Повышение эффективности терапии фармакорезистентных больных шизофренией с использованием флюанксола, католита и низкоинтенсивного лазерного излучения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гамбург, Елена Александровна

• Гамбург, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гамбург, Елена Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТОСТИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ (обзор литературы)

1.1 Резистентность к ПФТ как проблема психиатрии

1.2 Основные способы преодоления резистентности при шизофрении

1.3 Альтернативные способы преодоления резистентности

1.4 Клиническая фармакология флупентиксола

1.5 Обоснование применения лазеротерапии в лечении резистентной шизофрении

1.6 Физико-химические свойства и механизм биологического действия жидкости с отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом (католит)

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследуемых пациентов

2.2 Методы исследования

ГЛАВА III ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФЛУПЕНТИКСОЛА, ЛАЗЕРОТЕРАПИИ НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ КАТОЛИТА ПРИ

ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

Выводы Шглавы

ГЛАВА IV ИССЛЕДОВАНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ФЛУПЕНТИКСОЛА, ЛАЗЕРОТЕРАПИИ И КАТОЛИТА ПРИ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ

ШИЗОФРЕНИИ

Выводы IV главы

ГЛАВА V. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ ЛЕЧЕНИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ШИЗОФРЕНИИ (обсуждение полученных результатов)

Выводы V главы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

МКБ-10 - Международная классификация болезней (10-й пересмотр)

НС - негативная симптоматика (по PANSS)

ОВП - окислительно-восстановительный потенциал

ОКР - обсессивно-компульсивное расстройство

ОС - общая симптоматика (по PANSS)

ПАВ - психоактивные вещества

ПС - продуктивная симптоматика (по PANSS)

ПФТ - психофармакотерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАВР - электроактивированные водные растворы

ЭКГ - электрокардиография

ЭПС - экстрапирамидная симптоматика

ЭСТ - электросудорожная терапия

PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale (Шкала позитивных и негативных симптомов)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение эффективности терапии фармакорезистентных больных шизофренией с использованием флюанксола, католита и низкоинтенсивного лазерного излучения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Психические расстройства и расстройства поведения признаны социально значимыми заболеваниями [Постановление Правительства РФ от 1 дек. 2004 г. № 715]. Одним из наиболее тяжелых психических расстройств является шизофрения. Заболеваемость шизофренией практически одинакова во всех странах мира, однако за счет того, что существуют различные диагностические критерии в разных странах, этот показатель может значительно варьировать от 0,3 до 22 случаев на 1000 населения [Белоусов Ю.Б. и др., 2007]. Распространенность шизофрении по различным данным также варьирует и колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6% [Белоусов Ю.Б. и др., 2007]. По некоторым данным [Шевченко J1.C., 1995] инвалидизация при шизофрении достигает 40%. Характерным является тот факт, что шизофренией страдают лица преимущественно трудоспособного возраста [Белоусов Ю.Б. и др., 2007]. Вместе с тем, до 20-30% больных при адекватной терапии могут достигать степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой.

Сопутствующие соматические заболевания (преимущественно сердечно-сосудистые, диабет II типа и т.д.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет около 10%) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции. Шизофрения является заболеванием, которое наносит большой экономический ущерб [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003, Rossler, 2005] и, по оценкам ВОЗ, занимает 8-е место по числу лет нетрудоспособности среди всех заболеваний [The WHO, 2001]. Имеются данные, указывающие на значительное финансовое бремя шизофрении для общества в России, - 4980 млн. руб. в год или 0,2% ВВП. До 40% психиатрического бюджета страны тратится на лечение больных шизофренией, причем на стационарную помощь расходуется до 90%

медицинских затрат, в общем объеме которых фармакотерапия составляет около 30%.

Эти данные демонстрируют, что проблема терапии шизофрении актуальна и является одной из ведущих в современной психиатрии.

Проблема резистентности при лечении больных с психическими расстройствами и, в частности, с шизофренией является одной из наиболее актуальных в современной психиатрии. Это связано с тем, что до 30% пациентов, оказываются устойчивыми к применению стандартных антипсихотических препаратов [Мосолов С.Н., 2002]. В мировой психиатрической практике под фармакорезистентностью понимают такое состояние, когда оказались неэффективными, как минимум, два последовательных курса антипсихотическими препаратами разных групп в дозах не ниже среднетерапевтических длительностью не менее 8 недель [АРА guide, 2004].

Наше внимание привлёк флупенинксол - нейролептик, производное тиоксантена, который эффективен у больных шизофренией с негативным симптомокомплексом и астено-адинамическими нарушениями, оказывает также антидепрессивное действие, сочетающееся с анксиолитическим и активирующим эффектами [Бовин Р.Я. с соавт., 1999, Шейфер М.С.с соавт., 2000]. По выраженности дезингибирующего и антиаутического («антидефицитарного») он превосходит другие нейролептики [Логановский К.Н., 2001], что является обоснованием возможности его применения для преодоления фармакорезистентности шизофрении.

Одним из наиболее эффективных психофармакологических средств, используемых при резистентной шизофрении является атипичный антипсихотический препарат клозапин, его эффективность доказана во многих рандомизированных клинических испытаниях [Foussias G., 2010, Van Sant S.P., 2011]. Однако, в связи с сравнительно плохой переносимостью клозапина (гиперседация, агранулоцитоз, судорожный синдром, метаболические нарушения) его использование в психиатрической практике

имеет известные ограничения у большого числа пациентов [Flanagan R.J., 2008].

Вместе с тем, при резистентной шизофрении используются также немедикаментозные способы преодоления резистентности, например электросудорожная терапия, плазмаферез, гипербарическая оксигенация, иглорефлексотерапия и другие, использование которых зачастую может быть сопряжено с организационными трудностями [Ширяев О.Ю., 1998].

Все это обуславливает необходимость разработки новых способов преодоления резистентности, которые будут демонстрировать эффективность, безопасность и доступность. В связи с этим, привлекают внимание методы использования низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и электроактивированного водного раствора (ЭАВР) - католита. ЭАВР не опасны для применения наружно и внутрь, это в 1988 году подтвердил Фармкомитет СССР (Решение Мо.211-252*/791). Они по данным Воронежского Санэпиднадзора соответствуют ГОСТу «питьевая вода» (Сан ПиН 2.1.4.559-96).

Учитывая возможное антиоксидантное, иммуномодулирующее и психоэнергизирующее действие НИЛИ инфракрасного диапазона в импульсном режиме с высокой мощностью импульса может быть использовано в комплексной терапии больных с фармакорезистентной шизофренией с целью преодоления резистентности.

Представленные выше данные свидетельствуют о возможности решения актуальной задачи психиатрии и фармакологии: обоснование путей повышения эффективности лечения шизофрении комбинированным применением флупентиксола и НИЛИ на фоне использования жидкости с отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом - католита, которое можно реализовать на основе анализа соотношения показателей психического состояния и безопасности психофармакотерапии, что и явилось основой настоящей работы.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко номер государственной регистрации 01.200.700011.

Цель исследования: разработать оптимальный способ повышения эффективности лечения пациентов с фармакорезистентной шизофренией.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность применения флупентиксола (флюанксола) при фармакорезистентной шизофрении.

2. Исследовать применение флупентиксола в комбинации с НИЛИ и на фоне введения католита для преодоления фармакорезистентности при шизофрении.

3. Определить возможность повышения эффективности терапии фармакорезистентной шизофрении одновременным включением в программу лечения флупентиксола, НИЛИ и католита.

3. Оценить переносимость антипсихотической терапии на фоне применения НИЛИ и католита и обосновать необходимость использования корректоров антипсихотической терапии.

5. Разработать научно-методические рекомендации по совершенствованию лечения фармакорезистентной шизофрении.

Научная новизна

Впервые установлено, что при применении НИЛИ в сочетании с флупентиксолом на фоне стандартного лечения отмечается положительный терапевтический ответ по сравнению с монотерапией флупентиксолом и НИЛИ. При использовании флупентиксола на фоне введения католита установлены ранее неизвестные данные: уменьшение выраженности ЭПС, что позволяет уменьшить частоту использования корректоров антипсихотической терапии. В работе доказано, что одновременное применение флупентиксола, НИЛИ на фоне введения католита является оптимальным сочетанием по сравнению со стандартной психофармакотерапией, монотерапией флупентиксолом, комбинацией

1

флупентиксола и НИЛИ и применения флупентиксола на фоне введения католита. Разработана новая научная идея по снижению ОВП жидких сред организма для улучшения реализации лечебного действия низкоинтенсивного лазерного излучения и нейролептика, обогащающая научную концепцию о преодолении фармакорезистентности при шизофрении.

Практическая значимость:

При наличии признаков фармакорезистентности при шизофрении целесообразным представляется использование флупентиксола в дозе 30 мг в сутки в комбинации с НИЛИ в виде надвенного облучения, что приводит к улучшению состояния (снижению фармакорезистентности) пациентов.

Широкое внедрение в клиническую практику лечения фармакорезистентной шизофрении католита 2 мл/кг в сутки одновременно с флупентиксолом и НИЛИ позволит повысить эффективность терапии, приведёт к уменьшению побочных эффектов психофармакотерапии и уменьшению нагрузки в виде корректоров ЭПС.

Разработанная программа преодоления фармакорезистентности при шизофрении используется в практической деятельности Воронежского областного психиатрического диспансера (Акт внедрения). Эффективность внедрения обеспечивается разработкой теоретической базы для оптимизации процессов преодоления фармакорезистентности при шизофрении, снижения побочных эффектов психофармакотерапии.

Материалы диссертационного исследования включены в преподавание соответствующих разделов курсов фармакологии и психиатрии ВГМА (Акты внедрения).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и разработке дизайна исследования. Им проведён информационно-патентный поиск и обзор данных литературы по теме диссертационного исследования. Соискателем лично реализованы все исследования с участием 99 пациентов

в условиях психиатрического стационара; самостоятельно проведена статистическая обработка полученных данных, на основе которых составлены таблицы и выполнены рисунки; проанализированы материалы исследования и сделаны аргументированные выводы. Представление полученных научных материалов в публикациях осуществлялось при личном участии автора в 70-80%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование стандартной ПФТ при фармакорезистентной шизофрении не дает должного терапевтического эффекта, равно как и включение в программу лечения флупентиксола в режиме монотерапии.

2. Применение флупентиксола одновременно с НИЛИ повышает эффективность лечения фармакорезистентной шизофрении, что выражается в уменьшении выраженности психопродуктивной симптоматики, регистрируемой с помощью показателей шкалы PANSS.

3. Одновременное применение флупентиксола и католита улучшает переносимость антипсихотического препарата и позволяет реже прибегать к использованию корректоров побочных эффектов нейролептика.

4. Включение в программу лечения флупентиксола, НИЛИ и католита позволяет существенно повысить эффективность терапии, устранить основные признаки фармакорезистентности при шизофрении и значительно снизить необходимость применения корректоров психофармакотерапии.

Апробация работы

Результаты исследований, представленных в диссертации, доложены на Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, медицинской психологии", Воронеж, (2006, 2007, 2008, 2011, 2012, 2013), Международном конгрессе "Человек и лекарство", Москва (2007, 2008), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе Российской Федерации», Калининград, (2007), Всероссийской конференции молодых ученых, организованная Воронежской

государственной медицинской академией им. Н.Н.Бурденко и Курским государственным медицинским университетом, Воронеж, Курск, (2007, 2008), Общероссийской конференции «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями", Москва (2008), II национальном конгрессе по социальной психиатрии, Москва, (2006), заседании Воронежского отделения Российского общества психиатров (2009), заседании коллективов кафедр фармакологии психиатрии с наркологией ВГМА (2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, включая 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 123 страницах печатного текста, построена по традиционной схеме и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов исследования и главы обсуждения результатов, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 146 источников, из них 83 отечественных и 63 зарубежных авторов, и приложения. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 12 рисунками, представлены 2 клинических примера.

ГЛАВА I

ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТОСТИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

(обзор литературы)

Шизофрения является одним из наиболее тяжелых психических расстройств. Заболеваемость шизофренией практически одинакова во всех странах мира, однако за счет того, что существуют различные диагностические критерии в разных странах, заболеваемость может значительно варьировать от 0,3 до 22 случаев на 1000 населения, а её распространённость по различным данным также колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6% [Белоусов Ю.Б. и др., 2007]. По некоторым данным [Шевченко Л.С., 1995] инвалидизация при шизофрении достигает 40%. Важным в социальном отношении является тот факт, что шизофренией страдают лица преимущественно трудоспособного возраста [Белоусов Ю.Б. и др., 2007]. Однако, до 20-30% больных при адекватной терапии могут достигать степени «социального выздоровления» или ремиссии с минимальной симптоматикой. Возникновение состояния фармакорезистентности препятствует достижению более высокого процента восстановления здоровья. Сопутствующие соматические заболевания (преимущественно сердечно-сосудистые, диабет II типа и др.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет около 10%) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции. В общегосударственном плане эта патология наносит большой экономический ущерб [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2003; Rossler W. et al., 2005] и признана ВОЗ 8-м заболеванием по числу лет нетрудоспособности [The WHO].

1.1 Резистентность к ПФТ как проблема психиатрии

В современной психиатрии отмечается значительный успех в терапии заболеваний, которые еще несколько десятилетий считались неизлечимыми,

12

* , '

1 I Г I 1 1

III ' 1 I )

неуклонно прогрессировали и приводили к инвалидизации. К таким заболеваниям относится и шизофрения. Однако за 50-летний период существования ПФТ в ее современном виде обнаружилась безрадостная проблема, а именно, то, что многие психические расстройства не всегда успешно лечатся. Это относится и к шизофрении и депрессивным расстройствам и к когнитивным нарушениям и т.п.

Если обратиться, например, к проблеме резистентных депрессий, то хорошо известно, что приблизительно 1/3 пациентов не реагируют на лечение первым назначенным антидепрессантов, вне зависимости от выбранного класса препарата [Berlim М. Т. Turecki G., 2007; Мазо Г. Э., 2008], другая же 1/3 пациентов дает лишь частичное улучшение при лечении этими средствами, также вне зависимости от выбранного класса препарата [Bauer М. et al, 2007]. Согласно обобщенным данным, до 15-33% депрессивных пациентов остаются резистентны к двум и более лечебным стратегиям, включая и немедикаментозные методы лечения [Little А., 2009]. В результате этого до 20% пациентов имеют проявления депрессии в течение 2-х лет после начала заболевания, несмотря на проводимое лечение [Fava М., 2003]. Если же посмотреть на проблему с другой стороны, то получается, что только у 20-30%) больных с депрессивными расстройствами наблюдается полная ремиссия при назначении АД первой линии выбора [Аведисова А. С., 2011]. При шизофрении наблюдается аналогичная картина - по данным специалистов резистентность к антипсихотическому лечению отмечается от 18% до 50% пациентов [Kane J., 1989, 1996].

В последние годы интерес к проблеме резистентности в психиатрии вырос во многих странах мира о чём свидетельствует увеличение количества публикаций по этой проблеме [Berlim М. Т., Turecki G., 2007]. Показано, что резистентные состояния часто встречаются в клинической практике и связаны с большей частотой инвалидности и большими экономическими потерями [Fornaro М., Giosue Р., 2010; Ruhe Н. G. et al, 2011]. Только с 2005 года проблеме резистентной депрессии были посвящены более 1000

публикаций в крупных журналах (по запросу "treatment resistant depression" в базе "PubMed"), а проблеме резистентной шизофрении почти 500 публикаций (по запросу "treatment resistant schizophrenia" в базе "PubMed"). Применение электросудорожной терапии (ЭСТ) с частотой более 100 тысяч сеансов в год свидетельствует о том, на сколько резистентная депрессия и шизофрения распространены в США.

Среди факторов, способствующих неблагоприятному течению и формированию резистентности, отмечаются патологически измененная «почва», психологические преморбидные личностные черты, растянутое начало психоза, атипичная структура приступов, неадекватная ПФТ, которая способствует «маскированию» проявлений заболевания, привнося в него черты монотонности и стертости проявлений [Авруцкий Г.Я. 1988, Gruber К., 1978, Бовин В.Я., 1981; Кау 1989].

Согласно современным отечественным авторам [Мосолов С. Н., 2004; Смулевич А. Б., 2007; Мазо Г. Э., 2008; А. С. Аведисова А. С., 2011] резистентные состояния принято разделять на следующие виды:

Первичная (истинная) терапевтическая резистентность. Такой вид резистентности связан с прогнозируемой плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических (в том числе и генетических) факторов, когда некоторые больные не реагируют на определенные группы психотропных препаратов, например, в силу пониженной чувствительности определенных рецепторов к ним. То есть это феномен, обусловленный во многом генетическими причинами. Они могут быть многообразны и могут иметь отношение как к фармакокинетике (нарушения метаболизма, ферментопатии, нарушения всасывания), так и к фармакодинамике (измененные мишени) препарата. Следовательно, первичная резистентность является

индивидуальной генетически детерминированной нечувствительностью пациента к лечению. Считается, что такой вид резистентности на практике встречается крайне редко.

Вторичная терапевтическая резистентность (относительная резистентность). В этом случае происходит снижение терапевтической эффективности психотропных лекарств вследствие развития десенситизации (потери рецепторной чувствительности) к ним или иных адаптационных нейрометаболических изменений [Козловский В. Л., 2009]. То есть данный вид терапевтической резистентности связан с развитием так называемого феномена адаптации к ПФТ, и является ятрогенно вызванным синдромом, сформировавшимся вследствие применения лекарственного препарата. Как известно, мишенями психофармакологических средств являются рецепторы к определенным медиаторам, при этом зачастую таких мишеней имеется несколько. Когда пациент получает лекарственный препарат, каждая такая рецепторная мишень может постепенно адаптироваться к его действию. Одной из причин количественных различий в формировании вторичной резистентности к разным препаратам может служить различие в числе рецепторов-мишеней: чем больше функционально сопряженных мишеней у препарата, тем медленнее идет процесс формирования вторичной резистентности. В случае данного вида резистентности терапевтический ответ развивается гораздо медленнее ожидаемого, кроме того, он может быть частичным, неполным, при котором редукции подвергаются только отдельные элементы психопатологической симптоматики.

Псевдорезистентность. Этот вид резистентности на самом деле истинной резистентностью не является и связан либо с неадекватной или недостаточно интенсивной ПФТ, которая проводится без учета характера психопатологической симптоматики и степени ее тяжести, ведущего психопатологического синдрома и нозологии, либо с наличием коморбидного фона, неблагоприятных социальных факторов и др. [Малин Д. П., 2003].

Основными причинами псевдорезистентности в психиатрии [по ВзсЬог Т., 2010] являются:

• ПФТ, неадекватная по дозе или длительности, либо не соответствующая характеру и тяжести состояния без учёта ведущего психопатологического синдрома.

• Несоблюдение пациентом схемы терапии (нонкомплайнс), в том числе нонкомплайнс или низкий комплайнс из-за побочных эффектов ПФТ.

• Невыявленные ранее иные сопутствующие психические расстройства (например, коморбидное ОКР), приводящие к выбору неадекватной терапии.

• Принципиальные диагностические ошибки.

• Невыявленная ранее сопутствующая соматическая, в частности эндокринная или иммунная патология (например, дизрегуляция "гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной" системы или ревматоидный артрит).

• Невыявленное ранее органическое поражение ЦНС.

• Невыявленная ранее сопутствующая наркологическая патология (например, зависимость от ПАВ или злоупотребление ПАВ, включая злоупотребление кофеином и никотином).

• Необнаруженные ранее неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия ПФТ друг с другом и с другими лекарствами, принимаемыми больным.

Понятие об отрицательной терапевтической резистентности (или интолерантности). В этом случае речь идет о повышенной чувствительности больного к развитию побочных эффектов психотропных лекарств (экстрапирамидные, соматические, нейроинтоксикационные и другие расстройства). Выраженность побочных эффектов у такого больного при этом, как правило, превышает выраженность положительного терапевтического действия назначаемых препаратов, и в результате имеем невозможность применения у этого больного адекватных доз психотропных препаратов и неспособность добиться желаемого терапевтического эффекта. Существенную роль в развитии интолерантности к ПФТ играет органическая мозговая симптоматика, аллергическая предрасположенность и сопутствующие соматические расстройства [Малин Д. П., 2003]. Показано,

что все вышеуказанные формы резистентности могут сочетаться у одного и того же больного, дополнять и отягощать друг друга [Мазо Г. Э., 2008].

Применительно к шизофрении особую группу резистентных больных составляют те, у которых резистентность изначально прогнозируется на основании клинической картины [Авруцкий Г.Я.,1988]. К таким изначально прогностически малокурабельным относятся, например, пациенты со злокачественными юношескими формами, которые имеют резкую прогредиентность шизофренического процесса с самого начала заболевания. Также к этой группе пациентов могут относиться больные с малопрогредиентным течением процесса при тенденции к формированию инертных психопатологических состояний (обсессивно-фобических, паранойяльных, вербальных галлюцинозов и др.) Эти больные, по данным Авруцкого Г.Я. и Недувы A.A. [1988] составляют относительно немногочисленную группу не превышающую 8%. Шизофрения на "патологически измененной почве" либо осложненная дополнительными патогенными факторами также приводит к резистентности. В части случаев возможно прогредиентное течение эндогенного процесса на фоне дополнительных соматогенных, органических мозговых поражений, интоксикаций. Само по себе течение болезни проявляется прогностически благоприятными тенденциями, а резистентность обусловлена именно влиянием дополнительных осложняющих факторов [Авруцкий Г.Я.,1987, 1988; Бовин В.Я., 1990].

Представленные научные факты свидетельствуют о том, что существует достаточно много факторов, способствующих возникновению устойчивости к фармакотерапии шизофрении и создающих трудности выздоровления пациентов. Всё это свидетельствует о трудностях разработки эффективных и безопасных способов и средств преодоления такого нежелательного состояния.

1.2. Основные способы преодоления резистентности при шизофрении

Одним из подходов преодоления фармакорезистентности при шизофрении является стратегия замены одного нейролептика другим, которая основана на представлении о возможной большей восприимчивости пациента к препарату иной фармакологической группы. До появления атипичных антипсихотиков попытки преодоления устойчивости больных к терапии были связаны с последовательным применением различных традиционных нейролептиков. Накопленный в настоящее время опыт такой тактики позволяет утверждать, что все типичные антипсихотики одинаково эффективны [ТаИкш Р. Е1 а1., 2005; Дашсак Р.О. е1 а1., 1999] и пересмотр терапии вряд ли может способствовать улучшению состояния больного. Однако, на наш взгляд, это правило относительно верно лишь при условии адекватности проводимого лечения.

Известно, что традиционные нейролептики различаются по выраженности антипсихотического эффекта. Поэтому назначение высокопотентных препаратов может быть полезно у больных, ранее принимавших нейролептики меньшей мощности. Кроме того, отечественная психиатрия традиционно придерживалась точки зрения об индивидуальном спектре психотропной активности каждого нейролептика, что определяло дифференцированный выбор терапии в зависимости от индивидуальных клинических особенностей заболевания [Авруцкий Г.Я., 1988]. Из этого следует, что при низкой эффективности лечения необходимо повторно оценить правильность выбора нейролептика с учетом специфичности его действия. Очень важно также учитывать индивидуальную реакцию больного на процесс лечения.

Ряд лет активно обсуждается вопрос эффективности атипичных нейролептиков у больных, резистентных к традиционным средствам. Считается, что назначение клозапина при этом приводит к улучшению состояния у 30-60% пациентов. Эффективность клозапина была

подтверждена строго спланированными исследованиями, методология которых была основана на критериях доказательной медицины [Chakos М. et al., 2001; Wahlbeck К. Et al., 2001; Brambilla P. et al., 2002]. Установлено, что лечение данным препаратом более эффективно, чем традиционными антипсихотическими. Есть определенные разногласия в скорости наступления терапевтического эффекта при использовании клозапина в резистентных случаях заболевания. Одни авторы [Rosenheck R. et al., 1999] наблюдали улучшение состояния уже через 4—8 недель после начала лечения, другие [Spina Е. Et al., 2000] — свидетельствуют о большей отсроченности эффекта такой терапии. Несмотря на это, клозапин является единственным препаратом, официально рекомендованным к применению при резистентности к другим нейролептикам. Довольно примечательны результаты недавно проведенного повторного анализа эффективности клозапина при шизофрении, предпринятого J. Moncrieff [2003]. Автор ставит под сомнение целесообразность такой терапии, подчеркивая, что данные о большей эффективности клозапина могут быть связаны с коротким периодом наблюдения и влиянием фармацевтических компаний, при финансовой поддержке которых проводились исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гамбург, Елена Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова A.C. Новая стратегия повышения эффективности терапии

депрессивных расстройств, определяемая первичным ответом // Психиатрия и психофармакотерапия. 2011. — № 1(13). — С. 12-18.

2. Авилова A.B. Влияние католита на поведенческие реакции и ориентировочно-исследовательскую деятельность животных в условиях экспериментального алкоголизма / A.B. Авилова, K.M. Резников, В.А. Ворновский // Науч.-мед. вестн. Центр. Черноземья. -2008.-№32.-С. 7-11.

3. Авилова A.B. Оптимизация терапии больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью / A.B. Авилова // Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Курск, 2008. - 25 с.

4. Авилова A.B. Особенности влияния кветиапина и католита на психопатологические симптомы и иммунологические показатели больных шизофренией, осложненной алкогольной зависимостью // A.B. Авилова, K.M. Резников, О.Ю. Ширяев // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т.7, №3. - С. 602606.

5. Авруцкий Г.Я. Фармакотерапия психических заболеваний / Г .Я. Авруцкий, И.Я. Гурвич, В.В. Громова. - 1974. - 471 с.

6. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психически больных. М: Медицина 1988; 528.

7. Авруцкий Г.Я., Недува A.A., Хритинин Д.Ф., Никифоров И.А., Склянник А.Л. Форсированный способ инсулинокоматозной терапии (методика, особенности действия). Журн. неврол. и психиат. 1984; 84: 9: 1386—1389.

8. Алёхин С.А. Изменение физико-химического состава и медико-биологическиз свойств водного раствора после его

электроактивации. Механизм биологического действия / С. А. Алёхин, Д.С. Гительман // МИС-РТ : сб. - 1998. - № 6. - С. 18-28.

9. Бойкова К.В. Применение внутривенного облучения крови гелий-неоновым лазером в комбинации с электросудорожной терапией у больных параноидной шизофренией / К.В. Бойкова, М.А. Деева, И.В. Васильев // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. Саратов, 2010.

10. Брездынюк А.Д. Влияние электроактивированных водных растворов на репродуктивную функцию : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Д. Брездынюк. - Курск, 2007. - 22 с.

11. Бриль Г.Е., Романова Т.П., Прошина О.В., Беспалова Т.А. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в качестве физичесого адаптогена при действии на организм стрессорных факторов. Учебное пособие. Саратов, 1998.

12. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Депрессии и резистентность (практическое руководство). Издательство "ИНФРА-М". Москва, 2013.-С. 380.

13. Вартанян Ф.Е. Популяционная нейробиология и индивидуальная чувствительность. Психиат и психофармакотер 2004; 6: 4: 153—155.

14. Вовин Р.Я., Иванов М.В. Опыт применения флюанксола в терапии негативного симптомокомплекса и депрессивных нарушений при эндогенных психозах. /Социальная и клиническая психиатрия. 1999.-№1. -С. 68-72.

15. Воейков В.А. Устойчиво неравновесное состояние водных систем - основа активности живого //В .А. Воейков/ V Международный конгресс «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине».- Тезисы.- Санкт-Петербург- 2009.- С.47.

16. Гублер E.B. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. - JL: «Медицина», 1973. - 141 с.

17. Гурович И.Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика в психиатрии / И.Я. Гурович, Е.Б. Любов. - М.: Медпрактика-М, 2003. - 264 с.

18. Данилов Д.С. Влияние поддерживающей психофармакотерапии на качество жизни больных шизофренией с приступообразным течением: Дис. ... канд. мед. наук. М 2005; 157.

19. Данилов Д.С. Обзор современных методов оптимизации терапевтического сотрудничества при лечении больных шизофренией./ Журн неврол и психиат 2008; 108: 4

20. Данилов Д.С. Эффективность атипичных нейролептиков при острых приступах приступообразно-прогредиентной шизофрении. Журн неврол и психиат 2007; 107: 11: 25—30.

21. Данилов Д.С., Лукьянова Т.В. Дифференцированный подход к назначению атипичных нейролептиков на поздних стадиях шизофрении. Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии»: к 200-летию психиатрической помощи в Пензенской губернии и 80-летию Пензенской психиатрической больницы: Материалы. Пенза: «Типография Тугушева» 2007; 250—252.

22. Девятков Н.Д. Лазеры в клинической медицине/ Н.Д. Девятков / под ред. С.Д. Плетнёва. М., 1981. - С.67-95.

23. Догле Н.В. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности / Н.В. Догле, А.Я. Юркевич. - М.: Медицина, 1984.- 176 с.

24. Донцова Е.В. Аовышение эффективности лечения больных атопическим дерматитом на основе использования дельтарана и

низкоинтенсивного лазерного излучения /Е.В. Донцова. - Автореф. дисс... канд. мед. наук. -Курск. -2011. - С. 21.

25. Желтышева A.C. Применение семакса и низкоинтенсивной лазерной терапии в комплексном лечении больных акне /A.C. Желтышева.- Автореф. дисс...канд. мед. наук. -Курск. -2011. - С. 20.

26. Елисеенко В.И. Механизм активации неспецифического иммунитета низкоэнергетическим лазерным излучением / В.И. Елисеенко, В.А. Медведев, В.И. Фомичёв // Сборник научных трудов. Вып. 4. - Калуга, 1994. - с. 34-35.

27. Зенин C.B. Вода. М. 2003. - 48 с.

28. Интенсификация терапии больных шизофренией при помощи внутривенного лазерного излучения крови / Музыченко А.П., Барзаков В.В., Дмитренков С.И., Захацкий А.Н. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2001.-N 3.-С.61-64.

29. Картелишев A.B. Лазерная терапия и лазерная профилактика в психосоматической медицине XXI века /A.B. Картелишев, Г.П. Колупаев, И.С. Вернекина, A.A. Чеботков, В.Н. Покровский //Медицинский научный и научно-методический журнал. -2001.- №1. -С.75-89.

30. Козлов В.И. Лазеротерапия / В.И.Козлов, В.А. Буйлин. М., 1993. —G.149.

31. Козловский В.Л. Лекарственная резистентность в психиатрии -проблема патофизиологии или фармакологии? / Неврология и психиатрия. - 2009. - №1. - С. 85-89.

32. Костицын Н.В. Сравнительная эффективность плазмафереза и электросудорожной терапии у резистентных к психофармакотерапии больных эндогенными психозами. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. С.Н. Мосолова. М: Бином 2002; 505—511.

33. Латышева Ю.Н. Эффективность электроактивированных водных растворов в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита легкой степени : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю.Н. Латышева. - Воронеж, 2008. - 23 с.

34. Линг Г. Физическая теория живой клетки. Незамеченная революция. 2008. - Санкт-Петербург: «Наука».- 376 с.

35. Логановский К.Н. Депонированные формы нейролептиков клопиксол и флюанксол : место в современной терапии психозов. / Украинский медицинский журнал. - 2001, №2 - С. 22.

36. Лукьянова Т.В. Психопатология и терапия шизофренического дефекта: Дис. ... канд. мед. наук. М 2004; 105.

37. Мазо Г.Э. Терапевтически резистентные депрессии: современные подходы к диагностике и лечению / Г.Э. Мазо, С.Е. Горбачев, H.H. Петрова // Вестник СПбГУ. - 2008. - №2(11). - С. 8795.

38. Малин Д.И. Плазмаферез в психиатрии и наркологии. М: Спутник 1997; 143.

39. Малин Д.И. Современные подходы к проблеме интолерантности психофармакотерапии у больных эндогенными психозами // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - №1(5). -С. 38-40.

40. Малин Д.И., Козырев В.В. Клинико-психопатологические закономерности терапевтического действия экстракорпоральной гемосорбции и плазмафереза у больных параноидной шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. С.Н. Мослова. М: Бином 2002; 485-^194.

41. Методические рекомендации по применению электроактивированных водных растворов для профилактики и лечения наиболее

распространённых болезней человека (под редакций С.А. Алёхина). -Ташкент. -1997. - 37 с.

42. Минц Р.И., Скопинов С.А. Структурная альтерация биологических жидкостей и их модели при информационных воздействиях // Действие электромагнитного излучения на биологические объекты и лазерная медицина. Владивосток, 1989. С. 6-41.

43. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении. Психиат и психофармакотер 2002; 4: 3: 113—118.

44. Москвин C.B., Буйлин В.А. Основы лазерной терапии. - Тверь, ООО "Триада", 2006. - 256 с.

45. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов, СпБ, Медицинское информационное агентство, 1995. —568 с.

46. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления /С.Н. Мосолов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2002. Т.4, №4. - С. 132-136.

47. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств / С.Н. Мосолов. - М.: Новый цвет, 2001. - 238 с.

48. Нечипоренко В.В. Эфферентная терапия фармакорезистентных психических расстройтсв / В.В. Ничепоренко, C.B. Литвинцев // Обозр. психиатрии и мед. психологии им. В.М. Бехтерева. - 1999. -№2. - с. 26-30.

49. Никитин A.B. Низкоинтенсивное лазерное излучение в практической медицине / A.B. Никитин, И.Э. Есауленко, Л.В. Васильева. - Воронеж, Изд. ВГУ, 2000. - 192 с.

50. Новик А.Е. Применение иглорефлексотерапии у длительно болеющих параноидной шизофренией / А.Е. Новик, JI.M. Буткевич, А.П. Конченко // Шизофрения: новые подходы к терапии: Сб. науч. тр. Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии / Под общ. ред. И.И. Кутько, П.Т. Петрюка. — Харьков, 1995. — Т. 2. — С. 70-71.

51. Об утверждении перечня социально значимых заболеваний и перечня заболеваний, представляющих опасность для окружающих: Постановление Правительства РФ от 1 дек. 2004 г. № 715 // Рос. газ.

- 2004. - 7 дек.

52. Пантелеева Г.П. Терапия основных форм шизофрении. В кн.: Руководство по психиатрии. Под ред. A.C. Тиганова. М: Медицина 1999; 528—537.

53. Положий Б.С. Способ низкоинтенсивной лазерной терапии фармакорезистентных расстройтсв / Б.С. Положий, Н.С. Вернекина, И.О. Хруленко-Варницкий // Публикация ФИПС №2243010 от 27.12.2004.

54.Прилуцкий, В.И. Электрохимически активированная вода: аномальные свойства, механизм биологического действия / В.И. Прилуцкий, В.М. Бахир. - М., 1997.- С. 2-4, 7-8,10-11,42

55. Применение внутивенной лазеротерапии у больных с гипертонической болезнью Текст. / В.М.Филько, Н.К.Корданова, С.В.Петрягин и др. // Актуальные вопросы клинической медицины.

— М, 1999. —С. 35-36.

56. Применение лазерного терапевтического аппарата "Мустанг" в терапевтической практике / Методические рекомендации // М.: ООО "Фирма "Техника"", 1997. - 52 с.

57. Ревенко, C.B. Влияние лазерного излучения на терапевтическую эффективность лекарственных веществ /

С.В.Ревенко, К.М.Резников // Методические рекомендации. -Воронеж, 2004. - 6 с.

58. Резников K.M. Вода жизни / K.M. Резников // Прикл. информ. аспекты медицины. - 2001. - Т.4, №2. - С. 3-10.

59.Резников K.M. Всё знает обо всём. Очерки жизни.- ИПК «Кириллица». - Старый Оскол. -2012. - 276 с.

60.Резников K.M. Действие жидкостей с различным окислительно-восстановительным потенциалом на центральную нервную систему /K.M. Резников, Е.Б. Сабитова, О.Ю. Ширяев. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр «Научная книга». 2012. - 279 с.

61.Резников K.M. Фундаментальная роль жидких сред организма в процессах жизнедеятельности и действии лекарственных средств /K.M. Резников, Н.Э. Есауленко, П.Д. Колесниченко //Труды XXI международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». Украина, Крым, Ялта-Гурзуф 5-15 июня 2013 г. - 2013. - С.129-132.

62.Резников K.M., Ширяев О.Ю., Резников М.К. Третья сигнальная система / Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии .// Сб. научных трудов. - В.2.- Воронеж. - 2000. - С. 116118.

63.Резников, K.M. Свойства воды и информационные аспекты формирования эффектов действия электроактивированных водных растворов / K.M. Резников // Прикладные информационные аспекты медицины. -2006.-Т.9, №1.- С.З - 14.

64.Сабитова Е.Б. Антидепрессивные свойства электроактивированных водных растворов /Е.Б. Сабитова // Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. - Тр. XVI международной конференции. Крым, Гурзуф. - 2008. - С. 117-119.

65.Сабитова Е.Б. Исследование психотропных свойств электроактивированных водных растворов /Е.Б. Сабитова, Е.А.

Семёнова, K.M. Резников //Психофармакология и биологическая наркология Т.7. Спец. выпуск. - 2007. С. 1928.

66. Семенова Е.А. Влияние электрохимически активированных растворов на поведение животных в условиях измененного психологического статуса / Е.А. Семенова, C.B. Ревенко // В сб.: Акт. вопр. психиатрии, наркологии и мед. психологии. - Воронеж, 2002. С. 164-165.

67. Семенова Е.А. Исследование влияния электроактивированных растворов на деятельность ЦНС / Е.А. Семенова, C.B. Ревенко // В сб.: Экспериментальные и клинические вопросы медицины. -Воронеж, 2002. - С. 61-66.

68. Семенова Е.А. Применение атаракса и католита в лечении тревожно-депрессивных расстройств / Е.А. Семенова // В сб.: Университетская наука: взгляд в будущее. - Т.1. - Курск, 2005. - С. 68-69.

69. Семенова Е.А. Эффективность применения атаракса и католита при лечении тревожно-депрессивных расстройств (клинико-экспериментальное исследование) / Е.А. Семенова // Автореф. дис... канд. мед. наук. - Курск, 2006. - 19 с.

70. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е.В. Сидоренко. - СПб.: ООО «Речь», 2002. - 350 с.

71. Слесарев В.И. Аквакоммуникация - физикохимическая основа взаимодействия физических полей с водой и аквасистемами живых организмов //В.И. Слесарев, A.B. Шабров/ V Международный конгресс «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине».- Тезисы.- Санкт-Петербург- 2009.- С.72.

72. Сумаруков Г.В. Окислительное равновесие и радиочувствительность организмов / Г.В. Сумаруков. - М. : Атомиздат, 1970. - 104 с.

73. Терапевтическая резистентность при приступообразно протекающей шизофрении и методы ее коррекции / Музыченко А.П., Дмитренков С.И., Захацкий А.Н., Барзаков В.В. - Липецк: Инфол, 2002. - 120 с.

74. Торопков В.В. Токсикологическая характеристика препарата католит / В.В. Торопков, Э.Б. Альтшуль, Е.В. Торопкова // // Мат. III междунар. симпоз. "Электрохимическая активация". - М.: 2001. -С.57-62.

75. Фармакоэкономическая эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией / Ю.Б. Белоусов, Д.Ю. Белоусов, В.В. Омельяновский [и др.] // Психиатр. и психофармакотер. - 2007. - Т. 9, № 4.

76. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева. - Казань: Медицина, 2006. -374 с.

77. Черников Ф.Р. Физические способы коррекции динамической структуры воды / Ф.Р.Черников, В.М. Бахир, H.H. Дмитриев // Мат. III междунар. симпоз. "Электрохимическая активация". - М.: 2001. -С.46-50.

78. Чудновский, В.М. К вопросу о физическом механизме биологического действия низкоинтенсивного лазерного излучения Текст. / В.М.Чудновский Б.М.Ковалев // Перспективные направления лазерной медицины. Одесса, 1992.-С. 394.

79. Шаповалов Д.Л. Оптимизация терапии тревожно-депрессивных расстройств у больных климактерическим синдромом / Д.Л. Шаповалов // Дис. канд. мед. наук. - Москва, 2009. - 344 с.

80.Шевченко Л.С. Экономические аспекты деятельности служб психического здоровья / Л.С. Шевченко, Т.А. Солохина, Ю.В. Сейку

[и др.] // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. - 1995. -Т.95,№ 1-С. 81-85.

81. Шейфер М.С., Бабкина J1.H. Опыт терапии флюанксолом продуктивных психотических расстройств и негативного симптомокомплек-са при эндогенных психозах. / Психиатрия и психофармакотерапия. -Т.2 .№2,- 2000. С.21-26.

82. Ширяев О. Ю. Прогнозирование динамики проявлений резистентности и фармакомониторинг больных шизофренией при назначении иглотерапии и нейропептидов / О.Ю. Ширяев, О.Б. Попова // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы № 15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И. И. Кутько, П. Т. Петрюка. — Харьков, 1996. — Т. 3. — С. 387-388.

83. Ширяев О.Ю. Изучение лечебных свойств католита при тревожно-депрессивных расстройствах / О.Ю. Ширяев, Е.А. Семенова, К.М. Резников // В сб.: Акт. вопр. психиатрии, наркологии и мед. психологии. - Воронеж, 2004. - С. 174-176.

84. Шкала PANSS - описание [Электронный ресурс] / Научный центр психического здоровья РАМН. - Электрон, дан. - Режим доступа: http://www.psychiatry.ru/stat.php?num=78, свободный.

85. Электрохимическая активация: очистка воды и получение полезных растворов / Ред. В.М. Бахир // Акад. мед.-техн. наук РФ, 2001.- 176 с.

86. A histologic assessment of the influence of low-intensity laser therapy on wound healing in steroid-treated animals Text. / E.S.Pessoa R.M.Melhado, L.H.Theodoro et al. // Photomed Laser Surg. 2004. - Vol. 22, №3. - P. 199-204.

87. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (2nd ed.) // Am. J. Psychiatry. -2004. - Vol. 161, № 2. - P. 1-114.

88. Basan A., Leucht S. Valproate for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2003.

89. Bauer M., Adli M., Baethge C, et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression: clinical evidence and neurobiological mechanisms. Can J Psychiatry. 2003;48(7):440-448.

90. Berlim M. T., Turecki G. Definition, assessment, and staging of treatment-resistant refractory major depression: a review of current concepts and methods. Can J Psychiatry. 2007;52(l):46-54.

91. Brambilla P., Barale F., Caverzasi E. Clozapine-treated subjects with treatment-resistant schizophrenia: a systematic review of experimental and observational studies. International J Clin Psychopharmacol 2002; 17: 4: 189—195.

92. Bschor T., Adli M. Treatment of depressive disorders. Dtsch Arztebl Int. 2008; 105(45):782-92.

93. Chakos M., Lieberman J., Hoffman E. et al. Effectiveness of secondgeneration anti psychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiat 2001; 158: 4: 518—526.

94. Chan J., Sweeting M. Combination therapy with non-clozapine atypical anti psychotic medication: a review of current evidence. J Psychopharmacol 2007; 21: 6: 657—664.

95. Conley R.R., Kelly D.L., Nelson M.W. et al. Risperidone, quetiapine, and fluphenazine in the treatment of patients with therapy-refractory schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 4: 163—168

96. Duggan L., Fenton M., Rathbone J. et al. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2005.

97. Evaluation of the use of low level laser and photosensitizer drugs in healing Text. / J.C.Silva, A.L.Pinheiro, M.G.Oliveira et al. // Lasers Surg Med. 2004. -Vol. 34, №5. -P. 451-457.

98. Falkai P., Wobrock T., Lieberman J. et al. Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Acute treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiat 2005; 6: 3: 132—191.

99. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2003;15;53(8):649-659.

100. Flanagan R.J. Side effects of clozapine and some other psychoactive drugs / R.J. Flanagan // Curr. Drug Saf., 2008. Vol.3, №2. P. 115-122.

101. Fornaro M., Giosuè P. Current nosology of treatment resistant depression: a controversy resistant to revision. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2010 May 4;6:20-4.

102. Foussias G. Antipsychotics and schizophrenia: from efficacy and effectiveness to clinical decision-making / G. Foussias, G. Remington // Can. J. Psychiatry, 2010. - Vol. 55, №3. - P.l 17-125.

103. Freudenreich O., Goff D.C. Anti psychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations. Acta Psychiatrica Scandinavica 2002; 106: 5: 323—330.

104. Gaillard R., Ouanas A., Spadone C. et al. Benzodiazépines et schizophrénie, revue de la littérature. L'Encephale 2006; 32: 6: 1003— 1010.

105. Heresco-Levy U., Ermilov M., Lichtenberg P. et al. High-dose glycine added to olanzapine and risperidone for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiat 2004; 55: 2: 165—171.

106. Heresco-Levy U., Ermilov M., Shimoni J. et al. Placebo-controlled trial of d-cycloserine added to conventional neuroleptics, olanzapine, or risperidone in schizophrenia. Am J Psychiat 2002; 159: 480—482.

107. Hirose S., Ashby C.R., Mills M.J. Effectiveness of ЕСТ combined with risperidone against aggression in schizophrenia. J ЕСТ 2001; 17: 1: 22—26.

108. Janicak P.G., Davis J.M., Presckorn S.H., Ayd F.J. Принципы и практика психофармакотерапии. - Киев, Ника-центр: 1999; 728 с.

109. Josiassen R.C., Joseph A., Kohegyi Е. et al. Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Psychiat 2005; 162: 1: 130—136.

110. Joy C.B., Mumby-Croft R., Joy L.A. Polyunsaturated fatty acid supplementation for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2003.

111. Joy C.B., Mumby-Croft R., Joy L.A. Polyunsaturated fatty acid: fish or evening primrose oil for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2001.

112. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty J.P. The expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. J Clin Psychiat 2003; 63: 12: 1—100.

113. Kane J.M., Meltzer H.Y., Carson W.H. Jr. et al. Ari pi prazole for treatment-resistant schizophrenia: results of a multicenter, randomized, double-blind, comparison study versus perphenazine. J Clin Psychiat 2007; 68:2:213—223.

114. Karu T.I. Pholobiology of low-power laser therapy / T.I. Karu. -London; Paris; New York: Harward Acad. Publischers, 1989. 187 p.

115. Kay S. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S. Kay, A. Fiszbein, L. Opler // Schizophr. Bull. - 1987. -№2.-P. 261-276.

116. Kaye N.S. Ziprasidone augmentation of clozapine in 11 patients. J Clin Psychiat 2003; 64: 2: 215—216.

117. Kelly D.L., Conley R.R., Feldman S. et al. Adjunct divalproex or lithium to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Psychiat Quarterly 2006; 77: 1: 81—95.

118. Kremer I., Vass A., Gorelik I. et al. Placebo-controlled trial of lamotrigine added to conventional and atypical anti psychotics in schizophrenia. Biol Psychiat 2004; 56: 6: 441—446.

119. Kumra S., Kranzler H., Gerbino-Rosen G. et al. Clozapine and «HighDose» Olanzapine in Refractory Early-Onset Schizophrenia: A 12-Week Randomized and Double-Blind Comparison. Biol Psychiat 2007

120. Kupchik M., Spivak B., Mester R. et al. Combined electroconvulsiveclozapine therapy. Clin Neuropharmacol 2000; 23: 1: 14—16.

121. Leucht S., Kissling W., McGrath J., White P. Carbamazepin for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2007.

122. Lewis S.W., Barnes T.R., Davies L. et al. Randomized controlled trial of effect of prescri ption of clozapine versus other second-generation anti psychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophr Bull 2006; 32: 4: 715—723.

123. Lindenmayer J.P. Positive and negative subtypes in acute schizophrenia / J.P. Lindenmayer, S.R. Kay, L.A. Opler // Comprehensive Psychiatry. - 1984. - Vol. 25. - P. 455-464.

124. Little A. Treatment-resistant depression. Am Fam Physician. 2009;80(2):167-172.

125. Loebel A.D., Khanna S., Rajadhyaksha S. et al. Zi prasidone in treatment-resistant schizophrenia: a 52-week, open-label continuation study. J Clin Psychiat 2007; 68: 9: 1333—1338.

126. Mann H.B. On a test of whether one of two random variables is stochastically larger than the other / H.B. Mann, D.R. Whitney // Annals of Mathematical Statistics. - 1947. -№ 18. - P. 50-60.

127. Möller H.J. Treatment of schizophrenia: State of the art. Eur Arch Psychiat and Clin Neuroscience 1996; 246: 5: 229—234.

128. Moncrieff J. Clozapine versus conventional anti psychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a re-examination. Br J Psychiat 2003; 183: 161—166.

129. Munro J., Matthiasson P., Osborne S. et al. Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiat Scandinavica 2004; 110: 4: 292—298.

130. Opler L.A. Positive and negative syndromes in chronic schizophrenic inpatiens / L.A. Opler, S.R. Kay, V. Rosado, J.P. Lindenmayer//J. Nerv. Ment. Dis. - 1984. - Vol. 172.-P. 317-325.

131. Premkumar T.S., Pick J. Lamotrigine for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2006.

132. Rosenheck R., Evans D., Herz L. et al. How long to wait for a response to clozapine: A comparison of time course of response to clozapine and conventional anti psychotic medication in refractory schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25: 4: 709—719.

133. Rossler W. Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders / W. Rossler, H.J. Salize, J. van Os, A. Riecher-Rossler // Eur. Neuropsychopharmaco1. - 2005. - Vol. 15, № 4. - P. 399-409.

134. Shimizu E., Imai M., Fujisaki therapy: ECT for treatment-resistant disorganized schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2007; 31: 2: 571—573.

135. Simpson GM, Angus JWS: A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatrica Scandinavica 212:11-19, 1970

136. Spina E., Avenoso A., Facciola G. et al. Relationshi p between plasma concentrations of clozapine and norclozapine and therapeutic

response in patients with schizophrenia resistant to conventional neuroleptics. Psychopharmacology 2000; 148: 1: 83—89.

137. The WHO World Health Report: new understanding, new hope. -2001. Geneva.

138. Thompson C. The use of high-dose anti psychotic medication. Br J Psychiat 1994; 164: 4: 448—458.

139. Tiihonen J., Hallikainen T., Ryynänen O.P. et al. Lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia: a randomized placebo-controlled crossover trial. Biol Psychiat 2003; 54: 11: 1241—1248.

140. Tuominen H.J., Tiihonen J., Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2007

141. Van Putten T., Marshall B.D., Liberman R. et al. Systematic dosage reduction in treatment-resistant schizophrenic patients. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 2: 315—320.

142. Van Sant S.P. Pharmacotherapy for treatment-refractory schizophrenia / S.P. Van Sant, P.F. Buckley // Expert Opin. Pharmacother., 2011. - Vol. 12, № 3. P. 411-434.

143. Volz A., Khorsand V., Gillies D., Leucht S. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2007.

144. Wahlbeck K., Cheine M., Essali M.A. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database Systematic Reviews 2001.

145. Wilcoxon F. Individual Comparisons by Ranking Methods / F. Wilcoxon // Biometrics Bulletin. - 1945. - № 1. - P. 80-83.

146. Williams R. Optimal dosing with risperidone: updated recommendations. Journal Clin Psychiat 2001; 62: 4: 282—289.

147. Zhang X.Y., Zhou D.F., Cao L.Y. et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of acute exacerbations of chronic inpatients

with schizophrenia: A randomized double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 6: 325—330. 148. Ziegenbein M., Wittmann G., Kropp S. Aripiprazole augmentation of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: a clinical observation. Clin Drug Investig 2006; 26: 3: 117—124.