Предикторы неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Шрадер, Наталья Игоревна

• Шрадер, Наталья Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шрадер, Наталья Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования и определение факторов риска

1.2. Механизмы повреждения головного мозга при АКШ

1.3. Маркеры повреждения мозга

1.4. Стратегии нейропротекции

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованной группы

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследованной группы

3.2. Клиническое исследование групп сравнения

3.3. Клиническая оценка исследуемой группы после АКШ

3.4. Клиническая оценка групп сравнения после АКШ

3.5. Послеоперационное нейропсихологическое тестирование

3.6. Исследование послеоперационных результатов

по группам

3.7. Анализ качества жизни

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АКШ аортокоронарное шунтирование

ГИЭ гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИК искусственное кровообращение

КЭТН комбинированный эндотрахеальный наркоз

МП-9 металлопротеиназа 9 типа

НСЕ нейронспецифическая енолаза

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

пике постинфарктный кардиосклероз

ТВА тотальная внутривенная анестезия

УЗДС ультразвуковая допплероскопия

ФВ фракция выброса

ЭХО-КГ ЭХО - кардиография

ЦНС центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования»

ВВЕДЕНИЕ

Развитие современной кардиохирургии связано с именем Джона Гиббона, который изобрел и впервые успешно применил аппарат искусственного кровообращения в 1953 году, предоставив тем самым возможность проведения операций на открытом сердце [7]. С этого времени миллионам нуждающихся пациентов во всем мире выполнены разнообразные кардиохирургические вмешательства. Одним из основных методов хирургического лечения ишемической болезни сердца, выполняемого с целью восстановления перфузии и улучшения функционального состояния миокарда, является аортокоронарное шунтирование (АКШ). Его проведение сопряжено с разнообразными негативными факторами и риском повреждения головного мозга [7, 26, 47]. Сообщения о высоком проценте тяжелых неврологических осложнений, и в первую очередь об инсульте (до 20%) после АКШ, появились с 70 годов прошлого столетия. Первоначально это связывали с повсеместным применением искусственного кровообращения (ИК) [129, 182]. Совершенствование хирургической тактики, анестезиологического и перфузиологического пособия при выполнении АКШ за пятидесятилетнюю историю его существования, понимание основных патофизиологических механизмов, позволили значительно снизить количество как кардиальных, так и фатальных неврологических осложнений [10, 11, 14, 15]. Вместе с тем стало очевидным, что в зависимости от методов оценки от 0.3 до 80 % пациентов в послеоперационном периоде имеют легкое или умеренное повреждение головного мозга, которое в первую очередь проявляется когнитивным снижением [23, 42]. Однако в результатах исследований, посвященных данной проблеме, сохраняется значительное количество противоречий [17, 20, 23, 47, 194]. Изучение спектра неврологических осложнений и уточнение периоперационных предикторов будет

способствовать снижению частоты неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования.

Цель исследования

Оптимизация ведения пациентов в периоперационном периоде с целью уменьшения неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования.

Задачи исследования:

1. Определить спектр неврологических осложнений АКТТТ в раннем послеоперационном периоде.

2. Определить профиль когнитивных нарушений в предоперационном и раннем послеоперационном периоде АКШ.

3. Выявить предикторы неврологических и нейропсихологических осложнений АКШ.

4. Оценить влияние неврологических и нейропсихологических осложнений АКШ на качество жизни больных.

5. Разработать рекомендации по ведению пациентов в периоперационном периоде с целью уменьшения неврологических и нейропсихологических осложнений АКШ.

Научная новизна

Впервые на основании современного подхода к определению профиля

когнитивных нарушений у пациентов, как на этапе планирования

аортокоронарного шунтирования, так и после перенесенной операции, четко

прослежен дизрегуляторный тип когнитивного дефицита, связанный с

лобной дисфункцией. При этом отмечено наибольшее снижение внимания,

памяти и речевой активности. В качестве предиктора исходного

6

когнитивного снижения в данном исследовании определена статистическая значимость нарушения фракции выброса левого желудочка по данным ЭХО -кардиографии.

При анализе результатов исследования в качестве предиктора послеоперационного инсульта определен длительный анамнез артериальной гипертензии, а для развития послеоперационного расстройства сознания показана статистическая значимость продолжительности ИК.

Наблюдение в динамике определило развитие послеоперационного нарушения сознания как фактор риска стойкой утраты функциональной независимости больных.

Впервые продемонстрирована прогностическая ценность результатов комплексного предоперационного нейропсихологического тестирования для определения тяжести и стойкости неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования. Так в особой группе пациентов, имеющих в рамках основных когнитивных нарушений наличие височно-лимбических, или амнестических, черт когнитивного дефицита, определена предрасположенность к более значимому когнитивному снижению после операции и развитию стойкого характера когнитивных нарушений с тенденцией к дальнейшему ухудшению. У пациентов с «чистым» дизрегуляторным типом когнитивной дисфункции через 3 месяца после выполнения АКШ выявлено достоверное увеличение когнитивного резерва по сравнению с предоперационным уровнем.

Практическая значимость

Проанализирован спектр неврологических и нейропсихологических

осложнений АКШ и установлен характерный для них дизрегуляторный тип

когнитивной дисфункции. Проведен расчет частоты и стойкости

неврологических и нейропсихологических осложнений АКШ.

Продемонстрирована клиническая ценность исходного

7

нейропсихологического тестирования, которое помогает выявить пациентов с наименее благополучным с точки зрения послеоперационного прогноза типом когнитивного дефицита. На основании статистической обработки результатов работы выделены наиболее значимые предикторы неврологических и нейропсихологических осложнений АКШ. Показано влияние неврологических осложнений АКШ на качество жизни пациентов. Предложен необходимый и достаточный набор нейропсихологического тестирования для динамического обследования больных в периоперационном периоде АКШ.

На основании статистической обработки результатов выделены наиболее значимые предикторы неврологических и нейропсихологических осложнений аортокоронарного шунтирования. Показано влияние неврологических осложнений АКШ на качество жизни пациентов.

Для клинической практики предложен необходимый и достаточный набор нейропсихологического тестирования с целью динамического обследования больных в периоперационном периоде аортокоронарного шунтирования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неврологические осложнения АКШ наблюдаются у 75% пациентов, при этом инсульт составляет 5% осложнений, а проявления острой ГИЭ в виде нарушения сознания различной степени -19%.

2. Когнитивные нарушения после АКШ выявляются в среднем у §0% больных, при этом определяется преимущественно дизрегуляторный характер когнитивного дефицита. Примерно у 25% пациентов сохраняется стойкий когнитивный дефицит спустя 6 месяцев после операции.

3. Наиболее существенное влияние на предоперационное когнитивное снижение оказывает нарушение фракции выброса левого желудочка (по данным ЭХО-кардиографии). В качестве наиболее значимого фактора риска послеоперационного инсульта определен длительный анамнез артериальной гипертензии. В качестве предиктора послеоперационного расстройства сознания показана значимость продолжительности ИК. Послеоперационное нарушение сознания проявило себя как основной фактор риска стойкой утраты функциональной независимости больных.

4. Выявление у пациента по результатам предоперационного нейропсихологического тестирования амнестического типа когнитивного профиля определяет более выраженное когнитивное снижение спустя 3 месяца после АКШ, а спустя 6 месяцев - стойкость когнитивного дефицита с тенденцией к дальнейшему снижению. Дизрегуляторный тип профиля предопределяет у пациента достоверное возрастание когнитивного резерва через 3 месяца после выполнения АКШ по сравнению с исходным предоперационным уровнем.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования и определение факторов риска

Неврологические осложнения аортокоронарного шунтирования (АКТТТ) принято подразделять на фокальные, клинически проявляющиеся транзиторной ишемической атакой или инсультом, и мультифокальные, или диффузные, которые являются по сути острой гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ) [26]. Клинически ГИЭ может проявляться переходящими нарушениями сознания, кратковременными когнитивными нарушениями и стойким когнитивным дефицитом [23, 47]. Инсульт после АКШ выявляется у 1-6% пациентов [161, 167, 170]. Те или иные проявления острой ГИЭ выявляются более чем у 70% пациентов. При этом нарушения сознания встречаются в 15% случаев, кратковременные когнитивные нарушения - в 25% случаев, а стойкий когнитивный дефицит - в 42% [150].

По данным различных исследований к факторам риска неврологических осложнений в кардиохирургии относят возраст, низкий образовательный статус, артериальную гипертензию, другие сопутствующие сердечнососудистые заболевания или предшествующий инсульт, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, предоперационное когнитивное снижение, аффективные и некоторые другие нарушения [26, 47, 69, 78, 167]. В зависимости от времени действия, факторы можно условно разделить на предоперационные, интра - и послеоперационные [52, 115]. При этом по данным литературы, артериальная гипертензия встречается примерно у 60% пациентов, нуждающихся в кардиохирургическом лечении, сахарный диабет - у 25%, 15% пациентов имеют стенозирование сонных артерий более 50% и 13% - транзиторную ишемическую атаку в анамнезе или предшествующий

инсульт [69]. Тяжелый аортальный атеросклероз встречается у 1% пациентов до 50 лет и у 10% пациентов в интервале 75-80 лет [81].

С введением в практику МРТ во второй половине 90-х значительно улучшилась диагностика инсульта у пациентов после АКШ, появились возможности дифференцирования между предшествующим повреждением, распространенным у этой категории больных, и вновь возникшим инсультом [1, 40]. Более чем у половины пациентов с ишемическим инсультом после АКШ, поражение локализуется в водораздельной зоне, или зоне смежного кровоснабжения, находящейся на границе двух сосудистых бассейнов. Развитие таких инсультов связано с падением мозговой перфузии [52, 83, 204]. У 18-62%) пациентов после АКШ с применением искусственного кровообращения при нейровизуализации выявляются «немые» инфаркты [116]. Клиническое значение этих инфарктов все еще неясно; в некоторых исследованиях они проявили взаимосвязь с послеоперационным нарушением сознания или когнитивной дисфункцией, тогда как в других исследованиях этой взаимосвязи установлено не было [40,52, 116, 130, 185, 187, 195].

К безусловным периоперационным факторам риска неврологических осложнений АКШ относятся хирургические и анестезиологические осложнения во время выполнения операции, особенно моменты, связанные с гипоперфузией мозга, продолжительность самого вмешательства и, в частности, фазы с подключением ИК, гипотермия ниже 32° С, анемия, метаболические нарушения, такие как гипо- или гипергликемия, гипоальбуминемия, нарушение концентрации Na <130 или >150 ммоль/л и К < 3.0 или > 6.0 ммоль/л [52, 54, 57, 82, 87, 155]. Важную отрицательную роль играют ситуации, увеличивающие эмболическую нагрузку [51, 161]. Особое значение при этом отводится атеросклеротическому поражению системы сонных артерий и восходящей аорты, а также мерцательной аритмии [14]. Она возникает примерно у одной четверти пациентов,

перенесших АКШ, увеличивая риск формирования тромба и развития инсульта в послеоперационном периоде [120, 126].

В первые сутки после операции может развиться нарушение сознания, которое выражается в замедленном пробуждении после наркоза, эпизодах дезориентации различной степени и длительности (или делирии), сопоре или коме [47, 95]. В зависимости от клинической картины выделяют гипоактивный, гиперактивный и персистирующий делирий. Нарушение сознания часто встречается у пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 70 лет, и связано с более высокой летальностью и нарушением восстановления функциональной активности после операции [53, 97]. Помимо гипоксически-ишемического повреждения мозга,

послеоперационное нарушение сознания имеет другие причины, например: действие определенных лекарств, метаболические нарушения, сохраняющийся интенсивный болевой синдром, продолжение интубации и интеркуррентные заболевания [94, 98, 112].

По результатам недавних исследований наиболее распространенными и независимыми предикторами послеоперационного расстройства сознания являются когнитивное снижение и нарушение самообслуживания на дооперационном этапе. Понижение объема восприятия сенсорной информации, связанное с нарушением зрения и слуха, также отнесено к предикторам послеоперационного делирия [97, 184].

Депрессия на этапе, предшествующем операции, выделяется в качестве фактора риска послеоперационного нарушения сознания [101]. Кроме того, она может лежать в основе жалоб на снижение памяти и других когнитивных функций после АКШ [75].

При выявлении когнитивных нарушений после АКШ наиболее часто

встречается нарушение внимания и памяти, снижение скорости

психомоторных реакций, нарушение планирования деятельности и

зрительно-пространственные нарушения [5, 112, 166]. На вероятность

развития когнитивных нарушений влияет продолжительность

12

искусственного кровообращения, температурный режим, параметры артериального давления, интраоперационная эмболическая нагрузка. Когнитивные нарушения в первые дни после операции могут быть связаны с отрицательным воздействием препаратов для общей анестезии и обезболивающих средств [14, 26, 47, 112, 166].

Несмотря на большое количество исследований, выполненных до настоящего времени, не установлена основная причина послеоперационного когнитивного снижения [147]. Продемонстрировано, что у значительной части больных когнитивное снижение после АКШ является обратимым, и большинство пациентов возвращается к исходному когнитивному статусу между 3 и 12 месяцами после операции [147, 177]. Тем не менее, у трети пациентов когнитивное снижение сохраняется спустя 5 и более лет после АКШ [142, 186].

Во многих исследованиях возраст пациентов выделен как основной, а иногда, и единственный независимый предиктор неврологических осложнений АКШ [7, 32, 47, 180]. С увеличением возраста повышается риск инсульта или когнитивных нарушений в популяции в целом, а хирургическое вмешательство, независимо от его типа, еще более увеличивает этот риск [13, 142, 143, 171, 182]. Так у пациентов, переносящих кардиохирургическую операцию в 60-летнем возрасте, риск инсульта возрастает вдвое, а в 70-летнем возрасте - возрастает в семь раз - по сравнению с неоперированными пациентами [47, 177].

В одном из недавних исследований, проведенных на контингенте больных, уже имеющих в анамнезе инсульт, многомерный статистический анализ продемонстрировал существенно более высокий риск послеоперационного инсульта у лиц, страдающих нестабильной стенокардией к моменту выполнения АКШ, по сравнению с теми, кто имел стенокардию напряжения 3-4 функционального класса. В этом же исследовании показано, что предиктором неврологических осложнений может быть снижение фракции выброса левого желудочка менее 50% [126].

Факторами, способствующими развитию стойкого когнитивного дефицита, являются более низкий образовательный уровень, более старший возраст, более выраженное снижение когнитивных функций на предоперационном этапе [47, 75, 81, 186]. В некоторых исследованиях отмечена более низкая частота стойких когнитивных нарушений, что может быть объяснено более строгим контролем над текущей артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и другими сосудистыми факторами риска [69, 160]. Таким образом, стойкий когнитивный дефицит обусловлен не столько перенесенным АКШ с искусственным кровообращением, сколько прогрессированием цереброваскулярной патологии, связанной с поражением мелких подкорковых сосудов при длительно текущей артериальной гипертензии, развитием «немых» инфарктов [195] или текущим нейродегенеративным заболеванием, например болезнью Альцгеймера [69, 130, 160].

Развитие послеоперационных когнитивных нарушений не только при аортокоронарном шунтировании в условиях ИК, но и при любых других видах оперативных вмешательств, предусматривает возможность наличия к ним генетической предрасположенности [118, 138, 163, 189]. Так среди генетически обусловленных факторов риска может быть выделено носительство аллельного гена аполипопротеина Е - АроЕ 4, сывороточного фермента, который задействован во внеклеточном транспорте холестерина. Аллель АроЕ 4 связана с высоким риском развития болезни Альцгеймера, а также с более тяжелой неврологической симптоматикой в исходе внутримозгового кровоизлияния, черепно-мозговой травмы и операций с подключением ИК [33, 47, 118, 151].

1.2. Механизмы повреждения головного мозга при АКШ

Существует три основных механизма повреждения головного мозга при АКШ:

- артерио-артериальная и воздушная макро - и микроэмболия [1,7, 50,51,64,71],

- гипоперфузия и связанный с ней весь каскад гипоксически-ишемических нарушений [9, 57],

- системная воспалительная реакция, инициированная фактом хирургического вмешательства и искусственным кровообращением [6, 140, 199].

Наиболее восприимчивыми к гипоперфузии являются гиппокамп, перивентрикулярное белое вещество и водораздельные зоны, предопределяя особенности неврологических осложнений аортокоронарного шунтирования [43,47, 52, 57, 65,83, 150].

Такие хирургические этапы, как инициирование и окончание искусственного кровообращения, наложение и снятие аортального зажима, и другие манипуляции на восходящем отделе аорты, а также, запуск и отмывание кардиоплегического раствора, могут быть связаны с церебральной эмболией [48, 50, 71]. Макро - и микроэмболы во время операции состоят из комбинации атеросклеротического детрита, липидных включений и воздуха [91]. Эмболические инсульты, развивающиеся при АКШ, наиболее тяготеют к задним отделам мозга, поражая чаще всего бассейн мозжечковых и задних мозговых артерий [41, 144, 205].

Источником макроэмболии может служить аортальная атерома при ее

разрушении во время операции [1, 81], атеромы системы сонных артерий и

восходящей аорты как основных потенциальных источников

интраоперационной эмболии [50, 63]. Показано, что умеренный каротидный

стеноз (до 50%) повышает риск инсульта на 3.8%, а тяжелый стеноз (80% и

выше) - на 14%» [52]. Диагностика каротидного стеноза с помощью

15

ультразвуковой допплероскопии и аортальной атеромы с помощью ЭХО -кардиографии на дооперационном этапе позволяют своевременно изменить хирургическую тактику [14, 42, 161]. Макроэмболия может произойти в момент фибрилляции предсердий на этапе отхода от ИК [120, 135].

Крупные воздушные эмболии в кардиохирургии чрезвычайно редки и связаны, как правило, с нарушением техники выполнения медицинских манипуляций. Причиной воздушной микроэмболии при АКШ может являться попадание воздуха в артериальные и венозные системы при нарушении их функционирования [64, 91, 161].

Одним из основных источников мозговой микроэмболии является реинфузия кардиотомического содержимого, поскольку она связана с аспирацией воздуха и липидов клеточных фрагментов перикардиальной полости, способных проникать через сетевые артериальные фильтры [50, 59, 173]. Установлены патогномоничные для операций с искусственным кровообращением капиллярно-артериолярные микродилатации в корковом и глубинном сером веществе мозга, связанные с липидной микроэмболией. Их наличие подтверждено транскраниальной допплерографией, сетчаточной флюоресцентной вазографией и аутопсийными исследованиями [42, 144]. Продемонстрировано, что практически все люди, переносящие АКШ, имеют признаки мозговой эмболии в виде капиллярно-артериолярных микродилатаций, хотя, клиническая значимость их еще не полностью ясна.

Некоторые исследования показали наличие взаимосвязи между объемом микроэмболии и кратковременными когнитивными нарушениями. Предполагается, что пациенты без выраженного ранее существующего цереброваскулярного заболевания могут иметь более высокий порог для эмболического повреждения, чем пациенты с выраженной патологией [71, 91].

Значительная артериальная гипотензия во время АКШ также

увеличивает риск послеоперационного инсульта и другого неврологического

осложнения по механизму гипоперфузии, что проявляется преимущественно

16

в областях водораздельной зоны. Пациенты, у которых отмечалось понижение систолического кровяного давления до 50 мм рт.ст. или ниже в течение, по крайней мере, 10 минут, имели в четыре раза выше вероятность послеоперационных неврологических осложнений [9, 57]. Это имеет особое значение для пациентов, длительно страдающих артериальной гипертензией, которая приводит к структурным изменениям в микроциркуляторном русле и нарушению механизмов ауторегуляции мозгового кровотока [3, 9, 30, 57].

Для пациентов, уже перенесших инсульт в анамнезе, продемонстрировано значение послеоперационной систолической артериальной гипотензии ниже 90 мм рт. ст., зарегистрированной на протяжении 30 и более минут в период от 24 часов до 10 суток после вмешательства, как предиктора повторных инсультов. При этом послеоперационная гипотензия имела существенное значение как в случаях АКШ с подключением РЖ, так и без [126, 167].

Анемия сходна по своему эффекту с гипоперфузией. Известно, что каждое дополнительное 1%-ое понижение гематокрита увеличивает вероятность послеоперационного инсульта на 10 %. Однако взаимосвязь недостаточной перфузии, уровня артериального давления и анемии требует дальнейшего изучения [109, 110].

Гипертермическое состояние может вызвать повреждение мозга в связи с несоответствием доставки кислорода к мозгу на фоне увеличения мозгового кровотока. Микроэмболы во время гипертермии также могут произвести больше разрушений [102, 148].

Любая хирургическая операция, как и случайная травма, запускает в организме целый комплекс воспалительных реакций [6, 106, 140, 199]. Во время АКШ к этому присоединяются дополнительная антикоагулянтная нагрузка, реинфузия крови, контакт крови с аппаратом искусственного кровообращения. Возникает дополнительное повреждение эндотелия, что увеличивает размер ишемических повреждений [140, 180].

Патогенетической основой повреждения головного мозга является ишемия, т.е. снижение мозгового кровотока ниже уровня, который может обеспечивать метаболические потребности нейрона [3, 8, 16]. В связи с этим, существует четкое отграничение понятия ишемии от гипоксии, которая описывает состояние, связанное с недостаточной доставкой кислорода. В то время как во многих патологических процессах оба механизма взаимосвязаны, при одновременном существовании гипоксия усиливает ишемическое повреждение [38, 141].

Известно, нейронные группы различаются чувствительностью к ишемическому воздействию. Этот момент отражен в термине «избирательный нейрональный некроз» [8, 38]. Структурное повреждения мозга, развивающееся после прекращения мозгового кровотока при остановке сердца соответствует принципу избирательной нейрональной чувствительности, и патологические изменения связаны с периодом страдания отдельных субпопуляций нейронов. Самые ранние изменения замечены в секторе CAI гиппокампа, в клетках Пуркинье мозжечка, в стриатуме и таламусе [190]. Нейроны сектора CAI погибают очень быстро, являясь одним из самых уязвимых мест головного мозга при ишемическом воздействии. В коре полушарий наиболее чувствительны нейроны 3, 5 и 6 слоев, а так же нейроны, залегающие в глубине борозд [47, 201], а стволовые структуры являются относительно устойчивыми. Исходом таких повреждений становится гиппокампальный склероз, неокортикальный пластинчатый некроз, мозжечковая атрофия и вторичная атрофия перивенрикулярно расположенного белого вещества [167]. При продолжении ишемического воздействия развивается ацидоз, и кроме нейронов начинают страдать другие типы клеток (астроциты, олигодендроциты, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки). Нарушение нормальной клеточной структуры активирует макрофаги и возникает процесс, называемый влажным некрозом. Постепенно, по мере удаления

некротизированной ткани, образуется глиальный рубец; этот процесс занимает несколько недель [65, 93].

В основе избирательной клеточной гибели лежат механизмы эксайтотоксичности, реализуемой путем активации ЫМОА-рецепторов [3, 8, 44], в том числе, за счет чрезмерной продукции и выброса возбуждающего нейромедиатора глутамата. Гиперстимуляция ЫМОА-рецепторов активизирует ряд внутриклеточных ферментов (киназ, протеаз, фосфатаз и эндонуклеаз), при этом увеличивается синтез лактата, повышается внутриклеточная концентрация ионов кальция, возрастает синтез оксида азота и его производных, происходит накопление активных форм кислорода, истощаются энергетические запасы, возникает непосредственное повреждение ДНК и митохондрий, приводящее в итоге к повреждению нейрона и его гибели путем апоптоза [18, 46].

Известен процесс так называемой отсроченной нейронной гибели, которая встречается при сублетальных эпизодах ишемии, возникающих, например, при кратковременной остановке сердца. Этот процесс может приводить к формированию зоны ишемического повреждения в течение нескольких дней или недель [93].

Совершенно особая форма повреждения мозга развивается в ситуациях, связанных с длительным нарушением перфузии мозга. Возрастающая при этом резистентность мозговых сосудов препятствует восстановлению хоть сколько-нибудь значимой перфузии, и возникает асфиксия мозга. Патоморфологически в таком случае не происходит образования инфаркта, а мозг переносит процесс аутолиза [18, 141].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шрадер, Наталья Игоревна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авалиани В. М. Особенности аортокоронарного шунтирования у больных системным атеросклерозом. - Изд.: Северный государственный медицинский университет. - 2007.

2. Аксельрод Б.А., Трекова H.A. и соавт. Непреднамеренное охлаждение, активное согревание и микроциркуляция у кардиохирургических больных. -Анестезиология и реаниматология. - 2010.-N 5.-С.52-56.

3. Афанасьев В.В. Румянцева С.А. и соавт. Патофизиология и нейропротективная терапия ишемического повреждения головного мозга. -Ж. "Мед. Совет". - 2008. - №9-10.

4. Ахмадеев P.P., Баялиева А.Ж. и соавт. Ингаляционные анестетики и защита мозга при нейрохирургических вмешательствах. - Казанский медицинский журнал. - 2008. - N 6. - С. 827-829.

5. Бузиашвили Ю.И., Амбатьелло С.Г. Влияние искусственного кровообращения на состояние когнитивных функций у больных ишемической болезнью сердца. - Ж. Неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2005. - №1. - С. 30-35.

6. Булатов A.B. Динамика некоторых маркёров системного воспалительного ответа в зависимости от температурного режима в процессе анестезии в условиях ИК при аортокоронарном шунтировании. - НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - Москва. - 2006.

7. Бураковский В.И., Бокерия J1.A. Сердечнососудистая хирургия. - М: Медицина. - 2002. - С. 11-39.

8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга - М.: Медицина. -2001.-С. 17-178.

9. Ефимова Н.Ю. Сосудистое звено патогенеза когнитивной дисфункции и сцинтиграфическое исследование цереброваскулярной патологии у больных кардиологического профиля. - Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора наук. - Томск. - 2010.

Ю.Захаров С. JI. Ретроградная перфузия головного мозга в анестезиологическом обеспечении реконструктивных операций на дуге аорты. - Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Новосибирск. - 2010.

И.Захаров СЛ., Ломиворотов В.В. и соавт. Биохимические аспекты реконструктивных операций на дуге аорты в условиях глубокой гипотермической остановки кровообращения с ретроградной перфузией головного мозга. - Патология кровообращения и кардиохирургия. -Новосибирск. - 2010. - № 1. - С. 49-55.

12.Князькова Л.Г., Могутнова Т.А. и соавт. Специфические белки нервной ткани в оценке повреждения мозга при операциях на дуге аорты в условиях длительных гипотермических перфузий. - Патология кровообращения и кардиохирургия. - Новосибирск. - 2008. - № 2. - С. 29-33. 1 З.Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. -МЕДпресс-информ. - 2010. - С. 66-76.

14.Лихванцев В.В. Практическое руководство по анестезиологии. - М: Медицина. - 1998. - С. 5-158.

15.Лихванцев В.В., Гребенчиков O.A. и соавт. Анестетическое прекондиционирование: почему данные, полученные в эксперименте, не всегда подтверждаются в клинике? - Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - т. 10, № 4. - С. 9-14.

16.Лобачева Г. В. Защита мозга у кардиореанимационных больных. - Журнал для практикующих врачей. - 2005. - №6 (4). - С. 334-338.

17.Ломиворотов.В.Н. Гипотермическая защита мозга в кардиохирургии. -ФГУ «ННИИПК им. акад. E.H. Мешалкина» Минздравсоцразвития России. -Новосибирск. - 2010.

18.Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. - Медицина. - 2001. -С. 65-107.

19.Потапов A.A., Носиков B.B. и соавт. Клиническое и прогностическое значение генетических маркеров гена Апо-Е при черепно-мозговой травме. -Ж. Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко. - 2010. - № 3. - С.54-62.

20.Самойленкова Н.С. Защитный эффект прекондицйонирования при фокальной ишемии мозга; роль АТФ-зависимых калиевых каналов. -Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук. - Москва. - 2008.

21.Самсонова H.H., Климович Л.Г. и соавт. Диагностика и коррекция тромбогеморрагических осложнений у кардиохирургических больных в раннем послеоперационном периоде. - Анестезиология и реаниматология. -2010.-N 5.-С. 56-60.

22.Скоромец A.A., Дамбинова С.А. и соавт. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головного мозга. - Международный неврологический журнал. - 2009. - №5. - С. 27.

23.Суслина З.А., Бокерия JI.A. и соавт. Нейропротекция в кардиохирургии. -Ж. "Анналы клинической и экспериментальной неврологии". - 2009. - N 1(2). - С. 4-7.

24.Фаворова О.О., Николаева Т.Я. и соавт. Вклад генетических факторов в развитие артериальной гипертонии при разных типах инсульта у якутов. -Кардиологический вестник. - 2007. - Том 2. - № 1.

25.Цейтлин A.M., Лубнин А.Ю. и соавт. Ишемическое прекондиционирование мозга. - Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - N 3. - С. 14-22.

26.Шабалова A.B., Джибладзе Д.Н. и соавт. Неврологические осложнения аортокоронарного шунтирования: виды, патогенез, профилактика. - Ж. "Атмосфера. Нервные болезни". - 2004. - № 4. - С. 9-13.

27.Шевченко Ю.Л., Гороховатский Ю.И. и соавт. Севофлюран в кардиохирургии. - Анестезиология и реаниматология. - 2009. - №2. - С. 58-65.

28.Шипулин В.М., Козлов Б.Н. и соавт. Сравнительный анализ

неврологических последствий коронарного шунтирования на работающем

109

сердце и в условиях искусственного кровообращения. - Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2004. - №4. - С. 26-30.

29.Abdul-Khaliq Н., Schubert S., et al. Release patterns of astrocytic and neuronal biochemical markers in serum during and after experimental settings of cardiac surgery. - Restor Neurol Neurosci - 2003. - 21: 141-50.

30.Abildstrom H., Hogh P., et al. Cerebral blood flow and cognitive dysfunction after coronary surgery. - Ann Thorac Surg. - 2002. - 73(4): 1174-1178.

31.Abraha H.D., Butterworth R.J., et al. Serum S-100 protein, relationship to clinical outcome in acute stroke. - Ann Clin Biochem. - 1997. - 34(Pt 5): 546-50.

32.Ahonen J., Salmenpera M. Brain injury after adult cardiac surgery. - Acta Anaesthesiol Scand. - Jan 2004. - 48(1):4-19.

33.Akiyama H., Barger S., et al. Inflammation and Alzheimer's disease. -Neurobiol Aging. - 2000. - 21:383-421.

34.Aldea GS, Soltow LO, et al. Limitation of thrombin generation, platelet activation, and inflammation by elimination of cardiotomy suction in patients undergoing coronary artery bypass grafting treated with heparin-bonded circuits. -J Thorac Cardiovasc Surg. - 2002. - 123: 742-55.

35.Aleksic M., Heckenkamp J., et al. S-100B release during carotid endarterectomy under local anaesthesia. - Ann Vase Surg. - 2007. - 21: 571-5.

36.Anderson RE, Hansson LO., et al. Release of S100B during coronary artery bypass grafting is reduced by off-pump surgery. - Ann Thorac Surg. - 1999. - 67: 1721-5.

37.Anderson RE, Winnerkvist A., et al. Biochemical markers of cerebrospinal ischemia after repair of aneurysms of the descending and thoracoabdominal aorta. -J Cardiothorac Vase Anesth - 2003. - 17: 598-603.

38.Auer RN, Dunn JF et al. Hypoxia and related conditions. - In: Love S, Louis DN, Ellison DW, eds. Greenfield's Neuropathology. 8th ed. London: Hodder Arnold. - 2008.-63-119.

39.Babin-Ebell J, Roth P., et al. Serum S100B levels in patients after cardiac surgery: possible sources of contamination. - Thorac Cardiovasc Surg. - 2007. -55: 168-72.

40.Barber PA, Hach S., et al. Cerebral ischemic lesions on diffusion-weighted imaging are associated with neurocognitive decline after cardiac surgery. - Stroke.

- 2008.- 39:1427-1433.

41.Barbut D, Grassineau D., et al. Posterior distribution of infarcts in strokes related to cardiac operations. - Ann Thorac Surg. - 1998. - 65:1656-1659.

42.Barbut D, Yao FS., et al. Comparison of transcranial Doppler ultrasonography and transesophageal echocardiography to monitor emboli during coronary artery bypass surgery. - Stroke. - 1996. - 27(l):87-90.

43 .Baumgartner WA. Neuroprotection in cardiac surgery. - Ann Thorac Surg. -2005.- 79:S2254-S2256.

44.Benquet P, Gee CE et al. Transient brain ischemia: NMDA receptor modulation and delayed neuronal death. - Med Sei (Paris). - 2008. - '24:185-190.

45.Blomquist S, Johnsson P., et al. The appearance of S-100 protein in serum during and immediately after cardiopulmonary bypass surgery: a possible marker for cerebral injury. - J Cardiothorac Vase Anesth. - 1997. - 11: 699-703.

46.Bokesch PM, Izykenova GA, et al. NMDA receptor antibodies predict adverse neurological outcome after cardiac surgery in high-risk patients. - Stroke. - 2006.

- 37: 1432-6.

47.Bonser RS, Pagano D., et al. Brain Protection in Cardiac Surgery. - SpringerVerlag London Limited. - 2011. - 19, 45-55.

48.Borger MA, Feindel CM. Cerebral emboli during cardiopulmonary bypass: effect of perfusionist interventions and aortic cannulas. - J Extra Corpor Technol. -2002.-34:29-33.

49.Brightwell RE, Sherwood RA., et al. The neurological morbidity of carotid revascularisation: using markers of cellular brain injury to compare CEA and CAS.

- Eur J Vase Endovasc Surg. - 2007. - 34: 552-60.

50.Brooker RF, Brown WR, et al. Cardiotomy suction: a major source of brain lipid emboli during cardiopulmonary bypass. - Ann Thorac Surg. - 1998 -65:1651-1655.

51.Brown WR, Moody DM., et al. Longer duration of cardiopulmonary bypass is associated with greater numbers of cerebral microemboli. - Stroke. - 2000. -31:707-713.

52.Bruggemans E.F. Cognitive dysfunction after cardiac surgery: Pathophysiological mechanisms and preventive strategies. - Neth Heart J. - 2013. February. - 21(2): 70-73.

53.Bucerius J, Gummert JF et al. Predictors of delirium after cardiac surgery delirium: effect of beatingheart (off-pump) surgery. - J Thorac Cardiovasc Surg. -2004 - 127:57-64.

54.Butterworth J, Wagenknecht LE et al. Attempted control of hyperglycemia during cardiopulmonary bypass fails to improve neurologic or neurobehavioral outcomes in patients without diabetes mellitus undergoing coronary artery bypass grafting. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2005. - 130(5): 1319.

55.Cakir Z, Asian S, et al. S-lOObeta and neuronspecific enolase levels in carbon monoxide-related brain injury. - Am J Emerg Med. - 2010. - 28: 61-7.

56.Caparrelli D, Cattaneo S et al. Pharmacological preconditioning ameliorates neurological injury in a model of spinal cord ischemia. - Ann Thorac Surg. -2002. - 74: 838-845.

57.Caplan LR, Wong KS et al. Is hypoperfusion an important cause of strokes? If so, how? Cerebrovasc Dis. 2006; 21(3): 145-153.

58.Capoccia L, Speziale F, et al. Comparative study on carotid revascularization (endarterectomy vs stenting) using markers of cellular brain injury, neuropsychometric tests, and diffusion-weighted magnetic resonance imaging. - J Vase Surg. -2010. - 51: 584-91.

59.Carrier M, Denault A, et al. Randomized controlled trial of pericardial blood processing with a cell-saving device on neurologic markers in elderly patients

undergoing coronary artery bypass graft surgery. - Ann Thorac Surg. - 2006. -82: 51-5.

60.Castellanos M, Leira R, et al. Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. - Stroke. - 2003. -34: 40-6.

61.Castren M, Silfvast T, et al. Scandinavian clinical practice guidelines for therapeutic hypothermia and postresuscitation care after cardiac arrest. - Acta Anaesthesiol Scand. - 2009. - 53: 280-8.

62.Cata J, Abdelmalak B, et al. Neurological biomarkers in the perioperative period. - British Journal of Anaesthesia. - 2011. - 107 (6): 844-58.

63.Ceriana P, Barzaghi N et al. Aortic arch surgery: retrospective analysis of outcome and neuroprotective strategies. - J Cardiovasc Surg. - 1998. - 39:337342.

64.Clark RE, Brillman J et al. Microemboli during coronary artery bypass grafting. Genesis and effect on outcome. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 1995. - 109:249257. Discussion. 257-8.

65.Derkach DN, Okamoto H, et al. Neuronal and astroglial injuries in patients undergoing coronary artery bypass grafting and aortic arch replacement during hypothermic cardiopulmonary bypass. - Anesth Analg. - 2000. - 91: 1066-72.

66.Donato R. SI 00: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. - Int J Biochem Cell Biol. - 2001.-33: 637-68.

67.Eagle KA, Guyton RA et al. ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery: executive summary and recommendations: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. - Circulation. - 2009. - 100(13):1464-1480.

68.Einav S, Itshayek E, et al. Serum S100B levels after meningioma surgery: a comparison of two laboratory assays. - BMC Clin Pathol. - 2008. - 8: 9.

69.Elwood PC, Pickering J et al. Vascular disease and cognitive function in older men in the Caerphilly cohort. - Age Ageing. - 2002. - 31(l):43-48.

70.Falkensammer J, Oldenburg WA, et al. Evaluation of subclinical cerebral injury and neuropsychologic function in patients undergoing carotid endarterectomy. -Ann Vase Surg. - 2008. - 22: 497-504.

71.Fearn SJ, Pole R, et al. Cerebral injury during cardiopulmonary bypass: emboli impair memory. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2001. - 121(6): 1150-1160.

72.Fehlings MG, Brodke DS, et al. The evidence for intraoperative neurophysiological monitoring in spine surgery: does it make a difference? - Spine (Phila Pa 1976). - 2010. - 35: S37-468.

73.Fukuda S, Warner D. Cerebral protection. - B J Anesthesia. - 2007. - 99(1): 1017.

74.Gao F, Harris DN, et al. Time course of neuronespecific enolase and S-100 protein release during and after coronary artery bypass grafting. - Br J Anaesth. -1999.- 82:266-7.

75.Gao L, Taha R, et al. Postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery.

- Chest. Nov. - 2005.- 128(5):3664-3670.

76.Gaudet JG, Yocum GT, et al. MMP-9 levels in elderly patients with cognitive dysfunction after carotid surgery. - J Clin Neurosci. -2010.- 17: 436-40.

77.Georgiadis D, Berger A, et al. Predictive value of S-lOObeta and neuron-specific enolase serum levels for adverse neurologic outcome after cardiac surgery.

- J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. - 119: 138^17.

78.Gerriets T, Schwarz N, et al. Evaluation of methods to predict early long-term neurobehavioral outcome after coronary artery bypass grafting. - Am J Cardiol. -2010.- 105: 1095-101.

79.Gong B, Leznik E. The role of ubiquitin C-terminal hydrolase LI in neurodegenerative disorders. - Drug News Perspect. - 2007. - 20: 365-70.

80.Gonzalez AA, Jeyanandarajan D, et al. Intraoperative neurophysiological monitoring during spine surgery: a review. - Neurosurg Focus. - 2009. - 27: E6.

81.Goto T, Baba T et al. Aortic atherosclerosis and postoperative neurological dysfunction in elderly coronary surgical patients. - Ann Thorac Surg. - 2003. -75(6):1912-1918.

82.Gottesman RF, McKhann GM, et al. Neurological complications of cardiac surgery. - Semin Neurol. - 2008. - 28: 703-15.

83.Gottesman RF, Sherman PM et al. Watershed strokes after cardiac surgery: diagnosis, etiology, and outcome. - Stroke. - 2006. - 37(9):2306-2311.

84.Guo Z, Cupples LA, et al. Head injury and the risk of AD in the MIRAGE study. - Neurology. - 2000. - 54: 1316-23.

85.Gustaw-Rothenberg K, Lerner A, et al. Biomarkers in Alzheimer's disease: past, present and future. - Biomark Med. - 2010. - 4: 15-26.

86.Hanger DP, Seereeram A, et al. Mediators of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer's disease. - Expert Rev Neurother. - 2009. - 9: 164766.

87.Harold L, Lazar. Glycemic Control during Coronary Artery Bypass Graft Surgery. - ISRN Cardiol. - 2012. - 2012: 292-490.

88.Heider P, Pelisek J, et al. Evaluation of serum matrix metalloproteinases as biomarkers for detection of neurological symptoms in carotid artery disease. - Vase Endovasc Surg. - 2009. - 43: 551-60.

89.Hernandez F Jr, Brown JR et al. Neurocognitive outcomes of off-pump versus on-pump coronary artery bypass: a prospective randomized controlled trial. - Ann Thorac Surg. - 2007. - 84(6): 1897-1903.

90.Herrmann M, Ebert AD, et al. Neurobehavioral outcome prediction after cardiac surgery: role of neurobiochemical markers of damage to neuronal and glial brain tissue. - Stroke. - 2000. - 31: 645-50.

91.Hill AG, Groom RC et al. Sources of gaseous microemboli during cardiopulmonary bypass. - Proc Am Acad Cardiovasc Perfus. - 1998. - 9:122-130.

92.Ho PM, Arciniegas DB et al. Predictors of cognitive decline following coronary artery bypass graft surgery. - Ann Thorac Surg. - 2004. - 77(2):597-603.

93.Horn M, Schlote W. Delayed neuronal death and delayed neuronal recovery in the human brain following global ischemia. - Acta Neuropathol. - 1992. - 85:7987.

94.Ioanna L, Stamatina L, et al. Are there independent predisposing factors for postoperative infections following open heart surgery? - J Thorac Surg. - 2011. - 6: 151.

95.1skesen I, Kurdal AT, et al. Sleep disturbances after cardiac surgery with or without elevated S100B levels. - Acta Cardiol - 2009. - 64: 741-6. 96.1wata Y, Nicole O, et al. Aprotinin confers neuroprotection by reducing excitotoxic cell death. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2008. - 135:573-578.

97.James L. R. Postoperative Delirium: Acute Change with Long-Term Implications. - Anesth Analg. - 2011 May. - 112(5): 1202-1211.

98.J Iacobone E, Bailly-Salin J, et al. Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis. - Crit Care Med. - 2009. - 37: S331-6.

99.Johnsson P, Blomquist S, et al. Neuron-specific enolase increases in plasma during and immediately after extracorporeal circulation. - Ann Thorac Surg. - Mar 2000. - 69(3): 750-754.

100. Johnsson P, Lundqvist C, et al. Cerebral complications after cardiac surgery assessed by S-100 and NSE levels in blood. - J Cardiothorac Vase Anesth. - 1995. - 9: 694-9.

101. Johnson RG. Abnormal neuropsychometrics early after coronary artery bypass grafting. - Crit Care Med. - 2000. - 28(6): 2142-2143.

102. Jones TJ, Stump DA et al. Hypothermia protects the brain from embolization by reducing and redirecting the embolic load. - Ann Thorac Surg. - 1999. -68:1465.

103. Jonsson H, Johnsson P, et al. Controversial significance of early S100B levels after cardiac surgery. - BMC Neurol. - 2004. - 4: 24.

104. Jonsson H, Johnsson P, et al. Elimination of S100B and renal function after cardiac surgery. - J Cardiothorac Vase Anesth. - 2000. - 14: 698-701.

105. Jonsson H, Johnsson P, et al. S100B as a predictor of size and outcome of stroke after cardiac surgery. - Ann Thorac Surg. - 2001. - 71: 1433-7.

106. Kaiman J, Juhasz A., et al. Elevated levels of inflammatory biomarkers in the cerebrospinal fluid after coronary artery bypass surgery are predictors of cognitive decline. - Neurochem Int. - Feb 2006. - 48(3): 177-180.

107. Kapural M, Krizanac-Bengez L, et al. Serum S-100beta as a possible marker of blood-brain barrier disruption. - Brain Res. - 2002. - 940: 102-4

108. Karapanagiotidis GT, Antonitsis P, et al. Serum levels of matrix metalloproteinases -1,-2,-3 and -9 in thoracic aortic diseases and acute myocardial ischemia. - J Cardiothorac Surg. - 2009. - 4: 59

109. Karkouti K, Djaiani G, Borger MA, et al. Low hematocrit during cardiopulmonary bypass is associated with increased risk of perioperative stroke in cardiac surgery. - Ann Thorac Surg. - 2005. - 80(4):1381-1387.

110. Karkouti K, Wijeysundera DN et al. The influence of baseline hemoglobin concentration on tolerance of anemia in cardiac surgery. - Transfusion. - 2008. -48(4):666-672.

111. Kawaguchi M, Furuya H, Patel P. Neuroprotective effects of anesthetic agents. - J Anesth.-2005. - 19:150-156.

112. Keith JR, Puente AE et al. Assessing postoperative cognitive change after cardiopulmonary bypass surgery. - Neuropsychology. - 2002. - 16(3):411-421.

113. Kilminster S, Treasure T, et al. Neuropsychological change and S-100 protein release in 130 unselected patients undergoing cardiac surgery. - Stroke. -1999.-30: 1869-74.

114. Kincaid EH, Jones TJ et al. Processing scavenged blood with a cell saver reduces cerebral lipid microembolization. - Ann Thorac Surg. - 2000. - 70:12961300.

115. Klein KU, Engelhard K. Perioperative neuroprotection. - Best Pract Res Clin Anaesthesiol. - 2010. - 24:535-49.

116. Knipp SC, Matatko N et al. Evaluation of brain injury after coronary artery bypass grafting. A prospective study using neuropsychological assessment and diffusion-weighted magnetic resonance imaging. - Eur J Cardiothorac Surg. -2004.-25(5):791-800.

117. Kobayashi J, Tashiro T, et al. Early outcome of a randomized comparison of off-pump and on-pump multiple arterial coronary revascularization. - Circulation. -2005.- 112:1338-43.

118. Kofke WA, Konitzer P, et al. The effect of apolipoprotein E genotype on neuron specific enolase and S-lOObeta levels after cardiac surgery. - Anesth Analg. -2004.-99: 1323-5.

119. Krnjak L, Trunk P, et al. Correlation of serum S100B concentration with hospital stay in patients undergoing CABG. - Acta Clin Croat. - 2008. - 47: 221-6.

120. Lahtinen J, Biancari F, et al. Postoperative atrial fibrillation is a major cause of stroke after on-pump coronary artery bypass surgery. - Ann Thorac Surg. -2004. - 77:1241-1244.

121. Landoni G, Biondi-Zoccai G et al. Desfurane and sevoflurane in cardiac surgery: a meta-analysis of randomized clinical trials. - J Cardiothorac Vase Anes. - 2007.-21(4):502-511.

122. Lases EC, Schepens MA, et al. Clinical prospective study of biochemical markers and evoked potentials for identifying adverse neurological outcome after thoracic and thoracoabdominal aortic aneurysm surgery. - Br J Anaesth. - 2005. -95:651-61.

123. Laskowitz DT, Kasner SE, et al. Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke: the Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) study. - Stroke. - 2009. - 40: 77-85.

124. Leroy E, Boyer R, Auburger G, et al. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. - Nature. - 1998. - 395: 451-2.

125. Lewis SB, Wolper R, et al. Identification and preliminary characterization of ubiquitin C terminal hydrolase 1 (UCHL1) as a biomarker of neuronal loss in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. - J Neurosci Res. - 2010. - 88: 1475-84.

126. Li C., Qin L., et al. Risk Factors For Recurrent Stroke After Coronary Artery Bypass Grafting. - J Cardiothorac Surg. -2011.-6: 157.

127. Li PA, Shuaib A et al. Hyperglycemia enhances extracellular glutamate

accumulation in rats subjected to forebrain ischemia. - Stroke. - 2000. - 31(1): 183.

118

128. Liu MC, Akinyi L, et al. Ubiquitin C-terminal hydrolase-Ll as a biomarker for ischemic and traumatic brain injury in rats. Eur J Neurosci. 2010; 31: 722-32.

129. Loop FD, Szabo J et al. Events related to microembolism during extracorporeal perfusion in man: effectiveness of in-line filtration recorded by ultrasound. - Ann Thorac Surg. - 1976. - 21:412-420.

130. Maekawa K, Goto T. Impaired cognition preceding cardiac surgery is related to cerebral ischemic lesions. - J Anesth. - 2011 Jun. - 25(3):330-6.

131. Marcantonio ER, Rudolph JL et al. Serum biomarkers for delirium. - J Gerontol A Biol Sei Med Sei. - Dec 2006. - 61(12): 1281-1286.

132. Marquardt G, Setzer M, et al. Significance of serial SI00b and NSE serum measurements in surgically treated patients with spondylotic cervical myelopathy. - Acta Neurochir (Wien). - 2009. - 151: 1439-43.

133. Marquardt G, Setzer M, et al. Prognostic relevance of serial SI00b and NSE serum measurements in patients with spinal intradural lesions. - Neurol Res. -2009.-31:265-9.

134. Martens S, Neumann K et al. Carbon dioxide field flooding reduces neurologic impairment after open heart surgery. - Ann Thorac Surg. - 2008. -85:543-547.

135. Mathew JP, Fontes ML et al. A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery. - JAMA. - 2004. - 291(14):1720-1729.

136. Mavilia C, Couchie D, et al. High and low molecular weight tau proteins are differentially expressed from a single gene. - J Neurochem. - 1993. - 61: 1073-81.

137. Mazzone A, Gianetti J, et al. Correlation between inflammatory response and markers of neuronal damage in coronary revascularization with and without cardiopulmonary bypass. - Perfusion. - 2003. - 18: 3-8.

138. McDonagh DL, Mathew JP, et al. Cognitive function after major noncardiac surgery, apolipoprotein E4 genotype, and biomarkers of brain injury. -Anesthesiology. -2010.- 112: 852-9.

139. Michaelides C, Nguyen TN, et al. Cerebral embolism during elective carotid endarterectomy treated with tissue plasminogen activator: utility of intraoperative EEG monitoring. - Clin Neurol Neurosurg. - 2010. - 112: 446-9.

140. Mielck F, Ziarkowski A, et al. Cerebral inflammatory response during and after cardiac surgery.- Eur J Anaesthesiol. - 2005. - 22: 347-52.

141. Miyamoto O, Auer RN. Hypoxia, hyperoxia, ischemia, and brain necrosis. -Neurology. - 2000. - 54:362-371.

142. Moller JT, Cluitmans P et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD study. ISPOCD investigators, International Study of PostOperative Cognitive Dysfunction. - Lancet. - 1998. - 351:857-861.

143. Monk TG, Weldon BC, et al. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery. - Anesthesiology. - 2008. - 108(1): 18-30.

144. Moody DM, Brown WR et al. Brain microemboli associated with cardiopulmonary bypass: a histologic and magnetic resonance imaging study. -Ann Thorac Surg. - 1995. - 59:1304-1307.

145. Motallebzadeh R, Bland JM et al. Neurocognitive function and cerebral emboli: randomized study of on-pump versus off-pump coronary artery bypass surgery. - Ann Thorac Surg. - 2007. - 83(2):475.

146. Muller K, Elverland A, et al. Analysis of protein S-100B in serum: a methodological study. - Clin Chem Lab Med. - 2006. - 44(9): 1111-1114.

147. Mullges W, Berg D et al. Early natural course of transient encephalopathy after coronary artery bypass grafting. - Crit Care Med. - 2000. - 28(6): 1808-1811.

148. Nathan HJ, Wells GA et al. Neuroprotective effect of mild hypothermia in patients undergoing coronary artery surgery with cardiopulmonary bypass. -Circulation. -2001. - 104(I):I-85-I-95.

149. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. - Physiol Rev. - 2005. - 85: 1-31

150. Newman MF, Kirchner JL et al. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. - N Engl J Med. - 2001. - 344: 395402.

151. O'Donnell HC, Rosand J, et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. - N Engl J Med. - 2000. - 342: 240-5.

152. Ozatik MA, Kocabeyoglu S, et al. Neurochemical markers during selective cerebral perfusion via the right brachial artery. - Interact Cardiovasc Thorac Surg. -2010. - 10: 948-52.

153. Padayachee TS, Parsons S et al. The detection of microemboli in the middle cerebral artery during cardiopulmonary bypass: a transcranial Doppler ultrasound investigation using membrane and bubble oxygenators. - Ann Thorac Surg. - 1987. - 44:298-302.

154. Palmio J, Keranen T, et al. Elevated serum neuronspecific enolase in patients with temporal lobe epilepsy: a video-EEG study. - Epilepsy Res. - 2008; 81: 15560.

155. Patel RL, Turtle MR et al. Alpha-stat acid-base regulation during cardiopulmonary bypass. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 1996. - 111(6): 1267-1279.

156. Payne R, Tseng M, Schurr A. The glucose paradox of cerebral ischemia: evidence for corticosterone involvement. - Brain Res. - 2003. - 971:9-17.

157. Petzold A, Eikelenboom MJ, et al. Markers for different glial cell responses in multiple sclerosis: clinical and pathological correlations. - Brain 2002. - 125: 1462-73.

158. Plachky J, Hofer S, et al. Regional cerebral oxygen saturation is a sensitive marker of cerebral hypoperfusion during orthotopic liver transplantation. - Anesth Analg. - 2004. - 99: 344-9.

159. Planel E, Richter KE, et al. Anaesthesia leads to tau hyperphosphorylation through inhibition of phosphatase activity by hypothermia. - J Neurosci. - 2007. -27: 3090-7.

160. Potter GG, Plassman BL et al. Age effects of coronary artery bypass graft on cognitive status change among elderly male twins. - Neurology. - 2004. -63(12):2245-2249.

161. Prasongsukarn K, Borger MA. Reducing cerebral emboli during cardiopulmonary bypass. - Sem Cardiothorac Vase Anesth. - 2005. - 9:153-158.

162. Quinn D, Pagano D, Bonser R, et al. Improved myocardial protection during cornary artery surgery with glucose-insulin- potassium: a randomized controlled trial. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2006. - 131:34-42.

163. Ramlawi B, Otu H, et al. Genomic expression pathways associated with brain injury after cardiopulmonary bypass. - J Thorac Cardiovasc Surg. - Oct. 2007.- 134(4): 996-1005.

164. Rasmussen LS, Christiansen M, et al. Biochemical markers for brain damage after cardiac surgery - time profile and correlation with cognitive dysfunction. -Acta Anaesthesiol Scand. - May 2002. - 46(5): 547-551.

165. Rasmussen LS, Christiansen M, et al. Do blood levels of neuron-specific enolase and S-100 protein reflect cognitive dysfunction after coronary artery bypass? - Acta Anaesthesiol Scand. - 1999. - 43: 495-500.

166. Rasmussen LS, Johnson T et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomized study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. - Acta Anaesthesiol Scand. - 2003. - 47(3): 260-266.

167. Redmond JM, Greene PS et al. Neurologic injury in cardiac surgical patients with a history of stroke. - Ann Thorac Surg. - 1996. - 61:42-47.

168. Reiber H. Dynamics of brain-derived proteins in cerebrospinal fluid. - Clin Chim Acta. - Aug 20 2001. - 310(2): 173-186.

169. Reichenspurner H, Navia JA et al. Particulate embolic capture by an intra-aortic filter device during cardiac surgery. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. -119:233-244.

170. Roach GW, Kanchuger M et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. - N Engl J Med. - 1996. - 335:1857-1863.

171. Rohan D, Buggy DJ, et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly. - Can J Anaesth. - 2005. - 52: 137-42.

172. Romsi P, Kaakinen T et al. Fructose-1, 6-bisphosphate for improved outcome after hypothermic circulatory arrest in pigs. - J Thorac Cardiovasc Surg. -2003. - 125: 686-698.

173. Rubens FD, Boodhwani M, et al. The cardiotomy trial: a randomized, double-blind study to assess the effect of processing of shed blood during cardiopulmonary bypass on transfusion and neurocognitive function. - Circulation.

- 2007. - 116 (Suppl):I89-I97.

174. Saranteas T, Tachmintzis A, et al. Perioperative thyroid hormone kinetics in patients undergoing major oral and maxillofacial operations. - J Oral Maxillofac Surg.-2007.-65:408-14.

175. Schaarschmidt H, Prange HW, et al. Neuron-specific enolase concentrations in blood as a prognostic parameter in cerebrovascular diseases. - Stroke. - 1994. -25: 558-65.

176. Schultke E, Sadanand V, et al. Can admission S-lOObeta predict the extent of brain damage in head trauma patients? - Can J Neurosci. - 2009. - 36: 612-6.

177. Seines OA, Grega MA et al. Cognitive changes with coronary artery disease: a prospective study of coronary artery bypass graft patients and nonsurgical controls. - Ann Thorac Surg. - 2003. - 75(5): 1377-1384.

178. Shaaban-Ali M, Harmer M, et al. Changes in serum SlOObeta protein and Mini-Mental State Examination after cold (28 degrees C) and warm (34 degrees C) cardiopulmonary bypass using different blood gas strategies (alpha-stat and pH-stat). - Acta Anaesthesiol Scand. - Jan. 2002. - 46(1): 10-16.

179. Shake J, Peck E et al. Pharmacologically induced preconditioning with diazoxide: a novel approach to brain protection. - Ann Thorac Surg. - 2001. -72:1849-1854.

180. Shann KG, Likosky DS et al. An evidence based review of the practice of cardiopulmonary bypass in adults: a focus on neurologic injury, glycemic control, hemodilution, and the inflammatory response. - J Thorac Cardiovasc Surg. - 2006.

- 132:283-290.

181. Shaw GJ, Jauch EC, et al. Serum cleaved tau protein levels and clinical outcome in adult patients with closed head injury. - Ann Emerg Med. - Mar 2002. -39(3):254-257.

182. Shaw PJ, Bates D et al. Early neurological complications of coronary artery bypass surgery. - BMJ. - 1985. - 291:1384-1387.

183. Shiiya N, Kunihara T, et al. Tau protein in the cerebrospinal fluid is a marker of brain injury after aortic surgery. - Ann Thorac Surg. - 2004. - 77: 20348.

184. Silbert B, Evered L et al. Cognitive decline in the elderly: is anaesthesia implicated? - Best Pract Res Clin Anaesthesiol. - 2011. Sep. - 25(3):379-93.

185. Stolz E, Gerriets T, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging and neurobiochemical markers after aortic valve replacement: implications for future neuroprotective trials? - Stroke. - 2004. - 35: 888-92.

186. Stygall J, Newman SP et al. Cognitive change 5 years after coronary artery bypass surgery. - Health Psychol. - 2003. - 22(6):579-586.

187. Sun X, Lindsay J, et al. Silent brain injury after cardiac surgery: a review: cognitive dysfunction and magnetic resonance imaging diffusion-weighted imaging findings. - J Am Coll Cardiol. - 2012, Aug. 28. - 60(9):791-7.

188. Svenmarker S, Sandstrom E, et al. Is there an association between release of protein S100B during cardiopulmonary bypass and memory disturbances? - Scand Cardiovasc J. - 2002. - 36: 117-22.

189. Tardiff BE, Newman MF et al. Preliminary report of a genetic basis for cognitive decline after cardiac operations. - Ann Thorac Surg. - 1997. - 64:715720.

190. Tatton N, Hagl C et al. Apoptotic cell death in the hippocampus due to prolonged hypothermic circulatory arrest: comparison of cyclosporine A and cycloheximide on neuron survival. - Eur J Cardiothorac Surg. - 2001. - 19: 746755.

191. Taurino M, Raffa S, et al. Metalloproteinase expression in carotid plaque and its correlation with plasma levels before and after carotid endarterectomy. -Vase Endovasc Surg. - 2007. -41:516-21.

192. Tiainen M, Roine RO, et al. Serum neuron-specific enolase and S-100B protein in cardiac arrest patients treated with hypothermia. - Stroke. - 2003. - 34: 2881-6.

193. Tongaonkar P, Chen L, et al. Evidence for an interaction between ubiquitin-conjugating enzymes and the 26S proteasome. - Mol Cell Biol. - 2000. - 20: 46918.

194. Van Eldik L, Wainwright MS. The Janus face of glial-derived S100B: beneficial and detrimental functions in the brain. - Restor Neurol Neurosci. - 2003 -21:97-108.

195. Vermeer SE, Longstreth WT Jr et al. Silent brain infarcts: a systematic review. - Lancet Neurol.-2007. - 6:611-619.

196. Vos PE, Lamers KJ, et al. Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury. - Neurology. - 2004. - 62: 1303-10.

197. Wang K.K., Ottens A.K. et al. Proteomic identification of biomarkers of traumatic brain injury. - Expert Rev Proteomics. - 2005. - 2:603-614.

198. Wang KJ, Wu HH, et al. Serum S-100 beta protein during coronary artery bypass graft surgery with or without cardiopulmonary bypass. - Ann Thorac Surg. -Oct2005. - 80(4): 1371-1374.

199. Warren JS, Ward PA. The inflammatory response. In: Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, et al., eds. Williams Hematology. - 6th ed. New York: McGraw-Hill. - 2001.-67.

200. Whitaker DC, Green AJ, et al. Evaluation of an alternative S 100b assay for use in cardiac surgery: relationship with microemboli and neuropsychological outcome. - Perfusion. - July 2007. - 22(4):267-272.

201. Wijdicks EF, Pfeifer EA. Neuropathology of brain death in the modern transplant era. - Neurology. - 2008. - 70: 1234-1237.

202. Wijeyaratne SM, Collins MA, et al. Jugular venous neurone specific enolase (NSE) increases following carotid endarterectomy under general, but not local, anaesthesia. - Eur J Vase Endovasc Surg. - 2009. - 38: 262-6.

203. Williams J, Barreiro C, Nwakanma L, et al. Valproic acid prevents brain injury in a canine model of hypothermic circulatory arrest: a promising new approach to neuroprotection during cardiac surgery. - Ann Thorac Surg. - 2006. -81:2235-2242.

204. Wityk RJ, Goldsborough MA et al. Diffusion- and perfusion-weighted brain magnetic resonance imaging in patients with neurologic complications after cardiac surgery. - Arch Neurol. - 2001. - 58:571-576.

205. Yamamoto Y, Georgiadis AL et al. Posterior cerebral artery territory infarcts in the New England Medical Center Posterior Circulation Registry. - Arch Neurol. - 1999. - 56(7):824-832.