Предиабет и сахарный диабет: метаболические аспекты и гемостаз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор наук Петрик Галина Георгиевна

• Петрик Галина Георгиевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Петрик Галина Георгиевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И ГЕМОСТАЗА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ (Обзор литературы)

1.1 Изменения биохимических показателей и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете

1.2 Изменения параметров гемостаза и их вклад в формирование ангиопатий при сахарном диабете

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика обследуемых контингентов

2.3 Клинические, инструментальные и лабораторные методы обследования

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при сахарном диабете 1 типа

3.2 Клиническая характеристика пациентов, биохимические и гемостазиологические показатели при предиабете и сахарном

диабете 2 типа

3.2.1 Сахарный диабет 2 типа

3.2.2 Предиабет и впервые диагностированный сахарный диабет

2 типа

3.3 Сопоставление показателей метаболизма и гемостаза при сахарном диабете 1 и 2 типов и влияние гипергликемии на их изменения

3.4 Клиническая характеристика, биохимические и гемостазиологические показатели у пациентов с сахарным диабетом при акромегалии, эндогенном гиперкортицизме, тиреотоксикозе

и гипотиреозе

3.5 Сопоставление показателей метаболизма и гемостаза при

различных патогенетических вариантах сахарного диабета

3.6 Влияние углеводной нагрузки на параметры тромбоцитарного гемостаза здоровых людей

3.7 Влияние сахароснижающих препаратов различных групп на тромбоцитарные функции при сахарном диабете 2 типа

3.8 Прогностическая оценка биохимических и гемостазиологических

показателей при сахарном диабете 1 и 2 типов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предиабет и сахарный диабет: метаболические аспекты и гемостаз»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Сахарный диабет (СД) представляет серьезную медико-социальную проблему. Согласно резолюции ООН [493] это «хроническое, изнурительное, дорогостоящее заболевание, связанное с осложнениями, которые создают значительные риски для семей, стран и всего мира». В настоящее время в мире насчитывается около 425 млн. больных СД, однако число заболевших продолжает расти и, по прогнозам IDF, 2017г [258] к 2045 году достигнет 693 млн. человек.

Наряду с глобализацией существенный вклад в значимость проблемы вносят особенности возникновения и развития СД. Широкий спектр биохимических изменений при отсутствии клинической симптоматики обусловливает сложности диагностики и мотивации пациента на лечение с целью предупреждения инвалидизи-рующих последствий. Дебютируя как болезнь метаболизма, СД сопровождается морфологическими и функциональными изменениями сосудистой стенки, поражением органов-мишеней с развитием угрожающих жизни состояний, сердечно-сосудистых катастроф [118, 286]. Агрессивность и универсальный характер поражения сосудов различного калибра обусловливает прогностическую опасность СД. В настоящее время СД признан одним из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [258]. Вероятность развития слепоты, уремии, гангрены конечностей у пациентов с СД в 25, 17 и 20 раз выше, чем в популяции [54]. При высокой распространенности микроангиопатий предикторами смерти у пациентов с СД являются макрососудистые поражения [104]. Результаты Фремингемского исследования с корректировкой по возрасту, курению, величине артериального давления и содержанию общего холестерина в крови показали влияние СД на повышение риска развития ИБС у мужчин на 66%, у женщин - на 203% [525]. Риск коронарных событий у больных сахарным диабетом сопоставим с риском больных с установленным диагнозом ИБС, а смертность от цереброваскулярных расстройств в 2-3 раза выше, чем показатели в общей популяции [272].

Специфическими для СД факторами, ускоряющими развитие сосудистых поражений, а также ключевыми звеньями в цепи метаболических и структурно-функциональных расстройств являются гипергликемия и инсулинорезистентность [118, 154]. Гипергликемия оказывает прямое токсическое действие посредством глики-рования клеточных и тканевых компонентов, индукции оксидативного стресса, пе-роксидации липидов, аутоиммунных реакций, снижения антиоксидантной защиты с дефицитом энергетических субстратов, нарушением функционирования ионных каналов и расстройством осмотического равновесия. Инсулинорезистентность (ИР) может присутствовать в различных органах, тканях, сосудистой сети, существенно повышая риск сердечно-сосудистых событий как непосредственно через ускорение неферментативного гликозилирования, инициацию субклинического воспаления, изменения липидного спектра, белковых структур, гемостатических изменений, так и опосредованно, содействуя прямым глюкозотоксическим эффектам. Особое значение в условиях хронической гипергликемии и ИР придается формированию эндотелиальной дисфункции и нарушениям тромбоцитарно-плазмен-ного гемостаза, способствующих снижению эластичности и ремоделированию сосудистой стенки, расстройствам микроциркуляции, атеротромбообразованию, развитию ангиопатий [97, 431, 458, 502]. В отечественной классификации тромбоген-ных гемофилий [9] СД занимает самостоятельную позицию в IX группе нарушений и характеризуется активацией тромбоцитарно-коагуляционного звена, снижением противосвертывающей и фибринолитической активности [128, 467]. Расстройства гемостаза усугубляют течение СД и ухудшают прогноз.

Таким образом, широкая распространенность СД, наряду с агрессивностью течения, высокой инвалидизацией и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений, определяют актуальность выбранной темы.

Степень разработанности темы исследования. Современная концепция управления СД базируется на принципах снижения сосудистых рисков посредством достижения целевых показателей углеводного, липидного обмена, нормализации артериального давления, тромбоцитарного гемостаза. Однако опубликован-

ные в начале 2000-х годов результаты широкомасштабных клинических исследований [105, 215, 376, 387] достоверного снижения риска макрососудистых осложнений у пациентов с СД на фоне строгого гликемического контроля и приема ацетилсалициловой кислоты не выявили. Полученные данные инициировали пересмотр ряда положений теории глюкозоцентричности и продемонстрировали недостаточную эффективность тактики лечения и профилактики по факту наличия сосудистых осложнений. В настоящее время возникла необходимость разработки новой стратегии, предупреждающей сердечно-сосудистые расстройства через устранение не только ведущих факторов риска, но и формирующихся ранних патогенетических механизмов. В этой связи особую актуальность приобретает выявление особенностей параметров метаболизма и гемостаза у различных контингентов больных СД с детализацией этапов формирования сосудистых поражений, оценкой вероятности их обратимости.

Между тем комплексных клинических исследований, позволяющих оценить этапы развития и возникающие связи между изменениями биохимических и гемо-стазиологических показателей в зависимости от типа СД, нарушений гликемии и проводимой сахароснижающей терапии, в доступной литературе нет. Недостаточно изучена роль этих взаимоотношений в формировании и прогрессировании сосудистых осложнений в зависимости от характера и выраженности биохимических изменений, гендерно-возрастных характеристик. Отсутствуют сведения об особенностях метаболизма и гемостаза при синдромальных формах СД вследствии нейроэндокринной и тиреоидной патологии при преобладании процессов анаболизма/катаболизма, различной интенсивности обмена веществ. Практически нет литературных данных о влиянии сахароснижающих препаратов на параметры белкового, липидного обмена, компоненты гемостаза. Не сформулированы четкие рекомендации по профилактике возникновения и развития СД 2 типа. Указанными обстоятельствами обусловлен интерес к данной проблеме, стремление выявить клинико-патогенетические особенности глюкозотоксических влияний и ИР на параметры метаболизма и гемостаза, определить значимость вклада биохимических

и гемостазиологических изменений в формирование сосудистых осложнений, разработать пути предупреждения их возникновения и прогрессирования при различных типах СД с использованием современных и доступных для практического здравоохранения технологий.

Цель исследования: разработка концепции развития сосудистых осложнений при предиабете и различных патогенетических вариантах сахарного диабета.

Задачи исследования:

1. Выявить изменения параметров метаболизма и гемостаза на ранних стадиях нарушений углеводного обмена - предиабете и впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа.

2. Изучить изменения биохимических показателей и гемостаза при манифестном сахарном диабете 1 и 2 типов, сахарном диабете при акромегалии, эндогенном гиперкортицизме и при сочетании с гипотиреозом и тиреотоксикозом.

3. Исследовать влияние пищевой углеводной нагрузки на параметры гемостаза у здоровых добровольцев.

4. Оценить вклад гипергликемии и других метаболических показателей в изменения гемостаза при различных типах и на отдельных этапах развития сахарного диабета.

5. Изучить влияние сахароснижающих препаратов различных групп (производные сульфонилмочевины, бигуаниды, инсулин) на показатели тромбоцитарно-коагу-ляционного гемостаза.

6. Определить прогностическую значимость вклада отдельных показателей углеводного, белкового, липидного обмена и гемостаза в прогрессирование микро- и макрососудистых поражений при СД 1 и 2 типов.

7. Оценить влияние сахароснижающих препаратов различных групп на прогресси-рование ангиопатий у пациентов с СД 2 типа.

Научная новизна

Впервые в практике отечественного здравоохранения на одном клиническом материале определены особенности биохимических и гемостазиологических

изменений при предиабете, СД 1 и 2 типов в зависимости от гендерно-возрастных характеристик, длительности, контроля за течением заболевания, наличия ангиопа-тий, а также сахарном диабете при нейроэндокринных заболеваниях (акромегалии, гиперкортицизме), дисфункциях щитовидной железы и постпрандиальной гликемии у здоровых добровольцев.

Выявлены прогрессирующие метаболические изменения от прямой зависимости между окружностью талии и концентрацией С-пептида, С-реактивного белка у здоровых людей до комплекса метаболических изменений у пациентов с предиабе-том и впервые диагностированным СД 2 типа с вовлечением углеводного, липид-ного, белкового, пуринового обмена и гемостаза.

Установлено влияние сахароснижающих препаратов различных групп на тромбоцитарно-коагуляционный гемостаз и прогрессирование ангиопатий при СД 2 типа.

Разработана концепция развития сосудистых осложнений определяющая специфические метаболические особенности в дебюте различных патогенетических вариантов сахарного диабета, и однотипность изменений при сочетании инсулино-резистентности с гипергликемией в виде - гипертриглицеридемии, дисглобулине-мии и усиления прокоагуляционного потенциала, являющихся предикторами сосудистых осложнений.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе выявлены особенности биохимических и гемостазиологических изменений при различных патогенетических вариантах и на отдельных этапах развития сахарного диабета. Определена последовательность развития СД 2 типа: от эуг-ликемической стадии метаболического синдрома к нозологически значимой гипергликемии - предиабет и сахарный диабет (переходная и гипергликемическая стадии). Показана сопряженность перехода показателей гликемии от предиабета в диабетический диапазон с прогрессированием инсулинорезистентности и формированием печеночно-клеточной дисфункции.

Установлено наличие предикторов сосудистых поражений при предиабете. Обоснована необходимость оценки предиабета как патологии с высоким сердечно-сосудистым риском и целесообразность рассмотрения клинико-инструмен-тальных признаков макроангиопатий при СД 2 типа в качестве проявления заболевания.

Выявлены многоуровневые влияния биохимических изменений на гемостаз при предиабете, различных типах СД и у здоровых при прандиальной углеводной нагрузке. Установлены патогенетические особенности биохимических показателей и гемостаза в дебюте различных типов СД и однотипные изменения с усугублением и/или появлением гипертриглицеридемии, дисглобулинемии с усилением коагуля-ционного потенциала в случае прогрессирования СД 1 и 2 типов, инсулинорези-стентных синдромальных гипергликемиях.

Обоснована значимость немодифицируемых факторов риска сосудистых поражений при СД 1 и 2 типов у женщин и у лиц обоего пола в возрасте 50-59 лет и необходимость учета плейотропных эффектов сахароснижающих препаратов.

Показана сопряженность биохимических и гемостазиологических изменений с развитием ангиопатий. Разработана концепция развития сосудистых осложнений определяющая специфические проатерогенные эффекты инсулинорезистентности и гипергликемии и устанавливающая приоритеты профилактических мероприятий при различных патогенетических вариантах и на отдельных этапах развития сахарного диабета. Создана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать индивидуальный риск развития микро- и макроангиопатий на пятилетний период.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является проспективным кагортным научным исследованием, определяющим необходимость индивидуализированного комплексного подхода при проведении лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с различными патогенетическими вариантами и на отдельных этапах развития СД.

Объект исследования: пациенты с различными патогенетическими вариантами и на отдельных этапах развития СД.

Предмет исследования: клинико-функциональные, лабораторные и инструментальные показатели у пациентов с различными патогенетическими вариантами и на отдельных этапах развития СД.

Гипотеза исследования: многообразие предикторов и особенности развития сосудистых осложнений при различных патогенетических вариантах СД.

В работе использовались общие алгоритмы клинического обследования, специальные (сбор анамнеза, физикальные, лабораторные, инструментальные) и статистические методы. При проведении исследования соблюдались этические принципы Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, 1989 г.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что предиабет и впервые диагностированный СД 2 типа характеризуются комплексом метаболических изменений с наличием инсулинорези-стентности, субклинического воспаления, активацией перекисного окисления липидов, повышением уровня ОХС, ХС-ЛПНП, триглицеридов, альфа- и бета-глобулинов, мочевой кислоты, сопряженных с приростом антропометрических показателей (ИМТ, окружность талии). Дебюту СД 1 типа свойственно повышение концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, дисглобулинемия в альфа-фракциях и снижение гамма-глобулинов.

2. Выявлено, что неудовлетворительный контроль при СД 1 характеризуется увеличением концентрации ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, а при СД 2 типа - триглицеридов и, вне зависимости от типа СД, вызывает разнонаправленные сдвиги в глобули-новых фракциях. Изменения белкового и липидного обмена у мужчин и женщин с СД 1 и 2 типов имеют сходные проявления.

3. Определено, что изменения биохимических показателей оказывают многоуровневые влияния на гемостаз. Усиление функциональной активности тромбоцитов развивается в ответ на пищевую углеводную нагрузку у здоровых и, изначально являясь обратимой физиологической реакцией, прогрессирует, приобретая, от предиабета до сахарного диабета, необратимый характер агрегации с инициацией реакций выброса, снижением дезагрегационных свойств и достижением

наиболее выраженных изменений при неудовлетворительном гликемическом контроле и наличии диабетических осложнений. Начальные изменения в плазменном гемостазе имеются при предиабете и усугубляются по мере развития заболевания.

4. Установлено, что прогрессирование СД 1 и 2 типов, а также СД при акромегалии, эндогенном гиперкортицизме, гипотиреозе и тиреотоксикозе вне зависимости от исходного патогенетического варианта, сопровождаются однотипными изменениями в виде триглицеридемии, дисглобулинемии и усиления прокоагуляцион-ного потенциала.

5. Показано, что изменения метаболизма и гемостаза сопряжены с развитием ан-гиопатий. Формирование микрососудистых осложнений при СД 1 ассоциировано с неудовлетворительным гликемическим контролем, сочетающимся при диабетической нефропатии с маркерами почечной дисфункции, при диабетической ретинопатии - с ХС-неЛПВП. При СД 2 прогрессирование микро- и макро-ангиопатий в большей степени связано с атерогенной дислипидемией и активацией тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза. Скорость прогрессирования микроангиопатий не зависит от типа сахарного диабета, скорость прогрессиро-вания макроангиопатий при СД 2 многократно превышает аналогичные показатели СД 1 типа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.02 Эндокринология - клиническая эндокринология направлена на изучение этиологии и патогенеза эндокринных заболеваний, диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний. Диссертационная работа является прикладным исследованием гормональных и биохимических механизмов развития различных типов СД и условий формирования ангио-патий с оценкой влияния сахароснижающих препаратов различных групп на про-грессирование микро- и макрососудистых осложнений. Результаты диссертационной работы уточняют механизмы развития СД и его осложений, позволяют опти-

мизировать подходы к лечению и профилактике и соответствуют области исследования пункта 4. Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, пункта 5. Лечение эндокринных заболеваний: гормонотерапия, химиотерапия, хирургическая коррекция, лучевая терапия, патогенетическая терапия, пункта 6. Профилактика, выявление и эпидемиология эндокринных заболеваний, диспансерное наблюдение за больными, страдающими эндокринными заболеваниями, статистическая отчетность и обработка статистических данных.

Степень достоверности и апробация диссертации

Достоверность результатов определяется достаточным объемом выборки (778 пациентов из которых 176 включены в проспективный фрагмент работы для оценки прогрессирования ангиопатий при СД 1 и 2 типов), адекватным задачам исследования дизайном (проспективное кагортное исследование с использованием групп случай-контроль), применением доступных и широко используемых в клинической практике лабораторных и инструментальных методов исследования, корректным использованием статистических критериев для проверки гипотез. Сформулированные выводы и рекомендации соответствуют цели и задачам исследования и аргументированы.

Работа одобрена комитетом по этике протокол № 32 от 21.11.2014 г и № 61 от 22.03.2018 г.

Апробация работы проведена на конференции расширенного заседания кафедр терапии № 1 ФПК и ППС и факультетской терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России 05.04.2018 г. с участием шести докторов наук по специальности 14.01.02 - эндокринология.

Основные положения диссертации представлены на Национальных и международных диабетологических, эндокринологических, терапевтических и кардиологических конгрессах (2002, 2005, 2007, 2008, 2009-2013, 2017, 2018 гг.), доложены и обсуждены на Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва,

2009), съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века» (Ростов-на-Дону, 2009), V Всероссийском научно-практическом семинаре «Клиническая гемостазиология и трансфузиология с позиций доказательной медицины» (Краснодар, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения - 2011» (Санкт Петербург, 2011), городской с краевым участием научно-практической конференции «Осложнения сахарного диабета: современное состояние проблемы, пути решения» (Краснодар, 2012), 51-м Национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2014), XV съезде кардиологов ЮФО России (Ростов-на-Дону, 2016), симпозиуме Международного общества атеросклероза (Санкт-Петербург, 2016), Европейском обществе кардиологов (Любляна, 2018).

Публикации по теме диссертации

Материалы диссертации изложены в 45 публикациях, 24 из которых входят в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендуемых ВАК РФ. Положения работы оформлены в виде методического пособия для эндокринологов, терапевтов, врачей общей практики, клинических ординаторов, интернов «Оптимизация профилактики и лечения диабетических ангиопатий». Получен патент на изобретение № 2426123 «Способ раннего прогнозирования риска развития сосудистых поражений в дебюте эндокринопатий от 10 августа 2011 г., имеются свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ: № 2011611809 от 28 февраля 2011 г. «Оценка риска прогнозирования ангиопатий при сахарном диабете», Свидетельство о государственной регистрации программы от 02.10.2013 для ЭВМ № 2013619356 «Определение риска прогрессирования ангиопатий при сахарном диабете на основании дискриминантного анализа» и Свидетельство о государственной регистрации программы от 15.08.2018 для ЭВМ № 2018660030 «Прогностическая оценка вероятности сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 и 2 типов».

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в практику эндокринологических, кардиологических, терапевтических и поликлинических отделений ГБУЗ "НИИ-ККБ № 1 им. профессора С.В. Очаповского", городского многопрофильного лечебно-диагностического объединения МУЗ ГБ № 1, муниципального учреждения здравоохранения городского многопрофильного лечебно -диагностического объединения МУЗ ГБ № 2 г. Краснодара, МУЗ ГКБ скорой медицинской помощи г. Краснодара. Теоретические положения работы используются в обучении студентов, клинических ординаторов и слушателей на кафедрах терапии №1 ФПК и ППС, госпитальной, факультетской терапии, нормальной и патологической физиологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 373 страницах машинописного текста, содержит 80 таблиц, 32 рисунка и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографическое описание включает 72 отечественные и 465 работ иностранных авторов.

Личный вклад автора

Автором проанализированы источники отечественной и зарубежной литературы по представленной тематике глубиной более 50 лет, самостоятельно разработан дизайн исследования, осуществлен набор первичного материала, создана электронная база данных, выполнены статистическая обработка и описание полученных результатов, сформированы основные выводы и положения диссертации, практические рекомендации, подготовлены публикации и выступления по материалам работы.

Этапы исследования

19992012 гг. Набор материала, статистическая обработка, написание глав диссертационной работы.

Октябрь 2012 г. Проведение апробации по месту сбора материала. Рекомендовано выполнение фрагмента «Особенности метаболизма и гемостаза при пре-диабете и в дебюте СД 2 типа».

20132016 гг. Подготовка, сбор материала, статистическая обработка и написание раздела «Предиабет и впервые диагностированный СД 2 типа».

2017 г. Завершение написания диссертационной работы, представление в проблемную комиссию ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Апрель 2018 г. Обсуждение работы по месту сбора материала на совместном заседании кафедр терапии № 1 ФПК и 1ШС, факультетской терапии с участием шести докторов наук по специальности 14.01.02 - Эндокринология.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И ГЕМОСТАЗА

ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

(Обзор литературы)

Высокий риск сосудистых катастроф является побудительным мотивом для изучения патогенетических механизмов развития сосудистых поражений при СД [110, 364]. Свойственные СД нарушения углеводного обмена сопряжены с широким спектром метаболических и гемостазиологических расстройств, вовлекающих в патологический процесс сосуды различного калибра. И если формирование мик-роангиопатий рассматривается как уникальная, характерная исключительно для СД ситуация, то поражение крупных сосудов отражает общие популяционные процессы атеротромбообразования. Между тем, несмотря на общность морфологических изменений, течение атеросклероза при СД имеет свои особенности. Отличительной чертой макроангиопатий при СД являются высокая скорость и интенсивность развития, диффузный характер поражения с вовлечением дистального сосудистого русла, а также преобладание нестабильных бляшек, инициирующих процессы тромбообразования. Указанные характеристики позволяют рассматривать гипергликемию в качестве триггера атеросклероза [110]. При этом «несмотря на то, что гипергликемия сама по себе является фактором риска, ее нельзя считать эквивалентом риска ИБС. Сочетание гипергликемии с другими факторами приводит к явному увеличению риска» [257]. В этой связи мы проанализировали имеющиеся литературные сведения об изменениях параметров метаболизма у пациентов с различными патогенетическими вариантами нарушений углеводного обмена, характер их трансформирующих влияний на гемостаз, а также вклад в формирование микро- и макрососудистых осложнений.

1.1 Изменения биохимических показателей и их вклад в формирование

ангиопатий при сахарном диабете

Научные достижения последних десятилетий развеяли представления о сахарном диабете как заболевании, связанном лишь с повышением уровня глюкозы. В

настоящее время СД рассматривается как неоднородная группа метаболических заболеваний, классификационным признаком которых является гипергликемия. Возникающие при этом многоуровневые расстройства метаболизма модифицируют фундаментальные клеточные механизмы и биохимические процессы, способствуя функциональным и морфологическим изменениям органов и систем. Между тем возможный спектр метаболических изменений человеческого организма крайне широк. В настоящее время подсчитано, что человеческий метаболом включает свыше 110 000 разновидностей низкомолекулярных метаболитов крови [472]. При этом многие вновь распознаваемые молекулы еще ждут своей идентификации, и, соответственно, будущие достижения в области аналитической химии и химиоин-форматики определят новые маркеры диабета и патогенетические механизмы, его обусловливающие [206]. В рамках же настоящего обзора рассматриваются традиционные литературные сведения об особенностях изменений белкового и липид-ного спектра в аспекте инициирующих влияний на формирование и прогрессиро-вание ангиопатий при различных патогенетических вариантах СД.

Сахарный диабет 1 типа. Абсолютная недостаточность инсулина, составляющая патогенетическую основу СД 1 типа, приводит к серьезным нарушениям не только углеводного, но белкового и жирового обмена. Инсулин признан самым мощным анаболическим гормоном современности. Реализация его анаболических эффектов происходит во время питания благодаря секреторным выбросам, осуществляющим включение пищевых аминокислот в функциональные белки скелетной мускулатуры. По сути, сократительные белки мышечной ткани являются основной формой хранения незаменимых аминокислот и главной мишенью анаболических эффектов инсулина.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Петрик Галина Георгиевна, 2019 год

и Я©

о^- о о

<9 О с@< /ь ООО о

■ <9 о ° ■

Диаграмма рассеяния для общий антиоксидантный статус и мочевая кислота, г=0,49, р<0,001

380

360 340 320 300 280 260

150 250 350 450 550 200 300 400 500 600

Мочевая кислота, ммоль/л

А

240 220 200

150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 Мочевая кислота, ммоль/л

Б

Рисунок 3.2.2.4 - Корреляционные связи между концентрацией перикисей (А), общим антиоксидантным статусом (Б) и биохимическими показателями у пациентов на ранних стадиях нарушений углеводного обмена

0

6

0

6

Выраженность антиоксидантной защиты продемонстрировала прямые корреляционные связи с концентрацией инсулина и С-пептида (рис. 3.2.2.5).

Диаграмма рассеяния для общий антиоксидантный статус и С-пептид, г=0,32, р=0,01

380

360

340

320

300

280

260

240

220

200

Диаграмма рассеяния для общего антиоксидантного статуса и концентрации инсулина, г=0,26, р=0,04 380

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 Концентрация С-пептида, нг/мл

5,0

200

10 20 30 40 50

Концентрация инсулина, мкМЕ/л

60

0

Рисунок 3.2.2.5 - Корреляционные связи между общим антиоксидантным статусом и концентрацией инсулина, С-пептида у пациентов на ранних стадиях

нарушения углеводного обмена

Метаболические изменения, оксидативный стресс, субклиническое воспаление способны осуществлять роль триггера в возникновении эндотелиальной дисфункции, а в последующем являться связующим звеном в развитии патологических процессов, способствующих атерообразованию и увеличению тромбогенного потенциала. С целью выявления значимых метаболических факторов, способствующих гемостазиологическим изменениям на ранних стадиях НУО, исследованы ключевые показатели, позволяющие оценить состояние сосудистого, тромбоцитар-ного и плазменного компонентов системы гемостаза.

Установлено, что у пациентов с НУО имеется двукратное увеличение концентрации эндотелина (табл.3.2.2.4), что сопровождается наличие прямых связи между концентрацией эндотелина и соотношением ОТ/ОБ (г=0,27, р=0,03), уровнем гликемии (коэффициенты корреляции в парах гликированный гемоглобин - эндотелин и глюкоза натощак - эндотелин составили соответственно г=0,46, р<0,001 и г=0,28,

р=0,03), С-реактивным белком (г=0,32, р=0,01), а так же альфа1-глобулинами (г=0,26, р=0,04), ПТВ (г=0,27, р=0,04), коллаген-индуцированной агрегацией тромбоцитов (г=-0,30, р=0,03).

Таблица 3.2.2.4 - Параметры тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на ранних стадиях нарушений углеводного обмена

Нарушения углеводного обмена, n=64 Контроль, n=21 Межгрупповые различия

1 2

Эндотелин 1-38, пмоль/л 0,3 (0,2; 0,5) 0,15 (0,09; 0,2) p1-2=0,04

Тромбоциты х 106 /л 241 (207;286) 260 (214; 304) P1-2=0,98

Средний объем тромбоцитов, мкм3 8,0 (7,4; 9,0) 7,5 (7,0; 7,9) p1-2=0,01

АДФ агрегация тромбоцитов, % 65 (58; 71) 54 (44; 64) p1-2<0,001

Коллаген-агрегация тромбоцитов, % 60 (54; 66) 55 (51;65) p1-2=0,003

Эндотелиальная дисфункция является самостоятельной причиной изменения активности КП, однако выявленное многообразие биохимических изменений на ранних стадиях НУО также способно оказывать аддитивные влияния на различные уровни тромбоцитарного гемостаза. Выполненный в этой связи анализ числа КП и их размеров выявил увеличение СОТ, обратно связанное с увеличением концентрации ХС ЛПНП (г=-0,30, p=0,02) и СРБ (г=-0,26, p=0,04). Значимых количественных изменений КП у пациентов с ранними стадиями НУО не обнаружено, однако по данным корреляционного анализа имеются прямые связи числа КП с маркерами воспаления - концентрацией СРБ (г=0,27, p=0,03) и ФГ (г=0,34, p=0,01), что может свидетельствовать о влияниях белков острой фазы на процессы тромбоцитопоэза.

В параметрах агрегационной активности отмечено усиление АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации на 20% и 9% соответственно. Обнаруженные при этом связи АДФ-индуцированной агрегации с соотношением ОТ/ОБ (г=-0.28, p=0,02), уровнем мочевой кислоты (г=-0,25, p=0,048), трансаминаз (АСТ (г=-0,31, p=0,01, АЛТ г=-0,34, p=0,01), общим антиоксидантным статусом (г=-0,29, p=0,03) носили

преимущественно обратный характер. Кроме того, корреляционный анализ позволил установить и иные значимые связи, дополняющие картину эндотелиальной дисфункции, её связь с ААКП и рядом биохимических показателей. В частности, выявлены обратные связи небольшой интенсивности между коллаген-индуциро-ванной агрегацией и концентрацией эндотелина, СРБ, триглицеридов, уровнем глюкозы плазмы натощак, ИЬЛ1с и индексом инсулинорезистентности подтверждающие многообразие метаболических влияний на состояние эндотелия (табл.3.2.2.5).

Таблица 3.2.2.5 - Корреляционные связи между коллаген-индуцированной агрегацией и биохимическими показателями

Показатель Коэффициент корреляции Уровень

Спирмена значимости

Эндотелин г= -0,35 р=0,01

С-реактивный белок г= -0,28 р=0,03

Глюкоза плазмы натощак г= -0,27 р=0,04

ИЬЛ1С г= -0,29 р=0,02

С-пептид г= -0,27 р=0,03

НОМЛ-1Я г= -0,40 р=0,001

Триглицериды г= -0,25 р=0,04

Усиление функциональной активности КП традиционно рассматривается в качестве инициирующего фактора активации внутреннего пути коагуляции. Между тем у пациентов с ранними стадиями НУО выявлен широкий спектр метаболических изменений, каждый из которых способен оказывать влияния на различные компоненты свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системы. В этой связи проанализированы основные показатели и кореляционные связи как непосредственно между компонентами системы гемостаза, так и с измененными показателями метаболизма.

Оценка состояния коагуляционного звена выявила признаки его активации на ранних стадиях НУО, что проявлялось повышением концентрации VII фактора, фибриногена, а также укорочением ПТВ и, соответственно, МНО (табл. 3.2.2.6).

Таблица 3.2.2.6 - Параметры плазменного гемостаза на ранних стадиях нарушений углеводного обмена

Нарушения углеводного обмена, n=64 Контроль, n=21 Межгрупповые различия

АЧТВ, с. 26,6 (25,6; 29,0) 27,7(26,2; 30,7) p=0,04

Протромбиновое время, с 10,4 (10,1; 11,0) 10,7 (10,5;11,1) p=0,02

МНО 0,9 (0,9; 1,0) 1,0 (0,9;1,0) p=0,01

Фибриноген, ммоль/л 3,4 (3,1; 4,0) 2,9 (2,7; 3,3) p=0,05

VII-фактор, % 113(107; 117) 105 (99,6; 110) p=0,002

AT III, % 106 (96; 115) 111 (103; 124) p=0,04

Плазминоген, % 97 (90; 106) 86,0 (77,0;91,0) p<0,001

При этом установлены прямые связи между активностью VII фактора и АТ III (r=0,43, p<0,001), плазминогена (г=0,32, p=0,01), а также обратные с ПТВ (г=-0,36, p=0,04) и МНО (r=-0,40, p=0,02). Значимых изменений в показателях внутреннего пути коагуляции на ранних стадиях НУО не обнаружено, однако по данным корреляционного анализа выявлены обратные математические, но прямые функциональные связи между АчТВ и концентрацией глюкозы, перекисей и прямые с ПТВ. В показателях плазменного компонента отмечено снижение активности АТ III положительно связанное с концентрацией ОХС (r=0,25, p=0,04), ХС-ЛПВП (г=0,30, p=0,02), Апо-А (r=0,25, p<0,05), билирубина (r=0,28, p=0,02) и VII фактора (г=0,43 p<0,001), тогда как уровень плазминогена у пациентов с НУО был повышен и демонстрировал прямые связи с концентрацией перекисей (r=0,28, p<0,05), VII фактора (r=0,32, p=0,01), фибриногена (r=0,25, p<0,04) и обратные с МНО (r=-0,33, p=0,01).

Таким образом, результаты данного фрагмента свидетельствуют о наличии многообразных изменений параметров метаболизма на ранних стадиях НУО, вовлекающих ключевые показатели углеводного, белкового, липидного, пуринового обмена и гемостаза с развитием гипергликемии, атерогенной дислипидемии, повышением концентрации молочной кислоты, фибриногена, эндотелиальной дисфункции и протромбогенной готовности с активацией сосудисто-тромбоцитарного, ко-агуляционного, снижения антикоагулянтного и фибринолитического потенциала.

Выявленные изменения тесно связаны с антропометрическими параметрами метаболически аномального фенотипа, а также с лабораторными маркерами гиперинсу-линемии, инсулинорезистентности, оксидативного стресса и субклинического воспаления.

Поскольку в задачи исследования входило определение хронологической последовательности возникающих изменений, а также выявление особенностей параметров метаболизма и гемостаза на этапах формирования СД, выполнено сопостав-лние исследуемых показателей у 25 человек с ВДСД 2 типа и у 39 человек с пре-диабетом. Группы были сопоставимы по гендерно-возрастным характеристикам, однако пациенты ВДСД 2 и предиабетом имели избыточную массу тела или ожирение 1-2 степени, что обусловило достоверно значимые различия по антропометрическим показателям (ИМТ, окружность талии, соотношение ОТ/ОБ) по отношению к контролю. Клиническая характеристика контингентов, вошедших в данный фрагмент работы, представлена в табл. 3.2.2.7.

Таблица 3.2.2.7 - Клиническая характеристика пациентов с предиабетом и впервые диагностированным сахарном диабетом 2 типа, Медиана (25;75)

ВДСД 2 типа п=25 Предиабет п=39 Контроль п=21 Межгрупповые различия

1 2 3

Возраст, годы 57 (53; 60) 55 (52; 58) 53 (50; 54) р1-2=0,44 р1-3=0,051 р2-3=0,39

Женский пол 19 (76%) 31 (79%) 16 (76%) р1-2=0,77 р1-3=1,00 р2-3=0,81

ИМТ кг/м2 34 (31; 37) 33 (29; 35) 23 (21; 24) р1-3<0,001 р 1-2= 1,0 р2-3<0,001

Окружность талии, см 108 (100; 114) 100 (93; 108) 75 (70; 78) р1-3<0,001 р1-2=0,23 р2-3<0,001

САД, мм.рт.ст. ДАД, мм.рт.ст. 125 (125; 130) 80 (80; 80) 125 (120; 130) 80 (80; 80) 125 (120; 125) 80 (70; 80) р1-3=0,11 р1-2=0,27 р2-3=1,0 р1-3=0,45 Р1-2=1,0 р2-3=0,21

Установлено, что у пациентов с предиабетом концентрация инсулина в 1,9 раза, ^пептида в 1,8 и HOMA-IR в 2 раза превышали показатели контрольной группы. В то же время индекс HOMA-IR при ВДСД 2 трехкратно превышал контрольные показатели и двукратно группы с предиабетом (табл. 3.2.2.8).

Таблица 3.2.2.8 - Показатели углеводного обмена при предиабете и впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 п=25 Предиабет п=39 Контроль п=21 Межгрупповые различия, p

1 2 3

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 7,2 (6,5; 9,0) 6,1 (5,7; 6,3) 5,2 (4,8; 5,6) pl-2<0,001 pl-з<0,001 p2-з<0,001

HbA1c, % 6,9 (6,4; 7,9) 6,0 (5,8; 6,1) 5,6 (5,5; 5,8) pl-2<0,001 pl-з<0,001 P2-з=0,02

Инсулин, мМЕ/л 14,5 (11,6; 20,7) 14,3 (10,7;19,2) 7,5 (6,3; 9,5) Pl-2=1,0 Pl-з<0,001 p2-з<0,001

С-пептид, нг/мл 2,5 (2,0; 3,21) 2,0 (1,7; 2,7) 1,1 (0,9; 1,3) Pl-2=0,12 Pl-з<0,001 p2-з<0,001

HOMA-IR 5,9 (3,3; 7,8) 3,6 (3,0; 5,3) 1,8 (1,5; 2,1) ^-2=0,01 Pl-з<0,001 P2-з<0,001

Концентрация ОХС у пациентов с предиабетом на 21%, ХС ЛПНП на 31%, ТГ, ХС-ЛПОНП и Апо B на 50%, а интегральный показатель - ХС неЛПВП на 21% превышали контроль (табл. 3.2.2.9).

Таблица 3.2.2.9 - Показатели липидного обмена при предиабете и впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 п=25 Предиабет п=39 Контроль п=21 Межгрупповые различия, p

1 2 3

ОХС, ммоль/л 5,7 (5,3; 6,7) 5,8 (5,1; 6,7) 4,8 (4,7; 5,1) Pl-2=1,0 Pl-з < 0,001 p2-з < 0,001

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,4 (2,9; 3,9) 3,8 (3,0; 4,7) 2,9 (2,6; 3,1) Pl-2=1,0 Pl-з=0,02 p2-з=0,001

1 2 3

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,4 (1,3; 1,6) 1,5 (1,1; 1,7) 1,6 (1,4; 1,7) Р1-2=1,0 р1-3=0,83 Р2-3=0,58

ТГ, ммоль/л 1,6 (1,1; 2,2) 1,4 (1,1; 2,2) 0,7 (0,6; 0,8) Р1-2=1,0 Р1-3<0,01 Р2-3<0,01

ЛПОНП, ммоль/л 0,7 (0,5; 1,0) 0,6 (0,5; 1,1) 0,3 (0,3; 0,4) Р1-2=1,0 Р1-3<0,001 Р2-3<0,001

ХС-неЛПВП, ммоль/л 4,0 (3,5; 5,0) 4,0 (3,5; 5,3) 3,3 (3,1; 3,6) Р1-2=1,0 Р1-3=0,01 Р2-3<0,001

Апо А,ммоль/л 1,7 (1,3; 1,8) 1,5 (1,3; 1,8) 1,6 (1,4; 1,7) Р1-2=1,0 Р1-3=1,0 Р2-3=1,0

Апо В, ммоль/л 1,6 (1,4;1,8) 1,5 (1,3;1,7) 1,0 (0,9;1,1) Р1-2=0,8 Р1-3<0,001 Р2-3<0,001

Подобные изменения выявлены и у пациентов с ВДСД 2 типа, у которых концен-

трация ОХС и ХС-неЛПВП на 19%, а Апо-В в 1,6 раза и ТГ в 2,3 раза превысили контроль. При этом значимых различий описываемых показателей у пациентов с предиабетом и ВДСД 2 типа не обнаружено, за исключением уровня гликемии и концентрации НЬА1с, являющимися в данной ситуации группирующими переменными и НОМА-1Я, свидетельствующие о большей выраженности инсулинорези-стентности у пациентов с ВДСД 2 типа.

Наряду с нарушениями углеводного и липидного спектра у пациентов с пре-диабетом и ВДСД 2 типа отмечены изменения показателей белкового и пуринового обмена (табл. 3.2.2.10 - 3.2.2.11).

Таблица 3.2.2.10 - Показатели белкового обмена при предиабете и впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 Предиабет Контроль Межгрупповые

п=25 п=39 п=21 различия, Р

1 2 3

Общий белок, 74 74 73 межгрупповых

г/л (72;76) (72; 78) (72; 76) различии нет

1 2 3

Альбумины г/л 41 (39; 44) 40 (39; 42) 42 (37; 44) межгрупповых различий нет

альфа1-глобу-лины г/л 2,1 (2,0; 2,4) 2,0 (1,8; 2,2) 1,9 (1,6; 2,0) р1-2=0,17 Р1-З=0,02 Р2-З=0,67

альфа2 -глобулины г/л 9,5 (8,7; 9,7) 9,5 (9,0; 10,2) 9,0 (8,5; 9,5) межгрупповых различий нет

бета1- глобулины г/л 7,8 (6,3; 8,0) 7,5 (6,6; 8,1) 7,0 (6,5; 7,4) межгрупповых различий нет

бета2 -глобулины г/л 4,3 (3,5; 4,8) 4,3 (3,9; 5,1) 3,6 (2,9; 3,9) Р1-2=1,0 Р1-З=0,04 Р2-З=0,001

гамма- глобулины г/л 10,1 (8,9; 11,6) 11,1 (9,3; 12,1) 11,3 (8,9; 13,2) межгрупповых различий нет

Креатинин, ммоль/л 81 (74; 90) 86 (80; 96) 81 (73; 94) межгрупповых различий нет

Мочевина, ммоль/л 5,0 (4,3; 5,9) 5,7 (4,8; 6,3) 4,3 (3,3; 5,0) р1-2=0,27 Р1-З=0,22 Р2-З<0,001

С-реактивный белок, мг/мл 4,9 (2,7; 6,9) 3,2 (2,5; 5,0) 1,7 (1,5; 2,4) Р1-2=0,6 Р1-З<0,001 Р2-З<0,001

При сравнении с контролем в обеих группах установлено увеличение бета2-

глобулинов в 1,2 раза, СРБ - в 1,9 раза при предиабете и в 2,9 раза при ВДСД 2

типа, мочевой кислоты в 1,3 и 1,5 раза соответственно. Также при предиабете и

ВДСД 2 типа выявлено увеличение активности АЛТ на 47% и 76%, а у пациентов

с ВДСД 2 типа и 25-процентное увеличение активности (АСТ).

Таблица 3.2.2.11 - Содержание мочевой кислоты, билирубина, активность тран-саминаз при предиабете и впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 Предиабет Контроль Межгрупповые

n=25 n=39 n=21 различия, p

1 2 3

Мочевая кислота, 339 361 249 Р1-2=1,0

ммоль/л (302; 414) (302; 400) (221; 287) p1-3<0,001

p2-3<0,001

1 2 3

Билирубин, ммоль/л 10,5 (8,7; 12,7) 10,1 (8,3; 12,8) 10,6 (8,1; 12,0) межгрупповых различий нет

Аст, Ед/л 25 (22; 31) 21 (19; 27) 20 (19; 23) р1-2=0,31 р1-3=0,03 р2-3=0,67

Алт, Ед/л 30 (22; 38) 25 (19; 31) 17 (14; 20) р1-2=0,04 р1-3<0,001 р2-3=0,01

Далее проанализированы взаимосвязи между изменениями антропометрических (ОТ, ИМТ) и биохимических показателей (табл. 3.2.2.12).

Таблица 3.2.2.12 - Корреляционные связи между индексом массы тела, объемом талии и биохимическими показателями при предиабете (р<0,05)

Инсулин С-пеп- тид ИОМА-1Я ХС-ЛПВП ТГ АпоА Мочевая кислота АЛТ

ИМТ 0,44 0,50 0,32 -0,37 0,38 - 0,46 0,46

ОТ 0,55 0,56 0,40 -0,49 0,42 -0,39 0,41 0,63

Примечание. «-» - корреляционные связи, не достигшие статистической значимости (р>0.05). Используемые сокращения: ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окруж-ностьталии, ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ - триг-лицериды, АЛТ - аланинаминотрансфераза.

По результатам корреляционного анализа у пациентов с предиабетом установлены связи средней силы между ИМТ, ОТ и концентрацией С-пептида, инсулина, показателем ИОМА-Ж, ТГ, ХС-ЛПВП, мочевой кислоты, АЛТ. При ВДСД 2 типа выявлены связи средней силы прямой направленности между ИМТ и концентрацией инсулина (г=0,46 р<0,05) и обратные с уровнем ИЬА1е (г=-0,46 р<0,05), а в контроле между ИМТ, ОТ и С-пептидом (г=0,44 и г=0,50 р<0,05), ОТ и СРБ (г=0,43 р<0,05). В биохимических показателях при предиабете имелись связи умеренной силы между НЬА1с и СРБ (г=0,32 р<0,05), концентрацией инсулина, С-пептида и ХС-ЛПВП (г=-0,35 р<0,05 в обоих случаях), АЛТ (г=0,42 р<0,05 г=0,46 р<0,05 соответственно), а так же С-пептида и мочевой кислоты (г=0,35 р<0,05). При ВДСД 2

выявлены связи между инсулином, С-пептидом и уровнем мочевой кислоты (г=0,48 p<0,05 г=0,53 p<0,05 соответственно), АСТ (г=0,43 p<0,05 г=0,50 p<0,05), а также в парах С-пептид - ТГ (г=0,53 p<0,05) и АЛТ (г=0,43 p<0,05).

Таким образом, изменения ИМТ и ОТ у пациентов с предиабетом и ВДСД 2 типа сопряжены с повышением концентрации С-пептида, инсулина, HOMA-IR, триглицеридов, мочевой кислоты АЛТ и снижением ХС-ЛПВП, а последних -между собой. Указанные изменения способны осуществлять роль триггера в возникновении других метаболических нарушений и являться связующим звеном процессов атерообразования и усиления тромбогенного потенциала. Для уточнения особенностей состояния гемостаза у пациентов с ранними НУО исследованы ключевые показатели сосудистого, тромбоцитарного и плазменного компонентов.

Полученные данные подтвердили наличие изменений гемостаза обследуемых контингентах. Предиабет характеризуется появлением тенденции к увеличению СОТ, концентрации эндотелина, ФГ и значимым усилением АДФ- и коллаген-ин-дуцированной агрегации тромбоцитов, активности VII фактора, плазминогена. В группе ВДСД 2 типа отмечено статистически значимое увеличение СОТ, повышение концентрации эндотелина, ФГ, активности VII фактора и плазминогена. Снижение активности антитромбина III имелось в обеих группах, однако ни в одном случае не достигло статистической значимости (табл. 3.2.2.13).

Таблица 3.2.2.13 - Показатели гемостаза при предиабете и впервые диагностированном СД 2 типа

Показатель ВДСД 2 Предиабет Контроль Межгрупповые

n=25 n=39 n=21 различия

1 2 3

Тромбоцитарный гемостаз

Тромбоциты х 241 240 260 межгрупповых

106/л (203; 284) (207; 293) (214; 304) различий нет

Средний объем тромбоцитов 8,3 (7,6; 8,6) 8.0 (7,0; 9.0) 7,5 (7,0; 7,9) p1-2=0,25 p1-3=0,007 p2-3=0,25

АДФ - 61,0 67,0 54,0 p1-2=0,85

агрегация, % (58; 66) (67; 72) (44; 64) p1-3=0,09 p2-3=0,002

1 2 3

Коллаген - аг- 59 63 55 p1-2=0,2

регация, % (58; 61) (58; 70) (51; 65) p1-3<0,001 p2-3<0,001

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелин, 0,4 0,2 0,15 p1-2 < 0,001

пмоль/л (0,4; 0,5) (0,1; 0,4) (0,09; 0,2) p1-3<0,001 p2-3 =1,0

Плазменный гемостаз

АЧТВ, с 26,0 27.7 27,7 Межгрупповых

(24,9; 27,7) (25,7; 29,0) (26,2; 30,7) различий нет

ПТВ, с 10,5 10,3 10,7 p1-2=0,14

(10,2; 11,0) (10,0; 10,7) (10,5; 11,1) p1-3=1,0 p2-3=0,01

ФГ, г/л 3,5 3,3 3,1 p1-2=1,0

(3,2; 3,8) (3,0; 4,0) (2,7; 3,7) p1-3=0,02 p2-3=0,06

VII,% 115 113 105 p1-2=1,0

(107; 116) (107; 118) (99,6; 110) p1-3<0,001 p2-3=0,001

AT III, % 107 103 111 Межгрупповых

(96; 115) (93; 115) (103; 124) различий нет

Плазминоген, 100 97 86,0 p1-2=1,0

% (94; 107) (89; 94) (77,0; 91,0) p1-3<0,001 p2-3=0,003

По результатам корреляционного анализа обнаружена сопряженность метаболических и гемостазиологических изменений, направленность и интенсивность которых в изучаемых группах была неоднородной. Так, при предиабете обнаружены связи в парах: число КП и HbAlc (г=0,57, p<0,001), ТГ (г=-0,45, p=0,01), мочевая кислота (i=0,37, p=0,02), ФГ (г=0,35, p=0,03), СРБ (г=0,40, p=0,02); СОТ и ХС-ЛПНП (г=-0,32, p=0,04), СРБ (г=-0,35, p=0,03), ФГ (г=-0,38, p=0,03); коллаген-инду-цированная агрегация - ТГ (г=-0,37, p<0,05), мочевина (г=0,44, p=0,006); активность VII фактора и НЬА1с, АТШ (г=0,36, p<0,05 и г=0,47, p=0,003, соответственно). При ВДСД 2 типа обнаружены связи между концентрацией эндотелина и инсулина, HOMA-IR, АЛТ (г=-0,54, p<0,05, г=-0,40, p=0,05 г=-0,49, p<0,05, соответственно); число КП коррелировало с HOMA-IR (г=-0,43, p=0,04) и АСТ (г=-0,43, p=0,03), активность AT III c АСТ (г=-0,61, p=0,001), а HOMA-IR c АСТ и АЛТ (г=0,41 и г=0,30, p<0,05). В контроле обнаружены связи между эндотелином и инсулином (г=0,68,

p=0,001) С-пептидом (г=0,62, p=0,005), HOMA-IR (г=0,73, p<0,001), ХС-ЛПВП (г=-0,58, p=0,008), коллаген-индуцированной агрегацией (г=-0,46, p=0,045); VII фактором и HbAlc (г=-0,46, p=0,04), AT III (г=0,46, p=0,003).

В целом по результатам данного раздела можно заключить, что предиабету и ВДСД 2 типа наряду с гипергликемией свойственны активация перекисного окисления липидов, наличие субклинического воспаления, атерогенного типа дислипи-демии, диспротеинемии, повышение уровня мочевой кислоты, сопряженных с увеличением антропометрических показателей (ИМТ, ОТ). Принципиальным отличием ВДСД 2 от предиабета является более выраженная инсулинорезистентность и сопряженные c ней печеночно-клеточная и эндотелиальная дисфункции.

Далее исследуемые показатели проанализированы в зависимости от характера ранних НУО - нарушении толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушении гликемии натощак (НГН). Среди пациентов с предиабетом были выделены две группы - в одну вошли пациенты НГН - 16 человек, в другую с НТГ - 23 человека. Группу сравнения составили пациенты с ВДСД 2 типа - 25 человек, контрольную группу - здоровые добровольцы - 21 человек без вредных привычек, признаков метаболически аномального фенотипа и не принимающие никаких медикаментозных прне-паратов. Группы были сопоставимы по полу и возрасту, однако пациенты с НУО имели ИМТ, превышающий показатели контроля: при ВДСД 2, НТГ и НГН на 48%, 39% и 43% соответственно (табл. 3.2.2.14).

Таблица 3.2.2.14 - Клиническая характеристика пациентов с предиабетом и впервые диагностированным СД 2 типа, Медиана (25; 75)

Показатель Впервые Наруше- Наруше- Контроль Межгруп-

выявлен- ние толе- ние гли- n=21 повые

ный СД2 рантности кемии различия

n=25 к глюкозе, n=23 натощак, n=16

1 2 3 4

Возраст, годы 57 56 55 53 р 1-2=1,0

(53; 60 (49; 58) (52; 58) (50; 54) р1-3=1,0 р1-4=0,051 р2-3=1,0 р2-4=1,0 р3-4=1,0

1 2 3 4

Женский пол 19 19 12 16 р1-2=0,57 р1-з=0,94 р 1-4=1,0 р2-з=0,35 р2-4=0,59 рз-4=0,74

Систолическое 125 125 128 125 р1-4=0,2

артериальное (125;130) (120;130) (120;130) (120;125) Р2-4=1,0

давление, р3-4=1,0

мм.рт.ст.

Диастолическое артериальное давление, мм.рт.ст. 80 (80; 80) 80 (80; 80) 80 (80; 83) 80 (70; 80) Р1-4=0,9 Р2-4=1,0 рз-4=0,3

Окружность талии и соотношение окружность талии/окружность бедер группах с НУО также значимо отличались от контроля (рис.3.2.2.6).

Рисунок 3.2.2.6 - Индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ) и соотношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) у пациентов с предиабетом и впервые диагностированным СД 2 типа

В процессе сопоставления показателей в зависимости от типа НУО установлено, что концентрации инсулина, С-пептида и Ноша-1Я не различаются в группах НТГ и НГН и двукратно превышают контрольные показатели (табл. 3.2.2.15).

Таблица 3.2.2.15 - Показатели углеводного обмена пациентов с предиабетом и впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 НТГ НГН, Контроль межгруппо-

п=25 п=23 п=16 п=21 вые различия

1 2 3 4

Глюкоза 7,2 5,7 6,3 5,2 р1-2<0,001

плазмы натощак, ммоль/л (6,5; 9,0) (5,4; 6,1) (6,2; 6,6) (4,8; 5,6) р1-3=0,006 р1-4<0,000 р2-3=0,04 р2-4=0,22 Р3-4,<0,001

НЬА1с, % 6,9 6,1 5,9 5,6 р1-2=0,001

(6,4; 7,9) (5,8; 6,2) (5,8; 6,0) (5,5; 5,8) р1-3=0,001 р1-4<0,001 р2-3=0,04 р2-4=0,03 р3-4=0,46

Инсулин, мМЕ/л) 14,5 (11,6; 20,7) 14,1 (11,7; 19,0) 14,8 (10,6; 19,6) 7,5 (6,3; 9,5) р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001

С-пептид, 2,5 2,0 2,1 1,1 р1-2=0,27

нг/мл (2,0; 3,1) (1,8; 2,5) (1,5; 3,0) (0,9; 1,3) р1-3=0,48 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001

НОМА-ТЯ 5,9 3,5 3,9 1,8 р1-2=0,27

(3,3; 7,8) (3,0; 4,9) (2,9; 5,4) (1,5; 2,1) р1-3=0,61 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,000

Концентрация ОХС на 23% (обе группы с предиабетом), ХС ЛПНП на 28% и

34%, Апо В на 40% и 50%, ТГ на 86% и 114% при НТГ и НГН соответственно, отличались от группы контроля (табл. 3.2.2.16). При этом значимых изменений в показателях ЛПВП у пациентов с НУО не обнаружено. Наиболее выраженные изменения углеводного и липидного обмена обнаружены при ВДСД 2, где зарегистрировано повышение С- пептида в 2,3 раза, Нота-1Я в 3,3 раза, Апо В в 1,6 раза, ТГ в 2,3 раза по сравнению с контрольной группой. В параметрах белкового спектра отмечено повышение бета2-глобулинов при НТГ и уровня мочевины в группах пациентов с НТГ и НГН в 1,3 раза.

Таблица 3.2.2.16 - Показатели липидного спектра пациентов с предиабетом и впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа, Медиана (25; 75)

ВДСД 2 п=25 НТГ п=23 НГН п=16 Контроль п=21 Межгрупповые различия

1 2 3 4

ОХС, ммоль/л 5,7 (5,3; 6,7) 5,9 (5,2; 6,7) 5,8 (4,5; 6,7) 4,9 (4,7; 5,1) р1-4<0,001 р2-4<0.001 Р3-4 =0,03

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,4 (2,9; 3,9) 3,7 (3,0; 4,8) 3,9 (3,1; 4,5) 2,9 (2,6; 3,1) Р1-4 =0,035 Р2-4 =0,002 Р3-4 =0,006

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,4 (1,3; 1,6) 1,5 (1,1; 1,7) 1,5 (1,1; 1,6) 1,6 (1,4; 1,7) Р3-4 >0,05 Р3-4 >0,05 Р3-4 >0,05

Триглице- риды, ммоль/л 1,6 (1,1; 2,2) 1,3 (1,1; 2,4) 1,5 (1,0; 2,1) 0,7 (0,6; 0,8) Р1-4<0,001 Р2-4<0,001 Р3-4<0,001

ЛПОНП, ммоль/л 0,7 (0,5; 1,0) 0,6 (0,5; 1,1) 0,7 (0,4; 1,0) 0,3 (0,3; 0,4) Р1-4<0,001 Р2-4<0,001 Р3-4<0,001

Апо А, ммоль/л 1,7 (1,3; 1,8) 1,4 (1,3; 1,7) 1,6 (1,5; 1,8) 1,6 (1,4; 1,7) различий нет

Апо В, ммоль/л 1,6 (1,4; 1,8) 1,4 (1,3; 1,6) 1,5 (1,2; 1,9) 1,0 (0,9; 1,1) Р1-4<0,001 Р2-4<0,001 Р3-4<0,001

Билирубин, ммоль/л 10,5 (8,7; 12,7) 10,4 (8,8; 14,2) 9,6 (7,7; 12,0) 10,6 (8,1; 12,0) различий нет

АСТ, Ед/л 25 (22; 31) 21,5 (19; 26) 21 (19; 27) 20 (19; 23) Р1-2>0,05 Р1-3>0,05 Р1-4=0,07 Р2-4=1,0 Р3-4=1,0

АЛТ, Ед/л 30 (22; 38) р1-4=0,008 25,0 (18; 31) Р2-4=0,1 24,0 (21; 31) Р3-4=0,08 17,0 (14; 20) Р1-2>0,05 Р1-3>0,05 Р1-4=0,008 Р2-4=0.1 Р3-4=0.08

Во всех группах выявлено повышение концентрации С-реактивного белка - в 1,6 раз при НГН, в 2,2 при НТГ и в 2,9 раз при СД 2, а также мочевой кислоты в 1,4 и 1,5 раза (рис. 3.2.2.7).

А

Б

Рисунок 3.2.2.7 - Концентрация С-реактивного белка (А) и мочевой кислоты (Б) у пациентов с предиабетом и случайно выявленным СД 2 типа

Концентрация перекисей и общий антиоксидантный статус у пациентов с ранними НУО также превышали контрольные показатели и значимо не различались между собой (рис. 3.2.2.8).

2000 1800 1600

ÜÜ 1400

0

1 1200 о 1000

800 600 400 200

Q. 1=

400

ц 380

ja

Ц О 360

?

340

о > 320

н

CD 1— 300

О

>s п 280

I

1т 260

го

Cl ^ 240

о

о s 220

< 200

180

СД

НТГ

НГН Контроль

СД

НТГ

НГН Контроль

А

Б

Рисунок 3.2.2.8 - Концентрация перекисей (А) и общий антиоксидантный статус (Б) у пациентов с предиабетом и впервые диагностированном СД 2 типа

Межгрупповое сопоставление других биохимических показателей у пациентов с различными типами НУО существенных различий не выявило, за исключением Homa-IR, превышение которого при ВДСД 2 отмечено в 1,5 и 1,9 раз по отношению к НТГ и НГН. Также при ВДСД 2 отмечено 76-процентное значимое увеличение активности аланинаминотрансферазы, имеющей на стадиях предиабета лишь тенденцию к повышению.

Для определения особенностей и характера влияния измененных параметров метаболизма на гемостаз проанализированы показатели отдельных его компонентов в зависимости от типа НУО. Согласно полученным данным изменения гемостаза имели место во всех трех группах пациентов с ранними НУО. Однако вовлеченность тех или иных его звеньев в разных группах оказалась неоднотипной (рис. 3.2.2.9). Так, в группе пациентов с НГН выявлено значимое увеличение коллаген-индуцированной агрегации КП, активности VII фактора, повышение концентрации плазминогена, укорочение ПТВ и появление тенденции к увеличению среднего объема КП, усилению АДФ-индуцированной агрегации. У пациентов с НТГ наряду с достоверным увеличением активности VII фактора, коллаген-индуцированной агрегации, повышения концентрации плазминогена усиление АДФ-индуцированной агрегации приобрело статистически значимый характер. В группе ВДСД 2 отмечено значимое увеличение СОТ, повышение концентрации эндотелина, VII фактора и плазминогена. Снижение активности антитромбина III и повышение концентрации ФГ имелось во всех группах, однако ни в одном случае не достигло статистической значимости.

1,4 1,2

iE 1,0 .0

° 0,8

1 0,6 ц

(D

5 0,4

Cl

^ 0,2

0,0 -0,2

13

-& 12

m" О

О

ю

о ср

<D fi Ю О

I

cl

(U ср

и

11

10

СД

НТГ НГН Контроль

СД

НТГ НГН Контроль

А

Б

85 80 75 f 70

а

S3 65

&

É 60

й

J 55

50

45 40

100 90 80 70

о?

е 60

ci <

50 40 30 20

СД

НТГ НГН Контроль

СД

НТГ НГН Контроль

9

8

7

6

В

Г

140 130 120

as

-& 110

>

100 90 80

150

140

130

120

I

S

Ю 110

О

1— s 100

1—

<

90

80

70

СД НТГ НГН Контроль

Д

СД НТГ НГН Контроль

Ж

13,5 13,0 12,5 12,0 11,5 11,0 10,5 10,0 9,5 9,0

150 140 130 120 110

I 100

о

CD Ц

1=

90 80 70 60 50

СД НТГ НГН Контроль

Е

СД НТГ НГН Контроль

З

Рисунок 3.2.2.9 - Концентрация эндотелина (А) и средний объем тромбоцитов (Б), коллаген- и АДФ-индуцированная агрегация (В, Г), активность VII фактора (Д), протромбиновое время (Е), активность антитромбина III (Ж) и плазмино-гена (З) у пациентов с предиабетом и впервые диагностированном СД 2 типа

В процессе проведения корреляционного анализа установлено наличие связей средней силы между ИМТ и концентрацией С-пептида во всех контингентах обследованных, дополняющихся на стадии НГН связью с СРБ, на стадии НТГ - с инсулином, АЛТ и антиоксидантным статусом, при ВДСД 2 - прямыми с инсулином и

обратными с HbAlc. Окружность талии также коррелировала у здоровых с уровнем С-пептида, СРБ; на стадии НГН - с С-пептидом, инсулином, HOMA-IR, АЛТ, на стадии НТГ - с С-пептидом, инсулином, АЛТ. Однако при ВДСД 2 корреляционных связей ОТ с маркерами гиперинсулинизма, инсулинорезистентности, субклинического воспаления антиоксидантного статуса обнаружено не было. У данного контингента по результатам корреляционной матрицы выявлена связь между соотношением ОТ/ОБ и концентрацией гликемии натощак и HbAlc (рис. 3.2.2.10, табл. 3.2.2.17). В остальном при сопоставлении параметров метаболизма и гемостаза в анализируемых группах отмечена разнородность. Так, в контроле установлены достаточно тесные прямые связи в парах: концентрация инсулина - АЛТ; АОС - АСТ, эндотелин и инсулин; HOMA-IR - эндотелин; С-пептид-эндотелин и антитромбин III; интенсивность АДФ-агрегации -ХС-ЛПНП и Апо-Б; АЧТВ и ХС-ЛПНП и обратные: ХС-ЛПВП и инсулин, HOMA-IR; СРБ и Апо-А; эндотелин и ХС-ЛПВП; VII фактор и HbA1; числом КП и ОХС, а также их средний объем и ХС-ЛПВП, АДФ-агрегация и концентрация билирубина, коллаген-индуцированная агрегация и ОХС; АЧТВ и ИМТ; АЧТВ и С-пептид; ПТВ/МНО и ИМТ, инсулин, С-пептид, билирубин. У пациентов с НГН отмечена связь между С-пептидом и АЛТ, СРБ; инсулином и АЛТ, СРБ; HOMA-IR и АЛТ; антитромбином III и билирубином; АЧТВ и гликированным гемоглобином; АЧТВ и альбумином; ПТВ/МНО и билирубином и обратные между числом КП и концентрацией триглицеридов/ХС-ЛПОНП, их средним объемом, АДФ-индуцированной агрегации и концентрацией мочевой кислоты. На стадии НТГ выявлено взаимоотношение между С-пептидом и АОС; СРБ и ФГ, HbAlc; АОС, натощаковой гликемией, HbAlc и уровнем мочевой кислоты; гликированным гемоглобином и Апо-А, СРБ; фибриногеном и АпоБ, С-реактивным белком; антитромбином III и ХС-ЛПВП, Апо B, а также с числом тромбоцитов и концентрацией глюкозы, HbA^ и обратные между плазминогеном и HOMA-IR; с активностью антитромбина III и мочевой кислотой.

При ВДСД 2 обнаружены связи С-пептида с АЛТ/АСТ, триглицеридами/ХС-ЛПОНП, концентрацией мочевой кислоты, антиоксидантным статусом; инсулина с АСТ, концентрацией мочевой кислоты, состоянием антиоксидантного статуса;

НОМА-1Я с активностью АСТ, антиоксидантного статуса; С-реактивного белка и фибриногена, АЛТ, перекисей; гликемии натощак и ОХС, гликированного гемоглобина; эндотелина и перекисей, АСТ; плазминогена и перикисей; числа тромбоцитов и состояния перикисного окисления липидов и обратные - в парах: эндоте-лин - ХС-ЛПВП; инсулин, антитромбин III - Апо-Б; число кровяных пластинок -ИМТ, объем талии, НОМА-Ж, АСТ, коллаген-индуцированная агрегация и НОМА-1Я.

Таким образом, изменения антропометрических показателей у здоровых и пациентов с ранними стадиями НУО сопряжены с повышением концентрации С-пеп-тида, инсулина, с образованием свободных радикалов, развитием субклинического воспаления, формированием инсулинорезистентности. Данные изменения сочетаются с рядом метаболических нарушений и инициируют биохимические реакции с расширением спектра метаболических расстройств, модифицирующих состояние отдельных компонентов системы гемостаза на стадиях НГН, НТГ и ВДСД 2 типа.

Впервые диагностированный СД2

С-пептид, Инсулин, НЬА1с(-)

Нарушение толерантности к глюкозе

С-пептид, инсулин, АЛТ, Антиоксидантный статус

Нарушение гликемии натощак

С-пептид, С-реактивный белок

Здоровые

С-пептид

А

Впервые диагностированный СД2

Глюкоза, НЬА1с(-)

Нарушение толерантности к глюкозе

С-пептид, инсулин, АЛТ

Нарушение гликемии натощак

С-пептид, инсулин, НОМА-ТЯ, АЛТ

Здоровые

С-пептид, СРБ

Б

Рисунок 3.2.2.10 - Значимые корреляционные связи между индексом массы тела (А), окружностью талии (Б) и биохимическими показателями у здоровых и пациентов ранними нарушениями углеводного обмена (НТГ, НГН, ВДСД 2 типа). Используемы сокращения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, ОТ/ОБ - соотношение окружности талии и объема бедер, НОМА-ТЯ - индекс инсулинорезистентности, НЬА1с - гликированный гемоглобин

Таблица 3.2.2.17 - Корреляционные связи между антропометрическими показателями, параметрами метаболизма и гемостаза при предиабете и впервые диагностированном СД 2 типа

Контроль НГН НТГ ВДСД 2

1 2 3 4

ИМТ-окружность талии 0,60 р =0,048 0,77 р<0,001 0,61 р=0,002 0,56 р=0,001

ИМТ-С-пептид 0,44 р=0,004 0,61 р=0,02 0,50 р=0,02 0,36 р=0,05

ИМТ-Инсулин - - 0,53 р=0,01 0,46 р=0,02

ИМТ-С-реактивный белок - 0,50 р=0,05 - -

ИМТ-АЛТ - - 0,46 р=0,03 -

ИМТ-АОС - - 0,47 р=0,02 -

ИМТ-ИЬЛ1с - - - -0,46 р=0,02

ИМТ-Альбумин - - -0,57 р=0,008 -

ОТ-С-пептид 0,51 Р=0,02 0,65 Р=0,009 0,53 р=0,01 -

ОТ-Инсулин - 0,54 Р=0,03 0,60 р=0,002 -

ОТ-ИОМЛ-Ш. - 0,53 Р=0,04 - -