Предикторы неблагоприятного течения бронхиальной астмы в сочетании с ожирением у лиц молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук Соловьева Ирина Анатольевна

• Соловьева Ирина Анатольевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Соловьева Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................5

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................18

1.1 Изменение функции внешнего дыханияу больных бронхиальной астмой при ожирении.........................................................................................................18

1.2 Метаболическая активность жировой ткани................................................22

1.3 Местное и системное воспаление при ассоциации бронхиальной астмы и ожирения................................................................................................................28

1.4 Механизмы инсулинорезистентности при сочетании бронхиальной астмы и ожирения.............................................................................................................34

1.5 Диагностические возможности индуцированной мокроты в фенотипировании бронхиальной астмы.............................................................39

1.6 Потенциал и значимость эпикардиальной жировой ткани.........................45

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................50

2.1 Материалы исследования...............................................................................50

2.1.1. Формирование групп исследования..........................................................50

2.1.2 Общая характеристика групп......................................................................54

2.2 Методы исследования.....................................................................................57

2.2.1 Клинико-анамнестический метод...............................................................57

2.2.2 Оценка контроля симптомов бронхиальной астмы..................................58

2.2.3 Аллергологическое обследование..............................................................60

2.2.4 Антропометрическое исследование...........................................................61

2.2.5 Диагностика нарушения питания...............................................................62

2.2.6 Диагностика нарушений углеводного обмена.........................................64

2.2.7 Методы лабораторной диагностики...........................................................66

2.2.8 Методика получения индуцированной мокроты......................................69

2.2.9 Исследование функции внешнего дыхания...............................................70

2.2.10 Эхокардиографическое исследование (определение толщины эпикардиальной жировой ткани).........................................................................75

2.2.11 Статистическая обработка результатов..................................................75

ГЛАВА 3 КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП...................................................................................................................77

3.1 Сравнительный анализ клинико-антропометрических показателей исследуемых групп................................................................................................ 77

3.2 Анализ спектра сенсибилизации в исследуемых группах..........................81

3.3 Структура сопутствующей патологии в исследуемых группах.................85

3.4 Противовоспалительная терапия у больных бронхиальной астмой в зависимости от индекса массы тела и степени тяжести....................................88

3.5 Оценка достижения контроля у больных бронхиальной астмой в

зависимости от индекса массы тела....................................................................93

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ НА ФОНЕ ОЖИРЕНИЯ .... 100

4.1 Основные показатели спирометрии в исследуемых группах...................100

4.2 Основные показатели бодиплетизмографии в исследуемых группах.....103

4.3 Основные показатели импульсной осциллометрии в исследуемых

группах ................................................................................................................ 108

ГЛАВА 5 ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ, ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОЖИРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ..........................................................................................................116

5.1 Уровни адипокинов и их рецепторов в периферической крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от индекса массы тела.........................116

5.2 Особенности клеточного состава индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой в сочетании с ожирением.............................................124

5.3 Цитокиновый профиль у больных бронхиальной астмой в зависимости от индекса массы тела..............................................................................................135

5.4 Состояние углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в сочетании с ожирением......................................................................................147

ГЛАВА 6 ТОЛЩИНА ЭПИКАРДИАЛЬНОГО ЖИРА, КАК МАРКЕР РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ ОЖИРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ........................................................................154

6.1 Сравнительная характеристика кардиометаболического профиля при различных фенотипах ожирения.......................................................................154

6.2 Характеристика инсулинорезистентности в зависимости от фенотипа ожирения..............................................................................................................159

6.3 Уровни адипокинов и их рецепторов в периферической крови у больных бронхиальной астмой в зависимости от фенотипа ожирения........................161

6.4 Взаимосвязь эпикардиального ожирения с основными

кардиометаболическими факторами риска......................................................163

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................168

ВЫВОДЫ............................................................................................................191

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................194

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ..............196

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................200

ПРИЛОЖЕНИЯ................................................................................................243

Приложение А.....................................................................................................244

Приложение Б......................................................................................................245

Приложение В...................................................................................................... 246

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы неблагоприятного течения бронхиальной астмы в сочетании с ожирением у лиц молодого возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Обструктивные заболевания легких, включая астму, представляют значительную нагрузку на системы здравоохранения [5, 9, 15, 405].

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [4, 5, 65, 405]. Рост заболеваемости БА отмечен среди всех возрастных групп населения, но особенно он характерен для лиц молодого возраста, то есть для трудоспособного населения, что является важной медико-социальной и экономической проблемой страны.

Современный взгляд на терапию больных бронхиальной астмой характеризуется развитием персонализированного подхода и попытками выделить отдельные клинические фенотипы болезни с последующей разработкой индивидуального лечебного плана [212]. В настоящее время ведется активный поиск связей между фенотипом, генотипом, механизмом развития заболевания, сопутствующей патологией и ответом на проводимую терапию [6, 15, 292].

По данным Всемирной организации здравоохранения, БА и ожирение приблизились к рубежам пандемии: в мире насчитывается 300 млн больных БА, более того, БА ежегодно является причиной преждевременной смерти 250 тыс. пациентов. Избыточная масса тела (МТ) отмечается у ~ 1 биллиона взрослого населения планеты, а у 475 млн - ожирение. Согласно статистике Министерства здравоохранения Российской Федерации, у 40 % трудоспособного населения России установлена избыточная МТ, данные по БА аналогичны [6, 46, 292, 349].

Взаимовлияние БА и ожирения традиционно объясняется 4 группами факторов: генетическими, механическими, гормональными и воспалительными [365].

У пациентов с неконтролируемым вариантом течения БА отмечается высокий уровень распространенности сопутствующего ожирения [19, 138], в то же

время риск астмы увеличивается на 50% у людей с избыточным весом и ожирением [127, 138].

Проспективные исследования показывают, что чаще ожирение предшествует наступлению БА [6, 37, 45, 81, 102, 104, 325].

Ожирение оказывает негативное влияние не только на эпидемиологию БА, но и меняет биологическую основу заболевания [173]. Постоянно обновляющаяся информация в этой области, демонстрирует факты влияния ожирения на риск возникновения астмы [379], формирование особого фенотипа, отличного от пациентов с БА, имеющими нормальный вес и прогноз [136, 160, 378]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, при синтропии БА и ожирения ухудшается контроль над заболеванием, снижается ответ на стандартную терапию астмы, наблюдается дозозависимость или резистентность к ингаляционным глюкокортикостероидам (иГКС) [6, 156, 288], формируются коморбидные состояния и метаболические нарушения, связанные с ожирением, снижается качество жизни, увеличивается потребность в услугах сферы здравоохранения [61]. Неоспоримо доказано, что пациенты, страдающие БА на фоне ожирения, чаще госпитализируются и дольше пребывают в стационаре, имеют больше дней нетрудоспособности и нуждаются в завышенных объемах лекарственной терапии, чем пациенты с нормальной МТ [6, 141, 401].

Жировая ткань в настоящее время рассматривается не как пассивный склад энергии, а как метаболически активный, важный эндокринный орган [202]. Жировая ткань не только принципиально меняет механику легких [176], но и продуцирует ряд цитокинов и адипокинов, которые, в свою очередь, оказывают влияние на иммунный ответ и патогенез заболевания в целом [202].

При этом, в случае снижения веса, можно ожидать улучшения функции внешнего дыхания (ФВД), снижения тяжести симптомов астмы и числа госпитализаций по поводу обострения, улучшения контроля заболевания, а также уменьшения использования короткодействующих р2-агонистов (КДБА) [21, 124, 183, 218, 414, 415].

Примечательно, что в документ ОША пересмотра 2010 г. [214] вошли рекомендации по лечению с помощью снижения веса. Аналогичные данные прописаны и в американском руководстве 2009 г. по лечению БА у детей и взрослых [298, 337].

Таким образом, особый фенотип БА с вариабельным ответом на терапию на фоне ожирения обусловлен специфическими патофизиологическими особенностями воспалительной реакции. Хроническое латентное системное воспаление является одним из "подводных камней" патогенеза ожирения и виновником увеличения частоты встречаемости и распространенности тяжелых форм БА у пациентов с избыточной МТ.

Несмотря на данные, полученные из эпидемиологических и клинических исследований, многие аспекты ассоциации астмы и ожирения остаются неясными. При имеющихся вариабельности клинической картины, анамнеза, ответа на терапию у данного клинического фенотипа необходим поиск причин и улучшения тактики терапии синтропии бронхиальной астмы и ожирения.

Степень разработанности темы. Распространенность ожирения в последние десятилетия во всем мире резко увеличилась [124, 130]. Ожирение связано с высоким риском развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, бронхиальной астмы, а, следовательно, представляет собой серьезную проблему для здравоохранения. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что при ассоциации БА и ожирения формируется особый фенотип, который может быть изменен при снижении веса с одновременным улучшением показателей функции внешнего дыхания, снижением тяжести симптомов, повышением уровня контроля астмы [123, 124, 265, 291].

В настоящее время имеются противоречия в результатах исследования различных авторов о влиянии дизрегуляции секреции гормонов жировой ткани на метаболические процессы и на риск развития астмы [161, 175, 205, 324, 372, 406]. Кроме того, в отечественной литературе отсутствуют оригинальные исследования по комплексной оценке клинических, лабораторных и патофизиологических

особенностей ассоциации БА и ожирения у лиц молодого возраста, а имеющиеся данные носят обзорный характер [27, 28].

Последние десятилетия характеризуются существенным прорывом в терапии бронхиальной астмы [47]. Однако достичь полного контроля заболевания удается в единичных случаях, особенно когда идет речь о наличии сопутствующей патологии и/или тяжелом течении БА. В последние годы актуально направление фенотипирования БА - генетическое, биологическое и клиническое. Выделение фенотипов позволит понять суть заболевания и даст информацию, необходимую для его лечения и разработки индивидуальных схем терапии.

Все выше перечисленное и обусловило актуальность данного исследования.

Цель исследования: комплексная оценка клинико-лабораторных, функциональных и патофизиологических особенностей ассоциации бронхиальной астмы и ожирения у лиц молодого возраста с целью выявления предикторов неблагоприятного течения для улучшения ответа на базисную противовоспалительную терапию, ранней профилактики и коррекции сопутствующей патологии.

Задачи исследования

1. Выявить наиболее значимые факторы риска, влияющие на достижение контролируемого течения заболевания, у больных бронхиальной астмой молодого возраста в зависимости от индекса массы тела по данным Краевого легочно-аллергологического центра.

2. Установить наиболее информативный метод исследования функции внешнего дыхания с целью раннего выявления респираторных нарушений у больных бронхиальной астмой молодого возраста в сочетании с ожирением.

3. Оценить уровень системного воспаления, инсулинорезистентности, адипокинов (лептина и адипонектина) и их рецепторов в периферической крови у больных бронхиальной астмой молодого возраста в зависимости от индекса массы тела и степени тяжести заболевания.

4. Определить клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой молодого возраста в зависимости от индекса массы тела и тяжести течения заболевания.

5. Изучить клинико-функциональные особенности различных фенотипов ожирения у больных бронхиальной астмой молодого возраста для ранней диагностики сердечно-сосудистых осложнений и оптимизации противоастматической терапии.

6. Дополнить концепцию патогенеза фенотипа бронхиальной астмы с ожирением взаимосвязанными механизмами развития системного воспаления, дезорганизации адипокинового гомеостаза, нарушения функции внешнего дыхания и сопоставить полученные данные с клиническим течением заболевания с целью оптимизации базисной терапии для данной когорты больных.

Научная новизна

Впервые получены данные о клинико-лабораторной и функциональной характеристике фенотипа бронхиальной астмы с ожирением у лиц молодого возраста (от 18 до 44 лет по ВОЗ).

Впервые показано, что основными факторами, повышающими риск развития инсулинорезистентности у больных бронхиальной астмой молодого возраста, являются высокие значения толщины эпикардиальной жировой ткани, гиперлептинемия и дислипидемия, повышение содержания нейтрофилов в индуцированной мокроте, системное воспаление и бронхиальная обструкция.

Впервые дана характеристика эндотипов воспаления у больных БА молодого возраста в зависимости от индекса массы тела и степени тяжести заболевания.

Впервые изучено содержание цитокинов ТЫБ-а, ГЬ-2, ШК-у, !Ь-6, !Ь-4, !Ь-5, ]Ь-10, !Ь-15, IL-8, IL-17 в периферической крови в зависимости от степени тяжести БА, индекса массы тела и эндотипа воспаления. Показано, что при ассоциации БА и ожирения с тяжестью течения заболевания нарастает уровень провоспалительных цитокинов и формируется нейтрофильный биофенотип.

Впервые установлены взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами, системным воспалением, адипокиновым гомеостазом, клеточным

составом ИМ у больных БА молодого возраста в зависимости от степени тяжести и ИМТ.

Установлено, что толщина эпикардиальной жировой ткани более 7 мм, уровень адипонектина ниже 30 мкг/мл, тяжелое течение БА, женский пол, концентрация TNF-a более 10 пг/мл, ИМТ более 30 кг/м2, показатель ОФВ1 менее 70 %, значение резонансной частоты (fres) более 15 Гц - наиболее значимые факторы, негативно влияющие на достижение контролируемого течения БА у пациентов с ожирением.

Теоретическая и практическая значимость работы. Определены клинические и лабораторные факторы риска, формирующие фенотип бронхиальной астмы с ожирением.

Установлены клинические проявления фенотипа бронхиальной астмы и ожирения, обусловленные дисбалансом цитокинов и гормонального статуса, изменениями параметров функции внешнего дыхания, на основании которых возможно прогнозировать эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами и выбирать оптимальную методологию их использования.

Впервые определены маркеры неконтролируемого течения БА у лиц с ожирением, а также маркеры протективного характера, определяющие основу для мероприятий по профилактике инсулинорезистентности.

Впервые показана прогностическая значимость импульсной осциллометрии, как высокочувствительного метода ранней диагностики бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, при отсутствии изменений, определяемых методами спирометрии и бодиплетизмографии. Обследование больных бронхиальной астмой, особенно в молодом возрасте и при легком течении заболевании, должно дополняться использованием метода импульсной осциллометрии для своевременной и точной диагностики бронхообструктивного синдрома (патент РФ №2646576, А61В5/00, А61В5/08, БИМП №7, 05.03.2018).

Обоснована целесообразность определения толщины эпикардиальной жировой ткани методом эхокардиографии с целью прогнозирования формирования

инсулинорезистентности и развития сердечно-сосудистых осложнений у больных бронхиальной астмой с ожирением.

Показана диагностическая значимость определения эндотипа воспаления с помощью клеточного состава индуцированной мокроты для оптимизации противовоспалительной терапии.

Доказана высокая эффективность и целесообразность дополнения оценкой системных проявлений воспаления, что обеспечит персонализированный подход к пациенту, поможет избежать ошибок, связанных с преждевременным пересмотром объема и продолжительности терапии.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику и используются в лечебной работе аллергологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска.

Метод импульсной осциллометрии, изучение клеточного состава индуцированной мокроты, определение толщины эпикардиальной жировой ткани эхокардиографическим способом внедрены в практику аллергологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска (акты внедрения).

Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для ординаторов, обучающихся по специальностям «Пульмонология», «Функциональная диагностика», рекомендованные УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России «Исследование функции внешнего дыхания» (2015); учебного пособия для ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия», «Бронхиальная астма: принципы диагностики и лечения» (2015); монографий «Принципы оказания медицинской помощи при обострении бронхиальной астмы у взрослых» (2015) и «Гетерогенность фенотипа бронхиальной астмы с ожирением» (2018); методических рекомендаций для врачей «Алгоритм диагностики и протоколы оказания медицинской помощи поддерживающий терапии (контроль) бронхиальной астмы у взрослых» (2016); учебного фильма для студентов 4 курса, обучающихся по специальности 060101 -

Лечебное дело «Ведение больного с обострением бронхиальной астмы» (2016); методических рекомендаций для врачей «Принципы оказания медицинской помощи больным бронхиальной астмой на амбулаторном этапе» (2017). Данные материалы применяются в учебном процессе курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».

Получен патент РФ №2646576 «Способ ранней диагностики бронхиальной астмы у лиц старше 18 лет», А61В5/00, А61В5/08, БИМП №7, 05.03.2018.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО в программах обучения студентов и курсантов ИПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.

Методология и методы исследования. Исследование осуществлено с позиции комплексного подхода. Применены методы: анамнестический, клинический, функциональный, лабораторный, аналитический, статистический.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетание бронхиальной астмы и ожирения даже в молодом возрасте и при меньшей длительности заболевания характеризуется более выраженными клиническими проявлениями и преимущественно неконтролируемым течением астмы. Наиболее значимыми факторами, негативно влияющими на достижение контроля, являются: степень тяжести заболевания, ИМТ, женский пол, показатель ОФВ1.

2. Наиболее информативным методом выявления легочной дисфункции у больных бронхиальной астмой нетяжелого течения в молодом возрасте вне обострения заболевания является импульсная осциллометрия. Изменение параметров импульсной осциллометрии отражает выраженность обструктивных нарушений. Значение резонансной частоты 15 Гц и более является маркером ранних функциональных изменений у больных бронхиальной астмой молодого возраста.

3. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением характеризуется увеличением уровня лептина и снижением содержания его растворимого рецептора ObRb в периферической крови, снижением уровня адипонектина и разнонаправленными изменениями концентраций растворимых рецепторов адипонектина AdipoRl и AdipoR2, более интенсивным воспалением и наличием инсулинорезистентности.

4. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой изменяется в зависимости от ИМТ. Ожирение сопряжено с увеличением уровня нейтрофилов при одновременном снижении количества эозинофилов в дыхательных путях. Формирование нейтрофильного типа воспаления в дыхательных путях при астме ассоциируется с выраженностью бронхиальной обструкции, повышением сопротивления в дыхательных путях и тяжелым течением заболевания.

5. Группы с различными фенотипами ожирения имеют значимые различия метаболического профиля. Толщина ЭЖТ > 5,85 мм может служить предиктором инсулинорезистентности и приводить к формированию метаболически тучного фенотипа ожирения.

6. Ожирение влияет на течение и контроль астмы, является одной из значимых клинических характеристик у больных БА, которыми определяются неблагоприятное течение заболевания и ухудшение его прогноза, что может быть использовано в качестве фенотипического параметра. Наиболее значимыми факторами прогнозирования развития инсулинорезистентности и неблагоприятного течения БА у лиц молодого возраста с ожирением являются: тЭЖТ, значения TNF-a, IL-17, IL-8, показатель ХС ЛПНП, количество нейтрофилов ИМ.

Степень достоверности и апробация работы. О достоверности результатов работы свидетельствуют достаточный объем и продолжительность исследования (материал набран за период с 2014 г. по 2018 г.), адекватные методы статистической обработки с помощью программ Stаtistiса-10.0 for Windows, SPSS 17.0.

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2014; г. Москва, 2015; г. Москва, 2016; г. Санкт-Петербург, 2017); Всероссийской конференции с международным участием «Междисциплинарные вопросы пульмонологии, оториноларингологии, аллергологии» (г. Красноярск, 2014; г. Красноярск, 2015; г. Красноярск, 2016; г. Красноярск, 2017); международной научно-практической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (г. Волгоград, 2014); краевой конференции «Актуальные вопросы пульмонологии, аллергологии, иммунологии» (г. Красноярск, 2015; г. Красноярск, 2016); Международном конгрессе Европейского респираторного общества (ERS) (г. Амстердам, Нидерланды, 2015; г. Лондон, Англия, Соединенное Королевство Великобритании, 2016; г. Милан, Италия, 2017); II международной научно-практической конференции «Основные проблемы в современной медицине» (г. Красноярск, 2015); научно-практической школе-конференции «Иммунология в клинической практике» (г. Красноярск, 2016); 80-ой итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Н. С. Дралюк «Фестиваль молодежной науки -2016» (г. Красноярск, 2016); конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической аллергологии (EAACI Congress) (г. Венна, Австрия, 2016; г. Хельсинки, Финляндия, 2017); конкурсе «Лучший молодой ученый КрасГМУ" (г. Красноярск, 2017); школе молодых ученых в рамках образовательного проекта «HERMES» Российского респираторного общества (г. Москва, 2017); VII Российской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых «Авиценна-2017», посвященная 120-летию профессора В. М. Константинова (г. Новосибирск, 2017); юбилейной итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 140-летию со дня рождения профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого «Фестиваль молодежной науки - 2017» (г. Красноярск, 2017); Всероссийской итоговой 76-й студенческой научной конференций им. Н. И. Пирогова (г. Томск, 2017); Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины: от теории к

практике» (г. Красноярск, 2018); XIII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием по актуальным вопросам внутренней патологии «Завадские чтения» (Г. Ростов-на-Дону, 2018); III Международной научно-практической конференции молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (г. Екатеринбург, 2018); юбилейной итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, посвященной 110-летию профессора П. Г. Подзолкова, «Фестиваль молодежной науки-2018» (г. Красноярск, 2018).

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, в том числе в научных журналах и изданиях, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук - 17, из них в рецензируемых научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы - 6, статья на иностранном языке - 1, тезисы на иностранном языке - 3, тезисы международных конференций - 6, методические рекомендации для врачей - 2, учебное пособие для ординаторов, врачей курсантов, обучающихся по специальностям «Пульмонология», «Функциональная диагностика», рекомендованные УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России - 1, учебное пособие для ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия» - 1, монография - 2, патент - 1.

Личный вклад автора. Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор - д.м.н., проф. И. П. Артюхов) по основному плану НИР, номер государственной регистрации — АААА-А16-116091550002-2.

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: планировании работы, критическом анализе литературы по рассматриваемой теме, сборе информации, анализе медицинской документации обследуемых,

клиническом обследовании обследуемых, анкетировании пациентов, внесении в электронную базу данных. Проведение функциональных методов исследования (спирография, бодиплетизмография, импульсная осциллометрия, эхокардиография) выполнено совместно с Леонтьевой Н. М. (КГБУЗ ККБ г. Красноярск, главный врач — Е. Е. Корчагин). Автор сам провел интерпретацию и статистическую обработку полученных данных, им осуществлено написание публикаций, учебных пособий, монографий, патента и материала диссертации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.04 Внутренние болезни и областям исследования п. 1 «Изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутренних органов: сердечно-сосудистых заболеваний, патологии респираторного, желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани и суставов во всем многообразии их проявлений и сочетаний», п.2 «Изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии внутренних органов с использованием клинических лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических и других методов исследований», п. 3 «Совершенствование лабораторных, инструментальных и других методов обследования терапевтических больных, совершенствование диагностической и дифференциальной диагностики болезней внутренних органов», п. 5 «Совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов», а также соответствует формуле специальности 14.03.09 Клиническая иммунология, аллергология, медицинские науки и области исследования «Фундаментальные исследования, посвященные изучению строения, функционирования иммунной системы и механизмов иммунной защиты. Изучение патогенеза иммунозависимых заболеваний (иммунодефицитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии). Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики аллергических и иммунопатологических процессов».

Объем и структура работы. Материал диссертации изложен на 251 странице машинописного текста, иллюстрирован 52 рисунками, 52 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав: обзор литературы; материалы и методы; комплексная характеристика исследуемых групп; особенности функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой на фоне ожирения; гормонально-метаболические цитологические и иммунологические особенности ожирения у больных бронхиальной астмой в молодом возрасте; толщина эпикардиального жира, как маркер различных фенотипов ожирения у больных бронхиальной астмой; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы; приложения. Библиография содержит 426 источников, в том числе 72 отечественных и 354 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменение функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой при ожирении

На сегодняшний день известны некоторые патогенетические механизмы, объясняющие негативное влияния висцерального ожирения на течение БА [53]. К ним относятся изменение механики дыхания, дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, иммунологические и гормональные нарушения.

Наиболее изученным вопросом ассоциации БА и ожирения является изменение ФВД [107].

Важным является тот факт, что наличие именно висцерального (абдоминального) типа ожирения усугубляет течение астмы [71]. Висцеральный жир, присутствующий вокруг внутренних органов, брыжейки и сальника, отличается от подкожного по типу адипоцитов, их эндокринной функции, липолитической активности, чувствительности к инсулину и другим гормонам. Висцеральная жировая ткань характеризуется большей васкуляризацией, кровоснабжением и иннервацией по сравнению с подкожным жиром [238]. Даже при отсутствии БА, избыточное отложение жировой ткани приводит к физиологическим изменениям легочной функции, включая снижение легочных объемов, увеличение ригидности грудной клетки, повышение гипоксемии с формированием диспноэ [137]. Ожирение способствует нарушению ФВД по рестриктивному типу, что проявляется снижением остаточного объема легких (ООЛ) и жизненной емкости легких (ЖЕЛ) [103]. В тоже время, установлено, что нарастание степени абдоминального ожирения сочетается с более выраженным снижением показателя ОФВ1 и свидетельствует об ограничении потока выдыхаемого воздуха у лиц с избыточной массой тела [359].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Соловьева Ирина Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Опросник ACQ - новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой / С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2011. - № 2. - С. 93-99.

2. Анаев, Э. Х. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / Э. Х. Анаев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 1998. - № 3. - С. 81-87.

3. Архипов, В. В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА / В. В. Архипов, Е. В. Григорьева, Е. В. Гавришина // Пульмонология. - 2011. - №2 6.

- С. 81-87.

4. Базисная терапия неконтролируемой и частично контролируемой бронхиальной астмы: сравнительный опыт применения отечественного и зарубежного комбинированных препаратов / Л. В. Лусс, Н. В. Шартанова, О. И. Сидорович [и др.] // Пульмонология. - 2017. - № 3. - С. 384-390.

5. Богова, А. В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет / А. В. Богова, Н. И. Ильина, Л. В. Лусс // Рос. аллерголог. журн. - 2008. - № 6. - С. 3-14.

6. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических моделей / Д. С. Фомина, Л. А. Горячкина, Ю. Г. Алексеева [и др.] // Пульмонология. - 2014.

- № 6. - С. 94-102.

7. Веселовская, Н. Г. Клиническое и прогностическое значение эпикардиального ожирения у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.05 / Веселовская Надежда Григорьевна. - Барнаул, 2014. - 222 с.

8. Витебская, А. В. Ожирение в детском возрасте: возможности применения американского консенсуса в российской практике / А. В. Витебская // Ожирение и метаболизм. - 2009. - № 4. - С. 14-22.

9. Геворкян, М. А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины / М. А. Геворкян // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 3. - С. 12 - 14.

10. Геппе, Н. А. Бронхиальная астма у детей: вопросы дефиниций и тактики ведения / Н. А. Геппе // Фарматека. - 2013. - № 1. - С. 61-66.

11. Гинзбург, М. М. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение / М. М. Гинзбург, Г. С. Козупица, Н. Н. Крюков. - Самара : Парус, 2000. - 160 с.

12. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. А. Г. Чучалина. - М. : Атмосфера, 2008. - 108 с.

13. Горячкина, Л. А. Поллинозы / Л. А. Горячкина, Е. В. Передкова, Н. Г. Астафьева // Клиническая аллергология и иммунология : руководство для практикующих врачей ; под ред. Л. А. Горячкиной, К. П. Кашкина. - М., 2009. -С. 351-362.

14. Гриппи, М. И. Патофизиология легких / М. И. Гриппи. - М. : БИНОМ, 2005. - 304 с.

15. Гудима, Г. О. Научные исследования и новые стратегии современной клинической иммунологии и аллергологии / Г. О. Гудима, Н. И. Ильина // Иммунология. - 2016. - Т. 37, № 2. - С. 134-136.

16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр / Российское кардиологичексое общество. - М. : [Б. и.], 2017. - 44 с.

17. Диагностика нарушений механики дыхания у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких с помощью импульсной осциллометрии / Л. Д. Кирюхина, Е. С. Аганезова, М. Ю. Каменева [и др.] // Болезни органов дыхания. - 2005. - № 2. - С. 9-13.

18. Дружилов, М. А. Толщина эпикардиального жира - альтернатива окружности талии как самостоятельный или второй основной критерий для диагностики метаболического синдрома? / М. А. Дружилов, Ю. Е. Бетелева, Т. Ю. Кузнецова // Рос. кардиолог. журн. - 2014. - № 3. - С. 76-81.

19. Камаева, И. А. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы в сочетании с патологией щитовидной железы / И. А. Камаева, Н. Л. Шапорова, И. М. Гайдук // Мед. иммунология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 147154.

20. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации [Электронный ресурс] / Всероссийское научное общество кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Прил. 2. - 2011. - № 10 (6). - Режим доступа: http://www.cardio.oblzdrav.ru/data/recommendation_1.pdf (дата обращения: 13.02.2017).

21. Княжеская, Н. П. Актуальные вопросы диагностики, лечения и контроля легкой бронхиальной астмы / Н. П. Княжеская // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. - 2018. - № 1 (6). - С. 20-29.

22. Курбачева, О. М. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам / О. М. Курбачева, К. С. Павлова, И. Е. Козулина // РМЖ. - 2013. - № 29. - С. 1452.

23. Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины до выбора терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Рос. аллерголог. журн. - 2013. - № 1. - С. 15-21.

24. Малые дыхательные пути: роль в формировании симптомов бронхиальной астмы / А. В. Будневский, Е. С. Овсянников, Ю. Г. Жусина [и др.] // Международна научна школа "Парадигма". Лято-2015 : сб. науч. ст. в 8 т. Т. 7. Медицина. - Варна : ЦНИИ «Парадигма», 2015. - С. 25-32.

25. Мартиросов, Э. Г. Технологии и методы определения состава тела человека / Э. Г. Мартиросов, Д. В. Николаев, С. Г. Руднев. - М. : Наука, 2006. - 248 а

26. Метаболическая активность CYP3A4 у больных гормон-зависимой бронхиальной астмой / Л. М. Красных, В. В. Смирнов, Е. А. Егоренков [и др.] // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2017. - Т. 80, № 11. - С. 7-9.

27. Минеев, В. Н. Адипокиновая сигнализация при бронхиальной астме в сочетании с избыточной массой тела / В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, И. И. Нестерович // Вестн. Санкт-Петербургского ун-та. Сер. 11. Медицина. - 2016. -№ 3. - С. 5-19.

28. Минеев, В. Н. Выявление нарушений в адренергической и гистами-нергической системах на доклиническом этапе при атопической бронхиальной астме / В. Н. Минеев, И. И. Нестерович, Г. Б. Федосеев // Клинич. медицина. -2003. - Т. 81, № 12. - С. 47-51.

29. Мониторинг цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой: влияние глюкокортикоидной терапии / Н. Л. Шапорова, В. И. Трофимов, Шири Зиад Али [и др.] // Медицинская иммунология. - 2001. - Т.3, №1. - С. 69-76.

30. Мычка, В. Б. Женское сердце / В. Б. Мычка. - М. : Формат печати, 2012. - 191 с.

31. Ненашева, Н. М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему / Н. М. Ненашева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 304 с.

32. Ненашева, Н. М. Диагностическое значение малоинвазивных методов определения аллергического воспаления в нижних дыхательных путях при интермиттирующей бронхиальной астме / Н. М. Ненашева, М. Ч. Тотикова, Л. А. Горячкина // Рос. аллерголог. журн. - 2008. - № 4. - С. 29-36.

33. Ненашева, Н. М. Современные представления о фенотипах бронхиальной астмы у детей / Н. М. Ненашева // Фарматека. - 2013. - № 4. - С. 4146.

34. Ненашева, Н. М. Целевая терапия бронхиальной астмы с помощью антагонистов лейкотриеновых рецепторов / Н. М. Ненашева // Рос. аллерголог. журн. - 2013. - № 5. - С. 46-54.

35. Новые возможности терапии неконтролируемой бронхиальной астмы для российского врача / Н. И. Ильина, Н. В. Шартанова, Е. А. Латышева [и др.] // Рос. аллерголог. журн. - 2014. - № 5. - С. 51-56.

36. Ожирение : этиология, патогенез, клинические аспекты / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. - М. : Медицинское информационное агентство, 2006. - 452 с.

37. Ожирение и бронхиальная астма / Н. Г. Астафьева, И. В. Гамова, Е. Н. Удовиченко [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 4. - С. 8-12.

38. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования / Ю. В. Самулеева, В. С. Задионченко, В. В. Ли [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 5. -С. 32-38.

39. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола / Л. А. Горячкина, Н. М. Ненашева, М. Ч. Тотикова [и др.] // Пульмонология. - 2008. - № 2. - С. 15-19.

40. Отт, А. В. Эпикардиальное ожирение как один из основных критериев метаболически тучного фенотипа ожирения / А. В. Отт, Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская // Сиб. мед. обозрение. - 2017. - № 4 (106). - С. 44-53.

41. Перцева, Т. А. Астма и ожирение: какова взаимосвязь? / Т. А. Перцева, Н. П. Нудьга // Украшський пульмонолопчний журн. - 2011. - № 1. - С. 61-64.

42. Швоварова, О. А. Порушення функцюнального стану рестраторного вщдшу легень у хворих на цукровий дiабет 2 типу та метаболiчний синдром (огляд лггератури) / О. А. Швоварова, Б. М. Маньковський // Ендокринолопя. - 2007. - Т. 12, № 1. - С. 126-135.

43. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений : руководство для врачей / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова [и др.]. -Новосибирск : Наука, 2009. - 271 с.

44. Применение метода оценки сенсибилизации базофилов для диагностики и мониторинга у больных аллергическим ринитом и клинически здоровых лиц / А. В. Зурочка, С. Ю. Квятковская, Ю. А. Усова [и др.] // Рос. иммунолог. журн. - 2010. - № 2. - С. 168-172.

45. Приступа, Л. Н. Механизмы взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения / Л. Н. Приступа, А. А. Фадеева // Пульмонология. - 2012. - №2 3. - С. 97103.

46. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди работников промышленного предприятия по данным многолетних исследований / Д. А. Яшин, О. Ф. Калев, Н. Г. Калева [и др.] // Казанский мед. журн. - 2012. -Т. 93, № 3. - С. 529-532.

47. Реслизумаб в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой эозинофильного фенотипа / Н. М. Ненашева, С. Н. Авдеев, А. В. Емельянов [и др.] // Пульмонология. - 2017. - № 4. - С. 515-528.

48. Романцова, Т. И. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость / Т. И. Романцова, Е. В. Островская // Альманах клинич. медицины. - 2015. - № 1. - С. 75-86.

49. Романцова, Т. И. Основные принципы регуляции энергетического баланса / Т. И. Романцова // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16, № 4. - С. 75-79.

50. Савушкина, О. И. Применение импульсной осциллометрии в клинической практике / О. И. Савушкина, А. В. Черняк // Практ. пульмонология. -2015. - № 1. - С. 38-42.

51. Смольникова, М. В. Анализ полиморфных маркеров генов цитокинов TGFB, IL5, TNFA при атопической бронхиальной астме с разной степенью контроля / М. В. Смольникова, С. В. Смирнова, В. Б. Епанешникова // Рос. аллерголог. журн. - 2016. - Т. 2, № 3. - С. 151-152.

52. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме / В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, В. С. Берестовская [и др.] // Клинич. медицина. -2009. - Т. 87, № 7. - С. 33-37.

53. Состояние функции внешнего дыхания у пациентов с ожирением / В. А. Бойков, О. С. Кобякова, И. А. Деев [и др.] // Бюл. сиб. медицины. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 86-92.

54. Стандартизация легочных функциональных тестов. Официальный отчет Европейского респираторного общества // Пульмонология. - 1993. - Прил. -С. 6-44.

55. Структурно-геометрические параметры сердца и толщина эпикардиального жира у пациентов с артериальной гипертонией / В. И. Рузов, А. М. Воробьев, М. В. Кресть [и др.] // Ульяновский мед.-биол. журн. - 2017. - № 2.

- С. 19-25.

56. Субпопуляционный состав лимфоцитов у молодых мужчин с метаболическим синдромом / В. А. Сумеркина, Л. Ф. Телешева, Е. С. Головнева [и др.] // Мед. иммунология. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 187-192.

57. Трофименко, И. Н. Показатели легочной гиперинфляции в дифференциальной диагностике хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы / И. Н. Трофименко, Б. А. Черняк // Сиб. мед. журн. (Иркутск).

- 2009. - № 7. - С. 38-41.

58. Фадеева, А. А. Эффективность ингаляционных глюкокортикоидов у больных с бронхиальной астмой и висцеральным ожирением / А. А. Фадеева, Л. Н. Приступа // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 190.

59. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / Российское респираторное общество.

- 2016. - Режим доступа : file:///D:/SF/Desktop/Астма%20РРО%20финал-3.pdf (дата обращения: 22.04.2018)

60. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии / А. Г. Чучалин, З. Р. Айсанов, С. Ю. Чикина [и др.] // Пульмонология. - 2014. -№ 6. - С. 11-24.

61. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением / В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, Т. С. Васильева [и др.] // Пульмонология. - 2012. - № 2. - С. 102107.

62. Фомина, Д. С. Современная концепция фенотипирования бронхиальной астмы - взгляд клинициста / Д. С. Фомина, Л. А. Горячкина // Фарматека. - 2013. - № 1-13 Спецвып. - С. 30-34.

63. Цитокиновый профиль при висцеральном ожирении и неблагоприятный кардиоваскулярный прогноз инфаркта миокарда / О. В. Груздева, О. Е. Акбашева, В. Г. Матвеева [и др.] // Мед. иммунология. - 2015. - Т. 17, № 3. -С. 211-220.

64. Цитооксидантные характеристики воспалительного фенотипа при хронической обструктивной болезни легких / В. А. Шестовицкий, Ю. И. Гринштейн, А. А. Косинова, И. И. Черкашина // Профилактическая медицина. -2017. - Т. 20, №1 (выпуск 2). - С.105.

65. Черняк, Б. А. Клинико-функциональные особенности эволюции бронхиальной астмы у молодых пациентов, болеющих с детского возраста / Б. А. Черняк, А. Ф. Иванов // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2013. - Т. 121, № 6. - С. 52-54.

66. Черняк, Б. А. Эозинофилы и аллергия / Б. А. Черняк, И. И. Воржева // Рос. аллерголог. журн. - 2013. - № 4. - С. 3-12.

67. Чумакова, Г. А. Клиническое значение висцерального ожирения /Г. А.Чумакова, Н. Г. Веселовская. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2016. - 155 с.

68. Чучалин, А. Г. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы / А. Г. Чучалин // Атмосфера. - 2001. - № 1. - С. 2-7.

69. Шестовицкий, В. А. Фагоцитарная активность воспаления бронхов при обструктивных заболеваниях органов дыхания / В. А. Шестовицкий, Ю. И. Гринштейн, Н. В. Топольская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2016. - №15. - С.220-221.

70. Эпикардиальное ожирение как фактор риска развития коронарного атеросклероза / Г. А. Чумакова, Н. Г. Веселовская, О. В. Гриценко [и др.] // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 1. - С. 51-55.

71. Яшина, Л. А. Бронхиальная астма у больных с ожирением - особый фенотип заболевания / Л. А. Яшина, С. Г. Ищук // Астма та алерпя. - 2011. - № 4. - С. 46-49.

72. Яшина, Л. А. Избыточная масса тела, ожирение и патология легких: взгляд пульмонолога / Л. А. Ящина // Здоров'я Украши. - 2011. - № 2. - С. 14-15.

73. A central role for JNK in obesity and insulin resistance / J. Hirosumi, G. Tuncman, L. Chang [et al.] // Nature. - 2002. - Vol. 420, № 6913. - P. 333-336.

74. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation / V. De Rosa, C. Procaccini, G. Call [et al.] // Immunity. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 241-255.

75. A large subgroup of mild-to-moderate asthma is persistently noneosinophilic / K. W. McGrath, N. Icitovic, H. A. Boushey [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2012. - Vol. 185, № 6. - P. 612-619.

76. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes / P. E. Scherer, S. Williams, M. Fogliano [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, № 45. - P. 26746-26749.

77. A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL-4Ralpha antagonist, in patients with asthma / J. Corren, W. Busse, E. O. Meltzer [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181, № 8. - P. 788-796.

78. A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity / M. Okada-Iwabu, T. Yamauchi, M. Iwabu [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 503, № 7477.

- p. 493-499.

79. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via Toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways / M. T. Nguyen, S. Favelyukis, A. K. Nguyen [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007.

- Vol. 282, № 48. - P. 35279-35292.

80. A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils) / H. L. Petsky, C. J. Cates, T. J. Lasserson [et al.] // Thorax. - 2012. - Vol. 67, № 3. - P. 199-208.

81. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born in 1913 / B. Larsson, K. Svardsudd, L. Welin [et al.] // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1984. -Vol. 288, № 6428. - P. 1401-1404.

82. Adenylyl cyclase-associated protein 1 is a receptor for human resistin and mediates inflammatory actions of human monocytes / S. Lee, H. C. Lee, Y. W. Kwon [et al.] // Cell Metab. - 2014. - Vol. 19, № 3. - P. 484-497.

83. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans / S. Cinti, G. Mitchell, G. Barbatelli [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46, № 11. - P. 2347-2355.

84. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 24. - P. 2893-2898.

85. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 8. - P. 1057-1063.

86. Adipogenesis in obesity requires close interplay between differentiating adipocytes, stromal cells, and blood vessels / S. Nishimura, I. Manabe, M. Nagasaki [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 6. - P. 1517-1526.

87. Adipokines identified as new downstream targets for adiponectin: lessons from adiponectin-overexpressing or -deficient mice / Q. Ge, L. Ryken, L. Noel [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 301, № 2. - P. E326-E335.

88. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J. L. Parker, J. J. Lugus [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11, № 2. - P. 85-97.

89. Adiponectin and metabolic syndrome / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 1. - P. 29-33.

90. Adiponectin and the metabolic syndrome: mechanisms mediating risk for metabolic and cardiovascular disease / C. Lara-Castro, Y. Fu, B. H. Chung [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 263-270.

91. Adiponectin attenuates lipopoly-saccharide-induced acute lung injury through suppression of endothelial cell activation / J. M. Konter, J. L. Parker, E. Baez [et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188, № 2. - P. 854-863.

92. Adiponectin blocks interleukin-18-mediated endothelial cell death via APPL1-dependent AMP-activated protein kinase (AMPK) activation and IKK/NF-

kB/PTEN suppression / B. Chandrasekar, W. H. Boylston, K. Venkatachalam [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 36. - P. 24889-24898.

93. Adiponectin down-regulates acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase-1 in cultured human monocyte-derived macrophages / K. Furukawa, M. Hori, N. Ouchi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 317, № 3. - P. 831-836.

94. Adiponectin enhances cold-induced browning of subcutaneous adipose tissue via promoting M2 macrophage proliferation / X. Hui, P. Gu, J. Zhang [et al.] // Cell Metab. - 2015. - Vol. 22, № 2. - P. 279-290.

95. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P. A. Kern, G. B. Di Gregorio, T. Lu [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, № 7. - P. 1779-1785.

96. Adiponectin expression in human epicardial adipose tissue in vivo is lower in patients with coronary artery disease / G. Iacobellis, D. Pistilli, M. Gucciardo [et al.] // Cytokine. - 2005. - Vol. 29, № 6. - P. 251-255.

97. Adiponectin in asthma: implications for phenotyping / E. Nigro, A. Daniele, O. Scudiero [et al.] // Curr. Protein. Pept. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 3. - P. 182-187.

98. Adiponectin inhibits Toll-like receptor family-induced signaling / N. Yamaguchi, J. G. Argueta, Y. Masuhiro [et al.] // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579, № 30. - P. 6821-6826.

99. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster / C. Lara-Castro, N. Luo, P. Wallace [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 1. - P. 249259.

100. Adiponectin receptors: a review of their structure, function and how they work / N. Yamaguchi, M. Iwabu, M. Okada-Iwabu [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 15-23.

101. Adiponectin-AdipoR1/2-APPL1 signaling axis suppresses human foam cell formation: differential ability of AdipoR1 and AdipoR2 to regulate inflammatory cytokine responses / L. Tian, N. Luo, X. Zhu [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. -Vol. 221, № 1. - P. 66-75.

102. Adipose tissue and vascular inflammation in coronary artery disease / E. Golia, G. Limongelli, F. Natale [et al.] // World J. Cardiol. - 2014. - Vol. 6, № 7. -P. 539-554.

103. Adiposity and pulmonary function: relationship with body fat distribution and systemic inflammation / A. Lessard, N. Almeras, H. Turcotte [et al.] // Clin. Invest. Med. - 2011. - Vol. 34, № 2. - P. E64-E70.

104. Adiposity, asthma, and airway inflammation / C. R. McLachlan, R. Poulton,

G. Car [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119, № 3. - P. 634-639.

105. Advanced atherosclerotic lesions in the innominate artery of the ApoE knockout mouse / M. E. Rosenfeld, P. Polinsky, R. Virmani [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, № 12. - P. 2587-2592.

106. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma /

H. A. Scott, P. G. Gibson, M. L. Garg [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, № 3. -P. 594-602.

107. Ali, Z. Obesity and asthma: A coincidence or a causal relationship? A systematic review / Z. Ali, C. S. Ulrik // Respir. Med. - 2013. - Vol. 107, № 9. - P. 12871300.

108. Alveolar macrophage activation and an emphysema-like phenotype in adiponectin-deficient mice / R. Summer, F. F. Little, N. Ouchi [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 6. - P. L1035-L1042.

109. An association between L-arginine/asymmetric dimethyl arginine balance, obesity, and the age of asthma onset phenotype / F. Holguin, S. A. Comhair, S. L. Hazen [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 187, № 2. - P. 153-159.

110. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice / H. K. Reddel, D. R. Taylor, E. D. Bateman [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180, № 1. - P. 59-99.

111. Analyses of asthma severity phenotypes and inflammatory proteins in subjects stratified by sputum granulocytes / A. T. Hastie, W. C. Moore, D. A. Meyers [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, № 5. - P. 1028-1036.

112. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids / R. H. Green, C. E. Brightling, G. Woltmann [et al.] // Thorax. - 2002. - Vol. 57, № 10. -P. 875-879.

113. Angiogenic role of LYVE-1-positive macrophages in adipose tissue / C. H. Cho, Y. J. Koh, J. Han [et al.] // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100, № 4. - P. e47-e57.

114. Assessment and evaluation of symptomatic steroid-naive asthmatics without sputum eosinophilia and their response to inhaled corticosteroids / P. Godon, L. P. Boulet, J. L. Malo [et al.] // Eur. Respir. J. - 2002. - Vol. 20, № 6. - P. 1364-1369.

115. Assessment of epicardial adipose tissue and carotid/femoral intima media thickness in insulin resistance / C. Altin, L. E. Sade, E. Gezmis [et al.] // J. Cardiol. -2017. - Vol. 69, № 6. - P. 843-850.

116. Association between interleukin-15 and obesity: interleukin-15 as a potential regulator of fat mass / A. R. Nielsen, P. Hojman, C. Erikstrup [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 11. - P. 4486-4493.

117. Association between proximity to major roads and sputum cell counts / J. Wallace, L. D'Silva, J. Brannan [et al.] // Can. Respir. J. - 2011. - Vol. 18, № 1. - P. 13-18.

118. Association of epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis is region-specific and independent of conventional risk factors and intra-abdominal adiposity / T. D. Wang, W. J. Lee, F. Y. Shih [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 213, № 1. - P. 279-287.

119. Association of pericardial fat accumulation rather than abdominal obesity with coronary atherosclerotic plaque formation in patients with suspected coronary artery disease / M. Konishi, S. Sugiyama, K. Sugamura [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 209, № 2. - P. 573-578.

120. Association of pericardial fat and coronary high-risk lesions as determined by cardiac CT / C. L. Schlett, M. Ferencik, M. E. Kriegel [et al.] // Atherosclerosis. -2012. - Vol. 222, № 1. - P. 129-134.

121. Associations of adipokines with asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in German schoolchildren / G. Nagel, W. Koenig, K. Rapp [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2009. - Vol. 20, № 1. - P. 81-88.

122. Associations of moderate and severe overweight with self-reported illness and medical care in Dutch adults / J. C. Seidell, L. C. de Groot, J. L. van Sonsbeek [et al.] // Am. J. Public. Health. - 1986. - Vol. 76, № 3. - P. 264-269.

123. Asthma and insulin resistance in morbidly obese children and adolescents / B. A. Al-Shawwa, N. H. Al-Huniti, L. DeMattia [et al.] // J. Asthma. - 2007. - Vol. 44, № 6. - P. 469-473.

124. Asthma and obesity: does weight loss improve asthma control? / C. T. Juel, Z. Ali, L. Nilas [et al.] // J. Asthma Allergy. - 2012. - Vol. 5. - P. 1-6.

125. Asthma control, adiposity, and adipokines among inner-city adolescents / M. Kattan, R. Kumar, G. R. Bloomberg [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. -Vol. 125, № 3. - P. 584-592.

126. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome / J. Lötvall, C. A. Akdis, L. B. Bacharier [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 2. - P. 355-360.

127. Asthma is associated with weight gain in females but not males, independent of physical activity / W. S. Beckett, D. R. Jacobs, X. Yu [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № 11. - P. 2045-2050.

128. Asthma outcomes: biomarkers / S. J. Szefler, S. Wenzel, R. Brown [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 3 (Suppl.). - P. S9-S23.

129. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum / R. J. Hancox, D. C. Cowan, R. E. Aldridge [et al.] // Respirology. - 2012. - Vol. 17, № 3. - P. 461-466.

130. Asthma. Fact sheet. Updated April 2017. [Electronic resource] // World Health Organization. - URL : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/ (date of access: 20.03.2018).

131. Asthma-like symptoms are increased in the metabolic syndrome / E. J. Lee, K. H. In, E. S. Ha [et al.] // J. Asthma. - 2009. - Vol. 46, № 4. - P. 339-342.

132. Äther, J. L. Immunological characteristics and management considerations in obese patients with asthma / J. L. Äther, M. E. Poynter, Ä. E. Dixon // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 11, № 7. - P. 793-803.

133. Balancing susceptibility to infection and autoimmunity: a role for leptin? / G. Matarese, Ä. La Cava, V. Sanna [et al.] // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23, № 4. -P. 182-187.

134. Barnes, P. Mechanisms in COPD compared with asthma / P. Barnes // Breathe. - 2008. - Vol. 5, № 2. - P. 134-144.

135. Bel, E. H. Clinical phenotypes of asthma / E. H. Bel // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 44-50.

136. Beta(2)-adrenoceptor polymorphism and body mass index are associated with adult-onset asthma in sedentary but not active women / R. G. Barr, D. M. Cooper, F. E. Speizeret [et al.] // Chest. - 2001. - Vol. 120, № 5. - P. 1474-1479.

137. Beuther, D. Ä. Obesity and pulmonary function testing / D. Ä. Beuther, E. R. Sutherland // J. Ällergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 1100-1101.

138. Beuther, D. Ä. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies / D. Ä. Beuther, E. R. Sutherland // Äm. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175, № 7. - P. 661-666.

139. Beuther, D. Ä. Recent insight into obesity and asthma / D. Ä. Beuther // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010. - Vol. 16, № 1. - P. 64-70.

140. Birth weight, body mass index and asthma in young adults / S. O. Shaheen, J. Ä. Sterne, S. M. Montgomery [et al.] // Thorax. - 1999. - Vol. 54, № 5. - P. 396-402.

141. Body mass index and asthma severity in the National Ästhma Survey / B. Taylor, D. Mannino, C. Brownet [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 1. - P. 14-20.

142. Body weight and the prevalence of chronic diseases / E. Negri, R. Pagano, Ä. Decarli [et al.] // J. Epidemiol. Community Health. - 1988. - Vol. 42, № 1. - P. 2429.

143. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies / Ä. G. Renehan, M. Tyson, M. Egger [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 371, № 9612. - P. 569-578.

144. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults / E. E. Calle, M. J. Thun, J. M. Petrelli [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341, № 15. - P. 1097-1105.

145. Body-mass index as a predictor of incident asthma in a prospective cohort of children / D. R. Gold, A. I. Damokosh, D. W. Dockery [et al.] // Pediatr. Pulmonol. -2003. - Vol. 36, № 6. - P. 514-521.

146. Bone marrow adipose tissue is an endocrine organ that contributes to increased circulating adiponectin during caloric restriction / W. P. Cawthorn, E. L. Scheller, B. S. Learman [et al.] // Cell Metab. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 368-375.

147. Brazzale, D. J. Optimizing respiratory function assessments to elucidate the impact of obesity on respiratory health / D. J. Brazzale, J. J. Pretto, L. M. Schachter // Respirology. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 715-721.

148. Brown, H. M. Treatment of chronic asthma with prednisolone: significance of eosinophils in the sputum / H. M. Brown // Lancet. - 1958. - Vol. 2, № 7059. -P. 1245-1247.

149. Brusselle, G. G. Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma / G. G. Brusselle, T. Maes, K. R. Bracke // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 977979.

150. C1q/TNF-related protein-3 represents a novel and endogenous lipopolysaccharide antagonist of the adipose tissue / A. Kopp, M. Bala, C. Buechler [et al.] // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, № 11. - P. 5267-5278.

151. Caldefie-Chezet, F. Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils / F. Caldefie-Chezet, A. Poulin, M. P. Vasson // Free Radic. Res. - 2003. - Vol. 37, № 8. - P. 809-814.

152. Can we predict sputum eosinophilia from clinical assessment in patients referred to an adult asthma clinic? / E. Yap, W. M. Chua, L. Jayaram [et al.] // Intern. Med. J. - 2013. - Vol. 43, № 1. - P. 46-52.

153. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults / M. D. Lougheed,

C. Lemiere, F. M. Ducharme [et al.] // Can. Respir. J. - 2012. - Vol. 19, № 2. - P. 127164.

154. Changes in lung function testing associated with obesity / C. Carpio, A. Santiago, A. Garcia de Lorenzo [et al.] // Nutr. Hosp. - 2014. - Vol. 30, № 5. -P. 1054-1062.

155. Changing pattern of sputum cell counts during successive exacerbations of airway disease / L. D'Silva, R. J. Cook, C. J. Allen [et al.] // Respir. Med. - 2007. -Vol. 101, № 10. - P. 2217-2220.

156. Childhood adiposity predicts adult-onset current asthma in females: a 25-yr prospective study / J. A. Burgess, E. H. Walters, G. B. Byrnes [et al.] // Eur. Respir. J. -2007. - Vol. 29, № 4. - P. 668-675.

157. Chronic airway-induced allergy in mice modifies gene expression in the brain toward insulin resistance and inflammatory responses / H. Sarlus, X. Wang,

A. Cedazo-Minguez [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10. - P. 99.

158. Clinical importance of epicardial adipose tissue / E. Nagy, A. L. Jermendy,

B. Merkely [et al.] // Arch. Med. Sci. - 2017. - Vol. 13, № 4. - P. 864-874.

159. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Ito [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 423, № 6941. - P. 762769.

160. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes / P. Haldar, I. D. Pavord,

D. E. Shaw [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 178, № 3. - P. 218224.

161. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study / I. H. van Veen, A. ten Brinke, S. A. Gauw [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124, № 3. - P. 615-617.

162. Corkey, B. E. Banting lecture 2011: hyperinsulinemia: cause or consequence? / B. E. Corkey // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 1. - P. 4-13.

163. Correlation between estrogens and serum adipocytokines in premenopausal and postmenopausal women / S. C. Hong, S. W. Yoo, G. J. Cho [et al.] // Menopause. -2007. - Vol. 14, № 5. - P. 835-840.

164. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanon, S. Lim, S. A. Kharitonov [et al.] // Thorax. - 1998. - Vol. 53, № 2. - P. 91-95.

165. Cox, G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. Separation of survival and activation outcomes / G. Cox // J. Immunol. - 1995. -Vol. 154, № 9. - P. 4719-4725.

166. Davies, A. R. Induced sputum in asthma: diagnostic and therapeutic implications / A. R. Davies, R. J. Hancox // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 60-65.

167. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations / L. Jayaram, M. M. Pizzichini, R. J. Cook [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006.

- Vol. 27, № 3. - P. 483-494.

168. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control / R. A. Nathan, C. A. Sorkness, M. Kosinski [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.

- 2004. - Vol. 113, № 1. - P. 59-65.

169. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30 / N. Maeda, I. Shimomura, K. Kishida [et al.] // Nat. Med. - 2002. - Vol. 8, № 7. - P. 731737.

170. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma / F. Wang, X. Y. He, K. J. Baines [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38, № 3. -P. 567-574.

171. Ding, D. J. Effects of lung volume on maximal methacholine-induced bronchoconstriction in normal humans / D. J. Ding, J. G. Martin, P. T. Macklem // J. Appl. Physiol. (1985). - 1987. - Vol. 62, № 3. - P. 1324-1330.

172. Divergent roles for adiponectin receptor 1 (AdipoR1) and AdipoR2 in mediating revascularization and metabolic dysfunction in vivo / J. L. Parker-Duffen, K. Nakamura, M. Silver [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 23. - P. 1620016213.

173. Dixon, A. The treatment of asthma in obesity / A. Dixon // Expert Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 331-340.

174. Does sputum eosinophilia predict the response to systemic corticosteroids in children with difficult asthma? / C. Lex, G. Jenkins, N. M. Wilson [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2007. - Vol. 42, № 3. - P. 298-303.

175. Effect of obesity on airway inflammation: a cross-sectional analysis of body mass index and sputum cell counts / D. C. Todd, S. Armstrong, L. D'Silva [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37, № 7. - P. 1049-1054.

176. Effect of obesity on breathlessness and airway responsiveness to methacholine in non-asthmatic subjects / C. M. Salome, P. A. Munoz, N. Berend [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2008. - Vol. 32, № 3. - P. 502-509.

177. Effect of obesity on clinical presentation and response to treatment in asthma / A. E. Dixon, D. M. Shade, R. I. Cohen [et al.] // J. Asthma. - 2006. - Vol. 43, № 7. -P. 553-558.

178. Effect of specific allergen inhalation on serum adiponectin in human asthma / A. Sood, C. Qualls, J. Seagrave [et al.] // Chest. - 2009. - Vol. 135, № 2. - P. 287-294.

179. Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women / S. D. Aaron, D. Fergusson, R. Dent [et al.] // Chest. - 2004. -Vol. 125, № 6. - P. 2046-2052.

180. Effects of a short course of inhaled corticosteroids in noneosinophilic asthmatic subjects / C. Lemière, C. Tremblay, M. FitzGerald [et al.] // Can. Respir. J. -2011. - Vol. 18, № 5. - P. 278-282.

181. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma / D. C. Cowan, J. O. Cowan, R. Palmay [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 5. - P. 384390.

182. Emerging interface between metabolic syndrome and asthma / A. Agrawal, U. Mabalirajan, T. Ahmad [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011. - Vol. 44, № 3. - P. 270-275.

183. Eneli, I. U. Weight loss and asthma: a systematic review / I. U. Eneli, T. Skybo, C. A. Camargo // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 8. - P. 671-676.

184. Epicardial adipokines in obesity and CAD induce atherogenic changes in monocytes and endothelial cells / K. Karastergiou, I. Evans, N. Ogston [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, № 7. - P. 1340-1346.

185. Epicardial adipose tissue and relationship with coronary artery disease / A. K. Silaghi, R. Pais, A. Valea [et al.] // Central European Journal of Medicine/ - 2011. -Vol. 6, № 3. - P. 251-262

186. Epicardial adipose tissue and coronary artery plaque characteristics / N. Alexopoulos, D. S. McLean, M. Janik [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210, № 1. - P. 150-154.

187. Epicardial adipose tissue as a source of nuclear factor-kappaB and c-Jun N-terminal kinase mediated inflammation in patients with coronary artery disease / A. R. Baker, A. L. Harte, N. Howell [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. -Vol. 94, № 1. - P. 261-267.

188. Epicardial adipose tissue thickness and its association with the presence and severity of coronary artery disease in clinical setting: a cross-sectional observational study / S. K. Sinha, R. Thakur, M. J. Jha [et al.] // J. Clin. Med. Res. - 2016. - Vol. 8, № 5. - P. 410-419.

189. Epicardial adipose tissue: far more than a fat depot / A. H. Talman, P. J. Psaltis, J. D. Cameron [et al.] // Cardiovasc. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 4, № 6. -P. 416-429.

190. Epicardial fat from echocardiography: a new method for visceral adipose tissue prediction / G. Iacobellis, F. Assael, M. C. Ribaudo [et al.] // Obes. Res. - 2003. -Vol. 11, № 2. - P. 304-310.

191. Epicardial fat reflects arterial stiffness: assessment using 256-slice multidetector coronary computed tomography and cardio-ankle vascular index / H. E. Park, S. Y. Choi, H. S. Kim [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2012. - Vol. 19, № 6. - P. 570-576.

192. Equivalence of the insulin sensitivity index in man derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp / R. N. Bergman, R. Prager, A. Volund [et al.] // J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 79, № 3. - P. 790-800.

193. Evaluation of simple indices of insulin sensitivity and insulin secretion for use in epidemiologic studies / R. L. Hanson, R. E. Pratley, C. Bogardus [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2000. - Vol. 15, № 2. - P. 190-198.

194. Exacerbation of heart failure in adiponectin-deficient mice due to impaired regulation of AMPK and glucose metabolism / Y. Liao, S. Takashima, N. Maeda [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67, № 4. - P. 705-713.

195. Exhaled nitric oxide thresholds associated with a sputum eosinophil count >3% in a cohort of unselected patients with asthma / F. N. Schleich, L. Seidel, J. Sele [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 12. - P. 1039-1044.

196. Expression and biological significance of leptin, leptin receptor, VEGF, and CD 34 in colorectal carcinoma / H. Liu, D. Wan, Z. Pan [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 60, № 3. - P. 241-244.

197. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARalpha, PPARgamma, and LXR / G. Chinetti, C. Zawadski, J. C. Fruchart [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. -Vol. 314, № 1. - P. 151-158.

198. Expression of CD68 and macrophage chemoattractant protein-1 genes in human adipose and muscle tissues: association with cytokine expression, insulin resistance, and reduction by pioglitazone / G. B. Di Gregorio, A. Yao-Borengasser, N. Rasouli [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 8. - P. 2305-2313.

199. Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue / S. Eiras, E. Teijeira-FernAndez, L. G. Shamagian [et al.] // Cytokine. - 2008. - Vol. 43, № 2. - P. 174-180.

200. Fain, J. N. Release of interleukins and other inflammatory cytokines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells / J. N. Fain // Vitam. Horm. - 2006. - Vol. 74. - P. 443-477.

201. Fantuzzi, G. Adipose tissue and atherosclerosis: exploring the connection / G. Fantuzzi, T. Mazzone // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, № 5. -P. 996-1003.

202. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fantuzzi // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, № 5. - P. 911-919.

203. Farah, C. S. Asthma and obesity: a known association but unknown mechanism / C. S. Farah, C. M. Salome // Respirology. - 2012. - Vol. 17, № 3. - P. 412421.

204. Fasshauer, M. Adipokines in health and disease / M. Fasshauer, M. Blüher // Trends Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 36, № 7. - P. 461-470.

205. Fat cell size, insulin sensitivity, and inflammation in obese children / C. Maffeis, D. Silvagni, R. Bonadonna [et al.] // J. Pediatr. - 2007. - Vol. 151, № 6. -P. 647-652.

206. Fisman, E. Z. Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease? / E. Z. Fisman, A. Tenenbaum // Cardiovasc. Diabetol. - 2014. - Vol. 13. - P. 103.

207. Fredberg, J. J. Frozen objects: small airways, big breaths, and asthma / J. J. Fredberg // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106, № 4. - P. 615-624.

208. Friedman, J. M. Leptin and the regulation of body weight in mammals / J. M. Friedman, J. L. Halaas // Nature. - 1998. - Vol. 395, № 6704. - P. 763-770.

209. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe / T. Pischon, H. Boeing, K. Hoffmann [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 20. - P. 21052120.

210. Gibson, P. G. Obesity and asthma / P. G. Gibson // Ann. Am. Thorac. Soc. -2013. - Vol. 10, Suppl. - P. S138-S142.

211. Gil-Campos, M. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity / M. Gil-Campos, R. R. Canete, A. Gil // Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 23, № 5. -P. 963-974.

212. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. [Electronic resource]. URL : http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/04/wms-GINA-2016-main-report-final.pdf (date of access: 28.03.2018).

213. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2017. [Electronic resource]. URL : http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01 /wms-GINA-2017-main-report-tracked-changes-for-archive.pdf (date of access: 28.03.2018).

214. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2009. [Electronic resource]. URL : https://www.siaip.it/upload/879.pdf (date of access: 28.03.2018).

215. Globular Adiponectin Limits Microglia Pro-Inflammatory Phenotype through an AdipoR1/NF-KB Signaling Pathway / S. Nicolas, J. Cazareth, H. Zarif [et al.] // Front. Cell. Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 352.

216. Gordon, S. Alternative activation of macrophages / S. Gordon // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3, № 1. - P. 23-35.

217. Green, R. H. Stability of inflammatory phenotypes in asthma / R. H. Green, I. Pavord // Thorax. - 2012. - Vol. 67, № 8. - P. 665-667.

218. Hakala, K. Effects of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma / K. Hakala, B. Stenius-Aarniala, A. Sovijarvi // Chest. - 2000. - Vol. 118, № 5. - P. 1315-1321.

219. Halberg, N. The adipocyte as an endocrine cell / N. Halberg, I. Wernstedt-Asterholm, P. E. Scherer // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2008. - Vol. 37, № 3. - P. 753-768. x-xi.

220. Hancox, R. J. Relevance of birth cohorts to assessment of asthma persistence / R. J. Hancox, P. Subbarao, M. R. Sears // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2012. - Vol. 12, № 3. - P. 175-184.

221. Hargreave, F. E. Point: is measuring sputum eosinophils useful in the management of severe asthma? Yes. / F. E. Hargreave, P. Nair // Chest. - 2011. -Vol. 139, № 6. - P. 1270-1272.

222. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index / D. Gallagher, S. B. Heymsfield, M. Heo [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 72, № 3. - P. 694-701.

223. Heaney, M. L. Soluble receptors in human disease / M. L. Heaney, D. W. Golde // J. Leukoc. Biol. - 1998. - Vol. 64, № 2. - P. 135-146.

224. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes / H. Zarkesh-Esfahani, G. Pockley, R. A. Metcalfe [et al.] // J. Immunol. -2001. - Vol. 167, № 8. - P. 4593-4599.

225. Higher metabolic syndrome in obese asthmatic compared to obese nonasthmatic adolescent males / B. E. Del-Rio-Navarro, J. A. Castro-Rodriguez, N. Garibay Nieto [et al.] // J. Asthma. - 2010. - Vol. 47, № 5. - P. 501-506.

226. High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia / A. de Vries, L. Hazlewood, P. M. Fitch [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2009.

- Vol. 39, № 5. - P. 731-739.

227. Holland, W. L. Cell Biology. Ronning after the adiponectin receptors / W. L. Holland, P. E. Scherer // Science. - 2013. - Vol. 342, № 6165. - P. 1460-1461.

228. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews, J. P. Hosker, A. S. Rudenski [et al.] // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28, № 7. - P. 412419.

229. Hotamisligil, G. S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G. S. Hotamisligil, N. S. Shargill, B. M. Spiegelman // Science. - 1993. - Vol. 259, № 5091. - P. 87-91.

230. Human epicardial adipose tissue expresses a pathogenic profile of adipocytokines in patients with cardiovascular disease / A. R. Baker, N. F. Silva, D. W. Quinn [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2006. - Vol. 5. - P. 1.

231. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators / T. Mazurek, L. Zhang, A. Zalewski [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 20. -P. 2460-2466.

232. Human leptin enhances activation and proliferation of human circulating T lymphocytes / C. Martin-Romero, J. Santos-Alvarez, R. Goberna [et al.] // Cell Immunol.

- 2000. - Vol. 199, № 1. - P. 15-24.

233. Human resistin promotes neutrophil proinflammatory activation and neutrophil extracellular trap formation and increases severity of acute lung injury /

S. Jiang, D. W. Park, J. M. Tadie [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, № 10. -P. 4795-4803.

234. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia / C. Weyer, T. Funahashi, S. Tanaka [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 5. - P. 1930-1935.

235. Iacobellis, G. Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features / G. Iacobellis, A. C. Bianco // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22, № 11. - P. 450-457.

236. Iacobellis, G. Cardiac adiposity and cardiovascular risk: potential role of epicardial adipose tissue / G. Iacobellis, N. Singh, A. M. Sharma // Curr. Cardiol. Rev. -2007. - Vol. 3, № 1. - P. 11-14.

237. Iacobellis, G. Epicardial fat: from biomolecular aspects to the clinical practice / G. Iacobellis, A. E. Malavazos, M. M. Corsi // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2011. - Vol. 43, № 12. - P. 1651-1654.

238. Ibrahim, M. M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences / M. M. Ibrahim // Obes. Rev. - 2009. - Vol. 11, № 1. - P. 11-18.

239. IKK-P links inflammation to obesity-induced insulin resistance / M. C. Arkan, A. L. Hevener, F. R. Greten [et al.] // Nat. Med. - 2005. - Vol. 11, № 2. -P. 191-198.

240. Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma: randomized controlled study / B. Stenius-Aarniala, T. Poussa, J. Kvarnstrom [et al.] // BMJ. - 2000. - Vol. 320, № 7238. - P. 827-832.

241. Impaired coronary flow reserve is associated with increased echocardiographic epicardial fat thickness in metabolic syndrome patients / D. Tok, K. Qagli, I. Kadife [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 191-195.

242. Impulse oscillometry: interpretation and practical applications / S. Bickel, J. Popler, B. Lesnick [et al.] // Chest. - 2014. - Vol. 146, № 3. - P. 841-847.

243. Increased effects of smoking and obesity on asthma among female Canadians: The National Population Health Survey, 1994-1995 / Y. Chen, R. Dales, D. Krewski [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1999. - Vol. 150, № 3. - P. 255-262.

244. Increased epicardial adipose tissue (EAT) volume in type 2 diabetes mellitus and association with metabolic syndrome and severity of coronary atherosclerosis / C. P. Wang, H. L. Hsu, W. C. Hung [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2009. - Vol. 70, № 6.

- P. 876-882.

245. Increased epicardial fat and plasma leptin in type 1 diabetes independently of obesity / G. Iacobellis, S. Diaz, A. Mendez [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2014. - Vol. 24, № 7. - P. 725-729.

246. Increased epicardial fat volume quantified by 64-multidetector computed tomography is associated with coronary atherosclerosis and totally occlusive lesions / K. Ueno, T. Anzai, M. Jinzaki [et al.] // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, № 10. - P. 1927-1933.

247. Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma: Clinical and biologic significance / C. L. Ordonez, T. E. Shaughnessy, M. A. Matthay [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161, № 4 (Pt. 1).

- P. 1185-1190.

248. Increased pericardial fat volume measured from noncontrast CT predicts myocardial ischemia by SPECT / B. Tamarappoo, D. Dey, H. Shmilovich [et al.] // JACC Cardiovascw Imaging. - 2010. - Vol. 3. № 11. - P. 1104-1112.

249. Increased volume of epicardial fat is an independent risk factor for accelerated progression of sub-clinical coronary atherosclerosis / A. Yerramasu, D. Dey, S. Venuraju [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 220, № 1. - P. 223-230.

250. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid-phase measurements / E. Pizzichini, M. Pizzichini, A. Efthimiadis [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154, № 2 (Pt. 1).

- P. 308-317.

251. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum / J. L. Simpson, R. Scott, M. J. Boyle [et al.] // Respirology. - 2006. -Vol. 11, № 1. - P. 54-61.

252. Inflammometry to assess airway diseases / I. D. Pavord, D. E. Shaw, P. G. Gibson [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 372, № 9643. - P. 1017-1019.

253. Insulin clearance in obesity / M. E. Valera Mora, A. Scarfone, M. Calvani [et al.] // J. Am. Coll. Nutr. - 2003. - Vol. 22, № 6. - P. 487-493.

254. Insulin resistance, metabolic syndrome, and lung function in U.S. adolescents with and without asthma / E. Forno, Y.-Y. Han, R. H. Muzumdar [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015. - Vol. 136, № 2. - P. 304.e8-311.e8.

255. Insulin/Foxol pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity / A. Tsuchida, T. Yamauchi, Y. Ito [et al.] // J. Biol. Chem. -2004. - Vol. 279, № 29. - P. 30817-30822.

256. Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid ß-protein, and the ß-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo / W. Farris, S. Mansourian, Y. Chang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100, № 7. - P. 4162-4167.

257. Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype / B. G. Dekkers, D. Schaafsma, T. Tran [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2009. - Vol. 41, № 4. - P. 494-504.

258. Insulin-like growth factor axis in airway smooth muscle cells / J. P. Noveral,

A. Bhala, R. L. Hintz [et al.] // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, № 6 (Pt. 1). - P. L761-L765.

259. Interactions of exercise training and high-fat diet on adiponectin forms and muscle receptors in mice / M. Pierard, S. Conotte, A. Tassin [et al.] // Nutr. Metab. (Lond). - 2016. - Vol. 13. - P. 75.

260. Interleukin-15 mediates reciprocal regulation of adipose and muscle mass: a potential role in body weight control / N. Carbo, J. Lopez-Soriano, P. Costelli [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2001. - Vol. 1526, № 1. - P. 17-24.

261. Interleukin-15 stimulates adiponectin secretion by 3T3-L1 adipocytes: evidence for a skeletal muscle-to-fat signaling pathway / L. S. Quinn, L. Strait-Bodey,

B. G. Anderson [et al.] // Cell Biol. Int. - 2005. - Vol. 29, № 6. - P. 449-457.

262. Interleukin-4, -5, and -6 and tumor necrosis factor-alpha in normal and asthmatic airways: evidence for the human mast cell as a source of these cytokines /

P. Bradding, J. A. Roberts, K. M. Britten [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1994.

- Vol. 10, № 5. - P. 471-480.

263. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 948-968.

264. Jaffe, T. Leptin promotes motility and invasiveness in human cancer by activating multiple signal-transduction pathways / T. Jaffe, B. Schwartz // Int. J. Cancer.

- 2008. - Vol. 123, № 11. - P. 2543-2556.

265. Johnson, C. C. Parental history of atopic disease and cord blood IgE / C. C. Johnson, D. R. Ownby, E. L. Peterson // Clin. Exp. Allergy. - 1996. - Vol. 26, № 6.

- P. 624-629.

266. Kadowaki, T. Adiponectin and adiponectin receptors / T. Kadowaki, T. Yamauchi // Endocr. Rev. - 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 439-451.

267. Keely, S. Pulmonary-intestinal cross-talk in mucosal inflammatory disease / S. Keely, N. J. Talley, P. M. Hansbro // Mucosal Immunol. - 2012. - Vol. 5, № 1. - P. 718.

268. Kershaw, E. E. Adipose tissue as an endocrine organ / E. E. Kershaw, J. S. Flier // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 6. - P. 2548-2556.

269. Khosla, T. Indices of obesity derived from body weight and height / T. Khosla, C. R. Lowe // Br. J. Prev. Soc. Med. - 1967. - Vol. 21, № 3. - P. 122-128.

270. La Cava, A. The weight of leptin in immunity / A. La Cava, G. Matarese // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4, № 5. - P. 371-379.

271. Lambrecht, B. N. The immunology of asthma / B. N. Lambrecht, H. Hammad // Nat. Immunol. - 2014. - Vol. 16, № 1. - P. 45-56.

272. Leiria, L. O. Obesity and asthma: beyond T(H)2 inflammation / L. O. Leiria, M. A. Martins, M. J. Saad // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, № 2. - P. 172-181.

273. Leptin and C-reactive protein levels correlate during minor infection in children / R. Somech, S. Reif, A. Golander [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 76-78.

274. Leptin and leptin receptor expression in asthma / A. Bruno, E. Pace, P. Chanez [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124, № 2. - P. 230-237.

275. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2y) protein expression / P. Mancuso, C. Canetti, A. Gottschalk [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - Vol. 287, № 3. - P. L497-L502.

276. Leptin corrects host defense defects after acute starvation in murine pneumococcal pneumonia / P. Mancuso, G. B. Huffnagle, M. A. Olszewski [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173, № 2. - P. 212-218.

277. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A / S. I. Yamagishi, D. Edelstein, X. L. Du [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 27. - P. 25096-25100.

278. Leptin potentiates IFN-y-induced expression of nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase-2 in murine macrophage J774A.1. / G. M. Raso, M. Pacilio, E. Esposito [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 137, № 6. - P. 799-804.

279. Leptin receptor signaling in T cells is required for Th17 differentiation / B. S. Reis, K. Lee, M. H. Fanok [et al.] // J. Immunol. - 2015. - Vol. 194, № 11. -P. 5253-5260.

280. Leptin, adiponectin, and asthma: findings from a population-based cohort study / T. J. Sutherland, M. R. Sears, C. R. McLachlan [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2009. - Vol. 103, № 2. - P. 101-107.

281. Leptin-deficient mice exhibit impaired host defense in Gram-negative pneumonia / P. Mancuso, A. Gottschalk, S. M. Phare [et al.] // J. Immunol. - 2002. -Vol. 168, № 8. - P. 4018-4024.

282. Leptin-dependent platelet aggregation and arterial thrombosis suggests a mechanism for atherothrombotic disease in obesity / S. Konstantinides, K. Schäfer, S. Koschnick [et al.] // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108, № 10. - P. 1533-1540.

283. Leukotriene d4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the igf axis / P. Cohen, J. P. Noveral, A. Bhala [et al.] // Am. J. Physiol. -1995. - Vol. 269 (2 Pt. 1). - P. L151-L157.

284. Lijnen, H. R. Angiogenesis and obesity / H. R. Lijnen // Cardiovasc. Res. -2008. - Vol. 78, № 2. - P. 286-293.

285. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor tlr4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice / W. L. Holland, B. T. Bikman, L. P. Wang [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, № 5. - P. 18581870.

286. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kB / D. Cai, M. Yuan, D. F. Frantz [et al.] // Nat. Med. - 2005. -Vol. 11, № 2. - P. 183-190.

287. Long-term low-dose exposure of human urothelial cells to sodium arsenite activates lipocalin-2 via promoter hypomethylation / H. H. Wang, M. M. Wu, M. W. Chan [et al.] // Arch. Toxicol. - 2014. - Vol. 88, № 8. - P. 1549-1559.

288. Lugogo, N. L. Does obesity produce a distinct asthma phenotype? / N. L. Lugogo, M. Kraft, A. E. Dixon // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108, № 3. -P. 729-734.

289. Lumeng, C. N. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization / C. N. Lumeng, J. L. Bodzin, A. R. Saltiel // J. Clin. Invest. -2007. - Vol. 117, № 1. - P. 175-184.

290. Lung function and obesity / Z. Rasslan, R. Stirbulov, C. A. Lima [et al.] // Rev. Bras. Clínica Médica. - 2009. - Vol. 7. - P. 36-39.

291. Lung function impairment and metabolic syndrome: the critical role of abdominal obesity / N. Leone, D. Courbon, F. Thomas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 179, № 6. - P. 509-516.

292. Luskin, A. T. What the asthma end points we know and love do and do not tell us / A. T. Luskin // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, № 4 (Suppl.). -P.S539-S545.

293. Mackey-Lawrence, N. M. Leptin and mucosal immunity / N. M. MackeyLawrence, W. A. Petri // Mucosal Immunol. - 2012. - Vol. 5, № 5. - P. 472-479.

294. Macrophage PPARy is required for normal skeletal muscle and hepatic insulin sensitivity and full antidiabetic effects of thiazolidinediones / A. L. Hevener,

J. M. Olefsky, D. Reichart [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 6. - P. 16581669.

295. Macrophage-derived human resistin exacerbates adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice / M. Qatanani, N. R. Szwergold, D. R. Greaves [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, № 3. - P. 531-539.

296. Macrophage-specific PPARy controls alternative activation and improves insulin resistance / J. I. Odegaard, R. R. Ricardo-Gonzalez, M. H. Goforth [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7148. - P. 1116-1120.

297. Malik, V. S. Global obesity: trends, risk factors and policy implications / V. S. Malik, W. C. Willett, F. B. Hu // Nat. Rev. Endocrinol. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 13-27.

298. Management of Asthma in Children and Adults / Department of Veterans Affairs, Department of Defense. - [S. l. : s. n.], 2009. - 77 p. - (Clinical Practice Guideline. Version 2.0).

299. Mancuso, P. The role of adipokines in chronic inflammation / P. Mancuso // Immunotargets Ther. - 2016. - Vol. 5. - P. 47-56.

300. Mancuso, P. Obesity and respiratory infections: does excess adiposity weigh down host defense? / P. Mancuso // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 26, № 4. -P. 412-419.

301. Mark, A. L. Selective leptin resistance revisited / A. L. Mark // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2013. - Vol. 305, № 6. - P. R566-R581.

302. Marrow fat and bone - new perspectives / P. K. Fazeli, M. C. Horowitz, O. A. MacDougald [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 3. - P. 935945.

303. Mast cells, macrophages, and crown-like structures distinguish subcutaneous from visceral fat in mice / M. M. Altintas, A. Azad, B. Nayer [et al.] // J. Lipid Res. -2011. - Vol. 52, № 3. - P. 480-488.

304. Mathis, D. Immunometabolism: an emerging frontier / D. Mathis, S. E. Shoelson // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11, № 2. - P. 81.

305. Matsuda, M. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp / M. Matsuda, R. A. DeFronzo // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22, № 9. - P. 1462-1470.

306. Measurement of bronchial and alveolar nitric oxide production in normal children and children with asthma / E. Paraskakis, C. Brindicci, L. Fleming [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174, № 3. - P. 260-267.

307. Melo, L. C. Obesity and lung function: a systematic review / L. C. Melo, M. A. Silva, A. C. Calles // Einstein (Sao Paulo). - 2014. - Vol. 12, № 1. - P. 120-125.

308. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma / P. Haldar, C. E. Brightling, B. Hargadon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, № 10. - P. 973-984.

309. Meta-analysis of the relation of echocardiographic epicardial adipose tissue thickness and the metabolic syndrome / S. D. Pierdomenico, A. M. Pierdomenico, F. Cuccurullo [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 111, № 1. - P. 73-78.

310. Metabolic abnormalities in children with asthma / L. Cottrell, W. A. Neal, C. Ice [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 183, № 4. - P. 441-448.

311. Mice lacking adiponectin show decreased hepatic insulin sensitivity and reduced responsiveness to peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists / A. R. Nawrocki, M. W. Rajala, E. Tomas [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 5. - P. 2654-2660.

312. Molecular mechanism for adiponectin-dependent M2 macrophage polarization: link between the metabolic and innate immune activity of full-length adiponectin / P. Mandal, B. T. Pratt, M. Barnes [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. -Vol. 286, № 15. - P. 13460-13469.

313. Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponectin-knockout mice / W. Yano, N. Kubota, S. Itoh [et al.] // Endocr. J. - 2008. - Vol. 55, № 3. - P. 515-522.

314. Mosser, D. M. The many faces of macrophage activation / D. M. Mosser // J. Leukoc. Biol. - 2003. - Vol. 73, № 2. - P. 209-212.

315. Müller, E. Measurement and model-interpretation of new parameters of lung mechanics (author's transl) / E. Müller, J. Vogel // Z. Erkr. Atmungsorgane. - 1981. -Vol. 157, № 3. - P. 340-344.

316. Nasrallah, M. P. Overview of the physiology and pathophysiology of leptin with special emphasis on its role in the kidney / M. P. Nasrallah, F. N. Ziyadeh // Semin. Nephrol. - 2013. - Vol. 33, № 1. - P. 54-65.

317. Nationwide cross-sectional population-based study of prevalence of asthma symptoms among Japanese adults / Y. Fukutomi, H. Nakamura, F. Kobayashi [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 153, № 3. - P. 280-287.

318. Natural killer T cells are involved in adipose tissues inflammation and glucose intolerance in diet-induced obese mice / K. Ohashi, N. Ishimori, Y. Ohmura [et al.] // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, № 2. - P. 193-199.

319. Newcomer, M. E. Retinoid-binding proteins: structural determinants important for function / M. E. Newcomer // FASEB J. - 1995. - Vol. 9, № 2. - P. 229239.

320. NO in exhaled air is correlated with markers of eosinophilic airway inflammation in corticosteroid-dependent childhood asthma / J. Mattes, K. Storm van's Gravesande, U. Reining [et al.] // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13, № 6. - P. 1391-1395.

321. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 25. - P. 2473-2476.

322. Novel regulatory mechanisms for generation of the soluble leptin receptor: implications for leptin action / M. Schaab, H. Kausch, J. Klammt [et al.] // PLoS One. -2012. - Vol. 7, № 4. - P. e34787.

323. O'Byrne, P. M. Severe asthma: future treatments / P. M. O'Byrne, N. Naji, G. M. Gauvreau // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42, № 5. - P. 706-711.

324. Obesity and asthma: a specific phenotype? / A. Lessard, H. Turcotte, Y. Cormier [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 134, № 2. - P. 317-323.

325. Obesity and asthma: an inflammatory disease of adipose tissue not the airway / O. Sideleva, B. T. Suratt, K. E. Black [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2012. - Vol. 186, № 7. - P. 598-605.

326. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents / R. Weiss, J. Dziura, T. S. Burgert [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, № 23. - P. 23622374.

327. Observational study of the effect of obesity on lung volumes / J. Steier, A. Lunt, N. Hart [et al.] // Thorax. - 2014. - Vol. 69, № 8. - P. 752-759.

328. Omentin, a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells / H. Yamawaki, J. Kuramoto, S. Kameshima [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 408, № 2. - P. 339-343.

329. Park, H. S. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6 / H. S. Park, J. Y. Park, R. Yu // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 69, № 1. - P. 29-35.

330. Parker-Duffen, J. L. Cardiometabolic effects of adiponectin / J. L. Parker-Duffen, K. Walsh // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 28, № 1. -P. 81-91.

331. Partial loss-of-function mutations in insulin-degrading enzyme that induce diabetes also impair degradation of amyloid ß-protein / W. Farris, S. Mansourian, M. A. Leissring [et al.] // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 164, № 4. - P. 1425-1434.

332. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma / M. Berry, A. Morgan, D. E. Shaw [et al.] // Thorax. - 2007. -Vol. 62, № 12. - P. 1043-1049.

333. Pavord, I. D. Inflammometry: the current state of play / I. D. Pavord, P. G. Gibson // Thorax. - 2012. - Vol. 67, № 3. - P. 191-192.

334. Periyalil, H. A. Immunometabolism in obese asthmatics: are we there yet? / H. A. Periyalil, P. G. Gibson, L. G. Wood // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 9. - P. 35063530.

335. Peters, S. P. Counterpoint: is measuring sputum eosinophils useful in the management of severe asthma? No, not for the vast majority of patients / S. P. Peters // Chest. - 2011. - Vol. 139, № 6. - P. 1273-1275.

336. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients / K. Hotta, T. Funahashi, Y. Arita [et al.] / Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, № 6. - P. 1595-1599.

337. Pocked guide for Asthma Management and Prevention (for Aduits and Children older than 5 years). A Pocked guide for physicians and Nurses, 2012. Based on the global strategy for asthma management and prevention. [Electronic resource]. URL : http://www.hoihohaptphcm.org/index.php?option=com_attachments&task=download&i d=122 (date of access: 28.03.2018).

338. Pradeepan, S. Obesity in asthma: approaches to treatment / S. Pradeepan, G. Garrison, A. E. Dixon // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2013. - Vol. 13, № 5. - P. 434442.

339. Prediction of atopic disease in the newborn: methodological aspect / K. E. Bergmann, R. L. Bergmann, J. Schulz [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 1990. -Vol. 20, Suppl. 3. - P. 21-26.

340. Prevalence and determinants of insulin resistance among U.S. adolescents: a population-based study / J. M. Lee, M. J. Okumura, M. M. Davis [et al.] // Diabetes care. - 2006. - Vol. 29, № 11. - P. 2427-2432.

341. Quinn, L. S. Interleukin-15, IL-15 Receptor-Alpha, and Obesity: Concordance of Laboratory Animal and Human Genetic Studies [Electronic resource] / L. S. Quinn, B. G. Anderson // J. Obes. - 2011. - URL : https://www.hindawi.com/journals/jobe/2011/456347/ (date of access: 12.08.2012)

342. Raggi, P. Epicardial adipose tissue as a marker of coronary artery disease risk / P. Raggi // J. Am Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, № 13. - P. 1396-1397.

343. RBP4 activates antigen-presenting cells, leading to adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance / P. M. Moraes-Vieira, M. M. Yore, P. M. Dwyer [et al.] // Cell Metab. - 2014. - Vol. 19, № 3. - P. 512-526.

344. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance / J. P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu [et al.] // Eur. Cytokine Netw. -2006. - Vol. 17, № 1. - P. 4-12.

345. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements / D. J. Sahn, A. DeMaria, J. Kisslo [et al.] // Circulation. - 1978. - Vol. 58, № 6. - P. 1072-1083.

346. Regional body composition changes exhibit opposing effects on coronary heart disease risk factors / T. Okura, Y. Nakata, K. Yamabuki [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 923-929.

347. Regulation of nuclear translocation of HDAC3 by iKBa is required for tumor necrosis factor inhibition of peroxisome proliferator-activated receptor gamma function / Z. Gao, Q. He, B. Peng [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, № 7. - P. 4540-4547.

348. Relation between epicardial fat thickness and coronary flow reserve in women with chest pain and angiographically normal coronary arteries / L. E. Sade, S. Eroglu, H. Bozbaç [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 204, № 2. - P. 580-585.

349. Repeated measures of body mass index and risk of health related out-comes / H. Claessen, H. Brenner, C. Drath [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2012. - Vol. 27, № 3.

- P. 215-224.

350. Report of the American Society of Echocardiography Committee on Nomenclature and Standards in Two-dimensional Echocardiography / W. L. Henry, A. DeMaria, R. Gramiak // Circulation. - 1980. - Vol. 62, № 5. - P. 212-234.

351. Resistin-like molecule-beta is an allergen-induced cytokine with inflammatory and remodeling activity in the murine lung / A. Mishra, M. Wang, J. Schlotman [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 2.

- P. L305-L313.

352. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta / M. Yuan, N. Konstantopoulos, J. Lee [et al.] // Science. -2001. - Vol. 293, № 5535. - P. 1673-1677.

353. Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases / K. Ohashi, R. Shibata, T. Murohara [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2014. -Vol. 25, № 7. - P. 348-355.

354. Rourke, J. L. Towards an integrative approach to understanding the role of chemerin in human health and disease / J. L. Rourke, H. J. Dranse, C. J. Sinal // Obes. Rev. - 2013. - Vol. 14, № 3. - P. 245-262.

355. Ruhl, C. E. Leptin concentrations in the United States: relations with demographic and anthropometric measures / C. E. Ruhl, J. E. Everhart // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74, № 3. - P. 295-301.

356. Sacks, H. S. Human epicardial adipose tissue: a review / H. S. Sacks, J. N. Fain // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153, № 6. - P. 907-917.

357. Safety and reproducibility of sputum induction in asthmatic subjects in a multicenter study / J. V. Fahy, H. A. Boushey, S. C. Lazarus [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, № 6. - P. 1470-1475.

358. Salome, C. M. Physiology of obesity and effects on lung function / C. M. Salome, G. G. King, N. Berend // J. Appl. Physiol. - 2010. - Vol. 108, № 1. - P. 206-211.

359. Saxena, Y. Abdominal obesity and pulmonary functions in young Indian adults: a prospective study / Y. Saxena, G. Sidhwani, R. Upmanyu // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 53, № 4. - P. 318-326.

360. Scherer, P. E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ / P. E. Scherer // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 6. - P. 1537-1545.

361. Secreted fizzled-related protein 5 diminishes cardiac inflammation and protects the heart from ischemia-reperfusion injury / K. Nakamura, S. Sano, J. J. Fuster [et al.] // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 291, № 6. - P. 2566-2575.

362. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibitor kappa B kinase complex / Z. Gao, D. Hwang, F. Bataille [et al.] // J. Biol Chem. - 2002. -Vol. 277, № 50. - P. 48115-48121.

363. Serum adiponectin is associated with smoking status in healthy Korean men / J. W. Sull, H. J. Kim, J. E. Yun [et al.] // Endocr. J. - 2009. - Vol. 56, № 1. - P. 73-78.

364. SFRP5 hepatic expression is associated with non-alcoholic liver disease in morbidly obese women / R. Gutiérrez-Vidal, J. Vega-Badillo, L. M. Reyes-Fermín [et al.] // Ann. Hepatol. - 2015. - Vol. 14, № 5. - P. 666-674.

365. Shore, S. A. Obesity and asthma: possibe mechanisms / S. A. Shore // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121, № 5. - P. 1087-1093.

366. Sideleva, O. Effects of obesity and weight loss on airway physiology and inflammation in asthma / O. Sideleva, K. Black, A. E. Dixon // Pulm. Pharmacol. Ther. -2013. - Vol. 26, № 4. - P. 455-458.

367. Simpson, J. L. Assessment and reproducibility of non-eosinophilic asthma using induced sputum / J. L. Simpson, P. McElduff, P. G. Gibson // Respiration. - 2010.

- Vol. 79, № 2. - P. 147-151.