Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с применением иммуномодулятора бестима тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, кандидат медицинских наук Васильева, Галина Юрьевна

• Васильева, Галина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васильева, Галина Юрьевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности деструктивного туберкулеза легких на современном этапе

1.2. Состояние иммунологической реактивности у больных туберкулезом легких

1.3. Иммунотерапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Материалы исследования

2.1.1. Общая клиническая характеристика больных инфилътративным туберкулезом легких

2.1.2. Общая клиническая характеристика больных инфилътративным туберкулезом легких

2.2. Методы исследования

2.2.2. Специальные методы исследования

2.2.3. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО

ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения

3.2. Состояние иммунной системы у больных деструктивным диссеминированным туберкулезом легких

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ БЕСТИМА НА ДИНАМИКУ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У

БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

4.1. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных инфильтративным туберкулезом легких через один месяц после применения бестима

4.2. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных диссеминированным туберкулезом легких через один месяц после применения бестима

ГЛАВА 5. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ БЕСТИМА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ БЕСТИМОМ ПРИ ДЕСТРУКТИВНОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХ

5.1. Показания к применению бестима

5.2. Эффективность иммунотропной терапии бестимом при деструктивном туберкулезе легких

5.2.1. Динамика иммунологических показателей у больных инфильтративным туберкулезом легких через три месяца после применения бестима

5.2.2. Динамика иммунологических показателей у больных диссеминированным туберкулезом легких через три месяца после применения бестима

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение эффективности комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с применением иммуномодулятора бестима»

Актуальность проблемы

В последние годы отмечается рост заболеваемости туберкулезом, увеличивается число больных деструктивными остротекущими и прогрессирующими формами заболевания (Греймер М.С., Баласанянц Г.С., 1998; Кибрик Б.С., Челнокова О.Г., 2002). Прослеживается тенденция к увеличению числа пациентов, выделяющих полирезистентные штаммы микобактерий к лекарственным препаратам (Хоменко А.Г., 1997; Вишневский Б.И., 1999; Мишин В.Ю., Чуканов В.И., 2000). Несмотря на успехи химиотерапии, проблема излечения деструктивного туберкулеза остается актуальной.

Туберкулез органов дыхания является хроническим заболеванием, патогенетические особенности которого определяются взаимоотношениями между макро и микроорганизмом (Хоменко И.С., 1993; Кноринг Б.Е. и соавт., 2003).

К настоящему времени накоплено достаточное количество убедительных фактов, демонстрирующих угнетение иммунитета при деструктивных формах туберкулезной инфекции (Иванова Л.А., 1995; Кноринг Б.Е. и соавт., 1998; Салина Т.Ю., Худзик Л.Б., 2001). Основным проявлением иммунодефицита является снижение относительного и абсолютного количество Т-клеток и их субпопуляций, пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на митогены, нарушение функциональной активности моноцитов, дисбаланс в цитокиновой системе. Наличие иммунодепрессии и сопряженность степени ее выраженности с тяжестью туберкулезного процесса диктует необходимость поиска эффективных средств иммунокоррекции как важного компонента комплексного лечения.

Известные сегодня пептидные иммуномодуляторы способны воздействовать на разные стороны иммунного ответа (Пигарева Н.В. и соавт., 2000; Симбирцев А.С., 2002). Используемые в комплексном лечении туберкулеза полипептиды тимуса активируют уровень Th — 1 цитокинов, одновременно влияя и на Th — 2, повышая тем самым гуморальный иммунитет. Первые работы по использованию в терапии туберкулеза рИЛ - 2 и рИЛ -1 показали иммуннокорригирующий и терапевтический эффект препаратов (Заболотных Н.В. и соавт., 1995; Иванова JI.A. и соавт., 1999; Арчакова Л.И., 2001).

Новый иммуномодулирующий синтетический препарат бестим синтезирован в ГНЦ НИИ особо чистых биопрепаратов. Результаты изучения биологической активности бестима in vitro и в эксперементальных исследованиях показали, что он усиливал созревание Т-хелперов, экспрессию рецептора к ИЛ-2 и продукцию ИЛ-2 (Пигарева Н.В., 2000; Заболотных Н.В., 2003). В связи с этим несомненный интерес для практической фтизиатрии и науки представляет возможность повышения эффективности комплексной терапии деструктивного туберкулеза легких с применением данного препарата.

Цель исследования

Совершенствование этиопатогенетической терапии у больных деструктивным туберкулезом с использованием иммуномодулятора бестима и разработка оптимального режима его применения.

Задачи исследования

1. Оценить факторы приобретенного иммунитета у больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких.

2. Изучить влияние комплексной терапии с включением различных режимов бестима на динамику клинических и иммунологических показателей у больных деструктивным туберкулезом легких.

3. Определить клинико-иммунологические показания к применению бестима и эффективность иммунотропной терапии бестимом при деструктивных формах туберкулеза легких.

Научная новизна

Представлена сравнительная клинико-иммунологическая характеристика деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких, заключающаяся в снижении уровня Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов, пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и повышении показателей гуморального иммунитета. При этом отмечено нарушение нормального содержания CD25+, HLA-DR+, CD95+ клеток, а именно отклонение от границ нормы в сторону снижения или повышения.

Впервые в клинике туберкулеза изучено иммунотропное действие нового препарата бестима на течение инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких. Установлено, что препарат повышает уровень Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативную активность лимфоцитов, продукцию ИЛ-2, нормализует количество CD25+, HLA-DR+, CD16+, CD95+ клеток (повышая пониженное и снижая резко повышенное их содержание), не усиливая продукции противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов.

Впервые доказано преимущество применения бестима в дозе 1 ООмкг по сравнению с Юмкг. Оно проявляется как в более ярко выраженном улучшении клинико-лабораторных и рентгенологических данных, так и в нормализации иммунологических показателей по содержанию и функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Впервые определены клинико-иммунологические показания к назначению бестима при деструктивном туберкулезе легких.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет охарактеризовать особенности клинико-иммунологического статуса больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом в современных условиях. Выявлено, что при инфилыративном туберкулезе тяжесть иммунологических нарушений соотносится с выраженностью интоксикационного синдрома, наличием бактериовыделения, распространенным течением процесса и количеством полостей распада в легочной ткани. Диссеминированный туберкулез при преобладании экссудативного типа сопровождается более глубокими нарушениями иммунитета.

В комплексном лечении деструктивных форм туберкулеза применен новый иммуномодулятор пептидной природы бестим, оказывающий выраженное иммунотропное действие. Показано действие препарата, позволяющего использовать его как при понижении показателей клеточного иммунитета, так и при чрезмерном иммунном ответе. Установлено, что показатели гуморального иммунитета бестим не повышает, что делает его предпочтительным для больных с выраженным антителообразованием.

Основные положения, выносимые на защиту

Современный деструктивный туберкулез характеризуется глубокими нарушениями состава иммунокомпетентных клеток, снижением пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и гиперпродукцией специфических антител, повышением иммуноглобулинов.

Несмотря на существенные изменения в иммунитете при обеих формах деструктивного туберкулеза, каждая из них имеет свои иммунологические особенности. При инфильтративном туберкулезе легких достоверно ниже содержание CD3+, CD4+, HLA-DR+ клеток, иммуноглобулина G и выше пролиферативная активность лимфоцитов, продукция ИЛ-2 на ФГА и 1111Д, количество В-лимфоцитов и клеток с рецепторами апоптоза CD95 по сравнению с диссеминированным туберкулезом легких.

Использование бестима оказывает позитивное действие на клеточный иммунитет, не влияя на гуморальные факторы иммунной защиты. Препарат оказывает иммуномодулирующее действие: повышает низкие уровни CD3+, CD4+,CD8+ лимфоцитов, нормализует экспрессию активационных маркеров (CD25, HLA-DR, CD95). При лечении бестимом повышается пролиферативная активность лимфоцитов и продукция ИЛ-2. У больных инфильтративным туберкулезом легких по сравнению с больными диссеминированным туберкулезом эта динамика проявляется в большей степени.

Использование бестима в различных режимах показало более выраженный клинико-иммунологический эффект препарата, назначаемого в дозе ЮОмкг по сравнению с применением его в дозе Юмкг. Он проявляется через месяц после начала приема бестима и в еще большей степени - при отдаленных исследованиях, через три месяца после окончания курса терапии препаратом, что позволяет рекомендовать назначение его в дозе ЮОмкг.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения терапии туберкулеза легких СПб НИИ Фтизиопульмонологии МЗ РФ, стационарного отделения Городского противотуберкулезного диспансера №1; г. Санкт-Петербурга, городской туберкулезной больницы №2 г. Санкт-Петербурга, Зеленохолмской туберкулезной больницы, а также в учебный процесс кафедры фтизиатрии СПб МАЛО.

Публикации и апробация работы

Получен регистрационный номер №2001115900 заявки на изобретение «Способ лечения туберкулеза легких» от 29.06.2001г.

Материалы по теме диссертации доложены на заседании Общества фтизиатров Санкт-Петербурга (май 2002, май 2003гг.), научно-практической конференции «Лечение туберкулеза» (Москва, декабрь 2003г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, и практических рекомендаций Список литературы включает 170 источника, из них 120 на русском языке и 50 на иностранном. Работа содержит 19 таблиц и 10 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Васильева, Галина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. При инфильтративиом туберкулезе легких степень снижения количества CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, угнетения пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и нарушения содержания клеток с активационными маркерами CD25+, HLA-DR, CD95+ соответствует выраженности интоксикационного синдрома, наличию бактериовыделения, распространенности процесса, количеству и размерам полостей распада.

2. При диссеминированном туберкулезе с преимущественно экссудативным типом воспаления наблюдается более выраженное снижение количества CD16+, CD25+-iaieTOK, пролиферативной активности лимфоцитов и увеличение концентрации IgA и М по сравнению с продуктивным типом воспаления.

3. Использование нового иммуномодулирующего препарата бестима в комплексном лечении способствует повышению содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, пролиферативной активности лимфоцитов, продукции ИЛ-2 при индукции ФГА, нормализации экспрессии активационных маркеров CD25+, HLA-DR+, CD95+ на мононуклеарах периферической крови. Показано более выраженное иммунотропное действие бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с использованием его в дозе Юмкг.

4. Комплексная терапия деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких с включением бестима способствует повышению эффективности лечения по срокам прекращения бактериовыделения и закрытию полостей распада.

5. Клиническая эффективность комплексной терапии деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулеза легких определяется используемой дозой препарата. Применение бестима в дозе ЮОмкг по сравнению с бестимом в дозе Юмкг обеспечивает сокращение сроков лечения в среднем на 1-1,5 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У всех больных деструктивным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких имеют место: нарушения клеточного иммунитета по содержанию иммунокомпетентных клеток, угнетение пролиферативной активности лимфоцитов и продукции ИЛ-2. Поэтому пациенты с деструктивными инфильтративными и диссеминированными туберкулезными процессами в легких составляют приоритетную группу в отношении назначения иммунотропной терапии на ранних этапах лечения.

2. Бестим в дозе ЮОмкг оказывает позитивное влияние на клеточный иммунитет, не усиливает гуморальный ответ организма. Это делает его препаратом выбора для больных, у которых при снижении клеточного иммунитета одновременно определяется гиперпродукция противотуберкулезных антител и иммуноглобулинов.

3. Иммунотропный эффект бестима сохраняется на протяжении трех месяцев после окончания курса препарата, что позволяет не проводить повторную иммунокоррекцию у больных туберкулезом легких.

4. С целью улучшения результатов лечения больных деструктивным туберкулезом целесообразно использовать бестим в дозе ЮОмкг, что позволяет существенно улучшить показатели иммунного статуса, повысить эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом и сократить сроки пребывания больных в стационаре.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Васильева, Галина Юрьевна, 2004 год

1. Авербах М.М. Развитие методов лабораторных исследований во фтизиопульмонологии // Пробл. туб. 1992. - №1.-2. - С.49-53.

2. Авербах М.М. Чуканов В.И., Хоменко И.С. и др. Сочетание применения кортикостерондов, иммуностимуляторов в комплексном лечении больных туберкулезом //Пробл. туб. 1992. - №9.-10. - С.33-34.

3. Аверченков В.М., Ломаченков В.Д., Федотова Н. И. и др. Вторичная иммунная недостаточность и ее коррекция миелопидом у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких //Пробл. туб. 1998. - №2. -С.20-22.

4. Аветисян А.О. Профилактика специфических осложнений у больных лекарственно-резистентным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с применением препарата Глутоксим: Автореф.дис. канд.мед.наук. СПб., 2003.

5. Александрова А.Е. Место средств патогенетической направленности действия в терапии туберкулеза //Патогенетическая терапия легоч. и внелегоч. туберкулеза. Л., 1987. - С. 11-18.

6. Аминев Х.К., Гольянова К.И., Аталипова И.Н. Особенности выявления и течения инфильтративного туберкулеза легких //IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: Сб. резюме. М., Йошкар-Ола, 1999. -С.91.

7. Анипко А.П., Квасницкий Б.И., Степаненко В.А. и др. Сывороточные иммуноглобулины у больных деструктивным туберкулезом легких в процессе химиотерапии, включающие патогенетические средства //XI съезд врачей-фтизиатров: Сб. резюме. СПб., 1992. - С.327.

8. Арчакова Л.И. Комплексная терапия больных инфильтративным туберкулезом легких с применением рекомбинантных интерлейкинов: Автореф.дис. канд.мед.наук. СПб., 2000.

9. Аршинова С.С., Пинегин В.А., Стаханов В.А. Эффективность полиоксидония в комплексной терапии больных активным туберкулезом легких //Медлайн. 2002. - №10. - С. 13.

10. Бабаева И.Ю. Диссеминированный туберкулез легких в современных эпидемиологических условиях (клиника, диагностика, патоморфология): Автрореф. дис. канд.мед.наук. -М., 2001.

11. Баласанянц Г.С. Остро прогрессирующий туберкулез легких: диагностика, клиника, лечение: Автореф.дис.д-ра мед.наук. СПб., 2000.

12. Басек Т.С. Предоперационная иммунокоррекция рекомбинантным IL-2 (Ронколейкин) больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких: Автореф.дис. канд.мед.наук. СПб., 2000.

13. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев А.В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика //Пробл. туб. 2003. - №7. -С.4-11.

14. Богодельникова И.В., Шестерина М.В., Адамович Н.В. и др. Стационарный этап лечения больных туберкулезом легких: Современное состояние и перспективы //Пробл. туб. 1998. - №2. - С.7-9.

15. Браженко Н.А., Алексеев А.А. Резервы профилактики туберкулеза органов дыхания в современных эпидемиологических условиях //Туберкулез как глобальная проблема здравоохранения на рубеже XXI века. СПб., 1999.-С.18.

16. Вартанян Ф.Е., Шаховский К.П. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах мира //Пробл.туб. 2002. - №2. - С.48-50.

17. Винник Л.Ф. Туберкулез и лепра: две тени прошлого. Астрахань, 1997. -128 с.

18. Вишневский Б.И. Фтизиобактериология сегодня и завтра //Большой Целевой Журнал. 1999. - №3. - С.14-15.

19. Воскис-Рункевич М.Н. Некоторые клинико-рентгенологические особенности туберкулеза у молодых взрослых и его ранняя диагностика // Пробл. туб. 2002. - №7. - С.3-8.

20. Гавриленко B.C., Хрулева Т.С. Клиническая структура туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных взрослых больных /ЛТробл.туб. 1997. -№5.-С.9-11.

21. Гедимин JI.E., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция лейкинфероном при туберкулезе легких //10 Нац.конгр. по болезням органов дыхания: Сб. резюме. СПб., 2000. - С. 1056.

22. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза //Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы: Тр. науч.-практ. конф. М., 2000. - С. 18-20.

23. Гергерт В.Я. Клинико-иммунологические исследования при туберкулезе и другой легочной патологии: Автореф.дис. д-ра мед.наук. М., 1986.

24. Гергерт В.Я., Авербах М.М., Космиади Г.А. и др. Цитокины при туберкулезе // Вестн. АМН. 1995. - № 7. - С.33-37.

25. Греймер М.С., Александрова А.Е., Козлова Н.В. Левомизол в лечении больных туберкулезом //3 Закавказский съезд фтизиатров: Тез.докл. -Ереван, 1980. С. 19-21.

26. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Результаты и перспективы применения тимозина с целью регуляции системы иммунитета при различных патологических процессах и состояниях //ЖМЭИ. 1979. - №12. - С.9-15.

27. Дорошенкова А.Е., Жамборов Х.Х. Эволюция деструктивного туберкулеза легких в современных условиях //Пробл. туб. 1999. - №2. - С.6-7.

28. Елькин А.В. Послеоперационные рецидивы туберкулеза легких: факторы риска, хирургическое лечение: Автореф.дис. д-ра мед.наук. СПб., 2000.

29. Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Иванова Л.А. и др. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулеза легких с применением ронколейкина. -СПб., 2002.-104 с.

30. Ерохин В.В., Мишин В.Ю., Гедимин JI.E. и др. Эффективность иммунокорригирующей терапии лейкинфероном у больных туберкулезом легких //Медлайн. 2002. - №10. - С.11-12.

31. Жамборов Х.Х. К вопросу о прогрессирующих формах туберкулеза легких //Пробл.туб. 1999. - №2. - С.8-9.

32. Жбанова JI.H.r Космиади Г.А. и др. Иммунодефицитные состояния при туберкулезе //IV (XIV) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: Сб. резюме. М.,Йошкар-Ола, 1999. - С.228.

33. Заболотных Н.В. Экспериментальное обоснование перспективных технологий терапии туберкулеза с использованием рекомбинантных интерлейкинов и синтетического дипептида бестима: Автореф.дис. д-ра мед.наук. СПб., 2003.

34. Иванова Л.А. Иммуноактивные препараты в комплексной терапии больных инфильтративным деструктивным туберкулезом легких: Автореф.дис. канд.мед.наук. Л., 1985.

35. Иванова Л.А. Иммунокоррекция в комплексной терапии хронического и деструктивного туберкулеза легких //Пробл. туб. 1994. - №3. - С. 16-19.

36. Иванова Л.А. Иммунохимиотерапия легких в современных условиях //Патогенетическая терапия легочного и внелегочного туберкулеза. Л., 1987»- С.18-21.

37. Иванова Л.А. Современные методы коррекции этиопатогенетической терапии деструктивных форм туберкулеза легких: Автореф. дис. д-ра мед.наук. СПб., 1995.

38. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Новые аспекты лечения различных форм туберкулеза легких //Туберкулез как глобальная проблема здравоохранения на рубеже XXI века. СПб., 1999. - С. 106.

39. Ильина Т. Я., Жангирев А.А., Перзадаева К.А., Сидоренко О.А. Результаты внедрения расширенной программы ВОЗ по выявлению и лечению больных туберкулезом органов дыхания //Пробл. туб. 2002. - №6. - С. 15-17.

40. Иммунология и иммунопатология туберкулеза /Под ред. М.М. Авербаха -М: Медицина, 1976.

41. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных образований //Вопр.онкол. 1995. - Т.41, №2. - С.45-46.

42. Казак Т.И. Морфологические различия очагов туберкулезного воспаления, отражающие иммунную реактивность организма //Пробл. туб. 2003. - №3. - С.36-40.

43. Калинина М.В., Диденко Г.В. и др. Комплексное лечение туберкулезного плеврита с использованием Ликопида //IV (XIV) Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров: Сб.резюме. М; Йошкар-Ола, 1999. - С.102.,

44. Карачунский М.А. Туберкулез в наши дни //РМЖ. -2001. -Том 9, №21. -С.951-959.

45. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьева А.А. Эндогенные иммуномодуляторы СПб., 1992. - 223с.

46. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов //Вестн. Рос. АМН. 1993. -№2. - С.11-16.

47. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб.; Гипппкрат, 1998.

48. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза легких //Пробл. туб. 2003. -№8. - С.3-5.

49. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения казеозной пнемонии //Пробл. туб. 2002. - №9. - С. 18-22.

50. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности современной клиники острой казеозной пневмонии //Пробл. туб. 1999. - №2. - С.5.

51. Кисина Т.Е., Фрейдлин И.С., Кноринг Б.Е. и др. Оценка влияния иммуномодулятора ликонида на функциональную активность гранулоцитов доноров и больных туберкулезом in vitro //Мед.иммунология. 2003. - Т.5, №3-4. - С.471-472.

52. Кислицина И.С., Медведев В.И. Эффективность иммунотропной терапии лейкинфероном в лечении больных туберкулезом легких //10 Нац.конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. СПб., 2000. - С. 1076.

53. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии: Автореф.дис. д-ра мед.наук. СПб., 1996.

54. Кноринг Б.Е., Васильев А.В., Сахарова И .Я. и др. Иммунологические критерии применения препаратов тимуса и туберкулинотерапии в комплексной терапии больных туберкулезом //Пробл. туб. 1988. - №3. -С.27-30.

55. Кноринг Б.Е., Симбирцев А.С., Сахарова И.Я. и др. Изменения в продукции интерлейкина 1/3, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-2 в зависимости от состояния иммунитета у больных туберкулезом легких //Пробл.туб. - 1996. - №4. - С.31-35.

56. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С. и др. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных различными формами туберкулеза легких //Мед. иммунология. 2001. -Т.З., №1. - С.61-68.

57. Кноринг Б.Е., Чужова Н.М., Сахарова И.Я., Леонченко Е.М., Ряснянская Т.Б. Определение состояния иммунитета и уровня цитокинов для оценкитечения туберкулеза легких: Пособие для врачей и науч. работников, работающих в области фтизиатрии. СПб., 1998.

58. Кноринг Б.Е., Симбирцев А.С., Сахарова И.Я. и др. Изменения в продукции интерлейкина-1 (3, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-2 в зависимости от состояния иммунитета у больных туберкулезом легких //Пробл. туб. 1999. - №4. - С.3135.

59. Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Басек Т.С. и др. Особенности иммунного ответа у больных различными формами туберкулеза легких //Мед. иммунология. -2003.-Т.5, №3-4.-С.473.

60. Козлова И.В. Левомизол в комплексном лечении больных туберкулезом легких: Автореф.дис. канд.мед.наук. СПб., 1982.

61. Корецкая Н.М. Клинико-социальные аспекты туберкулеза легких у женщин молодого возраста //Пробл. туб. 2002. - №9. - С.4-5.

62. Корнилова З.Х., Хохлов Ю.К., Савин А.А., Батыров Ф.А. Острая токсическая энцефалопатия у больных туберкулезом //Пробл. туб. 2002. -№12. - С.42-46.

63. Косогорова Л.С., Геркушенко Е.Ф., Ильницкий И.Г. и др. Эффективность применения тималина в комплексном лечении больных туберкулезом легких //Пробл.туб. 1990. - №10. - С.29-32.

64. Кузьмина Н.В. Особенности течения туберкулеза и нарушений иммунитета у больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии: Автореф. дис. канд. мед наук. -М., 1996.-19 с.

65. Ламбаев Т.П., Невзоров В.П. Медико-социальный портрет больного туберкулезом в Забайкалье //Пробл. туб. 2001. - №6. - С.37-40.

66. Левашев Ю.Н. Особенности развития туберкулеза в Северо-Западном Федеральном Округе Российской Федерации //Пробл. туб. 2003. - №8. -С.59

67. Левашев Ю.Н. Состояние и перспектива борьбы с туберкулезом на Северо-Западе России //Пробл. туб. 2003. - №10 . - с.3-9.

68. Литвинов В.И. Иммунодиагностика туберкулеза //Пробл.туб. 1996 - №1. -С.56-59.

69. Литвинов В.И., Чуканов В.И., Тухтаев М.Т., Баенский А.В. Противотуберкулезные антитела, определяемые с помощью иммуноферментного теста у больных туберкулезом легких //Пробл. туб. -1999.-№11.-С. 67-69.

70. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунологические аспекты) //Иммунология. №2. 2001.

71. Мишин В.Ю. Системные механизмы формирования иммунодефицита при туберкулезе легких и новые подходы к его коррекции // VI Научн.конгр.по болезням органов дыхания: Тез.докл. 1996. - С.21.

72. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Ковальчук Л.В. Состояние процессов активизации Т-лимфоцитов и их регуляторных субпопуляций у больных туберкулезом легких //Пробл.туб. 1995. - №4. - С.38-40.

73. Мишин В.Ю., Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В. и др. Роль и значение структурно-метаболических и функциональных нарушений клеток мононуклеарной фагоцитарной системы в патогенезе казеозной пневмонии //Пробл.туб. 1997. - №6. - С.32-36.

74. Мишин В.Ю., Чуканов В.И. Феномен индукции нарастающей поливалентной лекарственной резистентности микобактерий пристандартных курсах химиотерапии //Нац. конгр. по болезням орг. дых. -СПБ, 2000.-С.293.

75. Павлова М.В. Комплексная химиотерапия с применением иммунотропных препаратов при инфильтративном туберкулезе легких у подростков: Автореф.дис. канд.мед.наук. JL, 1985.

76. Пигарева И.В. Изучение иммуностимулирующего действия синтетического дипептида j-D- Глутаминил Z-Триптофана (Бестима): Автореф.дисс.канд. мед.наук. СПб., 2000.

77. Пигарева И.В., Калинина И.В., Симбирцев А.С. Характеристика иммуностимулирующего действия синтетического дипептида «бестим» //Мед.иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. - С. 127.

78. Пинегин Б.В., Ханухова JI.M., Рабинович О.Ф., Андронова Т.М. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета//Мед.иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. - С. 127.

79. Писаренко С.В., Саин Д.О., Гинда С.С. Иммунологический статус больных с ограниченными формами туберкулеза легких //Нац. конгр. по болезням орг. дых, 7-й: Сб.резюме. М., 1997. - С.356.

80. Пунга В.В., Капков Л.П. Туберкулез в России //Пробл. туб. 1999. - №1. -С.14-16.

81. Пунга В.В., Хоменко А.Г., Стоюнин М.Б. и др. Современные проблемы выявления и лечения больных туберкулезом //Пробл.туб. 1997. - №5. -С.7-8.

82. Ржавсков Ю.В., Лищинский А.Б., Зносенко В.А. Лечение и исходы диссеминированного туберкулеза легких//Пробл. туб. 1997. - №1.- С.40-41.

83. Савельева М.В. Эффективность использования иммунокоррекции ликопидом в комплексном лечении больных туберкулезным плевритом: Автореф.дис. канд.мед.наук. СПб., 1999.

84. Саин Д.О. Течение и исходы диссеминированного туберкулеза легких.: Автореф.дисс. д-ра мед.наук. Кишинев, 1991.

85. Саин Д.О., Цымбаларь Г.Г., Рывняк Л.П. и др. Современная характеристика распространенных и остропрогрессирующих форм туберкулеза легких // Пробл. туб. 1999. - №1. - С.27-29.

86. Салина Т.Ю. Иммуногенетические механизмы туберкулезной инфекции //Нац. конгр. по болезням орг. дых, 10-й: Сб. резюме. М., 2000. - С.446.

87. Салина Т.Ю., Худзик Л.Б. Иммунопатогенетические механизмы в течении туберкулезной инфекции //Пробл. туб. 2001. - №8. - С.32-34.

88. Селицкая Р.П. Иммунопатогенетические механизмы в органах дыхания при туберкулезе и пути возможной коррекции: Автореф.дис. д-ра мед.наук. -СПб., 1993.

89. Симбирцев А.С. Иммунотерапия туберкулезной инфекции //Медлайн. -2002. №11. - С.12-14.

90. Скворцова Л.А., Павлова М.В., Виноградова Т.И., Арчакова Л.И. Комплексная терапия туберкулеза легких с применением рекомбинантных интерлейкинов //Пробл. туб. 2003. - №10. - С.9-12.

91. Слабнов Ю.Д., Визель А.А., Герениев Г.В. и др. Применение иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулеза легких //Пробл.туб. 2000. - №3. - С.28-32.

92. Спирина А.Я. Клиническая значимость эластазы нейтрофилов и ее плазменных ингибиторов у больных туберкулезом легких: Автореф. дис. канд.мед.наук. М., 2000.

93. Стародубцев В.И., Литвинов В.И., Сои И.М. Сельцовский П.Л. Туберкулез у мигрирующего населения и его влияние на эпидемиологическую ситуацию в крупном мегаполисе //Пробл. туб. 2002. - №6. - С.5-7.

94. Стрелис А.К., Янова Г.В., Петрова Л.Е. и др. Остропрогрессирующий туберкулез новая категория больных в практике современной фтизиатрии //Пробл. туб. - 1999. - №2. - С.4-5.

95. Терешин B.C. К вопросу о диагностике туберкулеза в общей лечебной сети //Пробл. туб. 2003. - №5. - С.23-26.

96. Урсов И.Г., Краснов В.А., Потапова В.А. и др. Лечение впервые выявленных больных распространенным инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких //Пробл. туб. 1998. - №4. - С.21-24.

97. Фрейдлин И.С. Внутренняя медицина: Рук. для врачей./Под ред. В.И. Шулутко. СПб., 1999. - С. 14-74.

98. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб, НТФФ «Полисан», 1998. - 112 с.

99. Хоменко А.Г., Авербах М.М., Литвинов В.И. Изучение иммунологической характеристики у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в результате химиотерапии //Бюлл. ВОЗ. 1984. - Т.62. - №5. - С.76-84.

100. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра //Пробл. туб. 1997. -№6. - С.9-11.

101. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидимиологических условиях //Пробл. туб. 1999.- №1. -С.22-26.

102. Хоменко И.С. Течение деструктивного туберкулеза легких у больных с иммунодефицитом: Автореф.дис. д-ра мед.наук. -М., 1993.

103. Хоменко И.С., Чуканов В.И., Гергерт В.Я. и др. Эффективность противотуберкулезной химиотерапии в сочетании с кортикостероидами и иммуномодуляторами //Пробл. туб. 1990. - №1. - С.24-27.

104. Хонина И.А., Леплина О.Ю., Никонов С.Д. и др. Иммунокорригирующий эффект локорегиональной цитокинотерапии у больных туберкулезом легких //Пробл. туб. 2000. - №4. - С.21-23.

105. Хонина И.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В. и др. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких //Пробл. туб.-2000. -№1.-С.30-32.

106. Худзик Л .Б. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания //Пробл. туб. -1998. №6. - С.46-50.

107. Худушина Т.А., Маслакова М.Г., Волошина Е.П., Серебров Е.Ф. Современная клинико-социальная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом легких //Пробл. туб. 1999. - №2. - С.20-22.

108. ИЗ. Черкасов В.А., Степанов С.А., Мирошникова И.П., Ситтмуратова С.И. Клинические аспекты патоморфоза инфильтративного туберкулеза легких // Пробл. туб. 2002. - №4. - С.16-19.

109. Чугалин Л.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов //Пробл. туб. 2000. - №5. - С.6.

110. Шилова М.В. Организация и результаты лечения больных туберкулезом в России //Врач. 2001. - №2. - С.3-7.

111. Шилова М.В. Территориальные показатели заболеваемости туберкулезом населения Российской Федерации (на 100000) в 2000-2001 гг. //Пробл. туб. -2003. №9. - С.З.

112. Шилова М.В., Хрулева Т.С., Гавриленко B.C. Итоги борьбы с туберкулезом в Российской Федерации в 2000 году //Большой Целевой Журнал. 2001. - №13-14. - С.2-3.

113. Шмелев Е.И., Куклина Г.М. Изучение качеств жизни у больных туберкулезом легких //Пробл. туб. 2001. - №8. - С.34.

114. Шмелев Э.Н., Борзенко А.С., Колесов Ю.И. и др. Тактика применения кортикостероидных препаратов и иммуностимуляторов в зависимости от иммунного ответа при туберкулезе //12-й Съезд врачей-фтизиатров: Сб. резюме. Саратов, 1994. - С.296.

115. Adambekov D.A., Litvinov V.I., Mambetov K.B. et. al. Immunity of middle age and aged patients with tuberculosis and its changes during multimodality treatment by using T-activin //Probl. Tub. 1998. -Vol.5. - P.46-48.

116. Antonaci S. Evalution of phagocyte functions inflammatory lymphokine activities and in vitro antibody synthesis in patients with active and chronic pulmonary tuberculosis // Cytolios. 1991. - Vol. 67, N 270 - 271. - P. 135-444.

117. Ausina V., Rivtart N., Vinado B. et. al. Prospective study of drug-resisstant tuberculosis patients at risk for HIV infection //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 1995. -Vol. 14. -P.105-110.

118. Balicky Z., Szereday L., Barthos Т., Gammadelta T. Lymphocytes in Mycobacterium tuberculosis infection //Thorax. 1997. - Vol.52,N4. - P.375-377.

119. Beck S., Potts R.C., Kardjito T. et. al. T4 limphopenia in patients with active pulmonary tuberculosis //Clin. Exp. Immonol. 1985. Vol.60, N1. - P.49-54

120. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology second. Amsterdam, 1996. - P. 406.

121. Buyukasi K.J., Soylu В., Soylu A.R. et. al. In vivo platelet and T-lymphocyte activities during pulmonary tuberculosis //Eur. Resp. J. 1998. - Vol. 12, N 6. -P. 1375-1379.

122. Cantrell D., Smitth K. Interleukin-2 T cell system new cellgrowth model // Science. 1984. - Vol.224. - P.1312-1316.

123. Chan C.H.S., Lai K.N., Leung J.C. et. al. T lymphocyte activation in patients with active tuberculosis //Amer.Rev.Ress.Dis. 1991. - Vol.144, N2. - P.458-460.

124. Chang Ch. C., Naiki M., Halpern G.M. et. al. Pharmacological regulation of the immune system // J Invest. Allerg. Clin. Immunol. 1993. - Vol. 3, N 1. - P. 8-18.

125. Colston M.G. The immune responses to tuberculosis //J. Pharm. Pharmacol. -1997.-Vol.49.-P.37-41.

126. Daddi G., Ferrari S., Mancini P.A. et. al. Levamisole and immunorestoration in chronic lung tuberculosis // Bull. Jst. Sierotec. Milan, 1979. - Vol. 1, N 1. - P. 104-105.

127. Denis M. Interleukin-6 in mouse hypersensitivity pneumonitis: changes in lung free cells following depletion of endogenous IL-6 or direct administration of IL-6 //J. Leukoc. Biol. 1992. - Vol.52, N 2. - P. 197-201.

128. Dixie E., Snider., Kenneth G. Castro. The global threat of drug-resistant tuberculosis // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, N 23. - P. 1689-1690.

129. Ellner J. J., Wallis R.S. Immunologic aspects of mycobacterial infection // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol.11, N 2. - P. 455-459.

130. Enarson D.A. The international Union against tuberculosis and lung disease model National Tuberculosis Programmes //Tuber.Lung.Dis. 1995. - Vol.76. -P.95-99

131. Fenlon M.J., Vermeulen M.W. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes //Infect. Immununt. 1996. - Vol. 64, N 3. - P. 683-690.

132. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J. et. al. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. // Immunity. 1995. - Vol. 2, N 6. - P. 561-572.

133. Flynn J.L., Ernst J.D. Immune responses in tuberculosis //Current Opinion in immunology. 2000. -N 12. - P.432-436.

134. Foon K.A. Biological response modifiers: the new immunotherapy // Clin Res. -1989.-Vol. 319.-P.146.

135. Grange J.M., Gibson J., Batty A. The specificity of the humeral immune response to soluble mycobacterial antigens in tuberculosis //Tubercle 1980. -Vol.61, N3.-P.153-156

136. Greinert U., Ernst M., Haas H., Schlaak M. Immunologische parameter bei lungentuberculose //Pneumologie. 1990. - Bd.44, N 1. - S.493-494.

137. Hayward C.M., Herrman J.L., Griffin G.E. Drug-resistant tuberculosis: Mechanisms and manegement //Brit. J. Hosp. Med. 1995. - Vol.54, N10. -P.494-500.

138. Hesse M., Modolell M., La Flamme A.C.// Immunol. Vol. 167. N11. - P.6533

139. James K. Inferactions between cytokines and a2 macroglobulin //Immunol. Today. 1990. -Vol. 11, N 2. - P. 163-166.

140. Law K.F., Jagirdar J., Weiden M.D. Tuberculosis in HIV-positive patients: cellular response and immune activation in the lung //Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153, N4. - P.1377-1384.

141. Marks L.S. Immunology of tuberculosis //Tuberculosis. Philadelphia, 1993. -Vol.77.-P.1205-1313.

142. Montano L.F., Aburto A., Masso F. et al. Production у respuesta ainter leucina 2 por ctluias perifericas mononuclears de pacieutes infectados por Mycobacterium tuerculosis // Rev. Latiniamer. Microbiol. 1988. - Vol.30, N2. -P. 125-131.

143. Montiel M., Rivera S., Hernandez R. et al. Immune response and anergy. Study in tuberculosis patients from the Universitary Hospital, Maracaibo, Venezuela //Acta Cient Venez. 2002. - Vol.53, N.l. - P.36-43.

144. Orme I.M., Roberts A.D., et. al. Cytokine secretion by CD4+ T-lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection //J. Immunol. — 1993.-Vol. 151, Nl.-P.518.

145. Ottaviani E., Franchini A., Kletsas D. et al. In volvement of PDGF and TGF-/5 in cell migration and phagocytosis in invertebrate and human immunocytes //Anim. Biol. 1997. - Vol.6, N3. - P.91-95.

146. Piheu Dres J.A., De Salva M.C., Gonzales J. et. al. Limfocitopenia T-CD4 у CD8 en tuberculosis pulmonol grave sin infection por VIH //Rev. Arg. Torax. -1995. Vol.56, N 2. - P.95-105.

147. Reggiardo Z. Middelbrook G. Delayed type hypersensitivity and immunity against aerogenic tuberculosis //Infect. Immun. 1974. Vol.48. -P.815-820.

148. Rieder M.J. Immunopharmacology and adverse drug reaction //J. Clin. Pharmacol. 1993. - Vol.33. - P.316.

149. Sedlacek H. Moroy I. Immune reactions: // Berlin: Springer-verlag, 1995. -P.23.

150. Sibille Y., Reynolds H.Y. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defense and injury //Amer. Rev. Resp. Dis. 1990. - Vol.14. - P.471-501.

151. Smith K.A. Interlukin-2 immunotheropy // Therapeutic immunology/ Ed K.F. Austen, S.J. Burakoff. Cambridge (Mass) etc. Corp., 1996. - P. 264 - 267.

152. Stread W.W. The origin and erratic global spread of tuberculosis now, the past explains, the present and is the key to the future //Clin. Chest. Med. 1997. -Vol.l8(l). - P.65-74.

153. Surcel H.M., Troye-Blomberc M. et. al. Thj/Th2, profiles in tuberculosis based on the proliferation and cytokine response of blood lymphocytes to mycobacterial antigens //Immunology. 1994. -Vol.81, N 2. - P. 171.

154. Takahashi S., Setoguahi J., Nukiwa Т., Kira S. Soluble interleukin-2 receptor in sera of patients with pulmonary tuberculosis. // Chest. 1991. - Vol. 99 - P. 310-314.

155. Tchou-Wong K.M., Tanable O., Chi C. et. al. Activation of NF-kappaB in Mycobacterium tuberculosis- induced interleukin-2 receptor expression in mononuclear phagocytes //Amer. J. Resp. Crit. Care. Med. 1999. -Vol.159, N4, Pt. l.-P. 1323-1329.

156. Thomas M.D. Tuberculosis //Harrison's Principals of internal medicine. 11th ed. - 1987. -P.319-394.

157. Tokunada T. The immunology of tuberculosis //Kekkaku. 1989. - Vol.64, N2. -P.121-133.

158. Tomio T. The immune system as a supersystem. // Ann. Rev. Immunol. -1997.-Vol. 15.-P. 1-13.

159. Tomioka H. Attempts to elucidate reasons why mycobacterial infection are intractable by using an experimental mage infection model // N.H.G.Z. 1996, N65-P. 155-165.

160. Toossi Z., Gogate P., Shiratsuchi H. et. al. Enhanced production of TGF-beta by blood monocytes from patients with active tuberculosis and presence of TGF-beta in tuberculosis granulomatous lung lesions //Immunol. 1986. - V.154, N1. -P. 465-473.

161. Wallis R.S., Ellner I.I., Shiratsuchi H. Macrophages, mycobacteria and HIV: the role of cytokines in determining mycobacterial virulence and regulating viual replication //Res. Microbiol. 1992. -Vol.l43(May). - P.398-405.

162. WHO. Guidelines for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis. -Geneva, 2000

163. Zhang M., Gong J., Presky D.H. et al. Expression of the IL-12 receptor beta 1 and beta 2 subunits in human tuberculosis //J. Immunol. 1999. - V.162, N4. -P.2441-2447.

164. Zimecki M. Cetokiny w regulacji odpowiedzi immunologieznej //Kosmos (RP). -1992. Vol.41, N4. -P.439-449.