Предикторы и прогностическое значение межвизитной вариабельности клинического артериального давления у больных с артериальной гипертонией, стабильной ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Троицкая, Елена Алексеевна

• Троицкая, Елена Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Троицкая, Елена Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о вариабельности артериального давления. 14 Классификация вариабельности АД и методология ее расчета.

1.2 Основные механизмы вариабельности АД. Значение 19 артериальной ригидности. Взаимосвязь показателей вариабельности АД между собой.

1.3 Значение краткосрочной и среднесрочной вариабельности 24 АД

1.4 Прогностическое значение межвизитной вариабельности 25 АД.

1.4.1 Значение показателя межвизитной вариабельности АД у 26 больных с артериальной гипертонией и в общей популяции

1.4.2 Значение показателя межвизитной вариабельности АД у 33 пациентов с ИБС, сахарным диабетом и ХБП.

1.5 Межвизитная вариабельность АД как потенциальная 35 терапевтическая мишень

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии формирования групп наблюдения

2.1.1. Пациенты с неосложненной контролируемой АГ

2.1.2. Пациенты с контролируемой АГ и стабильной ИБС

2.1.3. Пациенты с контролируемой АГ и стабильной ХСН со 41 сниженной фракцией выброса.

2.2 Методы обследования пациентов. 41 2.2.1. Измерение клинического АД

2.2.2 Суточное мониторирование АД

2.2.3 Измерение артериальной ригидности и 42 центрального АД.

2.2.4 Расчет вариабельности АД

2.2.5 Лабораторное обследование

2.3 Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика группы больных неосложненной АГ

3.2 Изучение межвизитной вариабельности АД и взаимосвязей 49 другими показателями вариабельности АД у пациентов с неосложненной АГ.

3.2.1. Общая характеристика межвизитной вариабельности 50 САД.

3.2.2. Взаимосвязь межвизитной вариабельности 54 систолического АД с характеристиками артериальной ригидности и центральной пульсовой волны.

3.2.3. Общая характеристика межвизитной вариабельности 56 диастолического АД.

3.3. Изучение внутривизитной вариабельности АД

3.4. Изучение характеристик вариабельности АД по данным 58 СМАД и их взаимосвязи с клиническими параметрами и показателями артериальной ригидности и центральной пульсовой волны

3.5. Изучение динамики скорости распространения пульсовой 59 волны при достижении целевого АД на фоне комбинированной терапии блокатором РААС и амлодипином у больных неосложненной АГ.

3.5.1. Общая характеристика артериальной ригидности у 59 пациентов с неосложненной АГ

3.5.2. Индивидуальный анализ скорости распространения 62 пульсовой волны

3.6. Изучение межвизитной вариабельности клинического АД, 71 ее детерминант и прогностического значения в отношении госпитализации по поводу СИ, сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с контролируемой АГ и стабильной ИБС.

3.7. Изучение межвизитной вариабельности клинического АД, 76 ее детерминант и прогностического значения в отношении

госпитализации по поводу сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с контролируемой АГ и стабильной ХСН и сниженной фракцией выброса.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ARV - истинная средняя вариабельность BNP - мозговой натрийуретический пептид HbAlc - гликозилированный гемоглобин

NT-proBNP - концевой фрагмент мозгового натрий-уретического пептида

SD - стандартное отклонение

Тг - время возврата отраженной волны

VIM - вариабельность, независимая от средней

АГ - артериальная гипертония

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АКС - ассоциированные клинические состояния

АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II

ББ - бета-блокаторы

Вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАД 24 - среднесуточное диастолическое артериальное давление

ДАД дн - среднее дневное диастолическое артериальное давление

ДАД н - среднее ночное диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДП - давление прироста

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИП - индекс прироста

ИП@ЧСС75 - индекс прироста, нормированный к ЧСС 75 уд/мин ИРК - индивидуальная регистрационная карта

КВ - коэффициент вариации

КТ - конечная точка

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ОКС - острый коронарный синдром

ОР - относительный риск

ОХС - общий холестерин

ПД - пульсовое давление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РКО - Российское кардиологическое общество

САД - систолическое артериальное давление

САД 24 - среднесуточное систолическое артериальное давление

САД дн - среднее дневное систолическое артериальное давление

САД н - среднее ночное систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СКАД - самоконтроль артериального давления СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКФЕР1 - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле СКБ-ЕР1

СКФмоко - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле МБЯО

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СРБ - С-реактивный белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ТД - тиазидные диуретики

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы и прогностическое значение межвизитной вариабельности клинического артериального давления у больных с артериальной гипертонией, стабильной ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией (АГ) ассоциирован не только с абсолютным уровнем артериального давления (АД), но и с колебаниями АД на протяжении различных промежутков времени - вариабельностью АД, особенно систолического. В отношении вариабельности АД интерес сместился с краткосрочной, оцениваемой при СМАД, чаще у нелеченных пациентов, на межвизитную вариабельность клинического АД, а популяция пациентов, в которой оценивается этот показатель, в настоящее время представляет собой пациентов с контролируемой АГ. Накапливаются воспроизводимые данные о неблагоприятном значении ее высоких показателей для риска сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта, даже на фоне лечения и относительно удовлетворительном контроле АД (Rothwell Р., 2010, Chowdhurry Е., 2014). Изучается ее значение в общей популяции (Muntner Р., 2011) и разных группах риска (Lau К., 2014, Okada H., 2013, Rossignol P., 2013).

Суммируя имеющиеся сведения о межвизитной вариабельности АД в рекомендациях по АГ 2013 г. обозначена противоречивость многих данных, накопленных в отношении этого показателя, остается открытым вопрос о безоговорочности доказательств преимущества этого показателя в сравнении со средним уровнем АД (Mancia G., 2012, Gao S., 2014).

Остаются открытыми вопросы о предикторах и механизмах повышения межвизитной вариабельности АД; в связи с этим обсуждается роль артериальной ригидности (Parati G., 2013, Liu Y., 2014). Не определено, является ли межвизитная вариабельность АД лишь отражением контроля АД на фоне антигипертензивной терапии, маркером приверженности к лечению (Muntner Р., 2014) или зависит от характера антигипертензивной терапии (Mancia G., 2013, Kostis J., 2014).

Большинство исследований, оценивающих показатель межвизитной вариабельности АД в различных популяциях пациентов, представляет собой ретроспективный анализ гетерогенных групп, что затрудняет интерпретацию их результатов. Тем не менее воспроизводимы данные о том, что антигипертензивные препараты различаются по своим эффектам в отношении межвизитной вариабельности

АД. Показано значение антагонистов кальция (АК) и тиазидных диуретиков (ТД) (Muntner Р., 2014, Diaz К., 2014) или комбинации ингибиторов АПФ (ИАПФ) и АК по сравнению с комбинацией бета-блокаторов (ББ) и ТД (Rothwell Р., 2010) для снижения межвизитной вариабельности АД и значение ББ по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов для ее повышения (Webb А., 2010).

Не определены пороговые значения межвизитной вариабельности АД в различных группах пациентов, а обилие индексов, используемых для анализа вариабельности АД, создает проблемы при сопоставлении и интерпретации результатов различных исследований.

Показатель межвизитной вариабельности АД является относительно новым и доступным для расчета в реальной клинической практике, однако, для его правильной интерпретации необходимо длительное наблюдение пациентов, в связи с чем обсуждается возможность его оценки по более традиционным показателям вариабельности АД, в частности при суточном мониторировании АД (СМАД).

Изменились взгляды на достижение целевого АД в группах больных с осложненной АГ, в частности с ИБС и ХСН, поскольку развитие этих состояний, особенно, ХСН со сниженной ФВ, изменяет характер взаимосвязи между уровнем АД и риском Показатель межвизитной вариабельности АД в этих группах практически не изучен, а имеющиеся немногие данные достаточно противоречивы, что определяет актуальность нашей работы.

Цель исследования: изучить предикторы и прогностическое значение межвизитной вариабельности клинического АД в группах больных с неосложненной и осложненной (стабильная ИБС, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса) АГ.

Задачи исследования:

1. У больных с неосложненной артериальной гипертонией в проспективном исследовании изучить межвизитную вариабельность клинического САД и ДАД и ее взаимосвязь с другими показателями вариабельности (внутривизитная, суточное мониторирование АД).

2. У больных с неосложненной артериальной гипертонией в проспективном исследовании изучить взаимосвязь межвизитной вариабельности АД и параметров артериальной ригидности.

3. У больных с неосложненной АГ изучить динамику скорости распространения пульсовой волны при достижении целевого АД на фоне комбинированной терапии блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и амлодипином и установить предикторы ее снижения.

4. У больных с АГ и стабильной ИБС в ретроспективном исследовании изучить межвизитную вариабельность клинического АД, выделить ее детерминанты и оценить ее значение как предиктора сердечно-сосудистых событий и смерти

5. У больных с АГ и стабильной ХСН в ретроспективном исследовании изучить межвизитную вариабельность клинического АД, выделить ее детерминанты и оценить прогностическое значение в отношении госпитализации по поводу сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий и смерти

Научная новизна.

У больных неосложненной АГ, получавших единообразную антигипертензивную терапию блокатором РААС и амлодипином, изучена межвизитная вариабельность клинического АД на фоне стойкого и длительного поддержания целевого АД. Показана возможная ассоциация повышенной межвизитной вариабельности САД со сроками достижения целевого АД для повышения. Установлена возможная роль центрального пульсового давления (ПД)>50 мм рт.ст. как маркера более высокой (>7,78 мм рт.ст.) межвизитной вариабельности САД при контролируемой АГ.

Произведено сопоставление изучаемого подхода к оценке межвизитной вариабельности АД с более традиционной краткосрочной вариабельностью по данным СМАД. Показана независимость показателей друг от друга.

Впервые описан «модулирующий эффект» достижения целевого АД на фоне единообразной антигипертензивной терапии на артериальную ригидность, оцениваемую по СРПВ: у 23% - СРПВ снижается, у 45% - повышается, у 32% - не изменяется. Продемонстрирован АД-независимый эффект более высоких доз блокаторов РААС и амлодипина на снижение СРПВ.

Показано, что у пациентов с АГ и стабильной ИБС, достигших контроля АД, но нуждающихся в дополнительном контроле ЧСС и получающих ивабрадин, межвизитная вариабельность клинического АД не ассоциирована с неблагоприятными исходами при трехлетнем наблюдении. Продемонстрирована важность контроля ЧСС для исходов.

У больных с контролируемой АГ и стабильной ХСН со снижением ФВ<40% (1939%) установлена ассоциация повышенной межвизитной вариабельности клинического САД более 10,9 мм рт.ст. с неблагоприятными исходами в течение двух лет. Практическая значимость.

На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов, показана целесообразность оценки центрального ПД до назначения антигипертензивной терапии для выделения групп с потенциально высокой межвизитной вариабельностью АД на фоне достижения целевого АД.

Ввиду отсутствия взаимосвязи межвизитной вариабельности клинического АД с другими типами вариабельности (внутривизитной, по СМАД) показана целесообразность ее отдельного расчета в группе больных с исходным повышением центрального ПД>50 мм рт.ст. При сопоставлении различных индексов расчета межвизитной вариабельности АД получено уравнение, позволяющее ориентировочно оценивать величину стандартного отклонения по разнице между максимальным и минимальным значениями АД.

Продемонстрирована целесообразность использования блокатора РААС в максимальной рекомендуемой дозе в комбинации с амлодипином для уменьшения артериальной ригидности на фоне достижения целевого АД.

У больных с контролируемой АГ и стабильной ИБС не подтверждено прогностическое значение межвизитной вариабельности АД, но продемонстрировано неблагоприятное прогностическое значение исходной ЧСС>77,5 уд/мин.

Продемонстрирована целесообразность оценки межвизитной вариабельности клинического АД у больных с контролируемой АГ и ХСН со сниженной ФВ. Предиктором повышения риска неблагоприятных исходов является межвизитная вариабельность клинического САД>10,9 мм рт.ст. Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с неосложненной контролируемой АГ межвизитная вариабельность клинического САД и ДАД находится в широком диапазоне и не взаимосвязана с внутривизитной вариабельностью АД или по данным СМАД. Высокая межвизитная вариабельность АД ассоциирована с отсроченным достижением целевого АД.

2. Оценка центрального АД и артериальной ригидности до назначения антигипертензивной терапии позволяет выделять пациентов, предрасположенных к повышенной межвизитной вариабельности САД при достижении целевого АД. Критерием такой предрасположенности является уровень ПД в аорте >50 мм рт.ст.

3. Достижение и поддержание целевого АД сопровождается модулирующим эффектом в отношении СРПВ: у 23% - снижением, у 45% - повышением и у 32% - отсутствием ее динамики. Предикторами снижения артериальной ригидности, не зависимого от уровня АД, являются высокие дозы блокаторов РААС и амлодипина.

4. У больных с контролируемой АГ и стабильной ИБС межвизитная вариабельность клинического АД широко варьирует, но не ассоциирована с исходами.

5. У больных с контролируемой АГ и со стабильной ХСН со сниженной ФВ межвизитная вариабельность клинического АД широко варьирует. Межвизитная вариабельность клинического САД>10,9 мм рт.ст. является предиктором неблагоприятных исходов (смерти, сердечно-сосудистых событий и госпитализации по поводу СН).

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва). Подготовлены и готовятся к печати методические рекомендации по расчету вариабельности АД в клинической практике.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 03 июля 2014 г. Материалы диссертации доложены на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Афины, 2014), XXIV и XXV Европейских конгрессах по артериальной гипертонии (Милан 2013 и Афины 2014), Американском обществе по артериальной гипертонии (Сан-Франциско, 2013), Европейском конгрессе по артериальной ригидности (Лондон, 2013).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 13 отечественных и 142 зарубежных источника. Работа содержит 29 таблиц и 13 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о вариабельности артериального давления. Классификация вариабельности АД и методология ее расчета

Риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией (АГ) ассоциирован не только с абсолютным уровнем артериального давления (АД), но и с его колебаниями на протяжении различных промежутков времени - вариабельностью АД. Феномен вариабельности АД известен достаточно давно: уже в 70-х годах обсуждалось клиническое значение этого показателя для пациентов с артериальной гипертонией [113,121,154].

Следует различать вариабельность АД, связанную с возможными погрешностями в измерении, и истинную вариабельность, отражающую изменения АД в течение определенного отрезка времени. Именно временные интервалы между измерениями положены в основу классификации вариабельности АД, определяют ее физиологический и клинический смысл, а также отвечают за различия ее регуляториых механизмов и, возможно, имеют значение в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [12,110,124]. Вариабельность АД можно оценивать на протяжении коротких промежутков времени - между отдельными сердечными сокращениями, в течение минут и часов (этот феномен был описан еще Рива-Рочи на заре создания метода пальпаторного измерения АД), а также для более продолжительных сроков -дней, недель и даже месяцев. У пациентов, получающих антигипертензивную терапию, вариабельность АД может отражать индивидуальный ответ на лечение, приверженность к терапии и ее эффективность [154]. Спонтанные колебания АД в течение суток играют большую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, что было продемонстрировано в экспериментальных моделях. Изучалась роль вариабельности АД в возникновении пароксизмов фибрилляции предсердий, однако достоверных ассоциаций установлено не было. Независимая связь между высокой вариабельностью АД и клиническими исходами выявлена в клинических и эпидемиологических исследованиях [94,149,151]. Клиническое значение показателя вариабельности АД также подтверждается его взаимосвязью с такими феноменами, как АГ «белого халата», маскированная АГ, эпизодическая АГ и такими характеристиками СМАД, как утренний

подъем АД и изменение АД в ночное время. Именно активное внедрение в клиническую практику метода СМАД способствовало изучению клинического значения вариабельности при АГ уже в 70-х годах [3,42]. Значение для прогнозирования сердечно-сосудистого риска таких показателей вариабельности АД как вариабельность офисного АД (внутривизитная вариабельность АД), вариабельность 24-часового АД (при СМАД) и вариабельность АД при его самоконтроле (СКАД) продолжает обсуждаться и сегодня.

Современная волна интереса к вариабельности АД связана с клиническим измерением АД вследствие накопления данных о прогностическом значении его межвизитной вариабельности в отношении сердечно-сосудистых исходов как в общей популяции, так и в группах высокого риска и на фоне антигипертензивной терапии, в том числе и в реальной клинической практике [90,94,123,126]. Следующим этапом является определение возможностей коррекции повышенной вариабельности АД и ее роли как новой мишени антигипертензивной терапии.

Существуют разные подходы к классификации вариабельности АД. В узком смысле под этим термином понимают отклонения от кривой изменения АД в течение суток [47]. В зарубежной литературе часто встречается расширенное толкование понятия. Под этим термином могут описываться циркадные и другие ритмические изменения АД, а также некоторые характеристики СМАД. В основу современной классификации, которая приведена в таблице 1, положены временные интервалы, на протяжении которых оценивается показатель вариабельности АД [1,3,8,10,47,135].

Простейшим методом оценки всех выше упомянутых показателей вариабельности является расчет величины стандартного отклонения (SD) от средних соответствующих измерений АД. Недостатком метода является его прямая зависимость от среднего значения уровня АД за период, для которого рассчитывается вариабельность. Более сложным методом расчета вариабельности является коэффициент вариации (KB) -отношение SD к среднему значению соответствующего показателя АД за определенный период: KB = (SD/среднее АД) х 100 (%). По сравнению с SD этот показатель несколько в меньшей степени зависит от среднего уровня АД [1,3,9]. Достичь независимости от средних значений АД позволяет использование более сложных методов расчета путем математического моделирования. Так рассчитываются коэффициенты вариации, независимой от средней (VIM), и «истинная средняя вариабельность АД» (ARV). VIM =

8Э/(среднее АД)Х, где х - показатель, получаемый путем математического моделирования графика функции АД от времени. Так называемая «истинная средняя вариабельность АД» (АЯУ) рассчитывается как усреднение абсолютной разности уровней АД между последовательными измерениями с учетом последовательности, в которой выполнялись измерения, и, возможно, в связи с исключением из анализа наслоения суточного ритма является наиболее точным способом характеристики вариабельности [3,13,36,89,107,114]. К другим, реже используемым в исследованиях, индексам относят разницу между максимальным и минимальным значениями АД на оцениваемых визитах; вариабельность АД в течение 24 часов, отнесенную к продолжительности дня и ночи; соотношение спад/подъем; индекс вариабельности на фоне лечения и некоторые другие [135].

Таблица 1. Классификация вариабельности АД в зависимости от временных интервалов измерения.

Вид вариабельности АД Методы измерения Расчетные индексы

Кратковременная • От удара к удару (измеряется инвазивно с помощью специального прибора или системами СМАД типа Finapress) • От измерения к измерению (СМАД)* •Внутривизитная (клиническое измерение АД) • Циркадная (по данным СМАД) БЭ 8Б, КВ, АЯУ, остаточная вариабельность БЭ, КВ 80, КВ, АЯУ, остаточная вариабельность

Средней продолжительности От дня к дню (СКАД) 80, КВ У1М, АЫУ, разница между максимальным и минимальным АД

Долговременная • От визита к визиту* (измерение клинического АД и амбулаторного АД при СМАД) • Сезонная (все методы измерения) 8Б, КВ, У1М, АЯУ, остаточная вариабельность БО, КВ, У1М, АЫУ

Примечание:* - доказанная взаимосвязь с сердечно-сосудистыми осложнениями или признаками поражения органов-мишеней АГ

Несмотря на внешнюю схожесть методов расчета, получаемые индексы отражают разные механизмы регуляции кровообращения и несут различную информацию, клиническая значимость которой еще недостаточно изучена [135-137]. Так, 24-часовая вариабельность АД зависит, в основном, от нейрогуморальных механизмов; важную роль играют также факторы внешней среды и барорефлексы [11]. Межвизитная вариабельность АД в наибольшей степени связана со сложным взаимодействием различных регуляторных механизмов и необходимостью организма реагировать на «вызовы» окружающей среды; приходится также иметь в виду различия в условиях измерения АД [1].

Существует два общих подхода к расчету вариабельности АД: 1) расчет «внутрииндивидуальной» вариабельности, оценивающей этот показатель у каждого пациента в отдельности, и 2) расчет «межиндивидуальной» вариабельности, отражающей колебания АД в целой группе [148,154]. С точки зрения оценки прогноза и эффективности лечения, клиническую ценность представляет внутрииндивидуальная вариабельность. Второй подход статистически характеризует

однородность/неоднородность группы наблюдения по уровню АД. Остается дискутабельной возможность использования показателя межиндивидуальной вариабельности в качестве суррогата внутрииндивидуальной вариабельности [83].

Интересными, с точки зрения методологии оценки вариабельности АД на фоне лечения и попытки сравнения значения межвизитной вариабельности клинического АД и амбулаторного АД (СМАД), представляются результаты ретроспективного анализа исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). В исследовании участвовало более 2000 человек с эссенциальной АГ, рандомизированных для приема атенолола или лацидипина. Целью двойного слепого исследования было выявление наиболее эффективной стратегии для замедления прогрессирования атеросклероза сонных артерий. Клиническое АД измерялось каждые полгода на протяжении 4 лет, а СМАД проводилось раз в год. Для нивелирования эффекта снижения клинического и амбулаторного АД при начале лечения в анализ были включены данные об уровне АД после завершения периода титрования дозы. Показатель межвизитной вариабельности рассчитывался как коэффициент вариации средних систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) для клинического и 24-часового АД на каждом визите, кроме того, оценивался традиционный показатель вариабельности АД по СМАД.

Межвизитная "внутриин диви дуальная" вариабельность клинического САД существенно снизилась на обоих режимах терапии, и это снижение было сопоставимо в группах атенолола и лацидипина. "Межиндивидуальная" вариабельность АД по величине значительно превышала "внутрииндивидуальную"; при этом на фоне лечения "межиндивидуальная" вариабельность клинического АД повышалась, а амбулаторного - практически не изменялась. Полученные данные еще раз показали, что эффекты лечения могут различаться не только в отношении средних значений клинического и амбулаторного АД, но и их вариабельности. Различия между "внутри"- и "межиндивидуальной" вариабельностью АД подтверждают, что эти показатели не взаимозаменяемы [85-86].

В реальной клинической практике существуют определенные трудности оценки межвизитной вариабельности АД. Это обусловлено как необходимостью длительного наблюдения, влияющего на точность результатов [77], так и тактикой лечения АГ, которая может меняться с течением времени, а также долгосрочной приверженностью пациентов к лечению. Другой стороной проблемы можно считать неопределенность в том, какой из показателей вариабельности АД является наиболее информативным. Со статистической точки зрения, предпочтение имеют показатели, нивелирующие зависимость между вариабельностью АД и его средним значением, однако именно эти показатели наиболее трудны для расчета «у постели больного». Считается, что для расчета краткосрочной вариабельности АД («от удара к удару») оптимально подходит показатель стандартного отклонения (80). Для оценки вариабельности в течение 24 часов - показатели 80 или КВ, а также АЯУ и остаточная вариабельность. Для оценки среднесрочной вариабельности (от дня к дню) - 8Б, КВ У1М, АЯУ и разница между максимальным и минимальным АД. Для расчета межвизитной вариабельности клинического АД возможно использование БО, КВ, У1М и АЯУ [134]. Полагают, что последние два индекса позволяют минимизировать влияние средних значений АД, однако анализ данных ряда исследований, посвященных относительному риску инсульта у больных с анамнезом транзиторной ишемической атаки в зависимости от межвизитной вариабельности систолического АД, рассчитанной как ББ, КВ и У1М, позволяет предполагать отсутствие принципиальных различий в предсказывающем значении «простых» и «сложных» показателей, а также пригодность использования стандартного отклонения от среднего для практического использования.

Как показал мета-анализ, проведенный K.Diaz с соавт. в 2014 году, обилие индексов, используемых для анализа вариабельности АД, создает проблемы при сопоставлении и интерпретации результатов различных исследований. Авторами было предложено использовать три основные методики: для изучения «внутрииндивидуальной» вариабельности - расчет SD, KB или VIM; для оценки изменения АД во времени - ARV; для характеристики пиков АД - соотношение спад/подъем [35].

Общим недостатком всех подходов к оценке межвизитной вариабельности АД следует признать отсутствие нормативов, а следовательно, и критериев, по которым можно было бы судить о необходимости изменения терапии, однако, возможно, они могут быть установлены на основании мета-анализа индивидуальных данных крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [5].

1.2. Основные механизмы вариабельности артериального давления. Значение артериальной ригидности. Взаимосвязь показателей вариабельности АД между собой

Вариабельность АД - многофакторный показатель, на который оказывают влияние физическая активность, психологические факторы, приверженность к антигипертензивной терапии, нейрогуморальный статус. К факторам, определяющим вариабельность АД, на основании ряда нескольких популяционных исследований относят возраст, женский пол, АД, ЧСС и ее вариабельность, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), а также влияния со стороны центральной и периферической нервной системы [42,47,51,87,101]. Роль фактора возраста продемонстрирована в исследовании S. Chen, где его увеличение на один год сопровождалось повышением вариабельности АД на 0,044 мм рт.ст при расчете SD и на 0,029% при расчете KB, а увеличение САД на 20 мм рт.ст. - повышением вариабельности АД на 2,02 мм рт.ст. [26].

Выделяют несколько вероятных механизмов, ответственных за формирование вариабельности АД, и, прежде всего, это поведенческие факторы. Известно, что физическая нагрузка и эмоциональный стресс могут повышать АД и усиливать его колебания. Сон и пищеварение, напротив, приводят к снижению АД. Прессорный ответ

на измерение АД сфигмоманометром («эффект белого халата») связан со сложными изменениями активности симпатической нервной системы, обусловленными центральной регуляцией из диэнцефальной области, отвечающей в том числе за эмоции и поведенческие реакции. Именно им принадлежит основная роль в формировании межвизитной вариабельности АД и вариабельности при СМАД [148].

Другим важным механизмом является барорефлекторная регуляция: колебания АД связаны с изменениями дыхания, а также ритмическими изменениями центральной вегетативной регуляции, основанной на барорефлекторных механизмах. Возможно наличие связи между вариабельностью АД и остаточной симпатической активностью. Большое значение имеют и гуморальные факторы (ангиотензин, эндотелии, оксид азота, брадикинины, инсулин), активность и концентрация которых также колеблется во времени [47]. К другим вероятным механизмам относят механические факторы (например, дыхание), факторы окружающей среды, артериальную ригидность, генетические факторы [83]. Разные типы вариабельности АД, несмотря на схожесть математических методов расчета, отражают разные механизмы регуляции АД и несут различную информацию.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Троицкая, Елена Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. У больных с неосложненной контролируемой АГ межвизитная вариабельность клинического САД находится в диапазоне от 1,8 мм рт.ст. до 16,8 мм рт.ст, ДАД - от 1,0 до 11,4 мм рт.ст. и не взаимосвязана с внутривизитной вариабельностью АД и вариабельностью по данным СМАД. Отсроченное достижение целевого АД ассоциировано с повышением межвизитной вариабельности АД на фоне контроля АД.

2. У больных с неосложненной АГ исходный уровень ПД в аорте>50 мм рт.ст. ассоциирован с повышенной (>7,78 мм рт.ст.) межвизитной вариабельностью клинического САД на фоне достижения и поддержания целевого АД.

3. У пациентов с неосложненной АГ, достижение целевого АД обладает модулирующим эффектом в отношении артериальной ригидности, оцененной по СРПВ. Предикторами АД-независимого снижения СРПВ являются более высокие дозы блокаторов РААС и амлодипина.

4. У больных с контролируемой АГ и стабильной ИБС межвизитная вариабельность клинического САД варьирует от 0,7 до 23,3 мм рт.ст., межвизитная вариабельность клинического ДАД - от 0 до 17,0 мм рт.ст. Несмотря на широкие колебания межвизитной вариабельности клинического АД не установлена ее ассоциация с исходами в данной популяции пациентов.

5. У больных с контролируемой АГ и со стабильной ХСН со сниженной ФВ межвизитная вариабельность клинического САД варьирует от 2,3 до 20,0 мм рт.ст.; ДАД - от 1,5 до 13,1 мм рт.ст. Межвизитная вариабельность САД>10,9 мм рт.ст. является независимым предиктором неблагоприятных исходов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с неосложненной АГ, не достигшим контроля АД через 1 месяц терапии, рекомендуется определять межвизитную вариабельность АД на фоне достижения целевого АД. Ориентировочным методом расчета межвизитной вариабельности АД может служить уравнение:

SD САД=0,4+0,4 (САДмах-САДтт).

2. Рекомендуется определение центрального ПД до назначения антигипертензивной терапии для выделения групп с потенциально высокой межвизитной вариабельностью АД на фоне достижения целевого АД. Предрасполагающим фактором является исходный уровень ПД в аорте >50 мм рт.ст.

3. Пациентам с неосложненной АГ, контролируемой на фоне комбинированной терапии, с исходно повышенным центральным ПД рекомендуется определять межвизитную вариабельность клинического АД для выявления больных с недостаточным контролем АГ.

4. Пациентам с неосложненной контролируемой АГ рекомендовано рутинно проводить измерение артериальной ригидности. У пациентов с СРПВ выше индивидуального целевого значения можно рассматривать увеличение дозы блокатора РААС и/или амлодипина, несмотря на достижение целевого АД

5. У больных с контролируемой АГ и со стабильной ХСН со сниженной ФВ рекомендуется расчет межвизитной вариабельности САД для выделения группы больных с повышенным риском неблагоприятных исходов (смерти, сердечнососудистых событий и госпитализации по поводу СН). Критерием повышенного риска является межвизитная вариабельность САД>10,9 мм рт.ст.

98

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Троицкая, Елена Алексеевна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Горбунов, В.М. Вариабельность артериального давления как новая мишень антигипертензивной терапии: фокус на фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла аргинин/ В.М.Горбунов// Российский кардиологический журнал. -2012. -№5.-С.98-104.

2'. Горбунов, В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией/ В.М.Горбунов// Кардиология. - 1997. - №37. - С.66-69.

3. Горбунов, В.М. Современные представления о вариабельности артериального давления/ В.М.Горбунов// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. -№8. - С.810-818.

4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. — Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2008. — 7 (6).

5. Котовская, Ю.В. Межвизитная вариабельность артериального давления: клиническое и прогностическое значение/ Ю.В.Котовская, Е.А.Троицкая, Ж.Д.Кобалава// Кардиология. - 2014. - №1. - С.73-79.

6. Кобалава Ж.Д. Влияние фиксированной комбинации периндоприлА/амлодипин на меж- и внутривизитную вариабельность артериального давления и частоты сердечных сокращений в реальной клинической практике в Российской наблюдательной программе КОНСТАНТА./Ж.Д.Кобалава, Ю.В .Котовская, Е. А.Троицкая, Е. А .Лукьянова, Т.Б. Дмитрова .//Кардиология. -2014. -№1. - С.34-40.

7. Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, четвертый пересмотр// Российский кардиологический журнал. - 2012. - №4. - Приложение 1.

8. Остроумова, О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития осложнений при артериальной гипертонии/ О.Д.Остроумова// Терапевтический архив. - 2012. - №10. - С.91-97.

9. Остроумова, О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития инсульта при гипертонической болезни/ О.Д.Остроумова// Журнал неврологии и психиатрии. 2012. - №10, - С.45-50.

Ю.Остроумова, О.Д. Долгосрочная вариабельность артериального давления — новая "мишень" для антигипертензивной терапии. Существуют ли различия между бета-адреноблокаторами?/ О.Д.Остроумова// Кардиология. - 2012. - №10. - С.58-64.

П.Остроумова, О.Д. Вариабельность систолического и диастолического артериального давления при артериальной гипертензии: клиническая значимость, возможные патогенетические механизмы/ О.Д.Остроумова, Т.Ф.Гусева, Ю.Е. Абакумов, А.М.Батутина// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. -№2. - С.91-94.

12. Остроумова, О.Д. Вариабельность артериального давления - новая мишень для профилактики инсульта/ О.Д.Остроумова, Т.Ф.Гусева, И.В.Хворостяная// Фарматека. - 2012. - №14. - С.39-44.

13. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы)./ А.Н.Рогоза, В.П.Никольский, Е.В.Ощепкова и др.// М. - 1996.-С.36.

14. Asmar, R. Arterial stiffness and pulse wave velocity - clinical applications/ R.Asmar// Paris.: Elsevier, 1999. - P.9^43.

15. Asmar, R. Pulse wave velocity and therapy. In Safar ME (ed). Arterial stiffness and pulse wave velocity - clinical applications/ R.Asmar// Paris.: Elsevier, 1999. - P. 14357.

16. Asmar R. Pulse wave velocity. Principles and measurements. In Safar ME (ed). Arterial stiffness and pulse wave velocity - Clinical applications/ R.Asmar// Paris.: Elsevier, 1999. - P.25-53.

17.Ather, S. Association of systolic blood pressure with mortality in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a complex relationship/ S.Ather, W.Chan, A.Chillar et al.// Am Heart J. - 2011. - №161(3). - P.567-73

18.Blacher, J. Blood pressure variability: cardiovascular risk integrator or independent risk factor?/ J.Blacher, M.E.Safar, C.Ly et al.// J Hum Hypertens. - 2014. - doi: 10.103 8/jhh.2014.44.

19.Boutouyrie, P. The Reference Values for Arterial Stiffness' Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: 'establishing normal and reference values'/ P.Boutouyrie// Eur Heart J. - 2010. - №31(19). - P.2338-50.

20. Boutouyrie, P. Amlodipine-Valsartan Combination Decreases Central Systolic Blood Pressure More Effectively Than the Amlodipine-Atenolol Combination The EXPLOR Study/ P.Boutouyrie, A.Achouba, P.Trunet, S.Laurent// Hypertension. - 2010. -№55(6).-P. 1314-1322.

21. Boutouyrie, P. Pharmacological Modulation of Arterial Stiffness/ P.Boutouyrie, P.Lacolley, M.Briet et al.// Drugs. - 2011. - №71 ( 13). - P. 1689-1701.

22. Boutouyrie, P. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study/ P.Boutouyrie, A.I.Tropeano, R.Asmar et al.// Hypertension. - 2002. - №39(1). - P. 10-15.

23.Brickman, A.M. Long-term blood pressure fluctuation and cerebrovascular disease in an elderly cohort/ A.M.Brickman, C.Reitz, J.A.Luchsinger et al.// Arch Neurol. -2010. - №67(5). - P.564-569.

24.Brunelli, S.M. Association between long-term blood pressure variability and mortality among incident hemodialysis patients/ S.M.Brunelli, R.I.Thadhani, K.E.Lynch// Am J Kidney Dis. - 2008. - №52(4). - P.716-726.

25. Chang, T.I. Visit-to-visit systolic blood pressure variability and outcomes in hemodialysis/ T.I.Chang, J.E.Flythe, S.M. Brunelli et al.// J Hum Hypertens. - 2014. -№28(1). - P.18-24.

26. Chen, S.H. Impact of systolic blood pressure on visit-to-visit blood pressure variability in middle-aged and elderly people/ S.H.Chen, Y.H.Liu, J.Cai et al.// Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2013. - №41(3). - P.219-23.

27.Chowdhury, E.K. Systolic blood pressure variability is an important predictor of cardiovascular outcomes in elderly hypertensive patients/ E.K.Chowdhury, A.Owen, H.Krum et al.// J Hypertens. - 2014. - №32(3). - P.525-33.

28. Corino, V.D.A. Spectral Analysis of Blood Pressure Variability in Atrial Fibrillation/ V.D.A.Corino, L.T.Mainardi, S.Belletti, F.Lombardi// Comput Cardiol. - 2008. - №35. -P.833-836.

29. Corino, V.D.A. Blood pressure variability in patients with atrial fibrillation/

V.D.A.Corino, L.T.Mainardi, F.Lombardi// Auton Neurosci. - 2014. - №185. - P.129-33.

30.Dahlof, B. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial/ B.Dahlof, P.S.Sever, N.R.Poulter et al for the ASCOT Investigators// Lancet. - 2005. - №366. -P.895-906.

31. Di Iorio, B. Variability of blood pressure in dialysis patients: a new marker of cardiovascular risk/ B.Di Iorio, L.Di Micco, S.Torraca et al.// J Nephrol. - 2013. -№26(1).-P. 173-182.

32. Di Iorio, B. Blood pressure variability and outcomes in chronic kidney disease/ B.Di Iorio, A.Pota, M.L.Sirico et al.// Nephrol Dial Transplant. - 2012. - №27(12) - P.4404-4410.

33. Diaz, A. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease/A.Diaz, M.G.Bourassa, M.C.Guertin et al.// Eur Heart J. - 2005. - №26(10). - P.967-74.

34. Diaz, K.M. The effects of weight loss and salt reduction on visit-to-visit blood pressure variability: results from a multicenter randomized controlled trial/ K.M.Diaz, P.Muntner, E.B.Levitan et al.// J Hypertens. - 2014. - №32(4) - P.840-8.

35. Diaz, K.M. Visit-to-Visit Variability of Blood Pressure and Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis/ K.M.Diaz, R.M.Tanner, L.Falzon et al.// Hypertension. - 2014. - doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.l 14.03903.

36.Dolan, E., Blood pressure variability. Clarity for clinical practice/ E.Dolan, E.O'Brien// Hypertension. - 2010. - №56(2). - P.179-181.

37. Eguchi, K. Visit-to-visit and ambulatory blood pressure variability as predictors of incident cardiovascular events in patients with hypertension/ K.Eguchi, s.Hoshide, J.E.Schwartz et al.// Am J Hypertens. - 2012. - №25(9). - P.962-8.

38. Eguchi, K. Night Time Blood Pressure variability Is a Strong Predictor for Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes/ K.Eguchi, J.Ishikawa, S.Hoshide et al.// Am J Hypertens. - 2009. - №22(1). - P.46-51.

39.ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension.// J Hypertens. - 2013. - №31. -P.1925-38.

40.Farrell, B. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results/ B.Farrell, J.Godwin, S.Richards, C.Warlow// J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1991. - №54(12). - P. 1044-54.

41. Fox, K. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial/ K.Fox, I.Ford, P.G.Steg. et al.// Lancet. - 2008. -№372(9641). -P.817-21.

42.Frattola, A. Blood pressure variability. Importance in research and in clinical hypertension/ A.Frattola, G.Mancia, G.Parati, M.Rienzo// Arq Bras Cardiol. - 1996. -№67(2). - P.131-133.

43.Frattola, A. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability/ A.Frattola, G.Parati, C.Cuspidi et al.// J. Hypertens. - 1993. - №11(10). - P. 1133-1137.

44. Gao, S. Redefined blood pressure variability measure and its association with mortality in elderly primary care patients/ S.Gao, H.C.Hendrie, C.Wang et al.// Hypertension. -2014.- №64(1). - P.45-52.

45. Gibelin, P. Non-invasive blood pressure variability in chronic heart failure: characteristics and prognostic value/ P.Gibelin, E.Spillner, S.Bonnan, T.Chevallier// Arch Mal Coeur Vaiss. - 2003. - №96(10). - P.955-62.

46. Giles, T.D. Circadian variation in blood pressure and heart rate in nonhypertensive congestive heart failure/ T.D.Giles, L.Roffidal, A.Quiroz et al.// Cardiovasc Pharmacol. - 1996. - №28(6). -P.733-40.

47. Grassi, G. Total cardiovascular risk, blood pressure variability and adrenergic overdrive in hypertension: evidence, mechanisms and clinical implications/ G.Grassi, M.Bombelli, G.Brambilla et al.// Curr Hypertens Rep. - 2012. - №14(4). - P.333-8.

48. Grassi, G. Mechanisms and Clinical Implications of Blood Pressure Variability/ G.Grassi, G.Mancia// J Cardiovasc Pharmacol. - 2000. - №35(7). -P.15-19.

49. Grove, J.S. Variability in systolic blood pressure-a risk factor for coronary heart

disease?/ J.S.Grove, D.M.Reed, K.Yano, L.J.Hwang// Am J Epidemiol. - 1997. -№145(9).-P.771-776.

50. Guder, G. Reverse epidemiology in systolic and nonsystolic heart failure: cumulative prognostic benefit of classical cardiovascular risk factors/ G.Guder, S.Frantz, J.Bauersachs et al.// Circ Heart Fail. - 2009. - №2(6). - P.563-71.

51. Hansen, T. W. Blood pressure variability remains an elusive predictor of cardiovascular outcome/ T.W.Hansen, Y.Li, J.A.Staessen// Am J Hypertens - 2009. - №22(1). - P.3-4.

52. Hansen, T.W. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8,938 subjects from 11 populations/ T.W.Hansen, L.Thijs L, Y.Li et al.// Hypertension. -2010. - №55(4). - P. 1049-1057.

53.Hastie, C.E. Long-Term and Ultra Long-Term Blood Pressure Variability During Follow-Up and Mortality in 14 522 Patients With Hypertension/ C.E.Hastie, P.Jeemon, H.Coleman et al.// Hypertension. - 2013. - №62(4). - P.698-705.

54.Hata, Y. Effects of visit-to-visit variability in systolic blood pressure on macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus: the ADVANCE trial/ Y.Hata, H.Arima, P.M.Rothwell et al.// Circulation. - 2013. - №128. - P.1325-1334.

55.Hata, Y. Office BP variability as a predictor of acute myocardial infarction in elderly patients receiving antihypertensive therapy/ Y.Hata, H.Muratani, Y.Kimura et al.// J Hum Hypertens. -2002. - №16(2). - P.141-46.

56.Hata, Y. Office blood pressure variability as a predictor of brain infarction in elderly hypertensive patients/ Y.Hata, H.Muratani, Y.Kimura et al.// Hypertens Res. - 2000. -№23(6). - P.553-560.

57.Havlik, R.J. Variability in midlife systolic BP is related to late-life rain white matter lesions: the Honolulu-Asia Aging study/ R.J.Havlik, D.J.Foley, B.Sayer et al.// Stroke. -2002.-№33(1).-P.26-30.

58. Höcht, C. Blood Pressure Variability: Prognostic Value and Therapeutic Implications/ C.Höcht// ISRN Hypertension. - 2013. -№2013. - P. 1-16.

59. Howard, S.C. Reproducibility of measures of visit-to-visit variability in blood pressure after transient ischaemic attack or minor stroke/ S.C.Howard, P.M.Rothwell// Cerebrovasc Dis. - 2009. - №28(4). - P.331-40.

60.Hsieh, Y.T. Visit-to-visit variability in blood pressure strongly predicts all-cause

mortality in patients with type 2 diabetes: a 5-5-year prospective analysis/ Y.T.Hsieh, S.T.Tu, T.J.Cho et al.// Eur J Clin Invest. - 2012. - №42(3). - P.245-53.

61. Johansson, J.K. Prognostic Value of the Variability in Home-Measured Blood Pressure and Heart Rate : The Finn-Home Study/ J.K.Johansson, T.J.Niiranen, P.J.Puukka, A.M.Jula// Hypertension. - 2012. - №59(2). - P.212-218.

62. Kawai, T. The impact of visit-to-visit variability in blood pressure on renal function/ T.Kawai, M.Ohishi, K.Kamide et al.// Hypertens Res. - 2012. - №35(2). - P.239-43.

63.Kikuya, M. Day-to-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study/ M.Kikuya, T.Ohokubo, H.Metoki et al.// Hypertension. - 2008. - №52(6). - P. 1045-1050.

64.Kikuya, M. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama study/ M.Kikuya, A.Hozawa, T.Ohokubo et al.// Hypertension. - 2000. -№36(5).-P.901-906.

65.Kilpatrick, E.S. The role of blood pressure variability in the development of nephropathy in type 1 diabetes/ E.S. Kilpatrick, A.S.Rigby, S.L.Atkin// Diabetes Care. - 2010. - №33(11). - P.2442-7.

66. Kim, F. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure/ F.Kim, I.Ford, P.G.Steg et al for the SIGNIFY Investigators// N Engl J Med. - 2014. -published on August 31. - DOI: 10.1056/NEJMoal406430.

67.Kostis, J.B. Visit-to-visit blood pressure variability and cardiovascular death in the systolic hypertension in the elderly program/ J.B.Kostis, J.E.Sedjro, J.Cabrera et al.// J Clin Hypertens. - 2014. - №16(1). - P.34-40.

68. Kum, F. Critical appraisal of the differential effects of antihypertensive agents on arterial stiffness/ F.Kum, J.Karalliedde// Integr Blood Press Control// 2010. - №3. -P.63-71.

69. Lacourciere, Y. Effects of perindopril on elastic and structural properties of large arteries in essential hypertension/ Y.Lacourciere, R.Beliveau, H.S.Conter et al.// Can J Cardiol. - 2004. - №20(8). - P.795-9.

70.Lau, K.K. Visit-to-visit blood pressure variability as a prognostic marker in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases—relationships and comparisons with vascular markers of atherosclerosis/ K.K.Lau, Y.K.Wong, Y.H.Chan et al.// Atherosclerosis. - 2014. - №235(1). - P.230-5.

71.Lau, K.K. Visit-to-visit systolic blood pressure variability predicts all-cause and cardiovascular mortality after lacunar infarct/ K.K.Lau, Y.K.Wong, R.S.Chang et al.// Eur J Neurol. - 2014. - №21(2). - P.319-25.

72.Lau, K.K. Long-Term Prognostic Implications of Visit-to-Visit Blood Pressure Variability in Patients With Ischemic Stroke/ K.K.Lau, Y.K.Wong, K.C.Teo et al.// Am J Hypertens. - 2014. - doi: 10.1093/ajh/hpu070.

73.Laurent, S. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications/ S.Laurent, J.Cockroft, L.Van Bortel et al.// Eur Heart J. - 2006. -№27(21). -P.2588-2605

74. Laurent, S. Clinical Applications of Arterial Stiffness: Therapeutics and Pharmacology/ S.Laurent, B.Kingwell, A.Bank et al.// Am J Hypertens. - 2002. - №15(5). - P.453-458.

75.Lee, H.T. The Relationship Between Ambulatory Arterial Stiffness Index and Blood Pressure Variability in Hypertensive Patients/ H.T.Lee, Y.H.Lim, B.K.Kim et al.// Korean Circ J. - 2011. - №41(5). - P.235-240.

76.Leoncini, G. Blood pressure variability and multiple organ damage in primary hypertension/ G.Leoncini, F.Viazzi, G.Storace et al.// J Hum Hypertens. - 2013. -№27(11). - P.663-70.

77.Levitan, E.B. Blood pressure measurement device, number and timing of visits, and intra-individual visit-to-visit variability of blood pressure/ E.B.Levitan, N.Kaciroti, S.Oparil et al.// J Clin Hypertens (Greenwich). - 2012. - №14(11). - P.744-50.

78. Levitan, E.B. Relationships between metrics of visit-to-visit variability of blood pressure/ E.B.Levitan, N.Kaciroti, S.Oparil et al.// J Hum Hypertens. - 2013. -№27(10).-P.589-93.

79. Liu, Y.P. Do level and variability of systolic blood pressure predict arterial properties or vice versa?/ Y.P.Liu, Y.M.Gu, L.Thijs et al.// J Hum Hypertens. - 2014. - №28(5). -P.316-22.

80.Mainardi, L. Low frequency component in systolic arterial pressure variability in patients with persistent atrial fibrillation/ L.Mainardi, V.Corino, S.Belletti et al.// Auton Neurosci. - 2009. - № 151 (2). - P. 147-53.

81.Mancia, G. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study/ G.Mancia, F.Messerli, G.Bakris et al.//

Hypertension. - 2007. - №50(2). - P.299-305.

82.Mancia, G. Prognostic value of long-term blood pressure variability: the evi- dence is growing/ G.Mancia// Hypertension. - 2011. - №57(2). - P.141-143.

83.Mancia, G. Short-and long-term blood pressure variability: present and future/ G.Mancia// Hypertension. - 2012. - №60(2). - P.512-517.

84.Mancia, G. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriöse Monitorate e Loro Associazioni Study/ G.Mancia, M.Bombelli, R.Facchetti et al.// Hypertension. - 2007. - №49(6). - P. 12651270.

85. Mancia, G. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment/ G.Mancia, R.Facchetti, G.Parati et al.// J Hypertens. - 2012. - №30(). - P. 1241-1251.

86. Mancia, G. Visit-to-visit blood pressure variability, carotid atherosclerosis, and cardiovascular events in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis/ G.Mancia, R.Facchetti, G.Parati et al.// Circulation. - 2012. - №126(5). - P.569-78.

87. Mancia G. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings/ G.Mancia, A.Ferrari, L.Gregorini et al.// Circ Res. - 1983. - №53(1). -P.96-104.

88.Matsui, Y. Combined effect of angiotensin II receptor blocker and either a calcium channel blocker or diuretic on day-by-day variability of home blood pressure: the Japan Combined Treatment With Olmesartan and a Calcium- Channel Blocker Versus Olmesartan and Diuretics Randomized Efficacy Study/ Y.Matsui, M.F.O'Rourke, S.Hoshide et al.// Hypertension. - 2012. - №59(6). - P.l 132-1138.

89.Mena, L. A reliable index for the prognostic significance of blood pressure variability/ L.Mena, S.Pintos, N.V.Queipo// J Hypertens. - 2003. - №23(3). - P.505-511.

90. Muntner, P. Reproducibility of visit-to-visit variability of blood pressure measured as part of routine clinical care/ P.Muntner, C.Joyce, E.B.Levitan// J Hypertens. - 2011. -№29(12).-P.2332-8.

91. Muntner, P. Association Between Antihypertensive Medication Adherence and Visit-to-Visit Variability of Blood Pressure/ P.Muntner, E.B.Levitan, C.Joyce et al.// J Clin Hypertens. - 2013. - №15(2). - P.l 12-117.

92. Muntner, P. Effect of chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril on visit-to-visit

variability of blood pressure: results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial/ P.Muntner, E.B.Levitan, A.I.Lynch et al.// J Clin Hypertens. - 2014. - №16(5). - P.323-30.

93.Muntner, P. Within-visit variability of blood pressure and all-cause and cardiovascular mortality among US adults/ P.Muntner, E.B.Levitan, K.Reynolds// J Clin Hypertens. -2012. -№14(3).- P. 165-71.

94.Muntner, P. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994/ P.Muntner, D.Schimbo, M.Tonelli et al.// Hypertension. - 2011. - №57(2). -P.160-6.

95.Muntner, P. Low correlation between visit-to-visit variability and 24-h variability of blood pressure./ P.Muntner, D.Schimbo, K.M.Diaz et al.// Hypertens Res. - 2013. -36(11). - P.940-6.

96.Nagai, M. Visit-to-visit blood pressure variations: new independent determinants for carotid artery measures in the elderly at high risk of cardiovascular disease/ M.Nagai, S.Hoshide, J.Ishikawa et al.// J Am Soc Hypertens. - 2011. - №5(3). - P.184-92.

97.Nagai, M. Visit-to-visit blood pressure variations: new independent determinants for cognitive function in the elderly at high risk of cardiovascular disease/ M.Nagai, S.Hoshide, J.Ishikawa et al.// J Hypertens. - 2012. - №30(8). - P.1556-63.

98.Nagai, M. Visit-to-visit blood pressure variability, silent cerebral injury, and risk of stroke/M.Nagai, K.Kario// Am J Hypertens. - 2013. - №26(12). - P.1369-76.

99.Noshad, S. Visit-to-visit blood pressure variability is related to albuminuria variability and progression in patients with type 2 diabetes/ S.Noshad, M.Mousavizadeh, M.Mozafari et al.// J Hum Hypertens. - 2014. - №28(1). - P.37^13.

100. O'Brien, E. Stabilizing blood pressure variability: a new therapeutic target in hypertension//E.O'Brien// Medicographia. - 2012. - №34. - P.25-31.

101. Obara, T. Associations between visit-to-visit variability in blood pressure measured in the office and antihypertensive drugs: the J-HOME-Morning study/ T.Obara, M.Kikuya, Y.Kobayashi et al.// Clin Exp Hypertens. - 2013. - №35(4). -P.285-90.

102. Ogawa, H. Prognostic Significance of Visit-to-visit Variability and Systolic Blood Pressure Control in Hypertensive Patients With Coronary Artery Disease -the

HIJ-CREATE Sub-study/ H.Ogawa, E.Kawada-Watanabe, D.Okayama et al.// Circulation. - 2013. - №128. - A12514.

103. Okada, H. Visit-to-visit blood pressure variability is a novel risk factor for the development and progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes/ H.Okada, M.Fukui, M.Tanaka. et al.// Diabetes Care. - 2013. - №36(7). - P. 1908-12.

104. Ong, K.T. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients/ K.T.Ong, S.Delerme, B.Pannier// J Hypertens. - 2011. - №29(6). -P. 1034-42.

105. Pagonas, N. Impact of Atrial Fibrillation on the Accuracy of Oscillometric Blood Pressure Monitoring/ N.Pagonas, S.Schmidt, J.Eysel et al.// Hypertension - 2013. -№62(3). - P.579-584.

106. Palatini, P. Heart rate: a strong predictor of mortality in subjects with coronary artery disease/ P.Palatini// Eur Heart J. - 2005. - №26(10). - P.943-5.

107. Parati, G. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension/ G.Parati, G.Faini, M.Valentini// Curr Hypertens Res. - 2006. - №8. -P. 199-204.

108. Parati, G. Clinical relevance of visit-to-visit blood pressure variability: impact on renal outcomes/ G.Parati, X.Liu, J.E.Ochoa// J Hum Hypertens. - 2014. - №28(7). -P.403-409.

109. Parati, G. Prognostic relevance of blood pressure variability: role of long-term and very long-term blood pressure changes/ G.Parati, X.Liu, J.E.Ochoa// Hypertension.

- 2013. - №62(4). - P.682-684.

110. Parati, G. Assessment and management of blood-pressure variability/ G.Parati, J.Ochoa, C.Lombardi, G.Bilo// Nat Rev Cardiol. - 2013. - №10(3). - P.143-155.

111. Parati, G. Blood pressure variability, cardiovascular risk, and risk for renal disease progression/ G.Parati, J.Ochoa, G.Bilo// Curr Hypertens Rep. - 2012. - №14(5).

- P.421-31.

112. Parati, G. Assessment and interpretation of blood pressure variability in a clinical setting/ G.Parati, J.Ochoa, C.Lombardi et al.// Blood Press. - 2013. - №22(6). - P.345-54.

113. Parati, G. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target-organ damage in hypertension/ G.Parati, G.Pomidossi, F.Albini et al.// J Hypertens. - 1987. - №5(1). - P.93-98.

114. Pierdomenico, S.D. Prognostic value of different indices of blood pressure variability in hypertensive patients/ S.D.Pierdomenico, M.Di Nicola, A.L.Esposito et al.// Am J Hypertens. - 2009. - №22(8). - P.842-7.

115. Pocock, S.J. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure/ S.J.Pocock, D.Wang, M.A.Pfeffer et al// Eur Heart J. - 2006. - №27(1). - P.65-75.

116. Poortvliet, R.K. Blood Pressure Variability and Cardiovascular Risk in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). PLoS One/ R.K.Poortvliet, I.Ford, S.M.Lloyd et al.// 2012. - №7(12). - e52438.

117. Portaluppi, F. Differences in blood pressure regulation of congestive heart failure, before and after treatment, correlate with changes in the circulating pattern of atrial natriuretic peptide/ F.Portaluppi, L.Montanari, M.Ferlini et al. Eur Heart J. -1992. - №13(7). - P.990-996.

118. Pucci, G. The importance of instability and visit-to visit variability of blood pressure/ G.Pucci, G.Schillaci// Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2010. - №8(8). -P.1095-1097.

119. Radaelli, A. Altered blood pressure variability in patients with congestive heart failure/ A.Radaelli, S.Perlangeli, M.C.Cerutti et al.// J Hypertens. - 1999. - №17(12). -P.1905-10.

120. Raphael, C.E. Quantifying the paradoxical effect of higher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure/ C.E.Raphael, Z.I.Whinnett, J.E.Davies et al.// Heart. - 2009. - №95(1). - P.56-62.

121. Rosner, B. The implications of blood pressure variability for clinical and screening purposes/ B.Rosner, B.Polk// J Chronic Dis. - 1979. - №32(6). - P.451-61.

122. Rossignol, P. Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis: insights from FOSIDIAL/ P.Rossignol, J.Cridlig, P.Lehert et al.// Hypertension. - 2012. - №60(2) - P.339-46.

123. Rossignol, P. Visit-to-visit blood pressure variability and risk for progression of cardiovascular and renal diseases/ P.Rossignol, M.Kessler, F.Zannad// Curr Opin

Nephrol Hypertens. - 2013. - №22(1). - P.59-64.

124. Rothwell, P.M. Limitations of usual pressure hypothesis and the importance of variability, instability and episodic hypertension/ P.M.Rothwell// Lancet. - 2010. -№375(9718).-P.938-48.

125. Rothwell, P.M. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke/ P.M.Rothwell, S.C.Howard, E.Dolan// Lancet Neurol. - 2010. - №9(5). - P.469-80.

126. Rothwell, P.M. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension/ P.M.Rothwell, S.C.Howard, E.Dolan et al.// Lancet. - 2010. - №375(9718). - P.895-905.

127. Sander, D. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3-year follow-up study/ D.Sander,

C.Kukla, J.Klingelhofer et al.// Circulation. - 2000. - №102(13).1536-1541.

128. Schillaci, G. Relationship between short-term blood pressure variability and large-artery stiffness in human hypertension: findings from 2 large databases/ G.Schillaci, G.Bilo, G.Pucci. et al./ Hypertension. - 2012. - №60(2). - P.369-77.

129. Sega, R. Seasonal variations in home and ambulatoiy blood pressure in the PAMELA population/ R.Sega, G.Cesana, M.Bombelli et al. J Hypertens. - 1998. -№16(11). - P.1585-1592.

130. Shafi, T. Predialysis systolic BP variability and outcomes in hemodialysis patients/ T.Shafi, S.M.Sozio, K.J.Bandeen-Roche et al.// J Am Soc Nephrol. - 2014. -№25(4). - P.799-809.

131. Shimbo, D. Association between annual visit-to-visit blood pressure variability and stroke in postmenopausal women: data from the Women's Health Initiative/

D.Shimbo, J.D.Newman, A.K.Aragaki et al.// Hypertension. - 2012. - №60(). - P.625-30.

132. Shimbo, D. Associations of aortic distensibility and arterial elasticity with long-term visit-to-visit blood pressure variability: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)/ D.Shimbo, S.Shea, R.L.McClelland et al./ Am J Hypertens. - 2013. - №26(7). - P.896-902.

133. Smith, T.R. Medication Class Effects on Visit-to-Visit Variability of Blood Pressure Measurements: Analysis of Electronic Health Record Data in the "Real

World"/ T.R.Smith, J.P.Drozda, J.A.Vanslette et al.// J Clin Hypertens. - 2013. -№15(9). -P.655-62.

134. Song, H. Visit-to-visit variability in systolic blood pressure: correlated with the changes of arterial stiffness and myocardial perfusion in on-treated hypertensive patients/ H.Song, F.Wei, Z.Liu et al.// Clin Exp Hypertens. - 2014. - doi: 10.3109/10641963.2014.897724.

135. Stergiou, G.S. Assessment of drug effects on blood pressure variability: which method and which index?/ G.S.Stergiou, A.Kollias, A.Ntineri// J Hypertens. - 2014. -№32(6). - P. 1197-1200.

136. Stergiou, G.S. Home monitoring is the optimal method for assessing blood pressure variability/ G.S.Stergiou, E.G.Nasothimiou// Hypertens Res. - 2011. -№34(12).-P.1246-1248.

137. Stergiou, G.S. How to best assess blood pressure? The ongoing debate on the clinical value of blood pressure average and variability/ G.S.Stergiou, G.Parati// Hypertension. - 2011. - №57(6). - P. 1041-1042.

138. Stolarz-Skrzypek, K. Short-term blood pressure variability in relation to outcome in the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome (IDACO)/ K.Stolarz-Skrzypek, L.Thijs, Y.Li et al.// Acta Cardiol. - 2011. - №66(6). - P.701-706.

139. Stolarz-Skrzypek, K. Blood pressure variability in relation to outcome in the International Database of Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome/ K.Stolarz-Skrzypek, L.Thijs T.Richart et al.// Hypertens Res. - 2010. -№33(8). - P.757-766.

140. Suchy-Dicey, A.M. Blood pressure variability and the risk of all-cause mortality, incident myocardial infarction, and incident stroke in the cardiovascular health study/ A.M.Suchy-Dicey, E.R.Wallace, S.V.Mitchell et al. Am J Hypertens. - 2013. -№26(10).-P. 1210-7.

141. Sung, J. Relationship between blood pressure variability and the quality of life/ J.Sung, J.M.Woo, W.Kim// Yonsei Med J. - 2014. - №55(2). - P.374-8.

142. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes: Principal Results of the Conduit Artery

Function Evaluation (CAFE) Study// Circulation. - 2006. - №113(9). - P.1213-1225.

143. The Dutch TIA Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30mg vs 283mg a day) in patients after a transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke// N Engl J Med. - 1991. - №325. - P. 1261-66.

144. The ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS). Principal end-points// Lancet. - 1987. - №330. - P. 1351-54.

145. Topouchian, J. Arterial Stiffness and Pharmacological Interventions - The TRanscend Arterial stiffNess Substudy (TRANS study)/ J.Topouchian, R.E1 Feghali, B.Pannier et al.// Vase Health Risk Manag. - 2007. - №3(4). - P.381-388.

146. Verdecchia, P. Impact of blood pressure variability on cardiac and cerebrovascular complications in hypertension/ P.Verdecchia, F.Angeli, R.Gattobigio et al.// Am J Hypertens. - 2007. - №20(2). - P. 154-161.

147. Wang, J.G. Effects of amlodipine and other classes of antihypertensive drugs on long-term blood pressure variability: evidence from randomized controlled trials/ J.G.Wang, P.Yan, B.W.Jeffers// J Am Soc Hypertens. - 2014. - №8(5). - P.340-9.

148. Webb, A.J. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis/ A.J.Webb, U.Fischer, Z.Mehta, P.M.Rothwell// Lancet. - 2010. - №375(9718). - P.906-15.

149. Webb, A.J. Blood pressure variability and risk of new-onset atrial fibrillation: a systematic review of randomized trials of antihypertensive drugs/ A.J.Webb, P.M.Rothwell// Stroke. - 2010. - №41(9). - P.2091-3.

150. Webb, A.J. Physiological correlates of beat-to-beat, ambulatory, and day-to-day home blood pressure variability after transient ischemic attack or minor stroke/ A.J.Webb, P.M.Rothwell// Stroke. - 2014. - №45(2). - P.533-8.

151. Wittke, E. Association between different measurements of blood pressure variability by ABP monitoring and ankle-brachial index/ E.Wittke, S.C.Fuchs, F.D.Fuchs et al.// BMC Cardiovasc Disord. - 2010. - №10. - P.55-61.

152. Ye, S. Effect of change in systolic blood pressure between clinic visits on estimated 10-year cardiovascular disease risk/ S.Ye, Y.C.Wang, D.Shimbo et al.// J Am Soc Hypertens. - 2014. - №8(3). - P. 159-65.

153. Yildiran,T. Low Pulse Pressure as a Predictor of Death in Patients with Mild to Advanced Heart Failure/ T.Yildiran, M.Koc, A.Bozkurt et al.// Tex Heart Inst J. -

2010. - №37(3). - P.284-290.

154. Zanchetti, A. Wars, war games, and dead bodies on the battlefield: variations on the theme of blood pressure variability/ A.Zanchetti// Stroke. - 2011. - №42(10). -P.2722-2724.

155. Zhang, Y. Effects of antihypertensive agents on blood pressure variability/ Y.Zhang, D.Agnoletti, J.Blacher, M.E.Safar// Hypertension. - 2011. - №58(5). - P. 155160.