Поведенческий анализ серотонин истощающего эффекта хлорпромазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Хабарова, Марина Юрьевна

• Хабарова, Марина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хабарова, Марина Юрьевна

1.2.1. Классификация НЛ

1.2.2. Клиническое применение

1.2.3. Побочные эффекты

1.3. Механизм действия НЛ

1.3.1. Множественность мишеней

1.3.2. Блокирование рецепторов дофамина (ДА)

1.3.3. Шизофрения

1.3.4. Теория деполяризационного блока

1.3.5. Структуры мозга, вовлеченные в деполяризационный блок

1.3.6. Деполяризационный блок как основной терапевтический эффект НЛ

1.3.7. Противоречия и сравнения гипотез о способе действия НЛ

1.4. Эффекты НЛ, полученные на модельных беспозвоночных 21 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Объект исследования

2.2. Определение возраста и обозначение стадий развития

2.3. Поведенческие эксперименты

2.4. Наблюдения за формированием и развитием яиц

2.5. Фармакологические воздействия 35 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Анализ поведения взрослых моллюсков в течение первых суток воздействия хлорпромазина (СР2)

3.2. Анализ поведения взрослых моллюсков при многодневном воздействии СРг

3.2.1. Влияние на скорость локомоции

3.2.2. Влияние на частоту открытия пневмостома

3.2.3. Влияние на продолжительность открытия пневмостома

3.2.4. Влияние на формы ответных реакций при раздражении щупальца

3.2.5. Влияние на количество съеденной пищи

3.2.6. Обсуждение

3.3. Влияние серотонина (5-НТ) и его биохимических предшественников на поведение взрослых интактных моллюсков

3.3.1. Действие 5-НТ

3.3.2. Действие 5-гидрокси-Ь-триптофана (5-НТР)

3.3.3. Действие триптофана

3.3.4. Обсуждение

3.4. Влияние 5-НТ и его биохимических предшественников на поведение моллюсков со сниженным под действием СР2 уровнем 5-НТ .66-76

3.4.1. Действие 5-НТ

3.4.2. Действие 5-НТР

3.4.3. Действие триптофана

3.4.4. Обсуждение

3.5. Влияние длительного воздействия С?Ъ на процесс откладки яиц..76 3.5.1. Обсуждение

3.6. Влияние СР2 на процесс эмбриогенеза моллюсков

3.6.1. Обсуждение

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЖТЁРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поведенческий анализ серотонин истощающего эффекта хлорпромазина»

ВВЕДЕНИЕ.

Настоящее диссертационное исследование посвящено одной из актуальных проблем, стоящих перед психофармакологией, - механизму действия лекарственных средств, которые в англоязычной литературе обычно обозначаются термином антипсихотики, а в русскоязычной -нейролептики. Прошло более 40 лет с тех пор, как НЛ (список сокращений С. 5) начали с успехом применяться в психиатрической клинике, но природа их эффективности до сих пор остается нераскрытой. Этим, несомненно, затрудняется поиск новых, еще более эффективных препаратов.

Наиболее популярная, т.н. дофаминовая, гипотеза связывает терапевтический эффект НЛ с тем, что они блокируют ДА-рецепторы, снижая тем самым патологически повышенный тонус ДА-ергической системы мозга (Seeman et al, 1975, 1976; Grace, 1991, 1992; Leysen et al, 1993). Однако на пути дофаминовой гипотезы и ее позднейших модификаций стояла и стоит непреодолимая трудность: для блокирования рецепторов требуются минуты, а для изменения поведения больных — недели.

В ходе исследований коллектива Лаборатории сравнительной физиологии ИБР РАН, к которому вскоре присоединилась группа канадских коллег, был обнаружен ранее не известный способ действия НЛ — способность существенно снижать содержание ДА и/или 5-НТ в нервной ткани (Baker et al., 1995; Sakharov et al., 1996). Основные эксперименты проводились на далеких от человека модельных объектах (моллюски, ан-нелиды), но результаты экспериментов позволили сформулировать рабочую гипотезу, приложимую к клинической психофармакологии, согласно которой именно истощающий МА-ергический эффект может лежать в основе терапевтического действия НЛ.

Непреходящая ценность сравнительно-физиологического подхода подтверждается всем прошлым опытом физиологии и фармакологии нервной системы, ведь именно использование беспозвоночных модельных объектов позволило обнаружить и доказать нейротрансмиттерную функцию таких важнейших сигнальных молекул, как 5-НТ, ДА, глутамат и

ГАМК. Также и при постановке задач данного диссертационного исследования имелось в виду, что результаты, полученные на модельном беспозвоночном объекте, станут важным аргументом в пользу нового представления о механизме терапевтического действия НЛ.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью диссертационного исследования было ответить на два вопроса:

(1) какие компоненты поведения и как меняются при хроническом

действии и

(2) соответствуют ли наблюдающиеся изменения поведения предположению, что их причиной является снижение активности 5-НТ-ергической системы.

При проведении поведенческих экспериментов в качестве простого модельного объекта исследования использовали пресноводного легочного моллюска - большого прудовика (Ьутпаеа stagnalis).

Конкретными задачами экспериментов было проанализировать изменения поведения прудовика при действии следующих веществ: С?Х, 5-НТ и его биохимических предшественников: 5-НТР и Т.

Работа выполнена в 1994-1997гг. в лаборатории сравнительной физиологии Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. Основная часть экспериментов проводилась на Кропотовской биологической станции института (Каширский р-н Московской области).

Основные материалы диссертации докладывались на молодежных конференциях ИБР им. Н.К. Кольцова (1995, 1997), на 4-ой и 5-ой конференциях Международного общества нейробиологии беспозвоночных (ШТЧ) "Простые нервные системы" (Путцино, 1994; Москва, 1997).

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных исследований (проект №96-04-49181) и гранта ШТА8-93-3504.

Глубокую благодарность и признательность автор выражает Е.Е. Воронежской за помощь в работе над диссертацией, Л.П. Незлину за методические советы в проведении поведенческих экспериментов и подготовке диссертации к печати, В.В. Цыганову за моральную поддержку в работе и

директору биостанции ИБР РАН В.В. Аркатову за предоставленную возможность работать в комфортных условиях.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Галоперидол - HAL.

Гамма-аминомасляная кислота-ГАМК.

5-Гидрокситриптофан - 5-НТР.

Дезоксифенилаланин-ДОФА.

Дофамин - ДА.

Моноамины - МА.

Нейролептики - HJI.

Серотонин - 5-НТ.

Триптофан - Т.

Хлорпромазин (аминазин) - CPZ. Центральная нервная система - ЦНС.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Хабарова, Марина Юрьевна

ВЫВОДЫ.

1. Исследовали поведение половозрелых пресноводных улиток Ьутпаеа (большой прудовик), которых длительно (до 70-ти дней) содержали в 1 мкМ растворе СРЪ, что, согласно ранее полученным результатам, приводит к существенному снижению содержания 5-НТ в мозге этого моллюска.

2. Длительное воздействие приводит к значительному изменению количественных параметров следующих проявлений моторного поведения: ресничная локомоция, мышечная (наземная) локомоция и частота открытия дыхательного отверстия. Кроме того, нарушается координированный характер упаковки яйцеклеток в яйцевые оболочки.

3. Названные формы моторного поведения меняются под влиянием хронического С¥Ъ в направлении, противоположном тому, в котором они меняются под влиянием 5-НТ и/или его метаболических предшественников.

4. Изменения поведения, вызванные влиянием хронического частично или полностью компенсируются введением животному 5-НТ и/или его метаболических предшественников.

5. Результаты экспериментов позволяют заключить, что хронический влияет исключительно (или, по крайней мере, преимущественно) на

5-НТ-зависимые формы поведения, которые при этом меняются так, как если бы имело место снижение активности 5-НТ-ергической системы.

6. Вызванные длительным действием СРХ изменения моторного поведения обратимы и, по-видимому, не являются следствием прекращения функционирования механизмов, ответственных за утилизацию метаболических предшественников, синтез и высвобождение нейронального 5-НТ.

7. В целом результаты настоящего исследования, проведенного на простой нейробиологической модели, хорошо согласуются с рабочей гипотезой, согласно которой в основе действия хронических НЛ на ЦНС лежит снижение содержания нейрональных МА.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Интерес к вопросу о способе действия НЛ возник в Лаборатории сравнительной физиологии ИБР РАН в связи со случайным наблюдением значительного снижения уровня МА в определенных популяциях нейронов у зародышей моллюска - большого прудовика, которых содержали в 1 мкМ растворе НЛ бутирофенонового ряда, HAL (Воронежская и др., 1993). Этот интерес перерос в системное исследование, и уже в одной из первых работ на взрослых животных (пиявки) было показано, что поведенческий эффект HAL легче объяснить истощением ДА, чем блокированием рецепторов ДА (Sakharov et al., 1994). К тому моменту, когда мы приступили к выполнению настоящего диссертационного исследования, все знания о поведенческих коррелятах МА-истощающих эффектов НЛ в основном ограничивались упомянутыми результатами опытов на пиявках (Sakharov et al., 1994) и предварительными экспериментами по изучению влияния HAL на некоторые параметры дыхательного поведения больших прудовиков.

Проведенное нами диссертационное исследование было впервые специально посвящено поведенческим эффектам НЛ, причем иной химической природы, чем испытанный ранее HAL. Существенно, что поведенческие эффекты исследовались на том же объекте и при тех же условиях, при которых ранее был получен МА-истощающий эффект. Особое внимание мы уделили экспериментам, отвечающим на вопрос: являются ли наблюдающиеся изменения моторного поведения прямым следствием истощения нейрональных МА. Результаты (разделы 3.1. и 3.2.) проведенных нами экспериментов позволяют положительно ответить на этот вопрос.

Уже ранние поведенческие наблюдения на HAL-инкубированных пиявках оказались достаточными для того, чтобы впервые выдвинуть новую гипотезу, касающуюся терапевтического действия НЛ. Согласно этой гипотезе, "a similar mechanism of transmitter deficiency (т.е. истощение ДА) in selected subsets of brain neurones might play a role in clinical effects of chronically administered classical neuroleptics" (Sakharov et al., 1994, p. 670).

В последовавших затем совместных исследованиях с канадскими коллегами методами HPLC и гистофлюоресценции было установлено, что фармакологические профили разных HJI различаются по направленности истощающего действия на ДА и 5-НТ (Baker et al., 1995; Sakharov et al., 1996). Так, если длительное воздействие HAL приводило у модельных моллюсков к значительному снижению уровня и ДА, и (временно) 5-НТ, то воздействие CPZ было направленно преимущественно на 5-НТ. Для серии клинически применяемых HJI была установлена корреляция между ДА-истощающим эффектом на мозге прудовика и аффинностью к D2 рецептору мозга млекопитающих, а также между 5-НТ-истощающим эффектом на мозге прудовика и аффинностью к 5-НТ2 рецептору мозга млекопитающих (неопубликовано; см. Baker et al., 1995).

Новые результаты, составной частью которых явились материалы настоящей диссертации, позволили уточнить выдвинутую ранее рабочую гипотезу. Теперь способ терапевтического действия HJI стали связывать с истощением не только нейронального ДА, но и 5-НТ (Baker et al., 1995; Croll et al., 1997). По-видимому, таким истощением - при длительном действии HJI - достигается коррекция баланса ДА/5-НТ в пострадавшей области мозга. Важная роль баланса ДА/5-НТ в определении поведенческих состояний была убедительно показана в опытах на модельных беспозвоночных (Kabotyanski and Sakharov, 1988, 1990; Дьяконова и Сахаров, 19946).

В этой связи привлекают внимание наши результаты, указывающие на то, что способ действия CPZ может быть разным при кратковременном (сутки) и долговременном (свыше суток) влиянии. Определенные параметры поведения менялись только при многодневном воздействии CPZ. Мы установили, что все такие изменения касаются исключительно тех форм поведения, которые можно отнести к разряду 5-НТ-зависимых, и что, скорее всего, они были вызваны снижением уровня 5-НТ в мозге животных. На это же определенно указывает тот факт, что 5-НТ или его предшественники вызывали коррекцию поведения.

Все это хорошо соответствует гипотезе, по которой причиной поведенческих эффектов является недостаточность 5-НТ, то есть снижение 5-НТ-го тонуса.

Исключением являются результаты опытов с измерением скорости ресничной локомоции. Последняя значимо снижалась уже в течение первых 30 минут, оставаясь на новом, сниженном уровне и в последующие дни. Мы предполагаем, что быстрое снижение скорости 5-НТ-зависимой ресничной локомоции может быть связано с известным блокирующим действием CPZ на рецепторы 5-НТ. В пользу этого говорит и тот факт, что быстрые эффекты так же быстро (часы) снимаются при отмывке. Напротив, многодневные воздействия этого НЛ, которые вызывали значительные изменения во многих поведенческих программах животных и которые длительно (недели) сохранялись после прекращения действия CPZ, скорее всего связаны с истощением запасов 5-НТ в определенных структурах мозга моллюсков и вряд ли могут рассматриваться как результат блокады 5-НТ рецепторов.

Проведенные нами поведенческие эксперименты не позволяют с необходимой основательностью судить о механизме, лежащем в основе истощающего эффекта CPZ. Тем не менее, мы считаем возможным обсуждать этот вопрос в ограниченной и осторожной форме, что позволит уточнить план дальнейших исследований. Представляется, что следующие ниже суждения, основанные на полученных нами результатах, заслуживают в этом плане внимания:

Во-первых, вызванные длительным действием CPZ изменения в 5-НТ-зависимых формах поведения (то есть изменения в самой 5-НТ-ер-гической системе) носят только количественный характер и являются обратимыми.

Во-вторых, при длительным воздействии CPZ продолжают функционировать нейрохимические механизмы, ответственные за утилизацию экзогенных метаболических предшественников и, в конечном итоге, за синтез 5-НТ.

В-третьих, при этом продолжают также функционировать механизмы, ответственные за высвобождение нейронального 5-НТ в нормальных местах секреции.

В-четвертых, при длительном воздействии СР2 сохраняются реактивность возбудимых систем к 5-НТ и координированный характер моторного поведения.

Эти заключения делают менее вероятными некоторые из возможных объяснений истощающего эффекта СРЪ, а именно те возможные гипотезы, которые связывали бы истощение нейронального 5-НТ с нарушением механизмов утилизации его метаболических предшественников, а также с нарушением синтеза и секреции 5-НТ. Вместе с тем, принимая во внимание наличие в организме многочисленных компенсирующих механизмов, было бы неправильным считать такие рабочие гипотезы совершенно невероятными. Вопрос о механизме МА-истощающего действия НЛ вообще, и СРХ в частности, остается таким образом открытым.

Будущие исследования должны ответить и на другие важные вопросы, остающиеся пока без ответа, в частности на вопрос, почему при различном МА-истощающем профиле разных НЛ достигается близкий терапевтический эффект. Представляется, что при решении этих и других нерешенных вопросов, касающихся способа действия НЛ, беспозвоночные животные, в частности моллюски, сохранят свое значение как удобные модельные объекты нейро- и психофармакологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хабарова, Марина Юрьевна, 1998 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Аршавский Ю.И., Гельфанд И.М., Делягина Т.Г., Мейзеров Е.С., Орловский Т.Н., Павлова Г.А., Панчин Ю.В., Попова Л.Б. 1987. Нейронные механизмы управления локомоцией у крылоногого моллюска Clione limacina. Жур. Общ. Биол. №. 48. С. 325-339.

2. Березкина Г.В., Старобогатов Я.И. 1988. Экология размножения и кладки яиц пресновдных легочных моллюсков. Ленинград.

3. Будько Д.Ю. 1994. Идентификация и свойства нейронов, контролирующих респираторные реакции у легочного моллюска Lymnaea stagnalis. Автореферат на соискание ученой степени к.б.н. Минск.

4. Воронежская Е.Е., Павлова Г.А., Сахаров Д.А. 1992. Возможное влияние нейрональных катехоламинов на эмбриогенез моллюска. Онтогенез. Т. 23. № 3. С. 295-300.

5. Воронежская Е.Е., Павлова Г.А., Сахаров Д.А. 1993. Влияние галоперидола и метилэргометрина на эмбриональную моторику и развитие моллюска Lymnaea stagnalis. Онтогенез. Т.24. №6. С. 40-47.

6. Воронежская Е.Е. 1995. Формирование трансмиттер-специфических нейронов и поведения в развитии пресноводных легочных моллюсков. Автореферат на соискание ученой степени к.б.н. Москва.

7. Дьяконова В.Е., Сахаров Д.А. 1994а. Участие эндогенной опиоидной системы в регуляции пищевого и защитного поведения моллюска Lymnaea stagnalis. Журн. высш. нервн. деят. им. Павлова. Т. 44, №2. С. 316-322.

8. Дьяконова В.Е., Сахаров Д.А. 19946. Нейрональная основа поведения моллюска: управление выбором между ориентировочным и оборонительным ответом на предъявление незнакомого объекта. Журн. высш. нервн. деят. им. Павлова. Т. 44. № 3. С. 526-531.

9. Иванова-Казас О.Щ. 1977. Сравнительная эмбриология беспозвоночных животных. М.: Наука.

10. Каботянский Е.А., Сахаров Д.А. 1990. Нейрональные корреляты серотонин-зависимого поведения моллюска Clione limacina. Журн. высш. нервн. деят. им. Павлова. Т. 40. №2. С. 739-753.

11. Машковский М. Д. 1987. Лекарственные средства. Часть 1, М.: "Медицина".

12. Мещеряков В.Н. 1975. Прудовик Lymnaea stagnalis. В кн.: Объекты биологии развития М.: "Наука".

13. Мороз Л.Л. 1989. Моноаминергические механизмы поведения пресноводных легочных моллюсков: фармакологический и клеточный анализ. Автореферат на соискание ученой степени к.б.н. Москва.

14. Павлова Г.А. 1996. Влияние серотонина на локомоцию легочного моллюска Helix lucorum. Журн. эвол. биохим. и физиол. Т. 32. № 3. С. 302-307.

15. Сахаров Д.А. 1990. Множественность нейротрансмиттеров. Журн. эвол. биохим. и физиол. Т. 26. №2. С. 773-741.

16. Снежневский А.В. 1985. Справочник по психиатрии. М.: "Медицина".

17. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 1997. Редакторы: Николаева Н.Б., Альперович Б.Р., Созинов В.Н. М.: АстраФармСервис.

18. Ушаков Г. К. 1973. Детская психиатрия. М.: "Медицина".

19. Abercrombie E.D., Hollerman J.R., Grace А.А. 1989. In vivo biochemical correlates of acute depolarization inactivation in substantia nigra dopaminergic neurons. Soc. Neurosci. Abstr. 15; 1002.

20. Angrist B.M., Rotrosen J., Gershon S. 1980. Differential effects of amphetamine and neuroleptics on negative vs. positive symptoms in schizophrenia. Psychopharmacology 72: 17-19.

21. Angrist B.M., Shopsin В., Gershon S. 1971. The comparative psychotomimetic effects of stereoisomers of amphetamine. Nature (London) 234: 152-153.

22. Arshavsky Yu.I., Beloozerova I.N., Orlovsky G.N., Panchin Yu.V., Pavlova G.A. 1985. Control of locomotion in marine mollusc Clione limacina. J. Exp. Brain Res. 58 (2): 255-293.

23. Baker M.W., Croll R.P., Dyakonova V.E., Khabarova M. Yu., Sakharov D.A., Voronezhskaya E.E. 1995. Mode of action of antipsychotic drugs: lessons from simpler models. Acta Biologica Hungarica 46 (2-4): 221227.

24. Baldessarini R.J. 1985. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. In: Gilman A.G., Goodman L.S., Rail T.W., Murad F (eds) The pharmacological basis of therapeutics, 7th edn. Macmillan, N.Y. pp. 387-445.

25. Bannon M.J., Michaud R.L., Roth R.H. 1981. Mesocortical dopamine neurons: lack of autoreceptors modulating dopamine synthesis. Mol. Pharmacol. 19: 270-275.

26. Bannon M.J., Reinhard J.F., Bunney E.B., Roth R.H. 1982. Unique response to antipsychotic drugs is due to the absence of terminal autoreceptors in mesocortical dopamine neurons. Nature (London) 296: 444-446.

27. Benjamin P.R., Elliot C.J.H. 1989. Snail feeding oscillator: the central pattern generator and its control by modulatory interneurons. In Jacklet J.W (eds) Neuronal and Cellular Oscillaters, Dekker Inc. N. Y. pp. 133-137.

28. Bentley D., Keshishian H., Shankland M., Toroian-Raymond A. 1979. Quantitative staging of embryonic development of the grasshopper Schisticerca nitens. Embryol. Exp. Morph. 54: 47-74.

29. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F. 1973. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington: clinical, morphological and neurochemical correlations. J. Neurol. Sci. 20: 415-455.

30. Blaha C.D., Lane R.F. 1987. Chronic treatment with classical and atypical antipsychotic drugs differentially decreases dopamine release in striatum and nucleus accumbens in vivo. Neurosci. Lett. 78: 199-204.

31. Bowers M.B. 1973. 5-HIAA and HVA following probenecid in acute psychotic patients treated with phenothiazines. Psychopharmacologia 28: 309312.

32. Bunney B.S., Aghajanian G.K. 1978. Mesolimbic and mesocortical dopaminergic systems: physiology and pharmacology. In: Lipton M.A., DiMascio A (eds) Psychopharmacology: a generation of progress. Raven Press, N. Y. pp. 159-169.

33. Bunney B.S., Grace A.A. 1978. Acute and chronic haloperidol treatment: comparison of effects on nigral dopaminergic cell activity. Life Sci. 23: 1715-1728.

34. Bunney B.S., Grace A.A. 1979. Effects of chronic haloperidol treatment on nigral dopaminergic cell activity. In: Usdin E., Kopin I.J., Barchas J (eds) Catecholamines: basis and clinical frontiers. Pergamon Press, N. Y. pp. 666-668.

35. Bunney B.S., Walters J.R., Roth R.H., Aghajanian G.K. 1973. Dopaminergic neurons: effect of antipsychotic drugs and amphetamine on single cell activity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 185: 560-571.

36. Burt D.R., Creese I., Snyder S.H. 1977. Antischizophrenic drugs: chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain. Science 196: 326-328.

37. Carlsson A., Fuxe K., Hamberger B., Lindqvist M. 1966. Biochemical and histochemical studies on the effects of imipramine-like drugs and (+)-amphetamine on central and peripheral catecholamine neurons. Acta Physiol. Scand. 67: 481-497.

38. Carlsson A., Lindqvist M. 1963. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol. Toxicol. 20: 140-144.

39. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T.,Waldeck B. 1958. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. Science 127: 471.

40. Cheramy A., Romo R., Godeheu G., Baroch P., Glowinski J. 1986. In vivo presynaptic control of dopamine release in the cat caudate nucleus. II. Facilitatory or inhibitory influence of L-glutamate. Neuroscience 19: 1081-1090.

41. Chin-Tsong Lo. 1967. Polyembryony in bulinide snails. Ann. reports for 1967 of the Amer. malacol. union pp. 34-35.

42. Chiodo L.A., Bunney B.S. 1983. Typical and atypical neuroleptics: differential effects of chronic administration on the activity of A9 and A10 midbrain dopaminergic neurons. J. Neurosci. 3: 1607-1619.

43. Connell P.H. 1958. Amphetamine psychosis. Chapman & Hall, London.

44. Creese I., Burt D.R., Snyder S.H. 1976. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 192: 481-483.

45. Croll R.P., Baker M.W., Khabarova M.Yu., Voronezhskaya E.E and Sakharov D.A 1997. Serotinin depletion after prolonged chlorpromazine treatment in a simpler model system. Gen. Pharmacol. 29 (1): 91-96.

46. Croll R.P., Chiasson B.J. 1989. Postermbryonic development of serotoninlike immunoreactivity in the central nervous system of Lymnaea stagnalis. J. Comp. Neurol. 280: 122-142.

47. Croll R.P., Voronezhskaya E.E. 1996. Early elements in gastropod neurogenesis. Devel. Biol. 173: 344-347.

48. Cumin R. 1972. Normentafel zur Organogenese von Lymnaea stagnalis (Gastropoda, Pulmonata) mit besonderer Berücksichtigung der Mitteldarmdruse. Rev. Suisse Zool. 79: 709-774.

49. Davila R., Manero E., Zumarraga M.A., Andia I., Schweitzer J.W., Friedhoff A.J. 1988. Plasma homovanilic acid as a predictor of response to neuroleptics. Arch. Gen. Psychiatry 45: 564-567.

50. Davis J.M. 1985. Antipsychotic drugs. In: Kaplan H.I., Sadock B.J (eds) Comprehensive textbook of psychiatry, vol 2, 4th edn. Williams & Wilkins, Baltimore MD, pp. 1481-1513.

51. del Rio J., Fuentes J.A. 1969. Further studies on the antagonism of stereotyped behavior induced by amphetamine. Eur. J. Pharmacol. 8: 73-78.

52. Delay J., Deniker P., Harl J.M. 1952. Utilization en therapeutique psychiatrique d>une phenothiazine d'action centrale elective (4560 RP). Ann. Med. Psychol. 110: 112-117.

53. Deniker P. 1960. Exsperimental neurological syndromes and the new drug therapies in psychiatry. Compr. Psychiatry 1: 92-102.

54. Diefenbach J., Koehncke N.K., Goldberg J.I. 1991. Characterization and development of rotation behaviour in Helisoma embrios: role of endogenous serotonin. J. Neurobiol. 22 (9): 922-934.

55. Dyakonova V.E., Carlberg M., Sakharov D.A., Elofsson R. 1995. Anatomical basis for interactions of enkephalins with other transmitters in the CNS of a snail. J. Comp. Neurol. 361: 38-47.

56. El-Sobky A. 1984. Site of action of anti-schizophrenics. In: Winlow W. And Markstein R (eds) The neurobiology of dopamine systems. Manchester Univ. Press., pp. 240-251.

57. Fann W.E., Lake C.R. 1976. Amantadine versus trihexylphenidyl in the treatment of neuroleptic-induced parkinsonism. Am. J. Psychiatry 8: 940-943.

58. Farnero 1.0., Hamberger B. 1971. Drug- induced changes in the release of 3H-monoamines from field-stimulated rat brain slices. Acta Physiol. Scand. [Suppl] 371: 35-44.

59. Ferguson G., Benjamin P. 1991. The whole-body withdrawal response of Lymnaea stagnalis. J. Exp. Biol. 158: 63-116.

60. Friedhoff A.J., Bonnet K., Rosengarten H. 1977. Reversal of two manifestations of dopamine receptor supersensivity by administration of L-DOPA. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 116: 411-423.

61. Ftiedhoff A.J., Miller J.C. 1983. Clinical implications of receptor sensivity modulation. Annu. Rev. Neurosci. 6: 121-148.

62. Geilenkirchen W.L.M. 1964. The action and interaction of calium and alkali chlorides on eggs of Lymnaea stagnalis and their chemical interpretation. Exp. Cell. Res. 34: 463-487.

63. Glazer W.M., Bowers J.B.Jr., Charney D.S., Heninger G.R. 1989. The effect of neuroleptic discontinuation on psychopathology, involuntary movements and biochemical measures in patients with persistent tardive dyskinesia. Biol. Psychiatry 26: 224-233.

64. Glowinski J., Axelrod J., Iversen L.L. 1966. Regional studies of catecholamines in the rat brain. IV. Effects of drugs on the disposition and metabolism of 3H-norepinephrine and 3H-dopamine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 153: 30-41.

65. Glowinski J., Cheramy A, Romo R., Barbeito L. 1988. Presynaptic regulation of dopaminergic transmission in the striatum. Cell. Mol. Neurobiol. 8: 7-17.

66. Goldberg J.I., Kater S.B. 1989. Expresson and function of the neurotransmitter serotonin during development of the Helisoma nervous system. Devel. Biol. 131: 483-495.

67. Gonon F.G. 1988. Nonlinear relationship between impulse flow and dopamine released by rat midbrain dopaminergic neurons as studied by in vivo electrochemistry. Neuroscience 24: 19-28.

68. Grace A.A. 1991. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypotesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience 41: 1-24.

69. Grace A.A. 1992. The depolarization block hypothesis of neuroleptic action: implication for the etiology and treatment of schizophrenia. J. Neural. Transm. [Suppl] 36: 91-131.

70. Grace A.A., Bunney B.S. 1980. Nigral dopamine neurons: intracellular recording and identification with L-DOPA injection and histifluorescence. Science 210: 654-656.

71. Grace A.A., Bunney B.S. 1983a. Intracellular and extracellular electrophysiology of nigral dopamine neurons. I. Identification and characterization. Neuroscience 10: 301-315.

72. Grace A.A., Bunney B.S. 1983b. Intracellular and extracellular electrophysiology of nigral dopamine neurons. II. Action potencial generating mechanisms and morphological correlates. Neuroscience 10: 317-331.

73. Grace A.A., Bunney B.S. 1983c. Intracellular and extracellular electrophysiology of nigral dopamine neurons. III. Evidence for electrotonic coupling. Neuroscience 10: 333-348.

74. Grace A.A., Bunney B.S. 1984a. The control of firing pattern in nigral dopamine neurons: single spike firing. J. Neurosci. 4: 2866-2876.

75. Grace A.A., Bunney B.S. 1984b. The control of firing pattern in nigral dopamine neurons: burst firing. J. Neurosci. 4: 2877-2890.

76. Grace A.A., Bunney B.S. 1985. Opposing effects of striatonigral feedback pathways on midbrain dopamine cell activity. Brain Res. 333: 271-284.

77. Grace A.A., Bunney B.S. 1986. Induction of depolarization block in midbrain dopamine neurons by repeated administration of haloperidol: analysis using in vivo intracellular recording. J. Pharmacol. Exp. Ther. 238: 1092-1100.

78. Guidotti A., Gale K., Toffano G., Vargas F.M. 1978. Tolerance to tyrosine hydroxylase activation in n. accumbens and c. stiatum after repeated injections of "classical" and "atypical" antischizophrenic drugs. Life Sci. 23: 501-506.

79. Hagan R.M., Kilpatrick G.J. and Tyers M.B. 1993. Interaction beween 5-HT3 receptors and treatment of schizophrenia and psychoactive substance abuse. Psychopharmacology 112: S68-S75.

80. Hansson L.O., Waters N., Winblad B., Gottfries C.G., Carlsson A. 1994. Evidence for biochemical heterogeneity in schizophrenia: A multivariate study of monoaminergic indices in human post-mortal brain tissue. J. Neur. Transmiss. Gener. Section 98: 217-235.

81. Imperato I., DiChiara G. 1985. Dopamine release and metabolism in awake rats after system neuroleptics as studied by trans-striatal dialysis. J. Neurosci. 5: 297-306.

82. Janssen A.J., Niemegeers C.J.E., Schellekens K.H.L. 1965. Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranquilizers) from animal data? Drug Res. (Arzneimittelforschung) 115: 104-177.

83. Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D., Carney M.W.P., Price J.S. 1978. Mechanism of the antipsychotic effect in the treatment of acute schizophrenia. Lancet i: 848-851.

84. Kabotyanski E.A., Sakharov D.A. 1988. Monoamine-dependent behavioural states in the pteropod mollusc Clione limacina. In: Salanki J, S~ Rozsa K (eds) Neurobiology of Invertebrates: Transmitters, Modulators and Receptors (Symposia Biologica Hungarica, v. 36). Budapest, Akademiai Kiado, pp. 463-476.

85. Kahn R.S., Devidson M. 1993. Serotonin, dopamine and their interection in schizophrenia. Psychopharmacology 112: 1-4.

86. Kandel E.R. 1976. Cellular Basis of Behaviour. San Francisco: Freeman.

87. Kebabian J.W., Calne R. 1979. Multiple receptor for dopamine. Nature 277: 93-96.

88. Kehr W., Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T., Atack C. 1972. Evidence for a receptor-mediated feedback control of striatal tyrosine hydroxylase. J. Pharm. Pharmacol. 24: 744-747.

89. Klein J.S., Davis J.M. 1969. Diagnosis and drug treatment of psychiatric disorders. Williams & Wilkins, Baltimore MD.

90. Kupfermann I., Weiss K.R. 1981. The role of serotonin in arousal of feeding behavior of Aplysia. Serotonin neurotransmission and behaviour. Cambridge (Mass.): MIT Press pp. 255-287.

91. Laborit H., Huguenard P., Alluaume R. 1952. Un nouveau stabilisateur vegetatif, le 4560RP. Presse Med. 60: 206.

92. Lane R.F., Blaha C.D. 1987. Chronic haloperidol decreases dopamine release in striatum and nucleus accumbens in vivo: depolarization block as a possible mechanism of action. Brain Res. Bull. 18: 135-138.

93. Lent C.M. 1985. Ingestive behavior decreases the serotonin in the leech C.N.S. Soc. Neurosci. Abstr. 11: 480.

94. Lent C.M., Dickinson M.H. 1984. Serotonin inegrates feeding behaviour of the medicinal leech. J. Comp. Physiol. 154: 457-471.

95. Leonard J.L., Lukowiak K. 1984. An ethogram of the sea slug, Navanax inermis (Gastropoda, Opistobranchia). Z. Tierpsychol. 65: 327-345.

96. Leonard J.L., Lukowiak K. 1986. The behaviour of Aplysia californica Cooper (Gastropoda, Opistobranchia). 1. Ethogram. Behaviour. 98: 320-360.

97. Leysen J.E., Janssen P.M.F., Schotte A., Walter H.M.L., Megens A.H.P. 1993. Interaction of antipsychotic drugs neurotransmitter receptor sites in vitro and in vivo in relation to pharmacological and clinical effects: role of 5-HT2 receptors. Psychopharmacology 112: S40-S54.

98. Lloyd K.G., Davidson L., Hornykiewicz O. 1975. The neurochemistry of Parkinson's disease: effect of L-DOPA therapy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 195: 453-464.

99. Manos N., Gziouzepas J., Logothetis J. 1981. The need for continuous use of antiparkinsonian medication with chronic schizophrenic patients receiving long-term neuroleptic therapy. Am. J. Psychiatry 138: 184-188.

100. Marsden C.D., Tarsy D., Baldessarini R.J. 1975. Spontaneous and drug-induced movement disorders in psychotic patients. In: Benson D.F., Blumer D (eds) Psychiatric aspects of neurologic disease. Grune & Stratton, N.Y. pp. 219-226.

101. May P.R.A., Tuma A.H., Yale C., Potepam P., Dixon W.J. 1976. Schizophrenia: a follow-up study of results of treatment, hospital stay over two to five years. Arch. Gen. Psychiatry 33: 481-506.

102. Meltzer H.Y. 1989. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacology 99 [Suppl]: S18-S32.

103. Moroz L.L. 1991. Monoaminergic control of respiratory behaviour in the freshwater pulmonate snail, Lymnaea stagnalis L. In: Winlow W., Vinigradova O.S., Sakharov D.A (eds) Signal Molecules and Behaviour. Manchester Univ. Press Manchester, pp. 101-123.

104. Morrill J.B. 1982. Development of the pulmonate gastropod, Lymnaea. In: Development biology of freshwater invertebrates. Alan. R. Liss Inc. N. Y. pp. 399-483.

105. Munkvad I., Pakkenberg H., Randrup A. 1968. Aminergic system in basal ganglia associated with stereotyped hyperactive behaviour and catalepsy. Behav. Brain. Evol. 1: 89-100.

106. Nieoullon A., Cheramy A., Glowinski J. 1978. Release of dopamine evoked by electrical stimilation of the motor and visual areas of the cerebral cortex in both caudate nuclei and in the substantia nigra in the cat. Brain. Res. 145: 69-83.

107. Ohuoda D.C., Hyde T.M. and Kleinman. 1993. The role of serotonin in schizophrenia: an overview of the nomenclature, distribution and alterations of serotonin receptors in the central nervous system. Psychopharmacology 112: S5-S15.

108. Palovcik R.A., Basberg B.A., Ram J.L. 1982. Behavioral state changes induced in Pleurobranchaea and Aplysia by serotonin. Behav. Neural Biology. 35: 383-394.

109. Peroutka S.J., Snyder S.H. 1980. Relationship of neuroleptic drug effects at brain dopamine, serotonin, a-adrenergic and histamine receptors to clinical potency. Am. J. Psychiatry 137: 1518-1522.

110. Pickar D., Labarca R., Doran A.R., Wolkowitz O.M., Roy A., Breier A., Linnoila M., Paul S.M. 1986. Longitudinal measurement of plasma homovanilic acid levels in schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry 43: 669-676.

111. Pickar D., Labarca R., Linnoila M., Roy A., Hommer D., Everett D., Paul S.M. 1984. Neuroleptic-induced decrease in plasma HVA and antipsychotic activity in schizophrenic patients. Science 225: 954-957.

112. Post R.M., Fink E., Carpenter W.T., Goodwin F.K. 1975. Cerebrospinal fluid amine metabolites in acute schiziphrenia. Arch. Gen. Psychiatry 32: 1063-1069.

113. Randrup A., Munkvad I. 1965. Special antagonism of amphetamine-induced abnormal behaviour. Psychopharmacologia 7: 416-422.

114. Raven C.P. 1958. Abnormal development of the foregut in Lymnaea stagnalis. Exp. Zool. 139: 189-245.

115. Raven C.P. 1966. Morphogenesis: The Analisis of Moluscan Development. Pergamon Press N. Y.

116. Raven C.P. 1975. Development. Pergamon Press N. Y.

117. Reinmann W., Zumstein A., Starke K. 1982. y-Aminobutyric acid can both inhibit and facilitate dopamine release in the caudate nucleus of the rabbit. J. Neurochem. 39: 961-969.

118. RobinsonT.E., Whishaw I.Q. 1988. Normalization of extracellular dopamine in striatum following recovery from a partial unilateral 6-OHDA lesion of the substantia nigra: a microdialysis study in freely moving rats. Brain. Res. 450: 209-224.

119. Romo R., Cheramy A., Godeheu G., Glowinski J. 1986. In vivo presynaptic control of dopamine release in the cat caudate nucleus. I. Opposite

changes in neuronal activity and release evoked from thalamic motor nuclei. Neuroscience 19: 1067-1079.

120. Sakharov D.A. 1991. Use of transmitter precursors in gastropod neuroethology. In: Kits K.S., Boer H.H., Joosse J (eds) Molluscan Neurobiology, North Holland, Amsterdam pp. 236-242.

121. Sakharov D.A., Golubev A.I., Malyutina L.V., Kabotyanski E.A., Nezlin L.P. 1988. Serotonergic control of ciliary locomotion in a turbellarian flatworm. In: Salanki J, S-Rozsa K (eds) Neurobiology of Invertebrates: Transmitters, Modulators and Receptors (Symposia Biologica Hungarica, v. 36). Budapest, Akademiai Kiado, pp. 479-491.

122. Sakharov D.A., Hiripi L., Salanki J. 1989a. Pharmacologically induced stereotyped locomotory movements in the pelecypod mollusc, Anodonta cygnea. Comp. Biochem. Physiol. 920: 343-347.

123. Sakharov D.A., Milosevic I., Salimova N. 1989b. Drug-induced locomotor stereotypies in Aplysia. Comp. Biochem. Physiol. 930: 161-166.

124. Sakharov D.A., Voronezhskaya E.V., Nezlin L.P., Elekes K., Baker M.W., Croll R.P. 1996. Tyrosine hydroxylase-negative, dopamine neurons as targets for transmitter-depleting action of haloperidol in the snail brain. Cell. Moll. Neurobiol. 16 (4): 449-459.

125. Sakharov DA, Voronezhskaya EE, Nezlin LP. 1994. Chronic haloperidol: neuronal correlates of motor disorders in an invertebrate animal. NeuroReport 5: 667-670.

126. Sedvall G., Farde L., Persson A., Weisel F.A. 1986. Imagine of neurotransmitter receptors in the living human brain. Arch. Gen. Psychiatry 43: 995-1006.

127. Seeman P., Chau-Wong M., Tedesco J., Wong K. 1975. Brain receptors for antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72: 4376-4380.

128. Seeman P., Lee T., Chau-Wong M., Wong K. 1976. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature (London) 261: 717-719.

129. Snyder S.H. 1972. Catecholamines in the brain are mediators of amphetamine psychosis. Arch. Gen. Psychiatry 27: 169-179.

130. Snyder S.H. 1987. Neuroleptic Drugs. In: Adelman G (eds) Encyclopedia of neuroscience, Basel; Boston; Stuttgart: Birkhauser. II: 803-805.

131. Snyder S.H. 1984. Drug and neurotransmitter receptors in the brain. Science 224: 22-31.

132. Spencer H. 1976. Antagonism of cortical excitation of striatal neurones by glutamic acid diethylester: Evidence for glutamic acid as an excitatory transmitter in the rat striatum. Brain. Res. 102: 91-101.

133. Stevens J.R. 1991. Psychosis and the temporal lobe. In: Smith D., Treiman D., Trimble M (eds) Advance in neurology, vol 55. Raven Press, N. Y. pp. 79-96.

134. Syed N.I., Winlow W. 1991. Respiratory behavior in the pond snail Lymnaea stagnalis. II Neural elements of the central pattern generator (CPG). J. Comp. Physiol. A. 169: 557-568.

135. Syed N.T., Harrison D., Winlow W. 1988. Locomotion in Lymnaea -Role of serotonergic motoneurones controlling the pedal cilia. In: Salanki J, S-Rozsa K (eds) Neurobiology of Invertebrates: Transmitters, Modulators and Receptors (Symposia Biologica Hungarica, v. 36). Budapest, Akademiai Kiado, pp. 479-491.

136. Torrey E.F. 1987. Prevalence studies in schizophrenia. Br. J. Psychiatry 150: 598-608.

137. Van Rossum J.M. 1966. The significance of dopamine-receptor blockade for the actions of neuroleptic drugs. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 160: 492-494.

138. Walker R.J. 1986. In: Willows A.O.D (eds) The Mollusca: Neurobiology and Behaviour. Part II. Orlando: Academic Press. V. 9. pp. 279485.

139. White F.J., Wang R.Y. 1983. Comparison of the effects of chronic haloperidol treatment on A9 and A10 dopamine neurons in the rat. Life Sci. 32: 983-993.

140. Willard A.L. 1981. Effects of serotonin on the generation of the motor programme for swimming by the medicinal leech. Neuroscience 1: 936-944.

141. Willows A.O.D. 1985. The Mollusca: Neurobiology and Behaviour. Part I. Orlando: Academic. Press V. 8.

142. Willows A.O.D. 1986. The Mollusca: Neurobiology and Behaviour. Part II. Orlando: Academic. Press V. 9.

143. Winlow W., Haydon P.G. 1986. A behavioural and neuronal analysis of the locomotory system of Lymnaea stagnalis. Comp. Biochem. Physiol. 83A: 1321.

144. Wyatt R.J. 1991. Neuroleptic and the natural course of schizophrenia. Schizopht. Bull. 17: 325-351.

145. Yeoman M.S., Brierley M.J., Benjamin P.R. 1996a. Central pattern generator interneurons are targets for the modulatory serotonergic cerebral giant cells in the feeding system of Lymnaea. Neurophysiology 75 (1): 11-25.

146. Yeoman M.S., Pieneman A.W., Ferguson G.P., Ter Maat A., Benjamin P.R. 1996b. Modulatory role for the serotonergic cerebral giant cells in the feeding system of the snail, Lymnaea. I. Fine wire recoding in the intact animal and pharmacology. Neurophysiology 72 (3): 1357-1371.

147. Zetterstrom T., Sharp T., Ungerstedt U. 1985. Effect of neuroleptic drugs on striatal dopamine release and metabolism in the awake rat studied by intracerebral dialysis. Eur. J. Pharmacol. 106: 27-37.