al.] //Journal of Research in Medical Sciences: The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences. - 2017. - T. 22.

147. Effect of platelet-rich plasma on pregnancy outcomes in infertile women with recurrent implantation failure: a randomized controlled trial / M. Zamaniyan, S. Peyvandi, H. Heidaryan

148. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis / A. Vitagliano, C. Saccardi, M. Noventa, A. Di Spiezio Sardo [et al.] // Fertility and sterility.

- 2018. - T. 110. - №. 1. - C. 103-112. e1.

149. Efficacy of intrauterine administration of autologous peripheral blood mononuclear cells on the pregnancy outcomes in patients with recurrent implantation failure: A systematic review and meta-analysis / Z. Pourmoghadam, S. Abdolmohammadi-Vahid, F. Pashazadeh [et al.] //Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - T. 137. - C. 103077.

150. Efficacy of intrauterine perfusion of granulocyte colony-stimulating factor (g-CSF) for Infertile women with thin endometrium: A systematic review and meta-

analysis / Y. Xie, T. Zhang T., Z. Tian, J. Zhang [et al.] //American journal of reproductive immunology. - 2017. - T. 78. - №. 2. - C. e12701.

151. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: a retrospective, two-centers study / T. Hashimoto, M. Koizumi, M. Doshida, M. Toya [et al.] //Reproductive medicine and biology. - 2017. - T. 16. - №. 3. - C. 290296.

152. Einenkel R. Microorganisms in the healthy upper reproductive tract: from denial to beneficial assignments for reproductive biology / R. Einenkel, M. Zygmunt, D.O. Muzzio // Reproductive Biology. - 2019. - T. 19. - №. 2. - C. 113-118.

153. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis / P. Pirtea, E. Cicinelli, R. De Nola, D. de Ziegler, J.M. Ayoubi [et al.] // Fertility and Sterility. - 2021. - T. 115. - №. 3. - C. 546560.

154. Endometrial CD138 count appears to be a negative prognostic indicator for patients who have experienced previous embryo transfer failure / X. Fan, X. Li, Y. Li, J. Liao [et al.] //Fertility and Sterility. - 2019. - T. 112. - №. 6. - C. 1103-1111.

155. Endometrial expression of homeobox genes and cell adhesion molecules in infertile women with intramural fibroids during window of implantation / A. Makker, M.M. Goel, D. Nigam [et al.] // Reproductive Sciences. - 2017. - T. 24. - №. 3. - C. 435-444.

156. Endometrial microRNA signature during the window of implantation changed in patients with repeated implantation failure / C. Shi, H. Shen, L.J. Fan, J. Guan [et al.] // Chinese medical journal. - 2017. - T. 130. - №. 05. - C. 566-573.

157. Endometrial uNK cell counts do not predict successful implantation in an IVF population / J.F. Donoghue, P. Paiva, W.T. Teh, L.M. Cann [et al.] // Human Reproduction. - 2019. - T. 34. - №. 12. - C. 2456-2466.

158. Endometrial scratching for infertile women undergoing a first embryo transfer: a systematic review and meta-analysis of published and unpublished data from randomized controlled trials / A. Vitagliano, A. Andrisani, C. Alviggi, S.G. Vitale [et al.] // Fertility and sterility. - 2019. - T. 111. - №. 4. - C. 734-746. e2.

159. Endometrial thickness in women undergoing IUI with ovarian stimulation. How thick is too thin? A systematic review and M.N. van Vliet, J. Limpens, P.G.A. Hompes [et al.] // Human Reproduction. - 2017. - T. 32. - №. 5. - C. 1009-1018.

160. Estrogen receptor, progesterone receptor and CD8+ expression in endometrium of women of unexplained infertility / S.G. Dixit, S. Ghatak, P. Singh, S. Bhattacharya [et al.] //Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction. -2018. - T. 47. - №. 10. - C. 533-537.

161. Fertilization failure after IVF in 304 couples--a case-control study on predictors and long-term prognosis / M. Krog, M. Prior, E. Carlsen, A. Loft [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - T. 184. - C. 32-7.

162. Gaydos C.A. Mycoplasma genitalium: accurate diagnosis is necessary for adequate treatment / C.A. Gaydos // The Journal of infectious diseases. - 2017. - T. 216. - №. suppl_2. - C. S406-S411.

163. Granulocyte-colony stimulating factor may improve pregnancy outcome in patients with history of unexplained recurrent implantation failure: An RCT / S. Arefi, E. Fazeli, M. Esfahani, N. Borhani [et al.] // International Journal of Reproductive Biomedicine. - 2018. - T. 16. - №. 5. - C. 299.

164. Growth hormone supplementation may improve the pregnancy rate and endometrial receptivity among women aged more than 40 years undergoing in vitro fertilization / K.C. Lan, P.Y. Lin, Y.C. Chang [et al.] //biomedical journal. - 2019. - T. 42. - №. 6. - C. 411-416.

165. How uterine microbiota might be responsible for a receptive, fertile endometrium / M.Benner, G. Ferwerda, I. Joosten, R.G. van der Molen // Human reproduction update. - 2018. - T. 24. - №. 4. - C. 393-415.

166. Human chorionic gonadotropin potentially affects pregnancy outcome in women with recurrent implantation failure by regulating the homing preference of regulatory T cells / L.H. Diao, G.G. Li, Y.C. Zhu, W.W. Tu [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2017. - T. 77. - №. 3. - C. e12618.

167. Huang P. A study of intrauterine infusion of human chorionic gonadotropin (hCG) before frozen-thawed embryo transfer after two or more implantation failures/ P.

Huang, L. Wei, X. Li //Gynecological Endocrinology. - 2017. - T. 33. - №. 1. - C. 6769.

168. Human chorionic gonadotropin (hCG) modulation of TIMP1 secretion by human endometrial stromal cells facilitates extravillous trophoblast invasion in vitro / A. Tapia-Pizarro, F. Argandona, W.A. Palomino, L. Devoto // Hum Reprod. - 2013. -T. 28(8). - C. 2215-27.

169. Identification of perivascular and stromal mesenchymal stem/progenitor cells in porcine endometrium / J. Wiater, M. Niedziela, A. Posmysz, K. Wartalski [et al.] // Reproduction in Domestic Animals. - 2018. - T. 53. - №. 2. - C. 333-343.

170. Immunohistochemical Localization of the Growth Hormone in Human Endometrium and Decidua / M. Sbracia, F. Scarpellini, R. Poverini [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2004. - Vol. 51. - T. 2. - P. 112-116

171. Immunotherapy to improve pregnancy outcome in women with abnormal natural killer cell levels/activity and recurrent miscarriage or implantation failure: A systematic review and meta-analysis / E. Woon, A. Day, T. Bracewell-Milnes, V. Male, M. Johnson [et al.] //Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - T. 142. - C. 103189.

172. In women with chronic or subclinical endometritis is hysteroscopy suitable for setting the diagnosis? A systematic review / F. Gkrozou, O. Tsonis, E. Dimitriou, M. Paschopoulos [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2020. - T. 46. - №. 9. - C. 1639-1650.

173. Increased implantation rate after intrauterine infusion of a small volume of human chorionic gonadotropin at the time of embryo transfer: a randomized, doubleblind controlled study / P. Laokirkkiat, I. Thanaboonyawat, S. Boonsuk, S. Petyim [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics. - 2019. - T. 299. - №. 1. - C. 267-275.

174. Intrauterine administration of hCG immediately after oocyte retrieval and the outcome of ICSI: a randomized controlled trial / N. Navali, A. Gassemzadeh, L. Farzadi [et al.] // Human Reproduction. - 2016. - T. 31. - №. 11. - C. 2520-2526.

175. Intrauterine administration of human chorionic gonadotropin (hCG) for subfertile women undergoing assisted reproduction / L. Craciunas, N. Tsampras, N.

Raine-Fenning, A. Coomarasamy [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - №. 10.

176. Intrauterine G-CSF administration in recurrent implantation failure (RIF): an Rct / Z. Kalem, M. Namli Kalem, B. Bakirarar, E. Kent [et al.] // Scientific reports. -2020. - T. 10. - №. 1. - C. 1-7.

177. Intrauterine infusion of autologous platelet-rich plasma in women undergoing assisted reproduction: A systematic review and meta-analysis / A. Maleki-Hajiagha M. Razavi, S. Rouholamin [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - T. 137. - C. 103078.

178. Investigating the effect of an abnormal cervico-vaginal and endometrial microbiome on assisted reproductive technologies: a systematic review / T. Bracewell -Milnes, S. Saso, D. Nikolaou [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - T. 80. - №. 5. - C. e13037.

179. Kamath M.S. Granulocyte-colony stimulating factor administration for subfertile women undergoing assisted reproduction / M. S. Kamath, R. Kirubakaran, S. K. Sunkara //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. - №. 1.

180. Large, non-cavity distorting intramural leiomyomas decrease leukemia inhibitory factor in the secretory phase endometrium / B. Pier, C. Crellin, A. Katre, M.G. Conner [et al.] //Reproductive Sciences. - 2020. - T. 27. - №. 2. - C. 569-574.

181. Leukocyte-reduced platelet-rich plasma stimulates the in vitro proliferation of adipose-tissue derived mesenchymal stem cells depending on PDGF signaling / S. Lang, M. Herrmann, C. Pfeifer, G. Brockhoff [et al.] //Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2017. - T. 67. - №. 2. - C. 183-196.

182. Li J. The effect of G-CSF on infertile women undergoing IVF treatment: a meta-analysis/ J. Li, S. Mo, Y. Chen //Systems biology in reproductive medicine. -2017. - T. 63. - №. 4. - C. 239-247.

183. Liu K.E. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from the Canadian Fertility and Andrology Society/ K.E. Liu, M. Hartman, A. Hartman //Reproductive biomedicine online. - 2019. - T. 39. - №. 1. - C. 49-62.

184. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure / K. Kitaya, H. Matsubayashi, Y. Takaya [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2017. - T. 78. - №. 5. - C. e12719.

185. Makrigiannakis A. Approaches to improve endometrial receptivity in case of repeated implantation failures / A. Makrigiannakis, F. Makrygiannakis, T. Vrekoussis /Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - T. 9. - C. 268.

186. Maruyama T. Endometrial stem/progenitor cells //Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2014. - T. 40. - №. 9. - C. 2015-2022.

187. Mediator in the embryo-endometrium cross-talk: granulocyte colony-stimulating factor in infertility / C.A. Robert, M.K. Abbas, A.R.Z. Zaidi, S. Thiha [et al.] //Cureus. - 2019. - T. 11. - №. 8.

188. Metabolomics as a tool to identify biomarcers to predict and improve outcomes in reproductive medicine: a systematic review / T. Bracewell - Milnes, Saso, S.H. Abdalla, D. Nikolau [et al.] // Hum Reprod Update. - 2017. - T. 23. - №. 6. - C. 723-726.

189. Mouhayar Y. G-CSF and stem cell therapy for the treatment of refractory thin lining in assisted reproductive technology / Y. Mouhayar, F. I. Sharara //Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2017. - T. 34. - №. 7. - C. 831-837.

190. Mouhayar Y. Obstetrical complications of thin endometrium in assisted reproductive technologies: a systematic review / Y. Mouhayar, J. M. Franasiak, F. I. Sharara //Journal of assisted reproduction and genetics. - 2019. - T. 36. - №. 4. - C. 607-611.

191. Moustafa S. Diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure / S. Moustafa, S. L. Young // F1000. -2020. - № 9.

192. Mycoplasma genitalium, an agent of reemerging sexually transmitted infections / S. Edouard, H. Tissot-Dupont, G. Dubourg [et al.] //Apmis. - 2017. - T. 125. - №. 10. - C. 916-920.

193. New diagnostic technique for rapid fluorescence immunocytochemical staining of adenocarcinoma and mesothelial cells using liquid-based cytology. / A.

Morimoto, A. Ito, K. Hashimoto [et al.] // Acta Cytol. — 2014. — № 58(5). — C.461-468.

194. Optimal Endometrial Preparation Protocols for Frozen-thawed Embryo Transfer Cycles by Maternal Age / H. Zhang, Q. Zheng, S. Xu, S. Xiao [et al.] // Reprod Sci. - 2021. - T. 22. -T. 10. - C 2847-2854

195. Personalized embryo transfer helps in improving in vitro fertilization/ICSI outcomes in patients with recurrent implantation failure / J.A. Patel, A.J. Patel, J.M. Banker, S.I. Shah [et al.] //Journal of human reproductive sciences. - 2019. - T. 12. -№. 1. - C. 59.

196. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles / X.Y. Jin, L.J. Zhao, D.H. Luo, L. Liu [et al.] // Human Reproduction. - 2017. - T. 32. - №. 12. - C. 2394-2403.

197. Predictors of treatment failure in young patients undergoing in vitro fertilization / M.B. Jacobs, H. Klonoff-Cohen, S. Agarwal, D. Kritz-Silverstein [et al.] //J Assist Reprod Genet. - 2016.- T.33(8). - P. 1001-1007.

198. Reconstructing lineage hierarchies of mouse uterus epithelial development using single-cell analysis / B. Wu, C. An, Y. Li, Z.Yin [et al.] // Stem cell reports. -2017. - T. 9. - №. 1. - C. 381-396.

199.Repeated implantation failure in oocyte donation. What to do to improve the endometrial receptivity? / A. E. Tersoglio, D. R. Salatino, G. Reinchisi [et al.] // JBRA Assist Reprod. - 2015. - №19. - P.44-52. - DOI 10.5935/1518-0557.20150012. - EDN XOJTNV.

200. Reproductive Outcomes of In Vitro Fertilization-Intracytoplasmic Sperm Injection after Transcervical Resection of Adhesions: A Retrospective Cohort Study / Y. Wang, Z. Yao, H. Zhao, C. Yue [et al.] // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2021. - T. 28. - №. 7. - C. 1367-1374.

201. Schnell U. EpCAM: structure and function in health and disease_ / U. Schnell, V. Cirulli, BN Giepmans. // Biochim Biophys Acta. — 2013. - №1 828(8). — C.1989-2001.

202. Single-cell reconstruction of the early maternal-fetal interface in humans / R. Vento-Tormo, M. Efremova, R.A. Botting, M.Y. Turco [et al.] // Nature. - 2018. -T. 563. - №. 7731. - C. 347-353.

203. The effects of autologous platelet-rich plasma in repeated implantation failure: a randomized controlled trial / L. Nazari, S. Salehpour, M.S. Hosseini [et al.] // Human Fertility. - 2020. - T. 23. - №. 3. - C. 209-213.

204. The effect of intrauterine HCG injection on IVF outcome: a systematic review and meta-analysis/ A. Osman, J. Pundir, M.Elsherbini, S. Dave [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2016. - T. 33(3). - C.350-9.

205. The effect of intrauterine human chorionic gonadotropin flushing on live birth rate after vitrified-warmed embryo transfer in programmed cycles: a randomized clinical trial / M. Hafezi, T. Madani, A. Arabipoor, Z. Zolfaghari [et al.] //Archives of gynecology and obstetrics. - 2018. - T. 297. - №. 6. - C. 1571-1576.

206. The efficacy of intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer in assisted reproductive cycles: Meta-analysis / H. Ye, J. Hu, W. He, Y. Zhang, C. Li // J Int Med Res.- 2015.- T. 43(6). -C. 738-46.

207. The elusive endometrial epithelial stem/progenitor cells / F.L. Cousins, R. Pandoy, S. Jin, C.E. Gargett [et al.] //Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2021. - T. 9. - C. 868.

208. The impact of a thin endometrial lining on fresh and frozen-thaw IVF outcomes: an analysis of over 40 000 embryo transfers / K.E. Liu, M. Hartman, A. Hartman, Z.C. Luo [et al.] // Human Reproduction. - 2018. - T. 33. - №. 10. - C. 18831888.

209. The impact of endometrial thickness (EMT) on the day of human chorionic gonadotropin (hCG) administration on pregnancy outcomes: a 5-year retrospective cohort analysis in Malaysia / J.M. Chan, A.I. Sukumar, M. Ramalingam [et al.] // Fertility research and practice. - 2018. - T. 4. - №. 1. - C. 1-9.

210. The impact of noncavity-distorting intramural fibroids on the efficacy of in vitro fertilization-embryo transfer: An updated meta-analysis / X. Wang, L. Chen, H. Wang, Q. Li [et al.] // BioMed research international. - 2018. - T. 2018.

211. The interplay between reproductive tract microbiota and immunological system in human reproduction / S. Al-Nasiry, E. Ambrosino, M. Schlaepfer, S.A. Morre [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - T. 11. - C. 378.

212. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases / C. Chen, X. Song, W. Wei, H. Zhong [et al.] // Nature communications. - 2017. - T. 8. - №. 1. - C. 1-11.

213. The number and cytotoxicity and the expression of cytotoxicity-related molecules in peripheral natural killer (NK) cells do not predict the repeated implantation failure (RIF) for the in vitro fertilization patients / H. Zhang, C. Huang, X. Chen, L. Li [et al.] //Genes & diseases. - 2020. - T. 7. - №. 2. - C. 283-289.

214. The role of endometrial volume and endometrial and subendometrial vascularization parameters in a frozen embryo transfer cycle / R.B. Mayer, T. Ebner, C. Weiss [et al.] //Reproductive Sciences. - 2019. - T. 26. - №. 7. - C. 1013-1018

215. The role of immunological testing and intervention in reproductive medicine: A fertile collaboration? / S.B. Ali, Y. Jeelall, C.E. Pennell, R. Hart [et al.] //American Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - T. 79. - №. 3. - C. e12784.

216. The reproducibility of the novel utilization of five-dimensional ultrasound and power Doppler in the prediction of endometrial receptivity in intracytoplasmic sperm-injected women: a pilot prospective clinical study / M. Elsokkary, A.B. Eldin, M. Abdelhafez, A. Rateb [et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2019. - T. 299. - №. 2. - C. 551-558.

217. The role of the endometrial receptivity array (ERA) in patients who have failed euploid embryo transfers / J. Tan, A. Kan, J. Hitkari, B. Taylor [et al.] // Journal of assisted reproduction and genetics. - 2018. - T. 35. - №. 4. - C. 683-692.

218. Variation of diagnostic criteria in women with chronic endometritis and its effect on reproductive outcomes: A systematic review and meta-analysis / W. Huang, B. Liu, Y. He, Y. Xie [et al.] //Journal of Reproductive Immunology. - 2020. - T. 140. - C. 103146.

219. Volodarsky-Perel A. Treatment of hydrosalpinx in relation to IVF outcome: a systematic review and meta-analysis / A. Volodarsky-Perel, W. Buckett, T. Tulandi //Reproductive biomedicine online. - 2019. - T. 39. - №. 3. - C. 413-432.