Поздние осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Скворцова Юлия Валериевна

• Скворцова Юлия Валериевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Скворцова Юлия Валериевна

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................5

Актуальность проблемы................................................................................5

Цель исследования.......................................................................................7

Задачи исследования....................................................................................7

Научная новизна..........................................................................................7

Практическое значение.................................................................................8

Основные положения, выносимые на защиту......................................................9

Внедрение результатов работы в практику.......................................................10

Апробация результатов исследования.............................................................11

Структура и объем диссертации.....................................................................12

ГЛАВА 1. ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Незлокачественные осложнения.....................................................................13

1.1.1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина».................................13

1.1.2. Поздние неинфекционные поражения легких.............................................40

1.1.3. Патология эндокринной системы............................................................55

1.1.4. Снижение костной минеральной плостности и аваскулярные некрозы............76

1.1.5. Патология нервной системы..................................................................89

1.1.6. Сердечно-сосудистая патология............................................................110

1.1.7. Нарушения со стороны других органов и систем.......................................121

1.2. Злокачественные осложнения.......................................................................130

1.2.1. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание.....................130

1.2.2. Вторичные солидные опухоли...............................................................142

1.2.3. Вторичные гемобластозы.....................................................................156

1.2.4. Заключение......................................................................................160

1.3. Треосульфан-содержащие режимы кондиционирования.....................................161

1.4. Психосоциальные проблемы........................................................................164

1.5. Заключение.............................................................................................166

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................168

2.1. Критерии отбора и процедура сбора данных....................................................168

2.2. Характеристика программ трансплантации.....................................................169

2.3. Общая характеристика пациентов.................................................................184

2.4. Методы обследования пациентов..................................................................187

2.5. Оценка поздних осложнений........................................................................188

2.6. Статистический анализ и определение событий................................................190

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА И ОЦЕНКА ТЕРАПИИ ПОЗДНИХ НЕЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ................................................192

3.1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»........................................193

3.1.1. Характеристика пациентов...................................................................193

3.1.2. Кумулятивные риски развития..............................................................197

3.1.3. Терапия и ее исходы...........................................................................216

3.1.4. Обсуждение.....................................................................................221

3.1.5. Описание клинических случаев............................................................226

3.2. Поздние неинфекционные поражения легких...................................................233

3.2.1. Характеристика пациентов..................................................................233

3.2.2. Кумулятивные риски развития..............................................................235

3.2.3. Терапия и ее исходы...........................................................................243

3.2.4. Обсуждение.....................................................................................244

3.2.5. Описание клинических случаев............................................................245

3.3. Патология эндокринной системы..................................................................254

3.3.1. Патология репродуктивной системы......................................................254

3.3.2. Патология щитовидной железы............................................................266

3.3.3. Нарушения роста и физического развития...............................................274

3.3.4. Метаболический синдром....................................................................279

3.3.5. Обсуждение.....................................................................................280

3.4. Нарушения костной минеральной плотности и аваскулярные некрозы..................281

3.4.1. Характеристика пациентов..................................................................281

3.4.2. Кумулятивные риски развития..............................................................282

3.4.3. Терапия и ее исходы...........................................................................289

3.4.4. Аваскулярные некрозы костей..............................................................289

3.4.5. Обсуждение.....................................................................................291

3.5. Патология нервной системы........................................................................293

3.5.1.Патология центральной нервной системы и психоневрологические нарушения.293

3.5.2. Вторичная эпилепсия..........................................................................298

3.5.3. Патология периферической нервной системы...........................................301

3.5.4. Обсуждение.....................................................................................305

3.6. Сердечно-сосудистая патология....................................................................307

3.6.1. Характеристика пациентов со вторичной кардиомиопатией.........................308

3.6.2. Риски развития вторичной кардиомиопатии.............................................309

3.6.3. Терапия вторичной кардиомиопатии и ее исходы.......................................312

3.6.4. Обсуждение.....................................................................................312

3.7. Осложнения со стороны других органов и систем.............................................312

3.7.1. Патология желудочно-кишечного тракта.................................................313

3.7.2. Патология моче-половой системы.........................................................313

3.7.3. Патология органов зрения....................................................................314

3.7.4. Патология ЛОР-органов и полости рта...................................................314

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ РИСКА И ОЦЕНКА ТЕРАПИИ ПОЗДНИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ................................................316

4.1. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание............................316

4.2. Вторичные солидные опухоли......................................................................328

4.3. Вторичные гемобластозы............................................................................337

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК С БУСУЛЬФАН- И ТРЕОСУЛЬФАН-СОДЕРЖАЩИМИ МИЕЛОАБЛАТИВНЫМИ РЕЖИМАМИ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ...............................................................345

5.1. Характеристика пациентов..........................................................................345

5.2. Пациенты со злокачественными заболеваниями................................................346

5.2. Пациенты с незлокачественными заболеваниями..............................................362

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И СОЦИАЛЬНУЮ АДАПТАЦИЮ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ...............................................................365

6.1. Медико-статистические характеристики отдаленных результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков...............365

6.2. Социальная адаптация детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.................................................................376

ГЛАВА 7. ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................379

7.1. Выводы...................................................................................................379

7.2. Практические рекомендации........................................................................382

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ...........................384

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.......................................391

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................394

ПРИЛОЖЕНИЯ................................................................................................440

А. Алгоритмы мониторинга, диагностики и лечения поздних осложнений аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков...............440

Б. Макет базы данных для мониторинга развития, течения и терапии поздних осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...........................488

БЛАГОДАРНОСТИ...........................................................................................492

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поздние осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков»

Актуальность проблемы

В настоящее время трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является актуальным и зачастую единственным способом излечения многих заболеваний, ранее абсолютно фатальных. К ним относятся как злокачественные заболевания, так и незлокачественные болезни - нарушения обмена веществ, первичные иммунодефициты, различные виды недостаточности кроветворения и многие другие. За последние годы существенно улучшилась общая выживаемость. Так, общая 10-летняя выживаемость пациентов с острыми лейкозами, лимфомами, миелодиспластическим синдромом в настоящее время составляет 80-90% при условии сохранения ремиссии в первые 2-5 лет после ТГСК [717; 400], у больных тяжелой апластической анемией она достигает 90% [401]. Трехлетняя выживаемость детей с первичными иммунодефицитами варьирует от 80 до 90% [97; 241]. Благодаря аллогенной ТГСК стало возможным продление жизни и улучшение ее качества пациентам с врожденными нарушениями обмена веществ, такими как мукополисахаридозы, адренолейкодистрофия, метахроматическая лейкодистрофия [205]. Больные рефрактерными острыми лейкозами получают единственный шанс достижения клинико-гематологической ремиссии и выживания благодаря аллореактивному эффекту ТГСК и проведению клеточной терапии в посттрансплантационном периоде [575]. В последние десятилетия все чаще проводятся аллогенные ТГСК, альтернативные родственной совместимой трансплантации, -от неродственных доноров при отсутствии HLA-совместимых сиблингов, трансплантации пуповинной крови, гаплоидентичные ТГСК от одного из родителей при неэффективном поиске неродственного донора c использованием новых технологий Т-клеточной деплеции [359; 661; 503; 380]. Ежегодно по всему миру выполняется более 80 тысяч ТГСК (данные Международной программы доноров костного мозга - National Marrow Donor Program). Однако, аллогенная ТГСК - достаточно «тяжелый» метод лечения, имеющий большое количество как ранних, так и поздних осложнений. Современная сопроводительная терапия позволяет большинству больных пережить ранний посттрансплантационный период - ранняя летальность, не связанная с рецидивами, снизилась с 20-40% в 90-х годах до 5-10% в 2012 г. [492; 648], а 100-дневная летальность после аллогенной ТГСК со сниженной токсичностью кондиционирования у детей и подростков не превышает 3% [569]. В связи с этим возрастает количество пациентов, переживших ТГСК и имеющих отдаленные последствия лечения. Теперь задачей является не только эрадикация основного заболевания и борьба с острой токсичностью лечения, но и восстановление всех показателей здоровья, включая физические,

психологические показатели, качество жизни, социальную адаптацию. Поздние осложнения (ПО), возникающие после 100-го дня после ТГСК и далее без ограничения во времени, существенно влияют на ТГСК-ассоциированную заболеваемость и смертность [73; 669]. Две трети пациентов после ТГСК имеют по меньшей мере одно хроническое заболевание к 10 годам после ТГСК, а риск развития жизнеугрожающего состояния достигает 41% к 10 годам после ТГСК [638; 637]. Множественные поздние эффекты, касающиеся любых органов и систем, нарушают физическое и психологическое состояние детей и подростков, качество жизни, интеграцию в семье и социальную адаптацию и имеют тенденцию накопления с годами. Режимы кондиционирования, а также наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) играют ключевую роль в развитии данных осложнений.

Все ПО аллогенной ТГСК разделяют на незлокачественные (хроническая РТПХ, патология эндокринной системы, нарушения костного минерального обмена, кардиологические и неврологические осложнения и др.) и злокачественные (посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром, вторичные гемобластозы и солидные опухоли). В нашей стране данная проблема практически не исследована, отсутствуют однозначные алгоритмы наблюдения пациентов после ТГСК, диагностики и лечения поздних эффектов.

Наблюдение, диспансеризация детей после аллогенной ТГСК в России развиты недостаточно вследствие совокупности причин: выписка пациентов на амбулаторное наблюдение по месту жительства, где не накоплен опыт местных специалистов в отношении ведения данной категории больных, отсутствие центров реабилитации для детей после ТГСК, затруднения с госпитализацией больных, требующих стационарного лечения вследствие тяжести осложнений (ограниченность койко-ресурсов отделений трансплантации костного мозга), дефицит научной базы по анализу данных осложнений и разработке протоколов ведения пациентов. Большие затруднения вызывают диагностика и лечение хронической РТПХ, возникающей на поздних сроках после ТГСК и неминуемо приводящей к инфекционным проблемам вследствие активной комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Требуется проведение анализа частоты возникновения и структуры ПО аллогенной ТГСК, разработка эффективных методов мониторинга, диагностики, совместного ведения смежными специалистами. Данная проблема в России исследуется впервые и является чрезвычайно актуальной для общего здоровья населения в условиях возрастания количества аллогенных ТГСК в нашей стране.

Цель исследования - улучшить отдаленные результаты аллогенных ТГСК у детей и подростков с помощью разработки и внедрения оптимизированной программы мониторинга, диагностики, профилактики и терапии ПО.

Задачи исследования

1. Провести комплексный анализ частоты встречаемости и структуры ПО аллогенных ТГСК у детей и подростков.

2. Выявить факторы риска развития, а также оценить существующие методы профилактики, диагностики и лечения следующих ПО аллогенных ТГСК:

1) хронической РТПХ;

2) поздних неинфекционных поражений легких;

3) патологии эндокринной системы;

4) остеопении/остеопороза и аваскулярных некрозов костей;

5) патологии нервной системы;

6) патологии сердечно-сосудистой системы;

7) вторичных злокачественных заболеваний.

3. Провести сравнительный анализ ПО аллогенной ТГСК у детей и подростков,

получивших треосульфан- и бусульфан-содержащие миелоаблативные режимы кондиционирования.

4. Определить влияние ПО на выживаемость и социальную адаптацию пациентов после аллогенных ТГСК.

5. Оптимизировать стратегию профилактики и лечебно-реабилитационных мероприятий в отношении ПО аллогенных ТГСК у детей и подростков с помощью разработки соответствующих алгоритмов.

6. Разработать проспективную унифицированную базу данных для мониторинга развития, течения и терапии ПО аллогенных ТГСК у детей и подростков.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации (РФ) на большом клиническом материале и с длительной прослеженностью проведен анализ частоты возникновения и структуры широкого спектра ПО аллогенных ТГСК в педиатрической популяции.

Впервые в РФ осуществлена оценка частоты, степени тяжести, качества профилактики и терапии хронической РТПХ, патологии эндокринной системы и репродуктивной функции, нарушений костного минерального обмена, кардиоваскулярной патологии, неврологических осложнений, поздних неинфекционных поражений легких, а также вторичных

злокачественных заболеваний после ТГСК, включая посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛПЗ), вторичные солидные опухоли, и вторичные гемобластозы. Показано, что наиболее частым ПО является хроническая РТПХ, которая в свою очередь влияет на развитие комплекса других отсроченных эффектов.

Выявлены основные факторы риска развития ПО - трансплантации от неродственного донора, миелоаблативное кондиционирование с высокими дозами алкилирующих препаратов, предшествующая острая РТПХ ГГ-ГУ стадии, длительная иммуносупрессивная терапия (ИСТ), что позволяет стратифицировать больных на группы повышенного риска с соответствующей необходимостью проведения тщательного планового мониторинга.

Впервые проведена сравнительная оценка ПО аллогенных ТГСК у детей и подростков, получивших треосульфан и бусульфан в режиме кондиционирования. Показано, что треосульфан-содержащий режим кондиционирования позволяет нивелировать риск развития гипергонадотропного гипогонадизма и снижает частоту других ПО.

Впервые дана оценка терапии ПО у детей и подростков после аллогенной ТГСК. Продемонстрированы высокие показатели 10-летней общей выживаемости пациентов с хронической РТПХ и поздними неинфекционными поражениями легких.

В исследовании впервые показано, что наибольшее влияние на выживаемость и не связанную с рецидивами летальность детей и подростков после аллогенной ТГСК имеют такие ПО, как вторичные злокачественные заболевания, поздние неинфекционные поражения легких и хроническая экстенсивная РТПХ.

Впервые продемонстрировано выраженное снижение риска рецидивов у пациентов, получивших аллогенную ТГСК по поводу злокачественных заболеваний и имеющих хроническую РТПХ.

Настоящая работа впервые в РФ рассматривает влияние ПО на социальную адаптацию детей и подростков после аллогенной ТГСК.

Практическая значимость работы

В работе на основании анализа структуры, частоты и факторов риска развития ПО у детей после аллогенной ТГСК разработаны научно-обоснованные применимые для условий РФ алгоритмы клинико-лабораторной и инструментальной диагностики каждой группы данных осложнений, выявлены критерии, позволяющие относить пациентов в группу высокого риска развития поздних эффектов.

На основании анализа диагностики и терапии детей с ПО аллогенной ТГСК разработана стратегия выбора спектра диагностических мероприятий и рациональной схемы лечения, а также схема мониторинга результатов терапии.

Разработаны и внедрены в практику руководства для врачей по наблюдению и обнаружению ранних симптомов, осуществлению адекватной сопроводительной терапии для пациентов и их семей, а также по мониторингу, раннему выявлению и правильной интерпретации осложнений. Разработаны схемы резюме историй заболевания с указанием факторов риска развития отдаленных эффектов ТГСК для пациентов. Адаптированы шкалы оценки поражения различных органов и систем для детей с хронической РТПХ.

Алгоритмы мониторинга, диагностики и лечения ПО аллогенной ТГСК, а также логистические схемы и шкалы оценки поражения органов и соматического статуса представлены в Приложении А.

Предложены планы сотрудничества со смежными специалистами, обоснована необходимость мультидисциплинарного подхода в осуществлении диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий для детей с различными ПО аллогенной ТГСК.

Впервые в РФ создана комплексная проспективная база данных наблюдения, диагностики и лечения ПО у детей и подростков после аллогенных ТГСК. Ознакомиться с макетом базы можно в Приложении Б.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ПО аллогенной ТГСК у детей и подростков являются частой и актуальной проблемой, определяющей заболеваемость и снижение качества жизни пациентов в посттрансплантационном периоде. Развитие ассоциированной с ТГСК патологии какого-либо органа или системы, а также их сочетаний в отсроченном периоде после ТГСК происходит у большинства реципиентов аллогенной ТГСК (74%).

2. В структуре ПО аллогенной ТГСК у детей и подростков доминирует хроническая РТПХ (46,4%). На втором месте находится патология эндокринной системы и репродуктивной сферы (32,5%). Реже всего встречаются вторичные злокачественные заболевания (2,8%), но они являются жизнеугрожающими состояниями.

3. Основными факторами, определяющими развитие поздних эффектов аллогенной ТГСК у детей и подростков и позволяющими стратифицировать реципиентов аллогенной ТГСК на группы риска, являются: трансплантации от неродственного донора, миелоаблативное кондиционирование с высокими дозами алкилирующих препаратов, предшествующая острая РТПХ ГГ-ГУ стадии, длительная иммуносупрессивная терапия.

4. Наличие такого ПО, как хроническая РТПХ, предрасполагает к развитию отсроченной патологии со стороны органов дыхания, эндокринной системы, костного минерального обмена, желудочно-кишечного тракта, периферической нервной системы, глаз и полости рта.

5. У пациентов, получивших треосульфан в составе режима кондиционирования, отмечено снижение частоты и изменение структуры ПО по сравнению с больными, получившими бусульфан-содержащее кондициционирование. Выявлено снижение частоты и выраженности эндокринных нарушений, органической патологии центральной нервной системы, вторичной кардиомиопатии, что позволяет говорить об улучшении отдаленных результатов аллогенных ТГСК с миелоаблативными треосульфан-содержащими режимами кондиционирования.

6. Наибольшее влияние на общую и бессобытийную выживаемость детей и подростков после аллогенной ТГСК среди всего спектра ПО оказывают экстенсивная хроническая РТПХ, поздние неинфекционные поражения легких и вторичные злокачественные заболевания.

7. Аллореактивный эффект хронической РТПХ после аллогенной ТГСК у детей и подростков с неоплазиями нивелирует риск развития рецидива основного заболевания, при этом показано улучшение 10-летней общей выживаемости.

8. Существующие методы мониторинга, профилактики и лечения ПО позволяют пациентам, прожившим минимум 1 год после аллогенной ТГСК, достичь общей выживаемости 81% и бессобытийной выживаемости 76,1% к 10 годам после ТГСК. На фоне направленных терапевтических вмешательств у двух третей детей и подростков с ПО возникают улучшение и стабилизация клинического состояния.

9. Наличие любого ПО аллогенной ТГСК приводит к нарушению социальной адаптации у 38% детей и подростков.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования и практические рекомендации, выработанные на основании проведенного исследования, используются в работе отделений: трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 1 (заведующая отделением - к.м.н. Л.Н. Шелихова), трансплантации гемопоэтических стволовых клеток № 2 (заведующий отделением - д.м.н. Д.Н. Балашов), кратковременного лечения (заведующий отделением - А.В. Пшонкин), консультативно-диагностического отделения (заведующая отделением - к.м.н. М.Е. Лохматова), лечебно-реабилитационного научного центра «Русское поле» (директор центра -к.м.н. А.Ф. Карелин), боксированного отделения детской гематологии/онкологии (заведующая

отделением - к.м.н. Л.А. Хачатрян), отделения онкогематологии (заведующая отделением -д.м.н. Н.В. Мякова), отделения подростков и молодых взрослых (заведующий отделением -к.м.н. Д.В. Литвинов), реанимации и интенсивной терапии (заведующий отделением - к.м.н. И.Г. Хамин), клинической психологии (заведующая отделением - А.Е. Хаин), лучевой терапии (заведующий отделением - к.м.н. А.В. Нечеснюк), лучевой диагностики (заведующая отделением - к.м.н. Г.В. Терещенко), ультразвуковой диагностики (заведующая отделением -к.м.н. Е.В. Феоктистова), функциональной диагностики (заведующая отделением - к.м.н. Е.А. Тихомирова); лабораторий: патоморфологии (заведующий лабораторией - к.м.н. Д.М. Коновалов), цитогенетики и молекулярной генетики (заведующая лабораторией - к.м.н. Ю.В. Ольшанская), молекулярной биологии (заведующая лабораторией - к.м.н. Е.В. Райкина), физиологии и патологии стволовых клеток (заведующая лабораторией - д.б.н. Е.Ю. Осипова), клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией - к.м.н. С.А. Плясунова) Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ); отделений трансплантации костного мозга и дневного стационара гематологического и онкологического профиля ФГБУ «Российская детская клиническая больница» («РДКБ») МЗ РФ; в работе региональных центров детской гематологии/онкологии, осуществляющих совместное ведение пациентов с поздними осложнениями после аллогенной ТГСК со специалистами ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ.

На основании материалов, изложенных в работе, созданы и внедрены в практику работы ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ апробационные протоколы лечения хронической РТПХ и ПО аллогенной ТГСК; разработаны и опубликованы методические рекомендации для врачей-гематологов, педиатров и смежных специалистов.

Апробация результатов исследования

Материалы и основные положения диссертации представлены в докладах на национальных и международных конференциях (постерный доклад в 2005 г. на Евроконференции по РТПХ, Сесимбра, Португалия; устная презентация в 2007 г. на Европейской школе гематологов, посвященной вопросам ТГСК у детей, Генуя, Италия; устная презентация в 2008 г. на Школе Европейского сообщества по трансплантации костного мозга, Загреб, Хорватия; постерный доклад в 2008 г. на конференции «Magic Bullets», Нюрнберг, Германия), обсуждены на международной конференции по поздним осложнениям терапии онкогематологических заболеваний у детей (2011 г., Амстердам, Голландия), доложены и обсуждены на Межрегиональных совещаниях Национального общества детских гематологов и

онкологов (Москва, РФ, 2012 и 2015 гг.); представлены в качестве лекционного материала в клинике St. Jude Research Hospital (США, Мемфис) в 2010 г., в клинике Great Ormond Street Hospital (Великобритания, Лондон) в 2013 г.; опубликованы в качестве методических рекомендаций в Российском журнале детской гематологии и онкологии (2015 г.); приняты в качестве абстракта и постерного доклада на 44-й ежегодный Европейский Конгресс общества по трансплантации клеток крови и костного мозга (EBMT, European Society for Blood and Marrow Transplantation).

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ.

По результатам исследования опубликовано 46 научных печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных в перечне ВАК, - 28.

Диссертация апробирована на совместной Научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ 23 января 2018 г.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, заключения по каждому разделу, выводы и практические рекомендации, а также два приложения. Объем работы составляет 492 страницы машинописного текста (включая приложения). Работа иллюстрирована 89 таблицами и 161 рисунком (без учета приложений). Библиография содержит 742 источника литературы, включая 4 отечественных и 738 иностранных.

Работа выполнена в Институте трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с клеточной терапией (зав. институтом - зам.директора НМИЦ ДГОИ член-корреспондент РАН, доктор мед. наук, профессор Масчан А.А., руководитель отделом - доктор мед.наук Масчан М.А.) ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ (генеральный директор -академик РАН, профессор А.Г. Румянцев; медицинский директор - доктор мед. наук Г.А. Новичкова; главный врач - к.м.н. Д.В. Литвинов) с учетом данных пациентов отделения трансплантации костного мозга ФГБУ «РДКБ» МЗ РФ (глав. врач - к.м.н. Константинов К.В., ранее - доктор мед. наук, профессор Ваганов Н.Н.).

Родители всех пациентов, включенных в исследование, подписывали информированное согласие с обязательным разрешением на обработку персональных данных в научных целях.

ГЛАВА 1. ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Незлокачественные осложнения

К незлокачественным осложнениями аллогенной ТГСК относят различную патологию практически всех органов и систем, ассоциированную с проведением ТГСК, включая хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», нарушения эндокринной системы и репродукции, патологию сердечно-сосудистой системы, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, моче-половой системы, поздние неинфекционные поражения легких, нарушения костного минерального обмена, заболевания органов зрения, ЛОР-органов и полости рта.

1.1.1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Одним из важнейших осложнений аллогенной ТГСК является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) - следствие иммунологического конфликта между зрелыми донорскими Т-лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками (АПК) реципиента.

Впервые РТПХ была описана учеными Barnes и Loutit в 1955 году у облученных мышей, которым пересаживали аллогенные клетки селезенки [60]. В конце 50-х годов стало очевидно, что клинические проявления данного состояния являются результатом взаимодействия иммунологически компетентных клеток с иммунокомпроментированным хозяином. Термин «реакция трансплантат против хозяина» был введен с целью описания направленности иммунологического воздействия.

В настоящее время под РТПХ понимается иммунопатофизиологический процесс, состоящий из двух последовательных фаз. В первую очередь ткани реципиента активируют Т-лимфоциты донора (афферентная фаза); далее активированные Т-клетки секретируют цитокины, воздействующие на дополнительные клетки, вызывая экспрессию гистосовместимых антигенов, и направляя атаку эффекторных клеток донора на мишени реципиента (эфферентная фаза).

Очень кратко остановимся на острой РТПХ, так как в качестве поздних осложнений она также встречается, но гораздо реже, чем хронические варианты.

Острая РТПХ

Термин «острая РТПХ» используется для описания синдрома дерматита, гепатита и энтерита, развивающегося чаще всего в первые 3 мес после аллогенной ТГСК. Различают три главных органа-мишени при острой РТПХ: кожа, кишечник и печень. Механизм избирательного вовлечения в процесс данных органов может быть обусловлен селективной миграцией активированных аллореактивных Т клеток. На клеточном уровне мишенями являются эндотелиальные клетки: базальные и супрабазальные клетки эпидермиса, эпителий кишечника, эпителий желчных протоков, активно участвующие в процессах пролиферации и дифференцировки. Во всех органах-мишенях характеристика повреждения имеет одинаковый характер, носящий название «некроз сателлитных клеток».

Ставшие классическими критерии развития РТПХ были сформулированы в 1966 году Billingham R.E. с соавт. [77]:

1. Трансплантат должен содержать иммунокомпетентные клетки.

2. Хозяин должен обладать важными трансплантационными аллоантигенами, отсутствующими в донорском трансплантате. Таким образом, хозяин выступает в качестве чужеродного материала для трансплантата и способен стимулировать экспрессию его антигенов.

3. Хозяин не способен к формированию эффективной иммунологической реакции против трансплантата (то есть отторжения), по крайней мере на протяжении времени, достаточного для проявления иммунологической активности трансплантата.

По данным Murphy G.F. c соавт. РТПХ можно разделить на 3 фазы: 1) аллостимуляция, во время которой донорские Т-клетки активируются антиген-презентирующим комплексом; 2) органо-специфическое распределение активированных донорских Т-клеток; 3) цитотоксическое поражение мишеней, включающее селективный апоптоз специфических субпопуляций клеток тканей хозяина [450] (Таблица 1) [19]. Эксперименты на животных показали, что Т-лимфоциты донорского костного мозга начинают пролиферацию и дифференцировку in vivo в ответ на различие в антигенах гистосовместимости тканей хозяина и трансплантата, либо посредством вторичных механизмов. Они атакуют клетки реципиента, что проявляется в признаках и симптомах острой РТПХ. Аллореактивные Т-клетки, участвующие в развитии РТПХ, в том числе играют и положительную роль: уничтожают клетки хозяина, отвечающие за отторжение трансплантата, обеспечивают цитокиновую стимуляцию гемопоэза, уничтожают резидуальные лейкемические клетки - эффект «трансплантат против лейкемии». РТПХ опосредуется за счет Th1 типа CD4 клеток, продуцирующих цитокины интерлейкин-2 (IL-2) и фактор некроза опухоли (TNF-a), в то время как в эффекте «трансплантат против лейкемии» участвуют Th2 типы CD4 лимфоцитов. Цитокины (IL-1 и TNF-a) регулируют экспрессию молекул адгезии и антигенов главного

комплекса гистосовместимости, а также усиливают узнавание тканей реципиента Т лимфоцитами донора. Во время второй фазы донорские лимфоциты ТЫ активируются на узнавание аллоантигенов и секретируют ГЬ-2 и интерферон-гамма (№N-7), которые привлекают цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллеры, моноциты и макрофаги. В последнюю фазу мононуклеары секретируют все большее количество ГЬ-1 и Т№^а, которые индуцируют клеточное повреждение и апоптоз, запуская воспалительный цикл.

Таблица 1 - Трехступенчатый процесс РТПХ и его участники (адаптировано из: EBMT-ESH Handbook 2008)_

Фаза Клетки Цитокины, хемокины

I Эффект кондиционирования АПК реципиента (дендритические). Эпителиальное повреждение. IL-1 Молекулы адгезии, липополисахариды

II Т-клеточная активация Донорские Т-клетки (преимущественно СБ4) АПК реципиента IL-2 INFy

III Клеточная и воспалительно-эффекторная фаза Специфические Т- лимфоциты Натуральные киллеры «Цитокиновый шторм» TNF-a/IL-1/оксид азота

Среди факторов риска развития острой РТПХ следует отметить не только гистосовместимость, но и различия по полу, диагноз, возраст реципиента, предшествующую аллоиммунизацию, недостаточную интенсивность профилактики РТПХ, вирусную серопозитивность реципиента или донора (Таблица 2) [79]. Наиболее значимым фактором, влияющим на выраженность и кинетику РТПХ, является несовместимость по НЬЛ-антигенам между клетками донора и реципиента.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Скворцова Юлия Валериевна, 2018 год

Источник ГСК

Костный мозг 172 11,7 6,2-16,8 17 128 0,936

Стволовые клетки 91 18,5 7,1-28,6 12 59

Пуповинная кровь 13 92,3 49,4-98,8 2 11

Комбинации 13 8,5 0,0-23,0 2 8

Вид донора

MRD 181 15,3 7,9-22,0 20 136 0,221

MUD 90 36,4 0,0-61,4 12 59

Гапло 18 0,0 0,0-0,0 0 11

Режим кондиционирования

Бусульфан-содержащий 147 26,6 15,2-36,4 28 87 << 0,001

Другой 142 4,9 0,0-10,3 4 118

Режим кондиционирования

Бусульфан + мельфалан 34 75,3 54,7-86,5 7 19 0,002

Бусульфан + циклофосфамид 93 24,8 11,2-36,4 17 55

Другой (любой другой) 162 6,8 1,3-12,0 8 130

Режим кондиционирования

Характеристики N КР 95%-й ДИ Событий N P

Бусульфан + мельфалан 34 75,3 54,7-86,5 7 19 0,757

Бусульфан + циклофосфамид 93 24,8 11,2-36,4 17 55

Бусульфан + другой 20 21,2 0,3-37,8 4 13

Острая РТПХ

0-I ст 141 10,6 4,2-16,6 11 105 0,150

II-IV ст 148 22,7 10,7-33,2 21 100

Хроническая РТПХ

Нет 155 11,4 5,4-16,9 14 107 0,443

Ограниченная 59 35,5 0,0-58,3 8 50

Экстенсивная 75 19,1 5,1-31,0 10 49

CMV-реактивация

Да 100 24,8 0,0-46,4 11 71 0,952

Нет 189 16,4 9,0-23,2 21 134

В результате значимыми факторами риска, влияющими на развитие ГГ, явились бусульфан-содержащий режим кондиционирования (р << 0,001) - риск составил 26,6% в отличие от 4,9% при других режимах (с тенденцией более высокого риска при сочетании бусульфана с мельфаланом - 75,3%, Рисунок 62, а, б); диагноз злокачественного заболевания (р = 0,001, КР 25,6% при лейкозах и МДС и лишь 7,7% при аплазиях, Рисунок 63); облучение ЦНС в анамнезе (р = 0,001, КР 32,6% при облучении в отличие от 15,2% без такового, Рисунок 64); женский пол (р = 0,003, риск возрастает в 3 раза - 26,5% у девочек против 9% у мальчиков, Рисунок 65).

а- 100

я г т

£ 80

о

Ь 60

40

§ 20

а.

*

26.6% (95% С1 15.2-36.4), п = 28/147

II I I I IIII-Н-

4.9% (95% С1 0-10.3), п = 4/142

р < 0.00

-н

5 10 15 20

Время после ТГСК, годы

Режим кондиционирования

—Ь Бусульфан содержащий —I- Другой

-П—

75.3% (95% С1 54.7 - 86.5), п = 7/34

24.8% (95% С1 11.2 - 36.4), П = 17/93

21.2% (95% С1 0.3 - 37.8), п = 4/20 р = 0.757

10 15

Время после ТГСК, годы

20

Режим кондиционирования Бусульфан+мельфалан Ч— Бусульфан+циклофосф. —f Бусульфан+другой

а б

Рисунок 62 - Риск развития ГГ в зависимости от режима кондиционирования (а - бусульфан-содержащий и другие, б - бусульфан-содержащий в различных сочетаниях)

100-

я 802 <0

о 60-о

^ 40-со

Г)

со о.

V

о 20 Н

III II И I

25.6% (95% С1 12.8-38.6), п = 26/152

ннч—ж-н-

7.7% (95% С1 0.8-14.1), п = 6/137

^ II ШИШИ I I МИ I-ь

р = 0.001

10 15

Время после ТГСК, годы

20

Диагноз -+- Лейкозы и МДС —Н Аплазии

Рисунок 63 - Риск развития ГГ в зависимости от диагноза

100- чР о4 и 80 г со

1 о 60 о с S

DC ь Ю s m 32.6% (95% CI 10.7-49.1), п = 8/27 1—Ш-НЧ-Ь

я Q. V о 20 s О. 0 15.2% (95% CI 7.8-21.9), n = 24/262 iH-l .....lili II II Mil III-H-+

0 5 10 15 20 Время после ТГСК, годы

Облучение ЦНС -I- Да -I- Нет

Рисунок 64 - Риск развития ГГ в зависимости от облучения ЦНС в анамнезе

Пол - Женский Мужской

Рисунок 65 - Риск развития гипогонадизма в зависимости от пола реципиента

Для исключения взаимных влияний на достоверность определения факторов риска (например, бусульфан-содержащие режимы кондиционирования преобладают у пациентов с лейкозами и МДС, облучение ЦНС проводили только в группе злокачественных заболеваний, у пациентов с облучением ЦНС в анамнезе чаще использовали бусульфан в кондиционировании) была использована также многофакторная модель Файна-Грея, согласно которой выявлено, что влияние кондиционирования, диагноза и пола сохраняют свою статистическую значимость (Рисунок 66), Так, риск развития ГГ в группе пациентов с

аплазиями меньше в 2,4 раза (95% -й ДИ 0,16-1,07) (р = 0,069), бусульфан-содержащие режимы кондиционирования увеличивают его в 5 раз (95%-й ДИ 1,62-15,11) (р = 0,005), мужской пол подразумевает снижение риска в 2,7 раза (95%-й ДИ 0,18-0,77) по сравнению с женским (р = 0,008).

Диагноз Лейкозы и МДС Базовый

Аплазии 042 | щ (0.16-1.07) ' ™ 0.069"

Режим кондиционирования Другой Базовый |

Бусульфан содержащий 4 95 (1.62 - 15.11) 1-■-1 0.005*

Пол Женский Базовый |

Мужгк-пй 037 I Щ 1 (0.18-0.77) 0.008*

Возраст Во время пубертата Базовый 1

До пубертата 0.11 | щ ^ (до 5 лет наблюдения) (0.03 - 0.39) 0.001*

До пубертата 3.73 I (после 5 лет наблюдения) (0.79 - 17.52) -Ш-1 0.095"

Ппппр пубрртятя 1 н (0.26-3.14) -1 0.866

0.01 0.1 1 10 100 Рисунок 66 - Риск развития ГГ после аллогенной ТГСК в многофакторной модели Файна-Грея

Интересная зависимость наблюдалась от стадии полового развития ребенка на момент ТГСК - так, в унивариантной модели наибольший риск развития гипогонадизма имели дети, получившие ТГСК в период пубертата (23%) в отличие от тех, кого лечили до пубертата (14,9%) или после наступления пубертата (13,4%) (р = 0,051, Рисунок 67). Группа пациентов до пубертата (медиана возраста 5 лет на момент ТГСК) на протяжении минимум 5 последующих лет не могла быть подвергнута оценке, в связи с чем для данной группы был предпринят анализ спустя 5 лет от момента ТГСК: оказалось, что риск развития ГГ в группе детей, получивших ТГСК до пубертата, возрастает в 3,7 раза (95%-й ДИ 0,79-17,52) через 5 лет от момента ТГСК по сравнению с группой во время пубертата (р = 0,095, Рисунок 66).

100

се 5 со 80

я

о о 60

5

1С 1- 40

Ш со а а. у о 20 ЦШ || НИЩ | 11ЦЦ И 23.0% (95% С1 9.8-34.3), п = 16/93 |1М II I 14.9% (95% С1 5.4-23.5), п = 13/172

I ................н-

. щХг-^ ЛШж111111|Т1Г ] 1 11 II дппппг 13.4% (95% С1 0-26.6), п = 3/24

0 1 ^ | | тН+Н—Н'НЦп" р= 0.051

0 5 10 15 20

Время после ТГСК, годы

Возраст -4 До пубертата -+ Во время пубертата -I- После пубертата

Рисунок 67 - Риск развития ГГ в зависимости от периода полового созревания на момент ТГСК

Терапия гипергонадотропного гипогонадизма и ее исходы

Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) получали 15 человек (1 мальчик и 14 девочек), из них эффективность лечения можно было оценить только у 12 пациентов (3 девушки выбыли из-под наблюдения): у юноши на фоне ЗГТ тестостероном отмечалось появление вторичных половых признаков (терапия прекращена через 3 года для анализа дельнейшего функционирования гонад и начала половой жизни), из 9 девочек у четверых наблюдается полная овариальная недостаточность (оценка по Таннеру 2-3 на фоне терапии), у двоих цикл восстановлен и препараты отменены (девочки с хроническим миелолейкозом и анемией Фанкони), у трех отмечено полное восстановление менструальной функции с развитием беременности в дальнейшем (Таблица 12). Восемнадцать человек (7 девочек и 11 мальчиков) не получают лечения, при этом у юношей отмечено развитие вторичных половых признаков (оценка по Таннеру >2), несмотря на повышенные уровни ФСГ и ЛГ.

Нередко недостаточность гонад сочеталась с другими эндокринными нарушениями -например, у 11 детей одновременно наблюдали снижение костной минеральной плотности, у 6 - патологию щитовидной железы, у 10 - патологию веса (в 5 случаях ожирение ив 5 -дефицит роста и веса).

Социальная адаптация по данным опроса семей была нарушена у 16 человек (48%), это преимущественно пациенты без полного восстановления функции гонад.

Во всей выборке репродуктивную функцию реализовали 8 пациентов (у одного юноши с хроническим миелолейкозом в анамнезе двое детей, у 7 девушек суммарно 10 детей - у троих по 2 ребенка). В данной когорте пациентов с ГГ отмечено три случая деторождения - у девушки с острым миелобластным лейкозом в анамнезе 2 дочери, у девушки с хроническим миелолейкозом в анамнезе двое детей, у девушки с анемией Фанкони 1 ребенок. В обоих случаях беременности протекали без существенной патологии, дети здоровы.

Витрификация яйцеклеток осуществлена четверым девушкам со сниженным овариальным резервом, у них отмечено три случая самостоятельного деторождения.

Характеристики пациенток с ГГ, родивших детей, представлены в Таблице 12.

Таблица 12 - Характеристики пациенток, родивших детей после ТГСК

Характеристики Девушка 1 Девушка 2 Девушка 3

Возраст на момент ТГСК, лет 13 16 12

Возраст на момент последнего контакта, лет 29 26 19

Диагноз на момент ТГСК ОМЛ, 3-я полная ремиссия ХМЛ, 1-ая хроническая фаза Анемия Фанкони

Терапия до ТГСК Непрограммная ХТ, облучение ЦНС 18 Гр Иматиниб Ретаболил

Кондиционирование Бусульфан 16 мг/кг, циклофосфамид 120 мг/кг, даунозом Бусульфан 8 мг/кг, флюдарабин, АТГ 1) Бусульфан 4 мг/кг, флюдарабин, тимоглобулин; 2) ТАО 2 Гр, циклофосфамид 20 мг/кг, тимоглобулин

Донор Совм.родственный Совм.родственный Совм.родственный

Источник ГСК Стволовые клетки крови Стволовые клетки крови Костный мозг

Профилактика РТПХ CsA, MTX CsA, MMF CsA, MMF

РТПХ Острая РТПХ IV ст, ограниченная хроническая РТПХ Острая РТПХ I ст, хронической РТПХ не было Острая РТПХ II ст, хронической РТПХ не было

ИСТ ГКС, CsA, флюдарабин, АТГ, антитела к IL-2, MMF CsA, MMF, короткий курс ГКС CsA, короткий курс ГКС

Проблемы трансплантата Нет Нет Отторжение через 2 мес, повторная ТГСК

Оценка по Таннеру на момент ТГСК 2-3 4-5 1

Половое созревание Спонтанное Спонтанное На фоне ЗГТ

Эндокринные Повышение ФСГ (70 Повышение ФСГ ФСГ 41,73 мМЕ/мл,

Характеристики Девушка 1 Девушка 2 Девушка 3

нарушения мМЕ/мл) и ЛГ (19 мМЕ/мл), ЗГТ 1 год, остеопения (92,3 мМЕ/мл) и ЛГ (53,3 мМЕ/мл), ЗГТ эстрадиол <10 пмоль/л, ЛГ 27,81 мМЕ/мл, ЗГТ 4 года, субклинический гипотиреоз, остеопения

Менструальный цикл Восстановление на ЗГТ через 1 год Восстановление на ЗГТ через 2 года Появление на ЗГТ через 4 года

Беременности Три, первая через 8 лет после ТГСК (одна - замершая) Две Одна, через 5 лет от начала ЗГТ (год от окончания), 7 лет от момента ТГСК

Дети Две здоровые дочери Двое здоровых детей Одна здоровая дочь

Обсуждение

Наши результаты отражают известную картину дисфункции репродуктивной системы после аллогенных ТГСК. Спустя десятилетия стало очевидным выраженное гонадотоксическое влияние режимов кондиционирования с сочетанием двух алкиляторов (бусульфан и циклофосфамид, бусульфан и мельфалан), что привело к изменению схем кондиционирования в нашем центре, как и по всему миру. Снижены дозы токсичных препаратов, стараются избегать сочетания бусульфана с циклофосфамидом, отказались от проведения ТОТ, во многих центрах применяют треосульфан в качестве щадящего алкилирующего препарата.

Более высокий риск развития гипогонадизма у девочек потребовал активных попыток проведения криопрезервации ткани яичников или витрификации яйцеклеток до ТГСК. Сочетание нескольких факторов риска, таких как злокачественное заболевание, проведение облучения ЦНС в анамнезе, использование бусульфана в кондиционировании требует включения пациента в группу высокого риска развития ГГ с необходимостью тщательного мониторинга и своевременного назначения заместительной гормональной терапии.

Наши наблюдения также показали значимость длительного контрольного обследования детей, перенесших аллогенную ТГСК в раннем детстве, в связи с тем, что они испытывают нарушения при вступлении в пубертат, а риск развития ГГ в данной группе возрастает в 3,7 раза по истечении 5 лет с момента ТГСК. Кроме того, для большинства повзрослевших реконвалесцентов ТГСК проблемы фертильности становятся неожиданностью, так как родители стараются оберегать их от данной информации, и только половина врачей откровенно обсуждают вопросы бесплодия как следствия терапии неоплазий.

Хотелось обратить внимание на факт, что истощение фолликулярного резерва у девушек может быть диагностировано с высокой точностью при определении уровня АМГ.

АМГ отражает активность гранулезных клеток преантральных и антральных фолликулов и не зависит от фазы менструального цикла. Его определение является более надежным в оценке овариального резерва, чем визуализация антральных фолликулов при трансвагинальном УЗИ. В нашей популяции наблюдалось несколько девушек, имевших низкие уровни АМГ, несмотря на нормальные показатели гонадотропинов и восстановленный менструальный цикл. Та же зависимость отмечалась в отношении уровней В-ингибина и степени нарушения сперматогенеза у юношей: снижение В-ингибина достоверно свидетельствовало об азооспермии, несмотря на нормальные уровни гонадотропинов. Значения АМГ и В-ингибина имеют более высокую прогностическую значимость при исследовании фертильности, что следует учитывать при оценке репродуктивной системы и проведении семейного консультирования.

Частота деторождения в нашей когорте составила 2,8%, что является более высоким показателем, чем приводимые в литературе данные. При этом четверо из 8 больных получили миелоаблативные режимы кондиционирования с сочетанием двух алкилирующих агентов и практически не имели шанса стать родителями. Три девушки смогли реализовать материнскую функцию после проведения ЗГТ по поводу ГГ. Для девушки с хроническим миелолейкозом восстановление функции яичников было ожидаемо, так как использовали щадящий режим кондиционирования. Пациентка с диагнозом анемия Фанкони представляет уникальный случай, так как перенесла 2 аллогенные ТГСК, имела длительный период ЗГТ по поводу ГГ, да и развитие беременности у девушек с анемией Фанкони само по себе является казуистической редкостью. Случай беременности третьей девушки уже описан нами в литературе (тогда она имела одну замершую беременность). Это пациентка с длительным лечением острого миелолейкоза после облучения ЦНС в дозе 18 Гр, проведения аллогенной ТГСК с высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, перенесшая острую РТПХ IV стадии, длительную ИСТ и развившая ГГ, потребовавший ЗГТ. Спустя год ЗГТ у нее отмечалось восстановление менструальной функции, молодая женщина имела 3 беременности, одна из которых завершилась прекращением равития плода, а две последующие привели к рождению здоровых девочек.

Таким образом, несмотря на ожидаемую гонадотоксичность различных видов терапии, возможны случаи сохранения фертильности или восстановления ее на поздних сроках после аллогенной ТГСК, подходы должны быть индивидуальны в каждом случае. Окончательно вопрос фертильности решает только развитие спонтанной беременности или ее отсутствие.

С целью максимального сохранения репродуктивных способностей и предотвращения развития глубокого психологического дистресса реконвалесцентов вследствие потери способности к деторождению рекомендуется проводить тщательное обследование детей перед

ТГСК с целью оценки факторов риска и подбора индивидуальных техник сохранения фертильности.

В настоящее время Европейское общество трансплантации костного мозга (European Society of Blood and Marrow Transplantation) разработало специальное руководство по сохранению репродуктивных способностей в зависимости от возраста, пола, вида заболевания и характера терапии пациентов. Так, всем мальчикам в постпубертате рутинно предлагается забор спермы, реже - ткани яичка. Для девочек в постпубертате опцией является стимуляция и забор ооцитов (при возможности отсрочить гонадотоксичную терапию на две недели, необходимые для проведения данной процедуры). Для девочек до и после пубертата также предлагается осуществление забора ткани яичника.

Стандартный скрининг пациентов после аллогенной ТГСК в отношении репродуктивных функций должен проводиться каждые 6-12 мес и включает в себя: физикальный осмотр (гинекологом или урологом), УЗИ органов малого таза, исследование крови на гормоны (ФСГ, ЛГ для всех, эстрадиол и АМГ для женщин, тестостерон и ДГЭА-сульфат для мужчин), желательно определение костной минеральной плотности (денситометрия поясничного отдела позвоночника) ежегодно после ТГСК. Общей рекомендацией для всех пациентов является воздержание от зачатия ребенка в течение минимум 6 мес от момента окончания химиотерапии, наступление беременности у девушек желательно не ранее, чем через два года от окончания терапии.

Осуществление тщательного мониторинга репродуктивной системы после аллогенной ТГСК зачастую недооценивается клиницистами, в то время как ее функционирование определяет благополучие и психологический комфорт жизни пациентов. Поэтому следует уделять большое внимание и продолжать регулярные обследование функций половых желез у лиц репродуктивного возраста с целью поддержания репродуктивного здоровья и улучшения качества их жизни и социальной адаптации.

3.3.2. Патология щитовидной железы

Патология щитовидной железы отмечалась у 28 человек (30% всех эндокринных нарушений). В ее структуре преобладал вторичный гипотиреоз, в большинстве случаев субклинический (19 пациентов), реже встречались аутоиммунный тиреоидит (6 больных), диффузный токсический зоб (двое детей), выявлен один случай наличия кист без клинических проявлений и лабораторных отклонений.

Характеристики пациентов с аутоиммунный тиреоидитом представлены в Таблице 13. Медиана возраста на момент ТГСК составила 7,5 лет (разброс: 1-15 лет), на момент

последнего контакта - 14,7 лет (разброс: 6-25 лет). Данная патология выявлена у 5 мальчиков и 1 девочки. На момент ТГСК двое находились в периоде до пубертата и четверо - во время пубертата.

Таблица 13. Характеристики пациентов с аутоиммунным тиреоидитом после аллогенной ТГСК

Характеристики Количество пациентов, абс.

Диагнозы:

ОЛЛ 3

ПНГ 1

АА 1

ТКИН 1

Облучение ЦНС 3

Источник ГСК:

костный мозг 5

пуповинная кровь 1

Вид донора:

совместимый родственный 4

совместимый неродственный 2

Режим кондиционирования:

бусульфан-содержащий 4

мельфалан-содержащий 1

немиелоаблативный 1

Острая РТПХ

II стадия 5

III стадия 1

Хроническая РТПХ

ограниченная 2

экстенсивная 6

Длительная ИСТ, в том числе ГКС 6

CMV-реактивация

нет 4

да 2

Другими сопутствующими нарушениями у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом явились дефицит роста и веса (n = 3), хронические инфекции ЛОР-органов (n = 3), синдром Фишера-Эванса (n = 1).

В ЗГТ нуждались 2 ребенка из 6. Снижение адаптации выявлено у двоих детей.

У двоих детей диагностировано развитие диффузного токсического зоба - мальчика 10 лет с апластической анемией и девочки 13 лет с МДС (рефрактерной анемией). Оба пациента получили аллогенную ТГСК от неродственных доноров и развили острую РТПХ III и II стадии с прогрессией в хроническую форму (экстенсивную у мальчика и ограниченную у девочки), что потребовало длительного проведения ИСТ. Диагноз тиреотоксикоза был

установлен спустя 1 год после ТГСК у мальчика (на фоне терапии хронической РТПХ с применением ГКС), и через 3 года у девочки (к этому моменту она имела ГГ и получала ЗГТ). У обоих пациентов отмечается сниженная адаптация в социальной среде.

У двух детей отмечался врожденный гипотиреоз, они получали ЗГТ тироксином еще до ТГСК и не включены в данный анализ.

Учитывая преобладание вторичного гипотиреоза в структуре пациентов с дисфункцией щитовидной железы (68% от всех больных с патологией щитовидной железы и 20% от всей эндокринной патологии), проанализирована эта подгруппа больных. Медиана возраста на момент ТГСК - 5 лет (разброс: 1-13 лет), на момент последнего контакта - 15 лет (разброс: 5 лет - 21 г.), среди больных преобладали мальчики - 13 (68%), 15 из 19 детей находились в допубертатной стадии развития на момент ТГСК.

Характеристика 19 пациентов со вторичным гипотиреозом представлена в Таблице 14. В данной группе пациентов зарегистрирован один случай неприживления, трое детей получали повторные ТГСК по поводу отторжения трансплантата. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 15 больных (79%), остальные 4 имели клинические проявления гипотиреоза, ЗГТ потребовалась 5 пациентам (26%).

Таблица 14 - Характеристика пациентов со вторичным гипотиреозом

Характеристики Количество пациентов, абс. %

Диагнозы:

злокачественные 11 58

аплазии 5 26

ПИД 3 16

Облучение ЦНС 2 11

Источник ГСК:

костный мозг 17 89

стволовые клетки крови 1 5

пуповинная кровь 1 5

Вид донора:

совместимый родственный 10 53

совместимый неродственный 9 47

Режим кондиционирования:

миелоаблативный 14 74

немиелоаблативный 5 26

Острая РТПХ

04 стадия 8 42

П-ГУ стадия 11 58

Хроническая РТПХ

нет 9 47

ограниченная 4 21

экстенсивная 6 32

Характеристики Количество пациентов, абс. %

Длительная ИСТ, в том числе ГКС более 6 мес 5 26

СМУ-реактивация 8 42

Среди сопутствующих нарушений у пациентов со вторичным гипотиреозом можно отметить остеопению (п = 5) и АВН (п = 1), а также ГГ (п = 5).

Кумулятивные риски развития вторичного гипотиреоза

Общий кумулятивный риск развития вторичного гипотиреоза составил 12,4% (95% ДИ 4-20,1). При статистическом анализе факторов риска развития вторичного гипотиреоза в качестве значимого фактора явилось использование пуповинной крови в качестве источника ГСК, других достоверных данных не получено (Таблица 15). Однако, если мы посмотрим на Рисунок 68, на протяжении очень длительного периода, в среднем до 14 лет после ТГСК, различий между источниками ГСК не наблюдается, в группе ТГСК с применением пуповинной крови просто отмечался случай очень позднего возникновения вторичного гипотиреоза, что нивелирует значимость данного фактора.

Рисунок 68 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от источников ГСК

Других значимых факторов риска развития вторичного гипотиреоза не получено (Таблица 15).

Таблица 15 - Результаты унивариантного анализа факторов риска развития вторичного

гипотиреоза

Характеристики КР 95%-й ДИ Событий N P

Пол Мальчики 10,7 0,0-21,8 6 120 0,262

Девочки 11,5 4,9-17,7 14 174

Возраст До пубертата 18,7 3,6-31,5 16 176 0,135

Во время пубертата 5,1 0,1-9,8 4 94

После пубертата - - 0 24

Диагноз Злокачественные 16,3 1,1-29,2 12 157 0,685

Незлокачественные 7,9 2,4-13,0 8 137

Источник ГСК КМ 14,4 6,3-21,8 17 173 0,008

СКК 1,3 0,0-3,9 1 94

ПК 85,7 48,5-96,0 2 14

Комбинации - - 0 13

Тип донора MRD 10,0 1,2-18,0 10 184 0,090

MUD 19,7 2,1-34,2 10 92

Гапло - - 0 18

Облучение ЦНС Да 7,8 0,0-17,5 2 29 0,988

Нет 12,7 3,5-20,9 18 265

Кондициони рование Миелоаблативные 15,6 3,5-26,1 13 151 0,336

Немиелоаблативные 6,5 1,6-11,2 7 143

Острая РТПХ 0-I ст 6,9 2,1-11,5 8 142 0,620

II-IV ст 16,2 2,4-28,0 12 152

Хронич. РТПХ Нет 6,4 2,3-10,4 9 159 0,710

Ограниченная 25,9 0,0-51,0 5 59

Экстенсивная 14,4 0,6-26,2 6 76

СМУ-реактивация Нет 11,0 2,7-18,6 12 193 0,465

Да 12,7 0,8-23,3 8 101

Отмечены следующие тенденции: риск развития вторичного гипотиреоза выше при ТГСК в допубертатный период - 18,7% в отличие от 5,1% при проведении ТГСК в период пубертата, при этом различия начинают проявляться в среднем 5 лет спустя ТГСК (р = 0,135, Рисунок 69); при трансплантации от неродственного донора - 19,7% в отличие от 10% при

ТГСК от родственного донора, различия очевидны уже 2 года спустя ТГСК (р = 0,09, Рисунок 70); при ТГСК по поводу злокачественного заболевания - 16,3% против 7,9% при незлокачественном диагнозе (р = 0,685, Рисунок 71); при применении миелоаблативного кондиционирования - риск 15,6% против 6,5% при немиелоаблативном режиме кондиционирования (р = 0,336, Рисунок 72). Различия во влиянии последних двух факторов проявляются по нашим данным спустя около 10 лет после ТГСК.

Рисунок 69 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от периода полового созревания на момент ТГСК

Рисунок 70 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от вида донора

Рисунок 71 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от диагноза

Рисунок 72 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от режима кондиционирования

Также можно проследить отсроченное влияние острой клинически значимой РТПХ -риск развития вторичного гипотиреоза 16,2 % против 6,9% при 0-[ стадии в анамнезе (р = 0,62) (Рисунок 73). Наличие хронической РТПХ также повышает риск данной патологии -14,4% при экстенсивной и до 25,9% при ограниченной РТПХ в отличие от 6,4% при отсутствии хронической РТПХ (р = 0,71) (Рисунок 74). Остальные факторы не оказывали влияния на развитие вторичного гипотиреоза.

Рисунок 73 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от степени выраженности острой РТПХ

Рисунок 74 - Риск развития вторичного гипотиреоза в зависимости от наличия ограниченной или экстенсивной хронической РТПХ

Терапия и ее исходы

Заместительную гормональную терапию Ь-тироксином проводили под контролем анализов гормонов щитовидной железы только 5 из 19 больных, достигнут положительный эффект, лечение продолжается до момента закрытия исследования. В других случаях

осуществляли динамический мониторинг и отмечали обратимость изменений во времени. У 14 пациентов уровни ТТГ нормализовались самостоятельно.

Один больной (5%) погиб вследствие рецидива основного заболевания. Снижение адаптации выявлено у 6 из 18 выживших пациентов (33%).

3.3.3. Нарушения роста и развития

Из другой патологии эндокринной системы стоит обратить внимание на высокую частоту нарушений обмена веществ - отставание в физическом развитии, дефицит или избыток массы тела.

Нарушения физического развития отмечены у 34 детей (11,8% от общей популяции, 36% в структуре эндокринной патологии). Преобладал низкий рост - 20 пациентов имели отставание в росте (из них у двоих диагностирован соматогенный нанизм, дефицит соматотропного гормона). Никто из детей не получал ЗГТ гормонами роста.

Преобладающее большинство пациентов с отставанием в росте были мальчики (13 человек, 65%), 17 детей (85%) на момент ТГСК находились в периоде до наступления пубертата. Медиана возраста на момент ТГСК составила 4,5 г. (разброс: 2 мес - 15 лет), на момент последнего контакта - 13,8 лет (разброс: 5-25 лет).

Характеристика пациентов с низким ростом представлена в Таблице 16.

Таблица 16 - Характеристика пациентов с отставанием в росте после аллогенной ТГСК

Характеристики Количество пациентов, абс. %

Диагнозы: 65

злокачественные 13

незлокачественные 7 35

Облучение ЦНС 5 25

Вид донора:

совместимый родственный 8 40

совместимый неродственный 10 50

гаплоидентичный 2 10

Режим кондиционирования:

миелоаблативный 20 100

Острая РТПХ

0-1 стадия 7 35

[[-IV стадия 13 65

Хроническая РТПХ

нет 5 25

ограниченная 4 20

экстенсивная 11 55

Длительная ИСТ, в том числе ГКС более 6 мес 12 60

Два пациента имели неприживление трансплантата, у одного больного длительно отмечалась гипофункция трансплантата, все трое получили повторные ТГСК. Снижение адаптации выявлено у 12 из 20 пациентов (60%).

Четырнадцать детей (8 мальчиков и 6 девочек) имели отставание и в росте, и в весе. Медиана возраста на момент ТГСК составила 4,5 года (разброс: 2 мес - 16 лет), на момент последнего контакта - 13,4 года (разброс: 5-29 лет). На момент ТГСК 9 детей были в допубертатном периоде, 4 - во время пубертата и один пациент - после наступления пубертата. С характеристиками данной группы пациентов можно ознакомиться в Таблице 17.

Таблица 17 - Характеристика пациентов с отставанием в росте и весе

Характеристики Количество пациентов, абс. %

Диагнозы:

Злокачественные 8 57

Незлокачественные 6 43

Облучение ЦНС 1 7

Вид донора:

совместимым родственный 5 36

совместимым неродственный 6 43

гаплоидентичныи 3 21

Режим кондиционирования:

миелоаблативный 13 93

немиелоаблативный 1 7

Острая РТПХ:

0-I стадия 3 21

II-III стадия 11 79

Хроническая РТПХ:

нет 5 36

ограниченная 2 14

экстенсивная 7 50

Длительная ИСТ, в том числе ГКС более 6 мес 8 57

У одного пациента в данной группе не было приживления трансплантата, два пациента имели гипофункцию трансплантата, двое получили повторную ТГСК.

Стоит отметить, что половина детей имела экстенсивную хроническую РТПХ, при этом у 4 из 7 больных выявлен облитерирующий бронхиолит.

Кумулятивные риски отставания в росте и физическом развитии

В анализе для сравнения сопряженных таблиц с использованием хи-квадрата значимыми факторами задержки роста явились миелоаблативный режим кондиционирования (р < 0,001, 95%-й ДИ 8,7-20,5), наличие экстенсивной хронической РТПХ (р = 0,006, 95%-й ДИ 7,9-25,2), облучение ЦНС (р = 0,036, 95%-й ДИ 7-38,7), допубертатный период на момент ТГСК (р = 0,047, 95%-й ДИ 6-15,6) (Таблица 18).

Таблица 18 - Факторы риска развития отставания в росте

Характеристики Событий % 95%-й ДИ Наблюден ий Р*

Пол Мальчики 13 7,6 4,3-13 170 0,729

Девочки 7 5,9 2,6-12,2 119

Возраст До пубертата 17 9,9 6-15,6 172 0,047

Во время пубертата 3 3,2 0,8-9,8 93

После пубертата 0 0 0-17,2 24

Диагноз Злокачественные 13 8,6 4,8-14,5 152 0,358

Незлокачественные 7 5,1 2,3-10,6 137

Облучение ЦНС Да 5 18,5 7-38,7 27 0,036

Нет 15 5,7 3,4-9,5 262

Тип донора совместимый родственный 8 4,4 2,1-8,8 181 0,095

совместимый неродственный 10 11,1 5,7-19,9 90

гаплоидентичный 2 11,1 1,9-36,1 18

Режим кондиционир ования Миелоаблативный 20 13,6 8,7-20,5 147 <<0,001

Немиелоаблативны й 0 0 0-3,3 142

Приживлени е Да 18 6,4 3,9-10 283 0,078

Нет 2 33,3 6-75,9 6

Острая РТПХ 0-1 стадия 7 5 2,2-10,3 141 0,295

[[-IV стадия 13 8,8 5-14,9 148

Хроническая РТПХ Нет 5 3,2 1,2-7,8 155 0,006

Ограниченная 4 6,8 2,2-17,3 59

Экстенсивная 11 14,7 7,9-25,2 75

Длительная ИСТ, в том числе ГКС Да 12 6 3,3-10,4 201 0,478

Нет 8 9,1 4,3-17,6 88

Характеристики Событий % 95%-й ДИ Наблюден ий Р*

более 6 мес

Примечание. - * - критерий хи-квадрат для таблицы сопряженности: отсутствия/наличия события против рассматриваемого фактора

Значимыми факторами риска задержки физического развития оказались миелоаблативный режим кондиционирования (р = 0,003, 95%-й ДИ 5-14,9), ТГСК от гаплоидентичного донора (р = 0,02, 95%-й ДИ 4,4-42,3), в качестве тенденции - острая РТПХ 11-1У стадии (р = 0,068, 95%-й ДИ 4-13,2) (Таблица 19).

Таблица 19 - Факторы риска развития задержки роста и веса

Характеристики Событий % 95%-й ДИ Наблюден ий Р*

Пол мальчики 8 4,7 2,2-9,4 170 1

девочки 6 5 2,1-11,1 119

до пубертата 9 5,2 2,6-10 172

Возраст во время пубертата 4 4,3 1,4-11,3 93 0,933

после пубертата 1 4,2 0,2-23,1 24

Диагнозы Злокачественные 8 5,3 2,5-10,5 152 0,94

Незлокачественные 6 4,4 1,8-9,7 137

Облучение Да 1 3,7 0,2-20,9 27 1

ЦНС Нет 13 5 2,8-8,5 262

совместимый родственный 5 2,8 1-6,7 181

Тип донора совместимый неродственный 6 6,7 2,7-14,5 90 0,02

гаплоидентичный 3 16,7 4,4-42,3 18

Кондицион Миелоаблативный 13 8,8 5-14,9 147 0,003

ирование Немиелоаблативный 1 0,7 0-4,4 142

Приживлен Да 18 6,4 3,9-10 283 0,861

ие Нет 1 16,7 0,9-63,5 6

Острая 0-1 стадия 3 2,1 0,6-6,6 141 0,068

РТПХ 11-1У стадия 11 7,4 4-13,2 148

Хроническ Нет 5 3,2 1,2-7,8 155 0,109

Характеристики Событий % 95%-й ДИ Наблюден ий p*

ая РТПХ Ограниченная 2 3,4 0,6-12,7 59

Экстенсивная 7 9,3 4,2-18,9 75

Длительная ИСТ, в том числе ГКС более 6 мес Да 8 4 1,9-8 201 0,461

Нет 6 6,8 2,8-14,8 88

Снижение адаптации отмечено у 12 из 13 выживших пациентов (92%). Из 34 пациентов с отставанием в физическом развитии умер один больной (3%), причиной смерти послужил рецидив основного заболевания.

Избыток массы тела, или конституционально-экзогенное ожирение, было отмечено у 13 детей (7 мальчиков и 6 девочек). Медиана возраста на момент ТГСК составила 6 лет (разброс: 1 мес - 13 лет), на момент последнего контакта - 15 лет (разброс: 5 лет - 24 года). Двенадцать детей на момент ТГСК находились в допубертатном периоде развития. Характеристики данных пациентов представлены в Таблице 20.

Таблица 20 - Характеристики детей с избытком веса после аллогенной ТГСК

Характеристики Количество пациентов, абс. %

Диагнозы:

злокачественные 7 54

незлокачественные 6 46

Облучение ЦНС 1 8

Вид донора:

совместимым родственный 8 62

совместимым неродственный 5 38

Режим кондиционирования:

миелоаблативный 7 54

немиелоаблативный 6 46

Острая РТПХ:

0-I стадия 5 38

II-III стадия 8 62

Хроническая РТПХ:

нет 8 62

ограниченная 2 15

экстенсивная 3 23