Поверхностная и нодулярная базалиома. Клинико-морфологические особенности и совершенствование иммунотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Королева, Лариса Петровна

• Королева, Лариса Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Королева, Лариса Петровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1. Клинико-морфологическая характеристика базалиомы

2. Пролиферативная активность клеток

2.1. Антиген ядер пролиферирующих клеток

2.2. Характер пролиферации в доброкачественных и 21 злокачественных опухолях

2.3. Пролиферативная активность эпителиальных 22 опухолей кожи

3. Методы лечения базалиомы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика поверхностной и 34 нодулярной базалиомы

Глава 4. Изучение пролиферативной активности клеток 46 поверхностной и нодулярной базалиомы

Глава 5. Лечение поверхностной и нодулярной 59 базалиомы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поверхностная и нодулярная базалиома. Клинико-морфологические особенности и совершенствование иммунотерапии»

Актуальность проблемы базалиомы обусловлена его высокой распространенностью, в 18-20 раз превышающей, например, частоту меланомы /61/. На долю этой опухоли приходится 45-96,8% всех злокачественных эпителиальных опухолей кожи /4,23-25, 27/.

В США ежегодно регистрируется 900 тыс-1,2 млн новых случаев этой опухоли /91/. В Челябинской области интенсивный показатель заболеваемости базалиомой у женщин составил 27,3 случая на 100 000 населения, а у мужчин 20,1 на 100 000 населения /32/. Ежегодное увеличение частоты базалиомы в мире оценивается в 10% /16/, а в Австралии в 35% /109/. Особенно высок риск развития этой опухоли при иммуносупрессии /34/.

Хотя прогноз для жизни при базалиоме обычно хороший, особенно при своевременно начатом лечении (опухоль метастазирует крайне редко), при отсутствии лечения она может приобретать инвазивный характер, прорастая в жизненно важные органы /27/.

Эффективность лечения базалиомы и частота рецидивов при ней во многом зависят от метода лечения /27, 34 /.

Традиционно основным методом лечения базалиомы является хирургическое удаление. Однако больные не всегда соглашаются на операцию или имеют к ней противопоказания. К ним, в частности, относятся: крупный размер опухоли ( требующий сложной пластики), плохие условия для заживления послеоперационной раны (нарушение трофики и др.), прием антикоагулянтов, наличие иммуносупрессия, сахарный диабет. Важным недостатком этого метода является послеоперационное формирование келоидных рубцов, особенно при поверхностной форме базалиомы, расположенной на туловище /44/.

Не предотвращают рецидивов и не всегда косметически приемлемы и результаты другие инвазивные (электрокоагуляция и кюретаж, лазеро-, криодестуркция, интерферонотерапия, аппликации имиквимода) и неинвазивных (местная фотодинамическая терапия

ФДТ) методов /27, 86/.

Так, эффективность ФДТ - одного из современных методов лечения базалиомы, основанной на цитотоксическом действии синглетного кислорода и других биологических окислителей, образующихся в ходе фотохимических реакций /10/, в зависимости от характера фотосенсибилизатора и режима облучения (плотности световой энергии, мощности дозы и т.д.) не превышает 78-92%, а уровень рецидивов в зависимости от толщины опухоли варьирует от 7 до 14% /27,34/. При крупных (ТЗ), рецидивных базалиомах эффективность ФДТ с применением в качестве фотосенсибилизатопа метил аминолевулината еще ниже и составляет 80 - 87% /69/, частота рецидивов в сроки до 4 лет достигает 22% /40/, а при некоторых локализациях - 31% /Horn М. et а1.,2003/. Лишь при использовании современного фотосенсибилизатора хлоринового ряда фотолона эффективность ФДТ базалиомы составила 90% / 11,16, 17/.

Таким образом, высокая частота рецидивов после различных методов (включая лучевую терапию, криодеструкцию, электрокоагуляцию и кюретаж, лазерную деструкцию и ФДТ), особенно при излюбленной локализации базалиомы на голове и шее, свидетельствует об актуальности внедрения в ее лечении новых, более эффективных методов. В связи с этим, а также исходя из важной роли иммунной системы в противоопухолевом надзоре, наше внимание привлек метод интерферонотерапии эпителиальных опухолей кожи.

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение эффективности однокурсового метода интерферонотерапии (с использованием препарата ИНФ-а2в реаферона в дозе 1,5 млн ME 3 раза в нед; на курс №9) при двух путях введении: внутриопухолевом и околоопухолевом при поверхностной и нодулярной формах солитарной базалиомы (T1N0M0).

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности поверхностных и нодулярных базалиом;

2. Изучить уровень пролиферативной активности клеток поверхностных и нодулярных базалиом с использованием моноклональных антител к PCNA;

3. Провести сравнительное изучение эффективности однокурсового метода интерферонотерапии (с использованием препарата ИНФ-а2в реаферона в дозе 1,5 млн ME 3 раза в нед; на курс №9) при двух путях введении: внутриопухолевом и околоопухолевом при поверхностной и нодулярной формах солитарной базалиомы (T1N0M0).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Доля солитарных поверхностных и нодулярных базалиом в стадии T1N0M0, составляет 89,4%. Подавляющее большинство поверхностных и нодулярных базалиом локализуются на открытых участках кожи (77,9% и 90,6% случаев соответственно), преимущественно на лице. На закрытых участках кожи поверхностные базалиомы располагаются значительно чаще, чем нодулярные, (22,1% и 9,4% случаев соответственно; р<0,05).

2. Клетки поверхностной и нодулярной форм базалиомы значительно отличаются по пролиферативной активности: индекс PCNA при поверхностной форме составляет 26,43±4,34%, при нодулярной 40,6+5,21%.

3. Метод лечения базалиомы на основе внутриочагового введения отечественного рекомбинантного интерферона-а2Ь реаферона эффективен при первичной солитарной поверхностной базалиоме T1N0M0 в 100% случаев. При первичной солитарной нодулярной базалиоме T1N0M0 эффективность его снижается с 97,3% (ближайшие результаты), до 62,5% (отдаленные результаты).

4. Эффективность метода лечения поверхностной и нодулярной форм базалиомы, основанного на околоопухолевом введении отечественного рекомбинантного интерферона-а2Ь реаферона, составляет 100% как в отношении ближайших, так и отдаленных результатов.

Научная новизна исследования

Установлена преимущественная локализация поверхностной формы базалиомы на закрытых участках кожи.

Показаны различия пролиферативной активности клеток поверхностной и нодулярной форм базалиомы.

Разработан метод лечения поверхностной и нодулярной форм базалиомы, основанный на околоопухолевом введении рекомбинантного интерферона-альфа2Ь реаферона.

Научно-практическая значимость

Разработан метод лечения поверхностной и нодулярной форм базалиомы, основанный на околоопухолевом введении рекомбинантного интерферона-альфа2Ь реаферона, который сопровождается минимальной выраженностью побочных эффектов и может быть рекомендован для использования в амбулаторной практике.

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, на кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова, на кафедре дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Пролиферативные заболевания кожи» (Москва, 2006), научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006), научно-практической конференции «Актуальные проблемы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 2007), заседании Московского областного научно-практического общества дерматовенерологов (Москва, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 102 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 21 таблицей, двумя диаграммами, 12 рисунками. Указатель литературы содержит 131 источник, в том числе 95 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Королева, Лариса Петровна

Выводы

1. Доля солитарных и нодулярных базалиом в стадии T1N0M0, относящихся к компетенции врача-дерматовенеролога, прошедшего усовершенствование по онкологии, составляет 89,4%. Поверхностная и нодулярная базалиомы располагались на открытых участках кожи в 77,9%) и 90,6% случаев (р>0,05), поверхностные базалиомы значительно чаще, чем нодулярные, располагались на закрытых участках кожи (22,1% и 9,4% соответственно; р<0,05).

2. При разработке тактики интерферонотерапии нодулярной и поверхностной форм базалиомы целесообразно учитывать более неблагоприятный потенциал течения нодулярной базалиомы, что обусловленно более высоким уровнем пролиферативной активности ее клеток (индекс PCNA 40,6+5,21% и 26,43±4,34% соответственно).

3. Однокурсовая терапия на основе внутриочагового введения отечественного рекомбинантного интерферона-а2Ь реаферона эффективна при первичной солитарной поверхностной базалиоме T1N0M0 в 100% случаев, при первичной солитарной нодулярной базалиоме T1N0M0 - в отношении ближайших результатов в 97,3% случаев, в отношении отдаленных результатов в 62,5%.

4. Обоснован и разработан однокурсовой метод лечения больных первичной солитарной поверхностной и нодулярной формами базалиомы T1N0M0, основанный на околоопухолевом введении отечественного рекомбинантного интерферона-а2Ь реаферона, эффективность которого при обеих формах опухоли в отношении ближайших и отдаленных результатов составила 100%.

Практические рекомендации

1. Однокурсовое околоопухолевое введение реаферона (по 1,5 млн ME 3 раза в неделю на курс 13,5 млн ME) может быть рекомендовано в качестве метода выбора при лечении наиболее часто встречающихся в практике дерматовенеролога поверхностной и нодулярной форм базалиомы T1N0M0.

2. Наиболее целесообразным является проведение лечения пациентам в возрасте от 56 лет до 81 года при локализации опухоли в области лица и давности заболевания от 1 года до 5 лет.

3. Перед проведением лечения необходимо патоморфологическое подтверждение диагноза.

4. С целью минимизации побочных эффектов за 1 час до начала лечения больному назначается 0,5г парацетамола, а непосредственно перед введением препарата на опухоль накладывается кубик льда.

5. Простота и высокая эффективность метода однокурсового околоопухолевого введения реаферона при лечении поверхностной и нодулярной форм базалиомы T1N0M0 с учетом незначительной выраженности обусловленных им побочных эффектов позволяют рекомендовать этот метод для использования а амбулаторной практике врача-дерматовенеролога, прошедшего специализацию по онкологии (курсы повышения квалификации по «Дерматовенерологии с основами дерматоонкологии»).

6. Перед проведением лечения необходима информация пациента об альтернативных методах лечения и его письменное согласие на лечение в учреждении дерматовенерологического профиля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Королева, Лариса Петровна, 2007 год

1. Аргун В. М., Щебетенко Ю. Е. Опухоли опорно-двигательного аппарата. - М., 1984. - С. 169-174;

2. Беренбейн Б. А., Белецкая JI. В., Коган М. В. Комплексное лечение множественных и рецидивирующих базалиом: Методические рекомендации/ МЗ РФ. — М., 1983;

3. Богатырева И.И. Дифференциальная диагностика и клинико-морфологические параллели при базалиоме (базальноклеточном раке) и метатипическом раке кожи. Дисс.канд.мед.наук, М. 1984;

4. Борисова С. В. Совершенствование диспансеризации больных базально-клеточным раком кожи: Клинико-эпидемиологическое и иммуногенетическое исследование: Автореферат дис. . канд. мед. наук. -М., 1998;

5. Гуревич JI.E. Иммуногистохимическое исследование фенотипа и инвазивного потенциала опухолей поджелудочной железы // Дисс. .докт. мед. наук. М., 2003;

6. Дерматоонкология. Под ред. Г.А.Галил-Оглы, В.А.Молочков, Ю.В.Сергеев. М., Медицина для всех, 2005;

7. Ежова М.Н., Третьякова Е.И. Клинико-морфологические особенности базальноклеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его лечения. // Росс. Журнал кожных и вен. Болезней -1998.-№4.-С. 17-20;

8. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1996;

9. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В. И. Чиссова В. В. -М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2004;

10. Иванов А.В. Фото динамическая терапия опухолей: Пути повышения эффективности // Мед. физика. 1996. - N3. -С.55-60;

11. Капинус В.Н., Каплан М.А., Романко Ю.С, Хнычев С.С. Лечение злокачественных опухолей кожи с использованием фотосенсибилизатора Фотосенс // Актуальные аспекты лазерной медицины: Сб. науч. тр. Москва - Калуга, 2002. -С.333-335;

12. Каплан М.А., Капинус В.Н., Романко Ю.С Фотодитазин -эффективный фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии // Российск. биотерапевтич. журн. 2003.- №2, т. 3. -С.51;

13. Каплан М.А., Лагода Т.С., Кривошеее Я.В., Жаворонков Л.П., Бокова М.Б. Оптимизация схемы фотодинамической терапии саркомы М-1 с применением фотосенса // Вопр. онкологии. -2000. Т.46. - № 3. - С.327-331;

14. Каплан М. А., Романко Ю. С, Евстигнеев А. Р. // Лазеры на парах меди и золота в медицине. — М., 1998;

15. Каплан М.А., Цыб А.Ф. Возможности и перспективы применения фотодинамической терапии». // Российские медицинские вести. 2002. -№2.-С. 19-24;

16. Карандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников B.C. Фототерапия: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2001;

17. Кнышевская А. Г., Иваницкая В. И., Шантарь В. И. Лучевое лечение рака кожи. — Киев, 1985;

18. Корабоев У.М., Толстых М.П., Дуванский В.А., Усманов Д.Н. Изучение антибактериальной активности фотодинамической терапии в эксперименте // Лазерная медицина. 2001. - Т.5, №2. - С.27-29;

19. Корсакова Н.А. Особенности экспрессии Е-кадхерина, муцина-2 и Ki-67 в аденокарциномах толстой кишки.// Архив патологии- 2003.-№5.-С. 15-17;

20. Кудрявцев И.Ю. Рентгенотерапия рака кожи в сочетании с импульсными токами высокой частоты // Мед. радиология и радиацион. безопасность. 2001. -№2, - С.58-61;

21. Кудрявцева Г.Т., Рожнова Е.А. Непосредственные и ближайшие результаты лечения рака кожи в зависимости от методики лечения // Съезд онкологов стран СНГ, 2-ой: Сб.науч.тр. Киев, 2000. - № 802

22. Кулагин В. И., Сдвижков А. М., Умеренков М. Г. Заболеваемость базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи среди жителей Москвы // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 2001. - N 6. - С.4-7;

23. Курдина М. И. Рак кожи и предраковые дерматозы // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1999. -N 6. - С. 12-24;

24. Малишевская Н.П., Стародубов В.И., Малишевская Е.Г. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи нетипичной локализации // Российский журнал кожных и венерических болезней-2000.-№2.-С.9-11;

25. Молочков В.А., Казанцева И.А., Кунцевич Ж.С., Бочкарева Е.В. Кератоакантома. Москва, БИНОМ, 2006;

26. Молочков В.А., Поляков П.Ю., Афонин А.В. и др. К проблеме лечения базалиом кожи //Росийский журнал кожных и венерических болезней-2006.-№6.-С.4-9;

27. Молочков В. А, Хлебникова А. Н. Опыт лечения кератоакантомы и базалиомы препаратом Интрон А// Тезисы докл. Республиканского науч. симпозиума "Пролиферативные заболевания кожи". М., 1996. - С. 3-4;

28. Молочков В.А., Хлебникова А.Н., Третьякова Е.И., Давыдова И.Л. Иммунотерапия базалиом интроном А // Российский журнал кожных и венерических болезней 1998, №2, С. 12-15;

29. Молочков В.А., Шабалин В.Н., Кряжева С.С., Романенко Г.Ф. Руководство по геронтологичесой дерматологии -М.,МОНИКИ-2004;

30. Пачес А. И., Шенталь В. В., Птуха Т. П. и др. Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи. — М., 1978;

31. Писклакова Т.П. Региональный регистр базально-клеточногорака кожи как основа мониторинга, диспансеризации и оптимизации лечения больных // Автореф. дис. докт мед наук.-М.,2004;

32. Снарская Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза, дифференциальной диагностики и иммунотерапия язвенной разновидности базальноклеточного и метатипического рака кожи (клинико-экспериментальное исследование). //Автореф дисс. докт. мед. наук. М., 2005;

33. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома. М., Медицина, 2003;

34. Сухова Т.Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапиибазалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса //Автореф. дисс. .канд.мед.наук. М., 2001;

35. Тазулахова Э. Б., Мезенцева М. В., Ершов Ф. И. // Антибиотики и химиотерапия. — 1991. — № 11. — С. 40—44;

36. A1 Sader М.Н., Doyle Е., Kay Е. Proliferation indexes a comparison between cutaneous basal and squamous cell carcinomas. // J. Clin. Pathol. -1996.- Vol. 49.-P.549-551;

37. Allerganza A., Girlando S., Arrigoni G.L. et al. Proliferating cell nuclear antigen expression in central nervous system neoplasms. // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. -1991.-Vol. 419.-P. 417-423;

38. Almendral J.M., Huebsch D., Blundell P.A. et al. Cloning and sequence of the human nuclear protein cyclin: homology with DNA binding proteins // PNAS- 1987.-Vol. 84.-P. 1575-1579;

39. Basset-Seguin N., Ibbotson S., Emtestam L. et al.//J.Eur.Acad. Dermatol. Venereol. -2005.-Vol.19 (Suppl.2.)-P.237;

40. Barsky S.H., Grossman D.A., Bhuta S. Desmoplastic basal cell carcinomas possess unique basement membrane-degrading properties// J. Invest. Dermatol. — 1987. Vol.88. - P.324-329;

41. Bauknecht Т., Gross G., Hagedorn M. Epidermal growth factor receptors in different skin tumors// Dermatologica. 1989. - Vol.171. - P. 16-20;

42. Betti R., Inselvini E., Carducci M., Crosti C. Age and site prevalence of histologic subtypes of basal cell carcinoma. //Int. J. Dermatol. — 1995. — Vol.34- P.174-176;

43. Braaten L.R., Sziemies R.-M., Basset-Seguin N. et al.//J.Am.Acad.Dermatol.-2006.-Vol.-P.125-143;

44. Bravo R., Mac-Donald-Bravo H. Existence of two populations of cyclin/proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle: association with DNA replication sites. //J. Cell. Biol. -1987.-Vol. 105.-P. 1549-1554;

45. Breuninger H., Dietz K. Prediction of subclinical tumor infiltration in basal cell carcinoma// J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1991. — Vol.17. — P.574-578;

46. Castro D. J., Saxton R. E., Soudant J. The concept of laser phototherapy // Otolaring. Clin. Of North Amer. 1996. - Vol.29, №6.-P.l 006-1011;

47. Chang C.D., Ottavio L., Travalli S., Lipson K.E., Baserga R. Transcriptional and posttranscriptional regulation of the proliferating cell nuclear antigen gene.//Mol. Cell Biol.- 1990.-Vol. 10.-P. 3289-3296;

48. Chuang T. Y., Popescu A., Su W.P.D., Chute C. G. Basal cell carcionma. A population based incidence study in Rochester, Minnesota// J. Am. Acad. Dermatol. — 1990. Vol.22. - P.413-417;

49. Churchill-Davidson I., Johnson E. Rodent ulcers:an analysis of 711 lesions treated by radiotherapy// Br. Med. J. 1954. - Vol.1. - P.1465-1468;

50. Clark C, Bryden A., Dawe R. et al. Topical 5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy for cutaneous lesions: outcome and comparison of light sources // Photodermatol Photoimmunol Photomed.- 2003. Vol. 19.-P.l 34-141;

51. Collins S. Clinical presentation basal cell carcinoma// Cutaneous Oncology//Ed. S.J. Miller, M.E. Maloney.- Blackwell Science Inc, 1998. — P.25-32;

52. Cornell R.C., Greenway H.T.,, Tucker S.B. Intralesional interferon therapy for basal cell carcinoma // J. Am. Acad. Dermatol. -I990.-Vol. 23.-P. 694-700;

53. Crowson A.N., Magro СМ., Kadin M.E., Stranc M. Differential expression of the bcl-2 oncogene in human basal cell carcinoma// Hum. Pathol. — 1996. — Vol.27.- P.355-359;

54. Cox N.H. Basal cell carcinoma in young adults// Br. J. Dermatol. 1992. -Vol.127.-P.26-29;

55. Czarkecki D., Collins N., Meehan C, et al. Basal cell carcinoma in temperate and tropical Australia// Int. J. Cancer. 1992. - Vol.50. - P.874-875;

56. Czarnecki D., Collins N., Nash C. Basal cell carcinoma in tropical Australia// Dermatol. — 1992. — Vol.31. — P.398-399;

57. Dellon A.L., Potvin C, Chretien P.B., Rogentine C.N. The immunobiology of skin cancer// Plast. Reconstruct.Surg. 1977. - Vol.55. -P.341-354;

58. De Rosa G., Barra E., Guarino M. et al. Fibronectin, laminin, type IV collagen distribution, and myofibroblastic stromal reaction in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma// Am. J. Derma-topathol. 1994. - Vol.16. - P.258-267;

59. De Rosa G., Staibano S., В ana E., Zeppa P., Salvatore G., Vetrani A., Palombini L. Nuclealar organizer regions in aggressive and nonaggressive basal cell carcinoma of the skin// Cancer 1992, 69: 123-126;

60. Diepgen T.L.,Mehler V.//Br.J.Dermatol.-2002.-Vol. 146.(Suppl.61 )-P. 1 -6;

61. Edwards L., Tucker S.B. The effect of an intralesional sustained release formulation of interferon a-2b on basal cell carcinoma // Arch. Derm. -1990.-Vol. 126.-P.1029-1035;

62. Edwards L., Whiting D., Roger R.N. The effect of intralesional interferon-y on basal cell carcinoma // J.Am.Acad.Dermatol.-1990.-Vol.22.-P.496-500;

63. Furukava F., Imamura S., Fujita M.et al. Immunohistocamical localization of proliferating cell nuclear antigen/cyclin in human skin. //Arch. Dermatol. Res. -1992.-Vol.284.-P.86-91;

64. Graham P.G., McGavran M.H. Basal cell carcinoma and sebaceous glands// Cancer. — 1964. — Vol.l 7- P.803-806;

65. Green A. //Epithelial. Cell. Biol.-1992.-Vol.l.-P.47-51;

66. Gupta A.K., Cordelia C.J., Haberman H.F. Cutaneous malignant neoplasms in patients with renal transplantation //Arch. Dermatol. 1986. - Vol.122. -P.1288-1293;

67. Horn M., Wolf P., Wulf H.C. et al.//Br. J. Dermatol.-2003.-Vol.149.-P.242-249;

68. Healy E., Angus В., Lawrence C.M. Prognostic value of Ki67 antigen expression in basal cell carcinomas. //Br. J. Dermatol. -1995.-Vol. 133.-P. 737-741;

69. Horn M., Wolf P., Wulf H.C. et al.//Br. J. Dermatol.-2003.-Vol. 149,-P.242-249;

70. Hoxtel E. D., MandelJ.S., Murray S.S. etal. Incidence of skin carcinoma after renal transplantation// Arch. Dermatol. 1977. - Vol.113. - P.436-438;

71. Jamello P., Taylor M., File K., Chewn L. Spontaneoys and indiect interferon production by peripherial blood leucocytes from control population and patients with herpes genitalis //J.Med. Virol.-l987.-Vol.22.-P.25-34;

72. Jaskulski D., Gatti G., Travalli S., Calabretta В., Baserga R. Regulation of the proliferating cell nuclear antigen cyclin and thymidine kinase mRNA levels by growth factors//J. Biol. Chem.- 1988.-Vol. 263.-P. 10175-10179;

73. Jaskulski D., deRiel J.K., Mercer W.E., Calabretta В., Baserga R. Inhibition of cellular proliferation by antisense oligodeoxynucleotides to PCNA cyclin. // Science -1988.- Vol.240.-P.l 544-1546;

74. Jorda M., Choab Z., Fernandes G. Low nuclear proliferative activity is associated with nonmetastatic islet cell tumors. // Arch. Pathol. Lab. Med. -2003.-Vol. 127.-P.196-199;

75. Karelina T.V., Goldberg G.I., Eisen A.Z. Matrilysin (PUMP) correlates with dermal invasion during appendageal development and cutaneous neoplasia//J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol.103. -P.482-487;

76. Kazantseva I.A., Khlebnikova A.N., Babaev V.R. Immunohistochemical study of primary, recurrent and metatypical basal cell carcinoma. // AmJ.Dermatopathol. 1996,- Vol. 18.-P.35-42;

77. Kopf A. W. Computer analysis of 3531 basal cell carcinomas of the skin//J Dermatol. (Tokyo). — 1979.- Vol.6. P.267-281;

78. Lang P.G, Maize J.C. Basal cell carcinoma/ Eds. R.J. Friedman, D.S. Rigel, A.W. Kopf, et al. — Cancer ol the skin. Philadelphia: W.B. Saunders Company. — 1991.-P.35-73;

79. Lang P.G., Maize J.C. Histologic evaluation of recurrent basal cell carcinoma and treatment implications// J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. — Vol.14. P. 186-196;

80. Levi F, La Vecchia C., Van-Cong Т., Mezzanotte G. Descriptive epidemiology of skin cancer in the Swiss canton of Vaud// Int. J. Cancer. -1988.-Vol.42. -P.811-816;

81. Lin A.N., Carter M.D. Non-melanoma skin cancer in the elderly// Clin. Ger. Med. 1989. - Vol.5. -P.161-169;

82. Magnus K. The nordic profile of skin cancer incidence: a comparative epidemiological study of the three main types of skin cancer// Int. J. Cancer.1991. —Vol.47.- P. 12-19;

83. Martinez J.C., Otley C.C.The management of melanoma and nonmelanoma skin cancer: a revew for the primary cary physician//Mayo Clin. Proc. -2001.-Vol.76.-P.1253-1265;

84. Mathews M.B., Bernstein R.M., Franza B.R., Garrels J.I. Identity of the proliferating cell nuclear antigen and cyclin. //Nature 1984; 303: 374-376;

85. McGibbon D.H. Malignant epidermal tumors// J. Cutan. Pathol. 1985. -Vol.12. -P.224-238;

86. McNutt N.S. Ultrastructural comparison of the interface between epithelium and stroma in basal cell carcinoma and control human skin// Laboratory Invest. 1976. - Vol.35. - P.132-142;

87. Mehregan A.H. Basal cell epithelioma in children and teenagers// Cancer.1982. — Vol.49- P.350-353;

88. Miller S.J. Biology of basal cell carcinoma (Part I)// J. Am. Acad. Dermatol.—1991. —Vol.24. —P. 1-13;

89. Milstone E.B., He/wig E.B. Basal cell carcinoma in children// Arch. Dermatol. — 1973. — Vol.108. — P.523-527;

90. Miyachi K., Fritzler M.J., Tan E.M. Autoantibodies to a nuclear antigen in proliferating cells. //J. Lmmunol. -1978.-Vol.l21.-P.2228-2234;

91. Morris G.F., Mathews M.B. Regulation of proliferating cell nuclear antigen during the cell cycle. //J. Cell Biol. -1989.-Vol. 264.-P. 13856-13864;

92. Moy R.L., Kane L., Moy L.S. et al. Sclerosing basal cell carcinoma cells produce a cytokine that stimulates glycosaminoglycan production in normal fibroblasts // Clin. Res. 1988. - Vol.36. - P.677A (Abstr);

93. Nazmi M.N., Dykes P.J., Marks R. Epidermal growth factor receptors in human epidermal tumors// Br. J. Dermatol. 1990. - Vol.123. - P. 153;

94. Oliver G.F., Winkelmann R.K. Clear-cell, basal cell carcinoma: histological, histochemical, and electron microscopic findings// J. Cutan. Pathol. — 1988. — Vol.15. P.404-408;

95. Pelosi G., Bresaola E., Bogina G. Endocrine tumors of the pancreas: Ki67 immunoreactivity on paraffin sections is an independent predictor for malignancy. //Hum. Pathol. -1996.-Vol. 27.-P. 1124-1134;

96. Pizarro A., Gamallo C, Benito N. et al. Differential patterns of placental and epithelial cadherin expression in basal cell carcinoma and in the epidermis overlying tumours// Br. J. Cancer. 1995. - Vol.72. - P.327-332;

97. Prelich G., Tan C.K., Kostura M. et al. Functional identity of proliferating cell nuclear antigen and DNA polymerase-delta auxiliary protein. //Nature -1987.-Vol. 326.-P. 517-520;

98. Rowe D.E., Carroll R.J., Day С Long term recurrence rate in previously untreated (primary) basal cell carcinoma: Implication for patients follow-up// J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1989. — Vol.15. — P.315-328;

99. Rowe D., Gallagher R.P., Warshawski L., Carruthers A. Females vasly outnumber males in basal cell carcinoma of the upper lip. A peculiar subset ofhigh risk young females is described// J. Dermatol. Surg. Oncol. 1994. -Vol.20. - P.754-756;

100. Scotto J., Kopf A.W., Urbach F. Non-melanoma skin cancer among Caucasians in four areas of the United States// Cancer -1974. Vol.34. - P. 1333-1338;

101. Sexton M., Jones D.B., Moloney M.E. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasms// J. Am. Acad. Dermatol. 1990. - Vol.23. - P.l 118-1126;

102. Sharpe G.R., Fisher C, Angus B. Epidermal growth factor receptor expression in human epidermal tumors // Br. J. Dermatol. 1988. - Vol.118. -P.293;

103. Sitz K.V., Keppen M., Johnson D.F. Metastatic basal cell carcinoma in acquired immune deficiency syndrome-related complex// JAMA. — 1987. — Vol.257. 340-343;

104. Sloane J.P. The value of typing basal carcinomas in predicting recurrence after surgical excision// Br. J. Dermatol. 1977. - Vol.96. - P. 127132;

105. Strickland P.T., Vitasa B.C., West S.K. et al. Quantitative carcinogenesis in man: solar UV В dose dependence of skin cancer in Maryland watermen // J. Nati. Cancer Inst. 1989. - Vol.81. - P.1910-1913;

106. Swanson N.A. Mohs surgery, technique, indications, applications and the future// Arch. Dermatol. — 1983.- Vol.119. P.761-773;

107. Takasaki Y., Dseng J.S., Tan E.M. A nuclear antigen associated with cell proliferation and blast transformation. Its distribution in synchronized cells. //J. Exp. Med. -1981.-Vol. 154.-P. 1899-1909;

108. Terada Т., Ohta Т., Kitamura Y. Cell proliferative activity in intraductal papillary-muccinous neoplasms and invasive ductal adenocarcinomas of the pancreas. //Arch. Lab. Med.- 1998.-Vol.122.-P. 42-46;

109. Tomida T. p53 and proliferating cell nuclear antigen in endocrine tumors of pancreas and intestinal carcinoids. //Pathology -1997.-Vol. 29.-P.147-153;

110. Unden A.B., Sandstedt В., Bruce K. et al. Stromelysin-3 mRNA associated with myofibroblasts is overex-pressed in aggressive basal cell carcinoma and in dermatofibroma but not in dermatofibrosarcoma// J. Invest. Dermatol. 1996. - Vol.107. - P. 147-153;

111. UrabeA., Nakayama J., Kuroki R., Hori Y. Expression of the fos oncogene in basal cell carcinoma//J. Dermatol. Sci. 1994. - Vol.8. - P.50-53;

112. Wade T.R., Ackerman A.B. The many faces of basalcell carcinoma// J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1978. — Vol.4. P.23-28;

113. Walder B.K., Robertson M.R., Jeremy D. Skin cancer and immunosuppression// Lancet. — 1971. — Vol.2. — P. 1282-1283;

114. Waseem N.H., Lane D.P. Monoclonal antibody analysis of the proliferating cell nuclear antigen (PCNA): structural conservation and the detection of a nucleolar form// J. Cell. Sci. 1990. - Vol.96. - P. 121-129;

115. Weedon D. Tumors of the epidermis// The skin /Ed. D. Weedon. — 3rd ed. — N. Y.: Churchill Livingstone, 1992. P.729-776;

116. Weimar V.M., Ceilley R.I., Goeken J.A. Aggressive biological behavior of basal and squamous cell cancers in patients with chronic lymphocytic leukemia or chronic lymphocytic lymphoma// J. Dermatol. Surg. Oncol. — 1979. — Vol.5. — P.609-614;

117. Weinstein G.D, Frost P. Cell proliferation in human basal cell carcinoma// Cancer Res. — 1970. — Vol.30. P.724-728;

118. Wick M. Malignant tumors of the epidermis// Pathology of the skin/ Eds. E.R. Farmer, A.F. Hood. — Norwalk: Appleton and Lange, 1990. P.568-595;

119. Wolf J.E., Hubler W.R. Tumor angiogenic factor and human skin tumors// Arch. Dermatol. — 1975. — Vol. I.- P.321-327;

120. Yada K., Kashima K., Daa T. Expression of CD 10 in basal cell carcinoma. Am. J. Dermatopathol. -2004.- Vol.26.-P. 463-471;

121. Yaguchi H., Tsuboi R., Ueki R., Ogawa H. Immuno-histochemical localization of basic fibroblast growth factor in skin diseases//Acta Derm. Venereol. — 1993.-Vol .134.-P.234-239;

122. Yamamura M., Mod/in R., Ohmen J., Moy R. Local expression of antiinflammatory cytokines in cancer // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P. 10051010;

123. Yuspa S.H. Cutaneous chemical carcinogenesis// J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. —Vol.15. -P.1031-1044;

124. Zuber M., Tan E.M., Ryoji M. Involvement of proliferating cell nuclear antigen (cyclin) in DNA replication in living cells. //Mol. Cell Biol. -1989.1. Vol. 9.-P. 57-66.