Повреждения ДНК клеток крови при тяжелой сочетанной травме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Муравьева, Мария Юрьевна

• Муравьева, Мария Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Муравьева, Мария Юрьевна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АПОТОЗ, НЕКРОЗ, ДНК ПОВРЕЖДЕНИЯ, СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И ОБМЕН {

ХОЛЕСТЕРИНА ПРИ ТРАВМЕ И КРОВОПОТЕРЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Виды клеточной гибели.

1.2. Свободно-радикальные процессы в норме и при 26 травме.

1.3. Антиоксидантная система в норме и при травме.

1.4. Транспортная система липидов крови и ее нарушения при травме.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ 4, НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВНАИЯ

2.1. Общая характеристика больных с тяжелой сочетанной ^ травмой и кровопотерей

2.2. Методы исследований

2.2.1. Исследование апоптоза, некроза, ДНК-повреждений, показателей свободнорадикальных процессов

2.2.2. Исследование липидного профиля и биохимических 53 показателей

2.2.3. Исследование показателей центральной гемодинамики

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. ДНК-повреждения у больных с тяжелой сочетанной ^ травмой

3.2. Свободнорадикальные процессы у больных с тяжелой

- сочетанной травмой

3.3. Липидный профиль плазмы в первые две недели после 73 тяжелой сочетанной травмы

3.4. Биохимические показатели в первые две недели после ^ тяжелой сочетанной травмы

3.5. Липидный профиль, биохимические показатели крови и показатели центральной гемодинамики в отдаленном периоде тяжелой сочетанной травмы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повреждения ДНК клеток крови при тяжелой сочетанной травме»

В.А. Неговский

Актуальность темы.

Одной из важнейших проблем современной реаниматологии является исследование механизмов развития критических, терминальных и постреанимационных состояний на органном, клеточном и молекулярном уровнях [46, 53]. В структуре летальности механические повреждения различной этиологии занимают в настоящее время третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Тяжелая сочетанная травма (ТСТ) является ведущей причиной гибели лиц молодого — 18-45 лет — работоспособного возраста, что обуславливает социальную значимость этой проблемы [16, 77, 78].

Тяжелая сочетанная травма сопровождается развитием декомпенсации систем жизнеобеспечения организма, возникающего в результате комплексного влияния факторов повреждения: кровопотери, гипоксии, токсемии, боли, нарушения специфической функции жизненно важных органов. Доминирующими из этих факторов являются кровопотеря и гипоксия [57]. При несвоевременном оказании интенсивной помощи тяжесть состояния больного усугубляется развитием шока, который характеризуется общими гемодинамическими, гемореологическими и метаболическими расстройствами. Известно, что ТСТ приводит к нарушению практически всех видов обмена веществ [10]. Вместе с тем, состояние обмена холестерина и его транспортной системы - липопротеидов, в разные периоды течения ТСТ до сих пор остается малоизученным. Имеются лишь единичные данные о возможности формирования дислипидемии у таких больных [б, 32, 35, 47]. Одной из важных причин нарушения метаболизма возможно считаются структурно-функциональные изменения клеток, происходящие в условиях нарушения физиологического равновесия между анти- и прооксидантными процессами.

Свободнорадикальные процессы, ведущие к структурно-функциональным нарушениям в органах и тканях, могут быть запускающими механизмами патологических процессов при критических состояниях [52]. Нарушения физиологического равновесия между анти- и прооксидантными процессами в результате полученной травмы происходят за счет избыточной генерации активных форм кислорода (АФК) в условиях гипоксии вследствие блокады электронно-транспортной цепи митохондрий [122, 138]. АФК исходно являются продуктами нормального клеточного метаболизма. При патологических состояниях их генерация значительно увеличивается и не компенсируется антиоксидантной системой защиты, в результате чего АФК вызывают выраженные цитотоксические эффекты. Поскольку период жизни АФК слишком мал, то оценить уровень их продукции в клинических условиях практически невозможно. Поэтому определение увеличения продукции АФК осуществляют косвенным путем - по содержанию ряда метаболитов, образующихся в результате окислительной модификации липидов, белков и нуклеиновых кислот [61, 65]. Повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), вызываемые АФК, включают однонитевые и/или двунитевые разрывы цепей ДНК, модификацию азотистых оснований и др. Ранее было показано, что из четырех оснований, входящих в структуру ДНК, гуанин является наиболее окисляемым [108]. Продуктом его окисления, в результате воздействия АФК, является 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, который можно определить в различных биологических тканях и жидкостях [22]. Количественное определение 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина предложено использовать в качестве одного из маркеров свободнорадикальных процессов, происходящих в организме в норме и при развитии патологического процесса. Определение ДНК-повреждений в качестве биологического индикатора свободнорадикальных процессов может иметь существенное значение для раскрытия механизмов развития патологического процесса и при мониторинге терапии, а так же для оценки прогноза заболевания.

На сегодняшний день нет четких представлений о ДНК-повреждениях при критических состояниях и, в частности, при тяжелой сочетанной травме [28, 127, 135, 160]. Повреждающему действию АФК на клеточные структуры в организме противостоит сложная многокомпонентная антиокислительная система. С помощью этой системы обеспечивается поддержание про/антиокислительного баланса. Природными антиокидантами, участвующими в метаболических процессах в норме, являются низкомолекулярные соединения - убихинон, витамин С, токоферол (витамин Е) и др. Известны также многочисленные синтетические антиоксиданты. Эти вещества являются представителями разных классов химических соединений, в связи с чем разнообразны и механизмы их антиоксидантного действия. Снижение уровня антиоксидантной защиты у пациентов в критических состояниях описано многими авторами [88, 121, 166]. При этом вопрос о необходимости ее усиления с помощью экзогенных антиоксидантов остается нерешенным [145, 155].

Цель работы

Выявить новые механизмы развития посттравматических изменений путем исследования повреждения ДНК, апоптоза, некроза и ряда биохимических показателей у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику ДНК-повреждений, апоптоза и некроза клеток крови у пострадавших в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы.

2. Исследовать динамику содержания 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина клеток крови и общего антиокислительного статуса у пострадавших в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы.

3. Выявить динамику биохимических показателей и липопротеинов крови у пострадавших в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы.

4. Определить уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов и ряда биохимических показателей крови у лиц, перенесших тяжелую сочетанную травму в отдаленном посттравматическом периоде.

5. Исследовать изменения эластических свойств стенки артериальных сосудов у пострадавших, перенесших тяжелую сочетанную травму в отдаленном посттравматическом периоде.

Научная новизна

Впервые у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой доказано, что в патогенезе посттравматических процессов имеет значение выявленное увеличение количества ДНК-повреждений, ассоциирующееся с усилением клеточной гибели - некрозом и апоптозом.

Показано в динамике изменение содержания суммарного показателя свободно-радикальных процессов - 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина - у пострадавших в первые две недели после тяжелой сочетанной травмы, свидетельствующее о дисбалансе про-/антиокислительной системы в организме и о необходимости проведения исследований по изучению коррекции антиокислительного статуса.

Оценено состояние гемодинимических и биохимических показателей в отдаленном периоде у выживших больных. Впервые у пострадавших, перенесших травму с нарушением гемодинамики, в отдаленном посттравматическом периоде обнаружено уменьшение эластических свойств артериальной стенки путем оценки изменений ее податливости и скорости распространения пульсовой волны, что требует ежегодного диспансерного наблюдения за этими больными.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При тяжелой сочетанной травме наблюдается увеличение процессов ДНК повреждений, ассоциирующееся с усилением клеточной гибели.

2. Выявлены различия в динамике изменений показателей обмена холестерина, свободно-радикальных процессов и ряда биохимических показателей (общего белка, активности гамма-глютамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы и коэффициента де Ритиса) в ранние сроки после травмы в группах выживших и умерших больных, часть из которых имеет прогностическое значение.

3. В отдаленном периоде у пострадавших после тяжелой сочетанной травмы отмечается нормализация обмена холестерина и биохимических показателей.

4. Результаты исследования эластических свойств артериальной стенки свидетельствуют об увеличении жесткости сосудов в отдаленном периоде у пострадавших после тяжелой сочетанной травмы с нарушением гемодинамики, как отдаленные неблагоприятные последствия тяжелой сочетанной травмы.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 126 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов и материала исследования, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 194 источника, из которых 79 отечественных и 115 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Муравьева, Мария Юрьевна

8. Результаты исследования эластических свойств артериальной стенки свидетельствуют об увеличении жесткости сосудов в отдаленном периоде у пострадавших после тяжелой сочетанной травмы с нарушением гемодинамики.

Практические рекомендации

1. Усиление ДНК-повреждений, связанных с действием активных форм кислорода и снижение общего антиокислительного статуса в первые часы после травмы с отрицательной динамикой в последствии, требует разработки и подбора антиоксидантных препаратов, способных восстанавливать баланс про-/антиокислительной системы организма.

2. Значение холестерина ЛПНП ниже 2,0 ммоль/л в течение первой недели после травмы, сопровождаемое низким (менее 3,2 ммоль/л) уровнем общего холестерина требует проведения мероприятий, направленных на восстановление липидного профиля, необходимого для обеспечения адекватных репаративных процессов в организме.

3. Пострадавшие после тяжелой сочетанной травмы нуждаются в диспансерном наблюдении в связи с выявленным у них уменьшением эластических свойств артериальной стенки в отдаленном после травмы периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Муравьева, Мария Юрьевна, 2009 год

1. Агаджанян В.В. Политравма. Новосибирск: Наука, 2003. - 492 с.

2. Альберте Б., Брей Д., Льюис Д. и др. Молекулярная биология клетки. В 3-х т. 2-е изд. М.: Мир, 1994.

3. Андреев A.A., В.И. Картавенко, П.П. Голиков и др. Динамика перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой // Вопр. медицинской химии. 1998. - Т. 44, N 5. - С. 485 - 493.

4. Бессекеев A.A. Дислипидемия и ее коррекция у больных с тяжелой механической травмой: дис. канд.мед.наук. М.; 2006. - 28 с.

5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. - 280 с.

6. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов. -М.: Наука, 1972. 252 с.

7. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. 1998. - N 7. - С. 43-51.106

8. Гембицкий Е.В., Клячкин Л.М., Кириллов М.М. Патология внутренних органов при травме: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1994. - 256 с.

9. Геннис Р. Биомембраны. М.: Мир, 1997. - 624 с.

10. Голубев А.М., Москалева Е.Ю., Северин С.Е. и др. Апоптоз при критических состояниях // Общая реаниматология. 2006. - N 6. -С. 184-190.

11. Грашин P.A. Состояние свободнорадикального окисления при тяжелой сочетанной травме: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.,1996.-21с.

12. Гринев М.В. Сочетанная травма: сущность проблемы, пути решения // Оказание помощи при сочетанной травме. М., 1997. -С. 15-18.

13. Гуманенко Е.К. Новые направления в лечении тяжелых сочетанных травм // Оказание помощи при сочетанной травме. М.,1997.-С. 19-25.

14. Гуманенко Е.В., Бояринцев В.В., Ващенков В.В., Супрун Т.Ю. Методология объективной оценки тяжести травм (Часть 1. Оценка тяжести механических повреждений.) // Вестн. хирургии. 1997. -N2. - С. 55-60.

15. Дерябин И.И., Насонкин О.С. Травматическая болезнь. Л.: Медицина, 1987. - 304 с.

16. Дорохин K.M., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации // Анестезиология и реаниматология. -1994.-N 1.-С. 56-60.

17. Душкин М.П., Иванова М.В. Трансформация перитонических макрофагов в пенистые клетки при внутрибрюшном введении мышам липопротеидов низкой плотности, холестерина и егопродуктов окисления // Патофизиология и эксперим. терапия. -1993. N 2. - С. 9-11.

18. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы. СПб.: Эскулап, 1997. - 296 с.

19. Ерюхин И.А. Принципы диагностики и лечения тяжелой сочетанной травмы // ВМЖ 1996. N 11. - С. 26-30.

20. Жанатаев А.К., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Перспективы определения 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в качестве биомаркера окислительного стресса в эксперименте и клинике // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2002. - N 2. - С. 45-49.

21. Жданов Г.Г., Нодель М.Л. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Анестезиология и реаниматология. 1995. - N 1. - С. 53-61.

22. Золотокрылина Е.С. Вопросы патогенеза и лечения полиорганной недостаточности у больных с тяжелой сочетанной травмой, массивной кровопотерей в раннем постреанимационном периоде // Анестезиология и реаниматология. 1996. - N 1. - С. 9-13.

23. Золотокрылина Е.С. Диагностика гипоксических состояний в отделении реанимации и интенсивной терапии // Клинич. лаб. диагностика. 1998. - N 6. - С. 3-6.

24. Климов А.Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вестн. АМН СССР. 1990. -N 11.-С. 30-36.

25. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер, 1999. - 512 с.

26. Кожура В.Л., Н.В. Носова, И.С. Новодержкина. ДНК-эндонуклеолиз в клеточных ядрах мозга и печени при умирании откровопотери и после реанимации: общие закономерности иразличия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1999. - N 2.- С. 5-7.

27. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия. 2-е изд. Пер. с нем. -М.: Мир, 2004.-469 с.

28. Корпачев В.Г., Лебедев A.C., Попова Н.В. и др. Роль нарушения липидного обмена в развитии постреанимационной болезни // Реаниматология на рубеже XXI века: Матер. Междунар. симпозиума, посвящ. 60-летию НИИ общей реаниматологии РАМН.- 1996.-С. 206-208.

29. Костюшев Е.В. Роль тиодилсульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительной систем в патогенезе позднего токсикоза беременных: автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 1984.-20 с.

30. Кравченко-Бережная Н.Р. Нарушение транспотртной способности альбумина плазмы крови у больных с тяжелой механической травмой и их коррекция низкоэнергетическим лазерным излучением: дис. . канд. мед. наук. -М., 2001.

31. Крылов В.В., Азизов Ю.М., Рябов Г.А. и др. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестн. интенс. терапии. 2002. - N 4. - С. 4-7.

32. Кузнецов A.C., Мисюль Б.В., Парфенова Н.С. Модификация липопротеидов плазмы крови продуктом перекисного окисления липидов гексаналем // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1989. -N3.- С. 294-296.

33. Курашвили Л.В., Васильков В.Г. Липидный обмен при неотложных состояниях. Пенза, 2003. - 198 с.

34. Куфтерин С.М. Нарушения обмена липидов при травматическом шоке у кроликов и их фармакологическая коррекция // Нарушениемеханизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. IV Всес. съезда патофизиол., Кишинев, 3-6 окт., 1989. М., 1989. - Т. 2. - С. 747.

35. Лебедев В.В., Охотский В.П., Каншин H.H. Неотложная помощь при сочетанных травматических повреждениях. М.: Медицина, 1980.- 184 с.

36. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы (Лекция. Часть 1) // Вестн. интенс. терапии.- 1999. -N 2. С. 8-13.

37. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы (Лекция. Часть 2) // Вестн. интенс. терапии.- 1999.-N3.- С. 13-17.

38. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001.-192 с.

39. Марри Р., Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека. -М.: Мир; 1993.-Т. 1.-383 с.

40. Мещеряков Г.Н., Радаев С.М., Закс И.О. и др. Системы оценки тяжести компонент методологии лечебной работы // Реаниматология и интенсивная терапия: Информационный сборник ВИНИТИ.- 1999.-N1.-С. 19-28.

41. Мороз В.В. Шок. Введение в проблему // Фундаментальные проблемы реаниматологии (избранные лекции): Труды НИИ ОР РАМН / Под ред.чл.-корр РАМН Мороза B.B. М.; 2003. - Т 3. - С. 271-281.

42. Мороз В.В., Бессекеев A.A., Молчанова Л.В., Щербакова Л.Н. Особенности изменений некоторых показателей липидного обмена у больных с тяжелой механической травмой // Анестезиология и реаниматология. 2003. - N 6. - С. 4-7.

43. Мороз В.В., Закс И.О., Мещеряков Г.Н. Шкалы оценки тяжести и прогноза в клинике интенсивной терапии // Вестник интенсивной терапии. 2004. - N 4. - С. 3-6.

44. Нагорнев В.А., Восконьянц А.Н., Виноградов А.Г. и др. Цитотоксический эффект липопротеидов низкой плотности // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2003. -N 1. — С. 107-109.

45. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Усп. совр. биол. 1996. - N 3. - С. 48-59.

46. Неговский В.А. Очерки по реаниматологии. М.: Медицина, 1986. -256 с.

47. Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е. С. Постреанимационная болезнь. М.: Медицина; 1979. - 383 с.

48. Неговский В.А., Мороз В.В. Актуальные вопросы реаниматологии // Анестезиология и реаниматология. 1999. - N 1. - С. 6-9.

49. Недашковский Э.В. Тяжёлая сочетанная травма как реанимационная проблема // Вестн. интенс. терапии. 1997. - N 4. -С. 17-19.

50. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996.-276 с.

51. Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова A.JT. Множественные модификации липопротеидов низкой плотности в крови больных атеросклерозом // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1995. — N8.-C. 118-121.

52. Остапченко Д.А. Гипоксия и ее коррекция у больных с тяжелой тупой и сочетанной травмой груди: дис. . д-ра мед. наук. М., 2005.

53. Охотский В.П. Особенности организации неотложной помои при сочетанной травме. Оценка тяжести состояния. Вопросы классификации // Оказание помощи при сочетанной травме. М., 1997.-С. 5-9.

54. Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Гипохлорит, окислительная модификация липопротеинов крови и атеросклероз // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - N 5. - С. 484-494.

55. Панин J1.E. Лизосомы и обмен липидов в печени // Вопросы мед. химии. 1990. - N 6. - С. 28.

56. Пасечник И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных // Вестн. интенс. терапии. 2004. - N 3. - С. 27-30.

57. Прайор У. Свободные радикалы в биологии. М., Мир, 1979. - Т.1. -318с.

58. Рехачев В.П., Недашковский Э.В. Тяжелая сочетанная травма как хирургическая и реанимационная проблема // Оказание помощи при сочетанной травме. М., 1997. - С. 53-59.

59. Рябов Г.А. Гипроксия критических состояний // М., Медицина, 1988.

60. Рябов Г. А., Азизов Ю. М., Пасечник И. Н. и др. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестн. интенс. терапии. 2002. - N 4. - С. 4-6.

61. Селезнев А.Н., Багненко С.Ф., Шапот Ю.Б., Курыгин А.А. Травматическая болезнь и ее осложнения. Руководство для врачей. -М.: Политехника, 2004. 414 с.

62. Сингаевский А.Б., Карнасевич Ю.А., Малых И.Ю. Причины летальных исходов при тяжелой сочетанной травме // Вестн. хир. -1994.-N2.-С. 62-64.

63. Скулачев ВП. Феноптоз: запрограммированная смерть организма. // Биохимия. 1999. - N 64. - С. 1679-1688.

64. Соколовский В.В., Лебедева Л.В., Лиелуп Т.В. Раздельное определение содержания аскорбиновой, дегидроаскорбиновой кислот в сыворотке крови // Лаб. дело. — 1974. N 3. - С. 160-162.

65. Сухоруков В.П. Лечение острой кровопотери. Киров, 1996. - 85 с.

66. Тертов В.В., Собепин И.А., Лазарева В.Л. и др. Взаимодействие множественно-модификационных (десиалированных) ЛИНИ, выделенных из крови больных атеросклерозом, с клеточными рецепторами // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 1994. —N1. -С. 53-55.

67. Чазов Е.И. Патогенетические основы предупреждения атеросклероза// Терапевтич. архив. 1985. -М 11. - С. 29-33.

68. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: Академкнига, 2005.-495 с.

69. Чумаков В.Н., Осинская Л.Ф. Количественный метод определения активности супероксиддисмутазы в биологическом материале // Вопр. мед. химии. 1977.-N5.-С. 712-716.

70. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. - Т. 65, N 9. - С. 34-47.

71. Шишкина Е.В., Молчанова Л.В., Мороз В.В. и соавт. Изменение биохимических показателей крови после применения перфторана у больных с тупой травмой груди // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2000. - Прил. 2. - С. 42-45.

72. Цыбуляк Г.Н. Лечение тяжёлых и сочетанных повреждений. -СПб.: Гиппократ, 1995. 432 с.

73. Цыбуляк В.Н., Цыбуляк Г.Н. Травма, боль, анестезия. М.: Медицина, 1994. - 224 с.

74. Якушкин В.В., Цибульский В.П. Связывание апоВ-содержащих липопротеинов из нефракционированнных сывороток крови человека с иммобилизированным ЛПНП-рецептором // Биохимия. -1998. Т. 63, N. 10. - с. 1367-1376.

75. Adams J.M., Cory S. Apoptosomcs: Engines for caspase activation // Cur. Opin. Cel. Biol. 2002. - Vol. 14, N 6. - P. 715-720.

76. Afford S., Randhawa S. Apoptosis // Mol. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 55-63.

77. Allgower M., Bum C. Shock-index // Ger. Med. Mon. 1968. - Vol. 13, N 1. - P. 14-19.

78. Antonelli M., Caricato A. Post-injury multiple organ failure and late outcome. Is it just an association? // Crit. Care. 2007. - Vol. 11, N 5. -P. 166.

79. Arends M.J., Morris R.G., Wyllie A.H. Apoptosis. The role of the endonuclease // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136, N 3. - P. 593-608.

80. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation // Science. 1998. - Vol. 281, N 5381. - P. 1305-1308.

81. Berger M.M., Cavadini C., Chiolero R., Dirren H. Copper, selenium and zink status and balances after major trauma // J. Trauma. 1996. - Vol. 40.-P. 103-109.

82. Budihardjo I., Oliver H., Lutter M. et al. Biochemical pathways of caspase activation during apoptosis // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1999. -Vol. 15.-P. 269-290.

83. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. - Vol. 87, N 10. -P. 840-844.

84. Cayten C.G., Stahl W.M., Agarwal N., Murphy J.G. Analyses of preventable deaths by mechanism of injury among 13,500 trauma admissions //Ann. Surg. 1991. - Vol. 214, N 4. - P. 510-520.

85. Chapman D. Biological Membranes. NY: Academic Press, 1968.

86. Childs E.W., Tharakan B., Hunter F.A. et al. Apoptotic signaling induces hyperpermeability following hemorrhagic shock // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - Vol. 292, N 6. - P. H3179-H3189.

87. Ciesla D.J., Moore E.E., Johnson J.L. et al. A 12-year prospective study of postinjury multiple organ failure: Has anything changed? // Arch. Surg. 2005. - Vol. 140, N 5. - P. 432-438.

88. Cloutier C.T., Lowery B.D, Carey L.C. The effect of hemodilutional resuscitation on serum protein levels in humans in hemorrhagic shock // J. Trauma. 1969. Vol. 9, N 6. - P. 514-521.

89. Cobb P.J., Buchman T.G., Karl I.E., Hotchkiss R.S. Molecular biology of multiple organ dysfunction syndrome: injury, adaptation and apoptosis // Surg. Infect. (Larchmt). 2000. - Vol. 1, N 3. - P. 205-217.

90. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // Biochem. J. -1997. Vol. 15, N 326, pt. 1. - P. 1-16.

91. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem. J. 1999. - Vol. 341. - P. 233-249.

92. Crompton M. On the involvement of mitochondrial intermembrane junctional complexes in apoptosis // Curr. Med. Chem. 2003. - Vol. 10, N 16.-P. 1473-1484.

93. Cutler R.G. Genetic stability and oxidative stress: common mechanisms in aging and cancer // In: Free Radicals and Aging / Ed by Emerit I., Chance B., Birkhauser Verlag, Basel. -1992. P. 31-46.

94. Daugas E., Nochy D., Ravagnan L., Loeffler M., Susin S.A., Zamzami N., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis // FEBS Lett. -2000. Vol. 476, N 3. - P. 118-123.

95. Davidson M.T., Deitch E.A., Lu Q. et al. Trauma-hemorrhagic shock mesenteric lymph induces endothelial apoptosis that involves both caspase-dependent and caspase-independent mechanisms // Ann. Surg. -2004.-Vol. 240, N 1. P. 123-131.

96. Dehne M.G., Muhling J., Papke G. et al. Unrecognized renal damage in critically ill patients // Ren. Fail. 1999. - Vol. 21, N 6. - P. 695-706.

97. Deveraux Q.L., Schendel S.L., Reed J.C. Antiapoptotic proteins. The bcl-2 and inhibitor of apoptosis protein families // Cardiol. Clin. 2001. -Vol. 19, N 1. - P. 57-74.

98. Diamantis A., Magiorkinis E., Sakorafas G.H., Androutsos G. A brief history of apoptosis: from ancient to modern times // Onkologie. 2008. -Vol. 31, N12.-P. 702-706.

99. Dini L., Coppola S., Ruzittu M.T., Ghibelli L. Multiple pathways for apoptotic nuclear fragmentation // Exp. Cell Res. 1996. - Vol. 223, N 2.-P. 340-347.

100. DiPiro J.T., Cue J.I., Richards C.S. et al. Pharmacokinetics of reconstituted human high-density lipoprotein in pigs after hemorrhagic shock with resuscitation // Crit. Care Med. 1996. - Vol. 24, N 3. - P. 440-444.

101. Dizdaroglu M., Olinski R., Nackerdien Z. DNA base damage in chromatin of gamma-irradiated cultured human cells // Free Radical Res. Commun. 1992. - Vol. 16, N 4. - P. 259-273.

102. Durham R.M., Moran J.J., Mazuski J.E. et al. Multiple organ failure in trauma patients // J. Trauma. 2003. - Vol. 55, N 4. - P. 608-616.

103. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu. Rev. Biochem. 1999. - Vol. 68. - P. 383-424.

104. Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death // Toxicol. Pathol. 2007. - Vol. 35, N 4. - P. 495-516.

105. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNAse that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD // Nature. -1998. Vol. 391, N 6662. - P. 43-50.

106. Fleury C., Mignotte B., Vayssiere J.L. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling // Biochimie. 2002. - Vol. 84, N 2-3. -P. 131-141.

107. Ferguson K.L., Taheri P., Rodriguez J. et al. Tumor necrosis factor activity increases in the early response to trauma // Acad. Emerg. Med. — 1997.-Vol.4,N 11.-P. 1035-1040.

108. Fraga C.C., Shigenaga M.K., Park J.W. et al. Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2-deoxyguanosine in rat organ and urine // Proc. Natl. Acad. Sci. US. 1990. - Vol. 87. - P. 4533-4537.

109. Fruchart J.C., Duverger N., Castro G. et al. Apo A-I and A-IV containing particles in reverse cholesterol transport // Atherosclerosis X / Ed. by F.P. Woodford, J. Davignon, A. Sniderman. Amsterdam: Elsievier Science, 1995. - P. 492-496.

110. Furse R.K., Kodys K., Zhu D., Miller-Graziano C.L. Increased monocyte TNF-alpha message stability contributes to trauma patients' increased TNF production // J. Leukoc. Biol. 1997. - Vol. 62, N 4. - P. 524-534.

111. Gleissner C.A., Leitinger N., Ley K. Effects of native and modified low-density lipoproteins on monocyte recruitment in atherosclerosis // Hypertension. 2007. - Vol. 50, N 2. - P. 276-283.

112. Gogvadze V., Robertson J.D., Zhivotovsky B., Orrenius S. Cytochrome C release occurs via Ca -dependent and Ca -independent mechanisms that are regulated by Bax // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, N 22. - P. 19066-19071.

113. Goode H.F., Cowley H.C., Walker B.E. et al. Decreased antioxidant status and increased lipid peroxidation in patients with septic shock and secondary organ dysfunction // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 645-651.

114. Goodyear-Bruch C., Pierce J.D. Oxidative stress in critically ill patients // Am. J. Crit. Care. 2002. - Vol. 11, N 6. - P. 543-553.

115. Gordon B.R., Parker T.S., Levine D.M. et al. Relationship of hypolipidemia to cytokine concentrations and outcomes in critically ill118surgical patients. // Crit. Care Med. 2001. - Vol. 29, N 8. - P. 15631568.

116. Grace PA. Ischaemia-reperfusion injury. // Br. J. Surg. 1994. - Vol. 81, N5. - P. 637-647.

117. Gray C.W., Ward R.V., Karran E. et al. Characterization of human HtrA2, a novel serine protease involved in the mammalian cellular stress response //Eur. J. Biochem. 2000. - Vol. 267, N 18. - P. 5699-5710.

118. Grossmann J., Mohr S., Lapentina E.G. et al. Sequential and rapid activation of select caspases during apoptosis of normal intestinal epithelial cells // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274, N 6, pt 1. - P. G1117-G1124.

119. Guan J., Jin D.D., Jin L.J., Lu Q. Apoptosis in organs of rats in early stage after polytrauma combined with shock // J. Trauma. 2002. - Vol. 52,N 1. -P. 104-111.

120. Guicciardi M.E., Leist M., Gores G.J. Lysosomes in cell death // Oncogene. 2004. - Vol. 23, N 16. - P. 2881-2890.

121. Hedgecock E.M., Sulston J.E., Thomson J.N. Mutations affecting programmed cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans // Science. 1983. - Vol. 220, N 4603. - P. 1277-1279.

122. Hell K., Saleh M., Crescenzo G.D. et al. Substrate cleavage by caspases generates protein fragments with Smac/Diablo-like activities // Cell Death Differ. 2003. - Vol. 10, N 11. - P. 1234-1239.

123. Hensley K., Robinson K.A., Gabbita S.P. et al. Reactive oxygen species, cell signaling, and cell injury // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol. 28.-P. 1456-1462.

124. Hirata H., Takahashi A., Kobayashi S. et al. Caspases are activated in a branched protease cascade and control distinct downstream processes in Fas-induced apoptosis // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187, N 4. - P. 587600.

125. Holtslag H.R., van Beeck E.F., Lindeman E., Leenen L.P. Determinants of long-term functional consequences after major trauma // J. Trauma. -2007. Vol. 62. - P. 919-927.

126. Hostmann A., Jasse K., Schulze-Tanzil G. et al. Biphasic onset of splenic apoptosis following hemorrhagic shock: critical implications for Bax, Bcl-2, and Mcl-1 proteins // Crit. Care. 2008. - Vol. 12, N 1. - P. R8.

127. Hotchkiss R.S., Schmieg R.E., Swanson P.E. et al. Rapid onset of intestinal epithelial and lymphocyte apoptotic cell death in patients with trauma and shock // Crit. Care Med. 2000. - Vol. 28, N 9. - P. 32073217.

128. Jernigan T.W., Croce M.A., Fabian T.C. Apoptosis and necrosis in the development of acute lung injury after hemorrhagic shock // Am. Surg. -2004. Vol. 70, N 12. - P. 1094-1098.

129. Jian B., Hsieh C.H., Chen J. et al. Activation of endoplasmic reticulum stress response following trauma-hemorrhage // Biochim. Biophys. Acta. 2008. - Vol. 1782, N 11. - P. 621-626.

130. Keel M., Trentz O. Pathophysiology of polytrauma // Injury, Int. J. Care. Injured. 2005. - Vol. 36. - P. 691-709.

131. Kennedy TP, Rao NV, Hopkins C, et al. Role of reactive oxygen species in reperfusion injury of the rabbit lung. // J. Clin. Invest. 1989 . -Vol. 83, N4.-P. 1326-35.

132. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26, N 4. - P. 239-257.

133. Kiechle F.L., Zhang X. Apoptosis: biochemical aspects and clinical implications // Clin. Chim. Acta 2002. - Vol. 326. - P. 27-45.

134. ICnaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P., Zimmerman J.E. APACHE II: a severity of disease classification system // Crit. Care Med. 1985. -Vol. 13, N 10.-P. 818-829.

135. Li L.Y., Luo X., Wang X. Endonuclease G is an apoptotic DNAse when released from mitochondria // Nature. 2001. - Vol. 412, N 6842.- P. 95-99.

136. Lotocki G., Kean R.W. Inhibitors of apoptosis proteins in injure and disease // Life. 2002. - Vol. 54. - P. 231-240.

137. Lovat R., Preiser J. Antioxidant therapy in intensive care // Curr. Opin. Crit. Care. 2003. - Vol. 9. - P. 266-270.

138. Lu Q., Xu D.Z., Davidson M.T. et al. Hemorrhagic shock induces endothelial cell apoptosis, which is mediated by factors contained in mesenteric lymph // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, N 12. - P. 24642470.

139. Mahul-Mellier A.L., Strappazzon F., Petiot A. et al. Alix and ALG-2 are involved in tumor necrosis factor receptor 1-induced cell death // J. Biol. Chem. 2008. - Vol. 283, N 50. - P. 34954-34965.

140. Maier B., Lefering R., Lehnert M. et al. Early versus late onset of multiple organ failure is associated with differing patterns of plasma cytokine biomarker expression and outcome after severe trauma // Shock.- 2007. Vol. 28, N 6. - P. 668-674.

141. Nakano K., Vousden K.H. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 // Mol. Cell. 2001. - Vol. 7, N 3. - P. 683-694.

142. Nast-Kolb D., Aufmkolk M., Rucholtz S. et al. Multiple organ failure still a major cause of morbidity but not mortality in blunt multiple trauma // J. Trauma. 2001. - Vol. 51, N 5. - P. 835-842.

143. Nathens A.B., Neff M.J., Jurkovich G.L. et al. Randomized, prospective trial of antioxidant supplementation in critically ill surgical patients // Ann. Surg. 2002. - Vol. 236. - P. 814-822.

144. Nelson D.L., Cox M.M. Lehniger principles of Biochemistry. 4th Edition. New York: W.H. Freeman and Company, 2004. - P. 1100.

145. Norbury C.J., Zhivotovsky B. DNA damage-induced apoptosis // Oncogene. 2004. - Vol. 23, N 16. - P. 2797-2808.

146. Oda E., Ohki R., Murasawa H. et al. Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis // Science. 2000 . - Vol. 288, N 5468. - P. 1053-1058.

147. Oldham K.M., Bowen P.E. Oxidant stress in critical care: is antioxidant supplementation beneficial? // J. Am. Diet. Assoc. 1998. - Vol. 98. - P. 1001-1008.

148. Oleinick N.L., Morris R.L., Belichenko I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why, and how // Photochem. Photobiol. Sci. 2002. - Vol. 1, N 1. - P. 1-21.

149. Ostling O., Johanson K.J. Microelectrophoretic study of radiation-induced DNA damage in individual mammalian cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. - Vol. 123. - P. 91-98.

150. Ott M., Robertson J.D., Gogvadze V. et al. Cytochrome C release from mitochondria proceeds by a two-step process // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, N 3. - P. 1259-1263.

151. Pachl J., Duska F., Waldauf P. et al. Apoptosis as an early event in the development of multiple organ failure? // Physiol. Res. 2005. - Vol. 54, N 6. - P. 697-699.

152. Parreira J.G., Rasslan S., Poli de Figueiredo L.F. et al. Impact of shock and fluid resuscitation on the morphology and apoptosis of bone marrow: an experimental study // J. Trauma. 2004. - Vol. 56, N 5. - P. 10011017.

153. Perl M., Chung C.S., Perl U. et al. Fas-induced pulmonary apoptosis and inflammation during indirect acute lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. - Vol. 176, N 6. - P. 591-601.

154. Rainer T.H., Lo Y.M., Chan L.Y. et al. Derivation of a prediction rule for posttraumatic organ failure using plasma DNA and other variables // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2001. - Vol. 945. - P. 211-220.

155. Renehan A.G., Booth C., Potten C.S. What is apoptosis, and why is it important? // Bmj. 2001. - Vol. 322. - P. 1536-1538.

156. Richard C., Lemonnier F., Thibault M. et al. Vitamin E deficiency and lipoperoxidation during adult respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. 1990. - Vol. 18. - P. 4-9.

157. Rizzuto R., Pinton P., Ferrari D. et al. Calcium and apoptosis: facts and hypotheses // Oncogene. 2003. - Vol. 22, N 53. - P. 8619-8627.

158. Robertson J.D., Orrenius S., Zhivotovsky B. Review: nuclear events in apoptosis // J. Struct. Biol. 2000. - Vol. 129, N 2-3. - P. 346-358.

159. Rogalinska M. Alterations in cell nuclei during apoptosis // Cell Mol. Biol. Lett. 2002. - Vol. 7, N 4. - P. 995-1018.

160. Rutledge R., Faldiry S., Rutherford E. et al. Comparison of APACHE II, Trauma Score, and Injury Severity Score as predictors of outcome in critically injured trauma patients // Am. J. Surg. 166: 244-247.

161. Saraste A. Morphologic criteria and detection of apoptosis // Herz. -1999. Vol. 24, N 3. - P. 189-195.

162. Schendel S.L., Azirnov R., Pawlowski K. Ion channel activity of the BH3-only Bel 2 family member, BID // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274.-P. 21932-21936.

163. Singh N.P., McCoy M.T., Tice R.R., Schneider E.L. A simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells//Exp. Cell Res. 1988. -Vol. 175, N 1. - P. 184-191.

164. Soberg H.L., Bautz-Holter E., Roise O., Finset A. Long-term multidimensional functional consequences of severe multiple injuries two years after trauma: A prospective longitudinal cohort study // J. Trauma. -2007.-Vol. 62, N2. -P. 461-470.

165. Srinivasula S.M., Ashwell J.D. IAPs: what's in a name? // Mol. Cell. -2008. Vol. 30, N 2. - P. 123-135.

166. Stalp M., Koch C., Ruchholtz S. et al. Standardized outcome evaluation after blunt multiple injuries by scoring systems: A clinical follow-up investigation 2 years after injury // J. Trauma. 2002. — Vol. 52, N 6. -P. 1160-1168.

167. Steinberg D. Metabolism of modified lipoproteins by cells of the artery wall // Atherosclerosis VIII/ Ed. by G. Crepaldi, A. M.Gotto, E. Manzato, G. Baggio. NY: Excerpta Med., 1989. - P. 245-246.

168. Styer L. Biochemistry. 4th Edition. NY: W.H. Freeman and Company, - 1995.

169. Susin S.A., Daugas E., Ravagnan L. et al. Two distinct pathways leading to nuclear apoptosis // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192, N 4. - P. 571-580.

170. Susin S.A., Lorenzo H.K., Zamzami N. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor // Nature. -1999. Vol. 397, N 6718. - P. 441-446.

171. Tallgren M., Makisalo H., Hockerstedt K. et al. Hepatic and splanchnic oxygenation during liver transplantation // Crit. Care Med. 1999 . -Vol. 27, N 11. - P. 2383-2388.

172. Tan L.R., Waxman K., Scannell G. et al. Trauma causes early release of soluble receptors for tumor necrosis factor // J. Trauma. 1993. - Vol. 34, N5.-P. 634-638.

173. Tanford C. The Hydrophobic Effect. New York: Wiley, 1973.

174. Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within // Science. -1998. Vol. 281, N 5381. - P. 1312-1316.

175. Tudek B., Swoboda M., Kowalczyk P., Oliriski R. Modulation of oxidative DNA damage repair by the diet, inflammation and neoplastic transformation // J. Physiol. Pharmacol. 2006. - Vol. 57, suppl. 7. - P. 33-49.

176. Ulvik A., Kvale R., Wentzel-Larsen T., Flaatten H. Multiple organ failure after trauma affects even long-term survival and functional status // Crit. Care. 2007. - Vol. 11, N 5. - P. 95.

177. Umansky S.R. The genetic program of cell death. Hypothesis and some applications: transformation, carcinogenesis, ageing // J. Theor. Biol. -1982. Vol. 97, N 4. - P. 591-602.

178. Verhagen A.M., Ekert P.G., Pakusch M. et al. Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding toand antagonizing IAP proteins // Cell. 2000. - Vol. 102, N 1. - P. 4353.

179. Vies W.J., Steyerberg E.W., Essink-Bot M.L. et al. Prevalence and determinants of disabilities and return to work after major trauma // J. Trauma. 2005. - Vol. 58, N 1. - P. 126-135.

180. Vousden K.H. Apoptosis. p53 and PUMA: a deadly duo // Science. -2005. Vol. 309, N 5741. - P. 1685-1686.193 .Walsh C.R. Multiple organ dysfunction syndrome after multiple trauma

181. Orthopedic. Nursin. 2005. - Vol. 25, N 5. - P. 324-333. 194. Zorbas Y.G., Petrovskiy V.N., Popescu D.T. Creatinine excretion in urine of man under hypokinesia and physical exercise // Mater. Med. Pol. - 1990. - Vol. 22, N 4. - P. 295-299.