Поведенческие нарушения при сахарном диабете 2-го типа и их коррекция миметиками нейротрофинов NGF и BDNF (экспериментальное изучение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ягубова Светлана Сергеевна

• Ягубова Светлана Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ягубова Светлана Сергеевна

Оглавление............................................................................................................................................2

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................................................6

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................13

1.1 Диабет: современное состояние проблемы, терапия заболевания..........................13

1.2 Коморбидность диабета с заболеваниями нервной системы....................................16

1.3 Нейротрофические факторы при диабете........................................................................19

1.4 Роль нейротрофических факторов в патогенезе депрессии......................................23

1.5 Нейротрофические факторы при когнитивных нарушениях....................................25

1.6 Оксидативный стресс как фактор замедления образования нейротрофинов при диабете..................................................................................................................................26

1.7 Полноразмерные молекулы NGF и BDNF - фармакологические аспекты..........29

1.8 Оригинальные низкомолекулярные миметики нейротрофинов..............................33

1.8.1 Миметик NGF.........................................................................................................................34

1.8.2 Миметики BDNF....................................................................................................................36

1.9 Обоснование цели исследования.........................................................................................39

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................41

2.1 Вещества.......................................................................................................................................41

2.2 Животные.....................................................................................................................................41

2.3 Дизайн эксперимента...............................................................................................................42

2.4 Методы исследования.............................................................................................................47

2.4.1 Определение фонового уровня глюкозы.......................................................................47

2.4.2 Поведенческие тесты............................................................................................................47

2.4.2.1 Тест Порсолта......................................................................................................................47

2.4.2.2 Водный лабиринт Морриса............................................................................................48

2.4.2.3 Открытое поле (ОП)..........................................................................................................49

2.4.2.4 Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ)....................................................50

2.4.3 Биохимические методы исследования...........................................................................50

2.4.3.1 Оценка выраженности окислительного стресса по содержанию в плазме

крови животных МДА на модели диабета 2-го типа у мышей................................51

2.4.3.2 Изучение поврежденности ДНК в клетках на модели диабета 2-го типа

у мышей (метод «ДНК-комет»)...........................................................................................51

2.5 Статистическая обработка результатов............................................................................54

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ...........................................................................................56

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИНДУКТОРА НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ 4-МЕТИЛКАТЕХОЛА (4-МС) НА УРОВЕНЬ ГЛИКЕМИИ И ДЕПРЕССИВНО-ПОДОБНОЕ ПОВЕДЕНИЕ НА МОДЕЛИ ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА..................................................................................................................................58

3.1 Антидиабетический эффект 4-МС......................................................................................58

3.2 Влияние 4-МС на уровень депрессивно-подобного состояния................................59

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МИМЕТИКА ФАКТОРА РОСТА

НЕРВОВ КОБ НА УРОВЕНЬ ГЛИКЕМИИ И ДЕПРЕССИВНО-

ПОДОБНОЕ ПОВЕДЕНИЕ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИ ДИАБЕТА

2-ГО ТИПА..................................................................................................................................61

4.1 Димерный дипептидный миметик фактора роста нервов КОБ - ГК-2.................61

4.2 Влияние ГК-2 на уровень гликемии...................................................................................61

4.3 Влияние ГК-2 на выраженность депрессивно-подобного состояния....................64

ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ МИМЕТИКОВ МОЗГОВОГО

НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА ВБКБ НА УРОВЕНЬ ГЛИКЕМИИ И ДЕПРЕССИВНО-ПОДОБНОЕ ПОВЕДЕНИЕ В УСЛОВИЯХ МОДЕЛИ

ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА...........................................................................................................67

5.1 Димерный дипептидный миметик 1-й петли ВЭИБ - соединение ГСБ-214......67

5.1.1 Влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на уровень гликемии........................................68

5.1.2 Влияние ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг на уровень депрессивно-подобного состояния......................................................................................................................................69

5.1.3 Влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на уровень гликемии........................................72

5.1.4 Влияние ГСБ-214 в дозе 0,5 мг/кг на уровень депрессивно-подобного

состояния......................................................................................................................................74

5.2 Соединение ГСБ-106 - димерный дипептидный миметик 4-й петли БЭ^......76

5.2.1 Влияние ГСБ-106 в дозе 0,1 мг/кг на уровень гликемии........................................76

5.2.2 Влияние ГСБ-106 в дозе 0,1 мг/кг на уровень депрессивно-подобного состояния......................................................................................................................................77

5.2.3 Влияние ГСБ-106 в дозе 0,5 мг/кг на уровень гликемии........................................80

5.2.4 Влияние ГСБ-106 в дозе 0,5 мг/кг на уровень депрессивно-подобного состояния......................................................................................................................................82

5.3 Соединение ГТС-201 - димерный дипептидный миметик 2-й петли БЭ^......84

5.3.1 Влияние ГТС-201 в дозе 0,5 мг/кг на уровень гликемии........................................84

5.3.2 Влияние ГТС-201 в дозе 0,5 мг/кг на уровень депрессивно-подобного состояния......................................................................................................................................86

ГЛАВА 6 УТОЧНЕНИЕ СПЕКТРА ПОВЕДЕНЧЕСКИХ И

БИОХИМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ОТОБРАННОГО СОЕДИНЕНИЯ ГК-2.....89

6.1 Влияние ГК-2 при пероральном введении на уровень гликемии у мышей С57Bl/6..........................................................................................................................................90

6.2 Влияние ГК-2 при пероральном введении на уровень депрессивно-подобного состояния.....................................................................................92

6.3 Влияние ГК-2 на поведение животных в тесте открытое поле (при внутрибрюшинном и пероральном введении)...............................................................94

6.4 Влияние ГК-2 на поведение животных в тесте приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ)........................................................................................95

6.5 Влияние ГК-2 на когнитивные функции..........................................................................98

6.6 Биохимические исследования............................................................................................100

6.6.1 Влияние соединения ГК-2 уровень гликемии у мышей BALB/c.......................100

6.6.2 Оценка состояния окислительного обмена по содержанию в плазме крови животных малонового диальдегида.................................................................................101

6.6.3 Изучение влияния ГК-2 на показатели поврежденности ДНК в клетках

(метод «ДНК-комет»)............................................................................................................102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................................................113

ВЫВОДЫ..........................................................................................................................................124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................................125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................................................126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...........................................................................................................128

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поведенческие нарушения при сахарном диабете 2-го типа и их коррекция миметиками нейротрофинов NGF и BDNF (экспериментальное изучение)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Резкий рост распространённости сахарного диабета 2-го типа (СД-2) является одной из самых тревожных тенденций в области общественного здравоохранения в XXI веке. Распространенность диабета возрастает во всём мире - число его жертв среди людей старше 18 лет увеличилось с 4,7% в 1980 году до 8,5% в 2014 году. В настоящее время в мире 422 млн. человек болеют диабетом. По прогнозам ВОЗ к 2030 году диабет будет занимать седьмое место среди причин смертности. По данным Международной Федерации Диабета (IDF) к 2040 году количество больных сахарным диабетом будет достигать 642 млн. 90% всех случаев диабета приходится на диабет 2-го типа. Россия занимает 5-е место в мире по распространенности диабета. Общее число больных диабетом в России среди взрослого населения превышает 12 млн. человек [71].

Препараты, применяемые в настоящее время для предупреждения и терапии СД-2, не оказывают достаточной защиты секреторной функции Р-клеток и проявляют побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является развитие гипогликемии [133]. Для производных сульфомочевины, кроме высокого риска развития гипогликемии, характерны развитие вторичной резистентности, увеличение массы тела, высок риск развития инфаркта миокарда [201]. Для бигуанидов характерны гепатотоксичность и повышение риска развития кардио-васкулярной патологии; для ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (ДПП-4) - повышение частоты развития панкреатита и рака поджелудочной железы [37]. Вышеизложенные факты делают актуальным поиск новых фармакологических стратегий, новых терапевтических мишеней, которые способны обеспечить подходы к лечению СД [34, 36].

Существуют многочисленные литературные данные о коморбидности диабета с депрессией. Коморбидность этих заболеваний носит двухсторонний характер: описано усугубление течения диабета депрессией, а течения депрессии

- диабетом. Вероятность развития депрессий и депрессивно-подобных состояний у больных диабетом возрастает как минимум вдвое по сравнению с группой пациентов без инсулинорезистентности [121]. Показано, что депрессия повышает риск развития диабета - по данным Кпо1 на 37% [126], а по результатам метааналитического анализа М^ик [146] на 60%.

Хорошо известны также факты коморбидности СД-2 с когнитивным дефицитом, риск развития которого при СД-2, согласно различным эпидемиологическим данным, повышается на 50 - 150% [58].

В патогенезе и диабета, и депрессии важнейшую роль играет дефицит нейротрофических факторов. Нейротрофины синтезируются и высвобождаются Р-клетками поджелудочной железы, оказывают инсулинотропный эффект; у мышей с генетическим дефицитом NGF и BDNF развиваются метаболические нарушения, аналогичные диабету [215]. Показано, что у больных с диабетом снижаются уровни NGF [203; 215] и BDNF в плазме крови [128; 217]. Наряду с этим, в многочисленных работах было показано, что дефицит нейротрофических факторов NGF и BDNF играет важную роль в патогенезе депрессивных состояний [156], в том числе возникающих при диабете [206]. Выраженность депрессивных нарушений коррелирует со степенью снижения уровня нейротрофинов и уменьшения размеров гиппокампа и префронтальной коры [70]. Отмечена также корреляция между эффективностью отдельных антидепрессантов и их способностью нормализовать содержание нейротрофинов в плазме крови [96].

Неудовлетворительные фармакокинетические свойства полноразмерных молекул NGF и BDNF (низкая биологическая устойчивость; неспособность в условиях системного введения проникать через биологические барьеры; плейотропность действия, которая может привести к таким побочным эффектам, как потеря веса и гипералгезия) делают невозможным их использование в качестве лекарственных препаратов.

Степень разработанности темы исследования. В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создаются и успешно разрабатываются

миметики бета-изгиба различных петель КОБ и БВ№\ Показана их высокая нейротропная и нейропротективная активность [29, 187]. Сформулирована оригинальная гипотеза, согласно которой отдельные петлеобразные структуры нейротрофинов ответственны за разные биологические эффекты этих нейротрофинов [6]. Для подтверждения данной гипотезы были получены димерные дипептидные миметики КОБ и БЭКБ, которые, согласно данным, полученным методом Вестерн-блот-анализа, взаимодействуя с соответствующими рецепторами (ТгкА и ТгкБ), активируют различные пострецепторные пути трансдукции сигнала [9, 10, 11, 12].

Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение влияния оригинальных низкомолекулярных миметиков нейротрофинов NGF и БЭКБ, активирующих различные пути трансдукции сигнала, на выраженность проявлений диабета и сопутствующих поведенческих нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние соединения 4-метилкатехол (4-МС), являющегося индуктором NGF и BDNF, на выраженность симптомов диабета и депрессии на экспериментальной стрептозотоциновой модели диабета.

2. Исследовать влияние димерного дипептидного миметика 4-ой петли фактора роста нервов (NGF) ГК-2, селективно активирующего сигнальный Р13К/Ак путь, на проявления диабета и депрессии.

3. Провести изучение эффектов миметика 1-ой петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) ГСБ-214, активирующего сигнальный Р13К/Ак: путь, на модели диабета.

4. Изучить эффекты миметика 4-ой петли BDNF ГСБ-106, который активирует два сигнальных пути МАРК/Егк и Р13К/Ак:, на экспериментальной модели диабета.

5. Изучить влияние миметика 2-ой петли BDNF ГТС-201, активирующего МАРК/Егк сигнальный путь, на проявления диабета.

6. Для отобранного соединения ГК-2 провести подробное изучение поведенческих эффектов при внутрибрюшинном и пероральном введении.

7. Исследовать влияние ГК-2 на показатели вызванных стрептозотоцином повреждений ДНК в органах животных методом «ДНК комет».

Научная новизна. С использованием комплекса методов охарактеризованы поведенческие нарушения на экспериментальной модели стрептозотоцинового диабета. Доказан антидиабетический эффект димерного дипептидного миметика КОБ соединения ГК-2 на мышах С57В1/6. Впервые выявлены антидепрессивный и когнитотропный эффекты соединения ГК-2 на модели диабета; впервые показана способность соединения ГК-2 сохранять эффект при пероральном введении.

Впервые выявлена способность димерного дипептидного миметика 1 -й петли BDNF соединения ГСБ-214 оказывать антигипергликемический и антидепрессивный эффект на модели стрептозотоцинового диабета. Для соединения ГСБ-214, как и для ГК-2, выявлено длительное последействие по показателям антидиабетической активности и депрессивно-подобного состояния.

Установлено, что димерный дипептидный миметик 4-й петли ВЭИБ, соединение ГСБ-106, обладает менее выраженными антигипергликемическими и антидепрессивными эффектами, а миметик 2-й петли ВЭИБ ГТС-201 лишен этих видов активности на модели диабета.

Впервые при оценке вызванных стрептозотоцином повреждений ДНК в органах животных методом «ДНК комет» выявлена способность ГК-2 оказывать цитопротекторный эффект в отношении Р-клеток поджелудочной железы, печени, почек и головного мозга.

Научно-практическая значимость. Доказано наличие сочетанного антидиабетического и антидепрессивного эффекта у низкомолекулярных миметиков NGF (ГК-2) и BDNF (ГСБ-214), сохраняющегося длительное время после отмены терапии. Установлено, что у обоих соединений отсутствует гипогликемический эффект, являющийся важным побочным действием стандартных антидиабетических препаратов. Выявлена способность ГК-2

ослаблять выраженность когнитивного дефицита, возникающего на модели диабета; сохранение этого эффекта при пероральном введении; цитопротекторный эффект в отношении клеток поджелудочной железы, печени, почек и головного мозга. Полученные результаты доказывают перспективность дальнейшего доклинического исследования низкомолекулярных миметиков ГК-2 и ГСБ-214 в качестве потенциальных антидиабетических препаратов.

Полученные результаты, указывающие на то, что активация PI3K/Akt сигнального пути является необходимым условием реализации антидиабетического эффекта NGF и BDNF, открывают перспективы создания новых соединений с заданной активностью.

На соединение ГСБ-214 подана заявка на патент РФ регистрационный номер 2017140147, входящий № 069770, от 20.11.2017 «Средство, обладающее антидиабетической активностью».

Методология и методы исследования. Для моделирования диабета 2-го типа использовали диабетогенный токсин стрептозотоцин (СТЗ, Sigma), вводимый однократно внутрибрюшинно в небольших дозах: 45 мг/кг крысам линии Wistar, 100 мг/кг мышам линии C57B1/6 и 130 мг/кг мышам линии BALB/c. Проводили определение фонового уровня глюкозы в крови, взятой из хвостовой вены крыс и мышей, при помощи глюкометра One Touch Ultra (USA). Выполнены поведенческие тесты: тест Порсолта (для оценки депрессивно-подобного состояния), водный лабиринт Морриса (для оценки когнитивных функций), тест открытое поле (для оценки ориентировочно-исследовательской и двигательной активности), тест приподнятый крестообразный лабиринт (для оценки уровня тревожности) и биохимические исследования: содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, изучение показателей поврежденности ДНК в тесте «ДНК-комет».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Соединение 4-метилкатехол (4-МС), индуктор синтеза NGF и BDNF, на модели диабета проявляет антидиабетическую активность и ослабляет проявления депрессивно-подобного состояния.

2. Соединение ГК-2 - димерный дипептидный миметик 4-й петли NGF -обладает антидиабетическим и антидепрессивным эффектами, которые сохраняются длительное время после прекращения терапии; снижает выраженность когнитивного дефицита, вызванного стрептозотоцином. Соединение ГК-2 проявляет активность не только при внутрибрюшинном, но и при пероральном введении.

3. Стрептозотоцин вызывает повреждения ДНК в органах животных -увеличение числа атипичных ДНК-комет и увеличение процента ДНК в «хвосте кометы» в поджелудочной железе, печени, почках, головном мозге и селезенке животных. ГК-2 снижает число атипичных ДНК-комет и процент ДНК в «хвосте кометы», т.е. оказывает цитопротекторный эффект на модели СТЗ-индуцированного диабета.

4. Соединение ГСБ-214 - димерный дипептидный миметик 1-й петли BDNF - обладает антидиабетическим и антидепрессивным эффектами, оказывает длительное последействие после отмены. Соединение ГСБ-106 (димерный дипептидный миметик 4-й петли BDNF) проявляет менее выраженную активность, а ГТС-201 (миметик 2-й петли BDNF) не оказывает антигипергликемического и антидепрессивного действия.

Степень достоверности. Экспериментальные данные получены на большом экспериментальном материале с использованием адекватных методов исследования. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 8.0 и GraphPad Prism 5. Для оценки статистической значимости различий между группами по исследуемым параметрам использовали непараметрический метод - критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U test). Для параметров, исчисляемых в %, применяли критерий хи-квадрат (%2). Для оценки

повреждений ДНК использовали критерий Даннета (для оценки содержания ДНК в «хвосте кометы»), критерий %2 (для % атипичных ДНК-комет). Результаты считали достоверными при p<0,05.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях: Всероссийская конференция с международным участием «Инновации в фармакологии: от теории к практике» (Санкт- Петербург, 2014 г.); 6-я международная конференция "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным препаратам" (Московская область, 2015 г.); 13th Global Diabetes Conference and Medicare Expo (Великобритания, 2016 г.); 16th Global Diabetes Conference and Medicare Expo (Италия, 2017 г.).

Личный вклад соискателя. Автором лично проведен обзор и анализ литературы по теме диссертации, выполнены эксперименты и проанализированы полученные данные, проведена обработка полученных результатов, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Публикации. По материалам работы опубликовано 8 печатных работ, из которых 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 4 тезиса докладов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 157 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 217 публикаций (39 отечественных и 178 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 18 таблицами и 26 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Диабет: современное состояние проблемы, терапия заболевания

Сахарный диабет (СД) относится к числу основных причин смертности населения в большинстве стран мира, и каждые 10-15 лет количество больных диабетом удваивается [13]. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), к 2030 году диабет будет занимать седьмое место среди причин смертности. По данным Международной Федерации Диабета (IDF) в настоящее время 422 миллионов человек в мире болеют диабетом, а к 2040 году количество людей с сахарным диабетом будет достигать 642 млн. На диабет 2-го типа приходится 90% всех случаев диабета. Россия занимает 5-е место в мире по распространенности диабета. Общее число больных диабетом в России среди взрослого населения приближается к 12 млн. человек [71].

В 1980 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) впервые опубликовала отдельную классификацию сахарного диабета, в которой он был разделен на два типа: сахарный диабет 1-го типа (СД-1) и сахарный диабет 2-го типа (СД-2) [207]. По данным Международной Федерации Диабета (IDF) сейчас выделяются три основных типа сахарного диабета: СД-1, СД-2 и гестационный диабет [71]. Также существуют менее распространенные типы СД, к которым относятся моногенный диабет, который развивается в результате мутации генов, и вторичный диабет, который развивается как осложнение других заболеваний (эндокринные расстройства: болезнь Кушинга или акромегалия; заболевания поджелудочной железы). СД-1 - инсулинозависимый диабет, или «юношеский диабет», заболеть которым могут люди любого возраста. Его причиной является изолированное разрушение Р-клеток, чаще всего вследствие аутоиммунного процесса (аутоиммунный тип) или по неизвестной причине («идиопатический» тип), которое обычно приводит к абсолютному дефициту инсулина. Эта форма диабета развивается внезапно и на сегодняшний день является неизлечимой.

Человек, страдающий этой формой диабета, нуждается в постоянном применении инсулина. Частота встречаемости СД-1 к общему числу всех форм диабета составляет 7-12%. СД-2 - «инсулиннезависимый диабет», или диабет взрослых -наиболее распространенная форма диабета. Среди всех людей, страдающих от различных форм диабета, 91% людей страдает от СД-2. Причиной заболевания является сочетание первичной устойчивости периферических тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность) и неадекватной реакции компенсационной секреции инсулина (в начале болезни она не только не снижена, но часто и повышена). Эти пациенты, по крайней мере, на начальном этапе и часто на протяжении всей их жизни не нуждаются в лечении инсулином. Эта форма диабета может протекать бессимптомно на протяжении многих лет. По данным IDF, СД является недиагностированным в 193 млн. случаев. Гестационный сахарный диабет проявляется во время беременности (незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак до 6,9 ммоль/л - гестационный сахарный диабет; значительное повышение >7,0 ммоль/л - сахарный диабет беременных). Как правило, гестационный СД исчезает сразу после родов, однако эта форма диабета является фактором риска развития СД-2 на более поздних этапах жизни, как у матери, так и у ребенка.

В настоящее время можно выделить 4 основных направления поиска лекарственных средств: нормализация биологического действия инсулина и устранение инсулинорезистентности, восстановление физиологической секреции инсулина, снижение продукции глюкозы печенью и ранняя профилактика осложнений СД [34].

Основные препараты для лечения диабета 2-го типа представлены следующими группами:

• секретогены инсулина - производные сульфонилмочевины (Глибенкламид, Глипизид, Гликлазид, Гликвидон, Глимепирид) - стимулируют высвобождение инсулина поджелудочной железой посредством закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов в Р-клетках [201],

• постпрандиальные регуляторы секреции инсулина (Репаглинид и Натеглинид) - стимулируют высвобождение инсулина поджелудочной железой, механизм их действия основан на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов на поверхности клетки (взаимодействуют с другим рецептором); имеют быстро наступающий, но кратковременный эффект [59],

• бигуаниды (Метформин) - уменьшают печеночную выработку глюкозы путем активации фермента АМР-киназы, снижают липидный обмен, повышают чувствительность к инсулину за счет снижения глюконеогенеза в печени [201],

• сенситайзеры инсулина (Росиглитазон, Пиоглитазон) - повышают чувствительность к инсулину периферических тканей (мышцы и жировая ткань), уменьшают печеночный выход глюкозы путем активации пролиферации ядерных PPAR-гамма-рецепторов, ответственных за функцию транспортеров глюкозы [42],

• инкретиномиметики (аналоги глюкагонподобного пептида ГПП-1 и ГИП -Экзенатид и Лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4 (Вилдаглиптин, Ситаглиптин, Саксаглиптин) - оказывают влияние на реакцию организма на прием пищи (понижая уровень глюкозы в крови после еды) [141].

Однако, существующие препараты, применяемые для предупреждения и терапии СД-2, не оказывают достаточной защиты секреторной функции Р-клеток и проявляют побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является развитие гипогликемии. Группой исследователей было проведено исследование о связи между антидиабетической монотерапией и развитием гипогликемии среди взрослых пациентов. На основании результатов этого исследования было составлено ранжирование антидиабетических препаратов по рискам развития гипогликемии: Глибурид (Глибенкламид) > Глимепирид > Глипизид > Репаглинид > Натеглинид > Розиглитазон > Пиоглитазон >

Метформин. Таким образом, наиболее высокий риск развития гипогликемии вызывали производные сульфонилмочевины [133]. Для производных сульфонилмочевины, кроме высокого риска развития гипогликемии, описаны такие побочные эффекты, как развитие вторичной резистентности, увеличение массы тела, высок риск развития инфаркта миокарда [201]. Для бигуанидов характерны гепатотоксичность и повышение риска развития кардио-васкулярной патологии. Синтетайзеры инсулина противопоказаны пациентам с сердечной недостаточностью [185, 205], вызывают увеличение массы тела, могут приводить к отекам [106] и заболеваниям печени [143]. Миметики ГПП-1 противопоказаны пациентам с тяжелыми заболеваниями почек, они повышают риск развития панкреатита и рака поджелудочной железы [84]. Ингибиторы ДПП-4 могут отрицательно влиять на иммунную систему, приводить к инфекциям верхних дыхательных путей [129], также вызывают повышение частоты развития панкреатита и рака поджелудочной железы [37].

Вышеизложенные факты делают актуальным поиск новых фармакологических стратегий, новых терапевтических мишеней, которые способны обеспечить подходы в лечении СД при отсутствии побочных эффектов [34, 36].

1.2 Коморбидность диабета с заболеваниями нервной системы

Существуют многочисленные литературные данные о коморбидности диабета с когнитивным дефицитом и депрессиями.

В многочисленных работах показано сосуществование диабета и расстройств настроения (mood disorders). У пациентов с сочетанием диабета и расстройств настроения были выявлены более тяжелое протекание основного заболевания (диабета), более высокая заболеваемость и смертность, чем у пациентов с нормальным состоянием психической сферы [77, 125, 142]. Механизмы развития и диабета и депрессии связаны с изменением

метаболических путей (увеличение противорегуляторного выделения и действия гормонов, нарушения в функции транспорта глюкозы, повышение иммуновоспалительной активации) и стрессорных ответов, которые приводят к нарушениям транспорта глюкозы и резистентности к инсулину [94, 144, 152]. Гипергликемия увеличивает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), что повышает вероятность развития депрессии [150].

В 2011 году Linda Kahn с коллегами провели исследование по изучению взаимосвязи между депрессивными симптомами, измеренными по шкале оценки здоровья пациента (Patient Health Questionnaire, PHQ, в этом случае использовалась шкала PHQ-9 для диагностики наличия и тяжести депрессии), и уровнем глюкозы в крови пациентов с диабетом, зарегистрированных в Gold Choice (программа для пациентов с психическими расстройствами и/или злоупотреблением психоактивными веществами). Они показали, что у больных диабетом возрастает как минимум вдвое по сравнению с группой пациентов без инсулинорезистентности вероятность развития депрессий и депрессивно-подобных состояний [121].

Коморбидность этих заболеваний носит двухсторонний характер (усугубление течения диабета депрессией, и течения депрессии - диабетом) и является предметом широкого круга исследований. Распространенность сопутствующей депрессии зависит от метода оценки депрессии - по разным данным варьируется от 8 до 30% [117, 177]. Впервые в 2006 году группа ученых, проанализировавших эпидемиологические исследования (9 работ), пришли к выводу, что депрессия повышает риск развития СД-2 на 37% [126]. В 2008 году Mezuk B. с коллегами в метааналитическом обзоре, включающем 13 работ, показали, что риск развития диабета у пациентов с депрессией повышается на 60% [146].

Хорошо известны факты коморбидности СД-2 с когнитивным дефицитом (замедление скорости информационных процессов, снижение вербальной памяти,

концептуализации), риск развития которого при СД-2 существенно выше, чем у здоровых людей [138]. В 1990-х годах было проведено Роттердамское исследование, целью которого было определить влияние СД-2 на риск развития деменции и Болезни Альцгеймера (БА). В ходе обследования 6370 людей, было выявлено, что СД-2 почти удваивает риск развития различных форм деменции, включая БА [162]. Согласно исследованию, проведенному в 2006 году Biessels G.J., риск развития когнитивных нарушений при СД-2 выше, чем у людей с неизмененными показателями углеводного обмена, и это превышение колеблется от 50 до 150% (увеличение риска Болезни Альцгеймера на 50 - 100%, увеличение риска развития сосудистой деменции на 100 - 150%) [58].

В настоящее время рассматриваются многие механизмы, связывающие патогенез БА с молекулярными, биохимическими, патофизиологическими и метаболическими дисфункциями при СД [22, 80]. При этих заболеваниях наблюдается мисфолдинг ß-амилоида и тау-протеинов при БА, амилина при СД-2; оба заболевания обусловлены прогрессированием резистентности к инсулину, а также нейровоспалением и васкулопатией [95, 147, 184]; в обоих случаях имеет место накопление свободных радикалов в сочетании с дефицитом антиоксидантных систем; избыточная активность киназы гликогенсинтазы^ (GSK-3ß); повышенный уровень глюкокортикоидов; накопление железа [105]. На основании сходства механизмов этих заболеваний de la Monte в 2008 году предложила обозначить болезнь Альцгеймера как диабет 3-го типа, или диабет мозга [79].

Результаты нейропсихологических исследований пациентов с СД-2 выявляют нарушения когнитивных функций, наибольшее количество нарушений связаны с вербальной памятью и обработкой сложной информации [181, 191, 192].

Важнейшим фактором коморбидности диабета с депрессией и когнитивной недостаточностью является дефицит нейротрофических факторов.

1.3 Нейротрофические факторы при диабете

В течение нескольких десятилетий, последовавших за открытием ведущей роли нейротрофических факторов в развитии и поддержании жизнеспособности нейронов [134], появились факты, демонстрирующие их сходную регуляторную активность на уровне ненейрональных систем [213]. Одним из важных следствий этих открытий стало понимание значения нейротрофинов для развития Р-клеток поджелудочной железы. Существуют весомые основания полагать, что подобие факторов роста и дифференцировки определяет сходство между Р-клетками поджелудочной железы и нейронами, которые, хотя и возникают из различных линий клеток, но формируются по одной и той же фундаментальной программе развития [174]. Регуляторная роль системы нейротрофинов для Р-клеток поджелудочной железы была подтверждена многими исследованиями [99, 182]. К таким нейротрофинам относятся фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF) и мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF).

Реализация эффектов фактора роста нервов (NGF) происходит в результате его взаимодействия с высокоаффинными рецепторами тропомиозин-киназного (Trk) семейства - TrkA. После взаимодействия NGF с рецепторами активируются различные внутриклеточные каскадные механизмы [189]. Основными внутриклеточными сигнальными путями являются:

- MAPK/Erk путь, компонентами которого являются протеинкиназы, активируемые митогенами (MAPK, mitogen activated protein kinases) и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK, extracellular signal-regulated kinases);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ягубова Светлана Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антипова, Т.А. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 [Текст] / Т.А. Антипова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150, № 11. - С. 537-540.

2. Антипова, Т.А. Нейропротективное действие низкомолекулярного пептидного миметика фактора роста нервов NGF ГК-2 связано с активацией синтеза белков теплового шока HSP32 и HSP70 и увеличением фосфорилирования TrkA [Текст] / Т.А. Антипова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 12. - С. 6-8.

3. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения [Текст] / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж.П. Хьюстон. - М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.

4. Варфоломеев, С.Д. Биокинетика / С.Д. Варфоломеев. - М: ФАИР-Пресс, 1999. - 720 с.

5. Воронина, Т.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, М.А. Яркова, М.В. Воронин // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А.Н. Миронова. Часть 1, М.: Гриф и К. - 2012. - С. 266-267.

6. Гудашева, Т.А. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов [Текст] / Т.А. Гудашева, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. - 2010. - Т. 434, № 4. - С. 549-552.

7. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств [Текст] / Т.А. Гудашева // Вестник Российской АМН. - 2011. - № 7. - С. 8-16.

8. Гудашева, Т.А. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора [Текст] / Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В.

Помогайбо, И.О. Логвинов, П.Ю. Поварнина, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Биоорганическая химия. - 2012. - Т. 38, № 3. - С. 280-290.

9. Гудашева, Т.А. Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TrkB, Erk, Akt и способствует выживаемости in vitro [Текст] / Т.А. Гудашева, И.О. Логвинов, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. - 2013. - Т. 451, № 5. - С. 577-580.

10. Гудашева, Т.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 избирательно активирует пострецепторные пути TrkA, не вызывая побочных действий полноразмерного нейротрофина [Текст] / Т.А. Гудашева, Т.А. Антипова, М.А. Константинопольский, П.Ю. Поварнина, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. - 2014. - Т. 456, № 2. - С. 231-235.

11. Гудашева, Т.А. Анализ зависимости антидепрессивного действия лигандов рецепторов TrkB от активации MAP-киназного пути [Текст] / Т.А. Гудашева, И.О. Логвинов, П.Ю. Поварнина, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. - 2015. - Т. 460, № 3. - С. 346-348.

12. Гудашева, Т.А. Новый дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора селективно активирует MAPK-ERK сигнальный путь [Текст] / Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, Н.М. Сазонова, П.Ю. Поварнина, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Доклады Академии Наук. - 2017. - Т. 476, № 1. - С. 108-112.

13. Дедов, И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) / И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 6-13.

14. Дурнев, А.Д. Применение метода щелочного гель-электрофореза изолированных клеток для оценки генотоксических свойств природных и синтетических соединений. Методические рекомендации [Текст] / А.Д. Дурнев, А.К. Жанатаев, Е.А. Анисина, Е.С. Сиднева, В.А. Никитина, Л.А. Оганесянц, С.Б. Середенин. // М.: ООО «Полиграфсервис». 2006. - 27 С.

15. Дурнев, А.Д. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях [Текст] / А.Д. Дурнев, В.А. Меркулов, А.К. Жанатаев, В.А. Никитина, Е.С. Воронина, С.Б. Середенин // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А.Н. Миронова. Часть 1, М.: Гриф и К. - 2012. - С. 128.

16. Жанатаев, А.К. Феномен атипичных ДНК-комет [Текст] / А.К. Жанатаев, Е.А. Анисина, З.В. Чайка, И.А. Мирошкина, А.Д. Дурнев // Цитология. -2017. - Т. 59, № 3. - С. 163-168.

17. Жердев, В.П. Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований при создании новых дипептидных лекарственных средств (экспериментальное исследование) [Текст] / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Р.В. Шевченко, Т.А. Гудашева // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2017. -№1. - С. 3-10.

18. Логвинов, И.О. Нейропротективные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в экспериментах in vitro [Текст] / И.О. Логвинов, Т.А. Антипова, Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, П.И. Антипов, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 3. - С. 319-323.

19. Озерова, И.В. Гипокоагуляционный эффект оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2 [Текст] / И. В. Озерова, Л. В. Лютова, Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, С. Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 9. - С. 11-14.

20. Озерова, И.В. Динамика некоторых показателей гемостаза и фибринолиза при развитиии стрептозотоцинового диабета у крыс [Текст] / И.В. Озерова, Р.У. Островская, Л.В. Лютова // Тромбоз гемостаз и реология. - 2013. - № 4. - С. 57-61.

21. Островская, Р.У. Ноопепт восстанавливает показатели инкретиновой системы при моделировании диабета у крыс [Текст] / Р.У. Островская, Н.Н. Золотов, И.В. Озерова, Е.А. Иванова, И.Г. Капица, К.В. Тарабан, А.Б. Мичунская, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - T. 157, № 3. - С. 321-327.

22. Островская, Р.У. Общие механизмы в патогенезе болезни Альцгеймера и диабета: пути фармакологической коррекции [Текст] / Р.У. Островская, С.С. Ягубова // Психиатрия. - 2014. - Т. 61, № 1. - С. 35-43.

23. Островская, Р.У. Антидиабетические свойства низкомолекулярных миметиков BDNF зависят от характера активации пострецепторных сигнальных путей [Текст] / Р.У. Островская, С.С. Ягубова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2017. - Т. 164, № 12. - С. 701-705.

24. Островская, Р.У. Низкомолекулярный миметик NGF корригирует когнитивный дефицит и депрессивные проявления при экспериментальном диабете [Текст] / Р.У. Островская, С.С. Ягубова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Acta Naturae. - 2017. - Т. 9, № 2(33). - С. 100-108.

25. Островская, Р.У. Фармакологические аспекты концепции сходства панкреатических Р-клеток и нейронов [Текст] / Р.У. Островская, С.В. Иванов, И.В. Озерова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80, № 9. - С. 20-27.

26. Поварнина, П.Ю. Антипаркинсонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo [Текст] / П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, О.Н. Воронцова, Н.А. Бондаренко, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. -Т. 151, № 6. - С. 634-637.

27. Поварнина, П.Ю. Антидиабетическая активность оригинального дипептидного миметика фактора роста нервов [Текст] / П.Ю. Поварнина,

И.В. Озерова, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Доклады академии наук. Физиология. - 2013. - Т.449, №3. - С. 364-366.

28. Поварнина, П.Ю. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера [Текст] / П.Ю. Поварнина, О.Н. Воронцова, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, С.Б. Середенин // Acta Naturae. - 2013. - Т. 5, № 3 (18). - С. 88-95.

29. Середенин, С.Б. Патент РФ 2410392 Дипептидные миметики нейротрофинов NGF и BDNF / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева // Бюллетень изобретений. - № 3. - 2011.

30. Середенин, С.Б. Исследование нейропротективного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии [Текст] / С.Б. Середенин, Д.Н. Силачев, Т.А. Гудашева, Ю.А. Пирогов, Н.К. Исаев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 5. -С. 518-521.

31. Середенин, С.Б. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 [Текст] / С.Б. Середенин, Т. А. Воронина, Т. А. Гудашева, Т. Л. Гарибова, Г. М. Молодавкин, С. А. Литвинова, О. А. Елизарова, В. И. Посева // Acta naturae. -2013. - Т. 5, № 4 (19). - С. 116-120.

32. Середенин, С.Б. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - Т. 6. - С. 63-70.

33. Середенин, С.Б. Патент РФ 2613314 Малые молекулы с NGF-подобной активностью, обладающие антидиабетическими свойствами / С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, П.Ю. Поварнина, И.В. Озерова // Бюллетень изобретений. - № 8. - 2017.

34. Спасов, А.А. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа [Текст] / А.А. Спасов, В.И. Петров, Н.И. Чепляева, К.В. Ленская // Вестник РАМН. - 2013. - № 2. - С. 43-49.

35. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитутовой кислоты [Текст] / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

36. Тюренков, И.Н. Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения СД2 и метаболического синдрома [Текст] / И.Н. Тюренков, Д.В. Куркин, Е.В. Волотова, Д.А. Бакулин, Е.М. Ломкина // Сахарный диабет. - 2015. - № 1. - С. 101-109.

37. Шестакова, Е.А. Ингибиторы Д1111-4: сравнительный анализ представителей группы [Текст] / Е.А. Шестакова, Г.Р. Галстян // Проблемы эндокринологии.

- 2012. - № 1. - С. 61-66.

38. Ягубова, С.С. Моделирование когнитивного дефицита и депрессии у крыс со стрептозотоциновым диабетом 2-го типа [Текст] / С.С. Ягубова, К.В. Тарабан, И.В. Озерова, П.И. Горелов, Н.Н. Золотов, Р.У. Островская // Тезисы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения академика АМН ССР Артура Викторовича Вальдмана «Инновации в фармакологии: от теории к практике».

- С.-Пб., 2014. - С. 203-205.

39. Ягубова, С.С. Дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 сохраняет антидиабетическую активность при системном, в том числе пероральном, введении у мышей [Текст] / С.С. Ягубова, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. -Т.80, №8. - С. 23-26.

40. [No authors listed] A controlled trial of recombinant methionyl human BDNF in ALS: The BDNF Study Group (Phase III). [Text] // Neurology. - 1999. - V. 52, № 7. - P. 1427-1433.

41. Afanas'ev, I. Signaling of reactive oxygen and nitrogen species in Diabetes mellitus [Text] / I. Afanas'ev // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2010. - V. 3, № 6. - P. 361-373.

42. Ahmed, I. Dual PPAR a/y agonists: promises and pitfalls in type 2 diabetes [Text] / I. Ahmed, K. Furlong, J. Flood, V.P. Treat, B.J. Goldstein // American Journal of Therapeutics. - 2007. - V. 14, № 1. - P. 49-62.

43. Al-Gayyar, M.M. Diabetes and overexpression of proNGF cause retinal neurodegeneration via activation of RhoA pathway [Text] / M.M. Al-Gayyar, B.A. Mysona, S. Matragoon, M.A. Abdelsaid, M.F. El-Azab, A.Y. Shanab, Y. Ha, S.B. Smith, K.E. Bollinger, A.B. El-Remessy // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 1. e54692.

44. Ali, T.K. Peroxynitrite mediates retinal neurodegeneration by inhibiting nerve growth factor survival signaling in experimental and human diabetes [Text] / T.K. Ali, S. Matragoon, B.A. Pillai, G.I. Liou, A.B. El-Remessy // Diabetes. - 2008. -V. 57, № 4. - P. 889-898.

45. Allard, S. Impact of the NGF maturation and degradation pathway on the cortical cholinergic system phenotype [Text] / S.Allard, W.C. Leon, P. Pakavathkumar, M.A. Bruno, A. Ribeiro-da-Silva, A.C. Cuello // Journal of Neuroscience. - 2012. - V. 32, № 6. - P. 2002-2012.

46. Allen, S.J. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration [Text] / S.J. Allen, J.J. Watson, D.K. Shoemark, N.U. Barua, N.K. Patel // Pharmacology Therapeutics. - 2013. - V. 138, № 2. - P. 155-175.

47. Aloe, L. Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use [Text] / L. Aloe, M.L. Rocco, P. Bianchi, L. Manni // Journal of Translational Medicine. - 2012. - V.10. - P. 239.

48. Altar, C.A. Neurotrophins and depression [Text] / C.A. Altar // Trends in Pharmacological Sciences. - 1999. - V. 20, № 2. - P. 59-61.

49. Angelucci, F. Neurotrophic factors and CNS disorders: findings in rodent models of depression and schizophrenia [Text] / F. Angelucci, A.A. Mathe, L. Aloe // Progress in Brain Research. - 2004. - V. 146. - P. 151-165.

50. Apfel, S.C. Efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy: A randomized controlled trial. rhNGF Clinical Investigator Group [Text] / S.C. Apfel, S. Schwartz, B.T. Adornato, R. Freeman, V. Biton, M. Rendell, A. Vinik, M. Giuliani, J.C. Stevens, R. Barbano, P.J. Dyck // JAMA. - 2000. - V. 284, № 17. - P. 2215-2221.

51. Arif, M. DNA damage and plasma antioxidant indices in Bangladeshi type 2 diabetic patients [Text] / M. Arif, M.R. Islam, T.M. Waise, F. Hassan, S.I. Mondal, Y. Kabir // Diabetes Metabolism. - 2010. - V. 36, № 1. - P. 51-57.

52. Banerjee, R. Decreased mRNA and Protein Expression of BDNF, NGF, and their Receptors in the Hippocampus from Suicide: An Analysis in Human Postmortem Brain [Text] / R. Banerjee, A.K. Ghosh, B. Ghosh, S. Bhattacharyya, A.C. Mondal // Clinical Medicine Insights Pathology. - 2013. - V.6. - P. 1-11.

53. Barbosa, I.G. Impaired nerve growth factor homeostasis in patients with bipolar disorder [Text] / I.G.Barbosa, R.B. Huguet, F.S. Neves, H.J. Reis, M.E. Bauer, Z. Janka, A. Palotas, A.L. Teixeira // World Journal of Biological Psychiatry. - 2011. - V. 12, № 3. - P. 228-232.

54. Barnard, K. Antidepressant medication as a risk factor for type 2 diabetes and impaired glucose regulation: systematic review [Text] / K. Barnard, R.C. Peveler, R.I. Holt // Diabetes Care. - 2013. - V. 36, № 10. - P. 3337-3345.

55. Bathina, S. Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications [Text] / S. Bathina, U.N. Das // Archives of Medical Science. - 2015. - V. 11, № 6. - P. 1164-1178.

56. Bathina, S. BDNF protects pancreatic p cells (RIN5F) against cytotoxic action of alloxan, streptozotocin, doxorubicin and benzo(a)pyrene in vitro [Text] / S. Bathina, N. Srinivas, U.N. Das // Metabolism. - 2016. - V. 65, № 5. - P. 667-684.

57. Battell M.L., V.G. Yuen, S. Verma, J. H. McNeil, Experimental models of diabetes, Florida, USA: CRC Press LLC (1999), 219-229. Battell M.L., Yuen V.G., Verma S., McNeil J.H. Other models of type 1 diabetes. [In: McNeil J.H., editor. Experimental models of diabetes]. Florida, USA.: CRC Press. LLC, 1999. -P. 219-229.

58. Biessels, G.J. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review [Text] / G.J. Biessels, S. Staekenborg, E. Brunner, C. Brayne, P. Scheltens // Lancet Neurology. - 2006. - V. 5, № 1. - P. 64-74.

59. Black, C. Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus [Text] / C. Black, P. Donnelly, L. McIntyre, P.L. Royle, J.P. Shepherd, S. Thomas // Cochrane Database Systematic Reviews. - 2007. - № 2. CD004654.

60. Blackwell, K.T. Molecular mechanisms underlying neuronal synaptic plasticity: systems biology meets computational neuroscience in the wilds of synaptic plasticity [Text] / K.T. Blackwell, J. Jedrzejewska-Szmek // Wiley Interdiscip Rev Systems Biology and Medicine. - 2013. - V. 5, № 6. - P. 717-731.

61. Bolzan, A.D. Genotoxicity of Streptozotocin [Text] / A.D. Bolzan, M.S. Bianchi // Mutation Research. - 2002. - V. 512, № 2-3. - P. 121-134.

62. Bonini, S. Topical treatment with nerve growth factor for neurotrophic keratitis [Text] / S. Bonini, A. Lambiase, P. Rama, G. Caprioglio, L. Aloe // Ophthalmology. - 2000. - V. 107, № 7. - P. 1347-1351.

63. Brunoni, A.R. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression [Text] / A.R. Brunoni, M. Lopes, F. Fregni // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2008. - V. 11, № 8. - P. 1169-1180.

64. Budin, S.B. Assessment of DNA strand breakage in streptozotocin-induced diabetic rats [Text] / S.B.Budin, N. Rejab, A.G.M. Top, W.N.W. Mohamud, M.A. Bakar, K. Osman, J. Mohamed // Jurnal Sains Kesihatan Malaysia. - 2005. - V. 3, № 1. - P. 1-12.

65. Budni, J. The involvement of BDNF, NGF and GDNF in aging and Alzheimer's disease [Text] / J. Budni, T. Bellettini-Santos, F. Mina, M.L. Garcez, A.I. Zugno // Aging Disease. - 2016. - V. 6, № 5. - P. 331-341.

66. Ceriello, A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a "causal" antioxidant therapy [Text] / A. Ceriello // Diabetes Care. - 2003. - V. 26, № 5. - P. 1589-1596.

67. Chaldakov, G.N The metabotrophic NGF and BDNF: an emerging concept [Text] / G.N Chaldakov // Archives Italiennes de Biologie. - 2011. - V. 149, № 2. - Р. 257-263.

68. Chen, B. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication [Text] / B. Chen, D. Dowlatshahi, G.M. MacQueen, J.F. Wang, L.T. Young // Biological Psychiatry. - 2001. - V. 50, № 4. - P. 260-265.

69. Chen, C. Contribution of neural cell death to depressive phenotypes of streptozotocin-induced diabetic mice [Text] / C. Chen, Y. Wang, J. Zhang, L. Ma, J. Gu, G. Ho // Disease Models Mechanisms. - 2014. - V. 7, № 6. - P. 723-730.

70. Chen, Y.W. Significantly lower nerve growth factor levels in patients with major depressive disorder than in healthy subjects: a meta-analysis and systematic review [Text] / Y.W. Chen, P.Y. Lin, K.Y. Tu, Y.S. Cheng, C.K. Wu, P.T. Tseng // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2015. - V. 11. - P. 925-933.

71. Cho, N.H. Executive summary [Text] / N.H. Cho, International Diabetes Federations // IDF Diabetes Atlas. - 2015. - № 7. 2015 Р. 11. Режим доступа: https://www. idf. org/our-activities/advocacy-awareness/resources-and-tools/13: diab etes-atlas-seventh-edition.html

72. Cirillo, G. BB14, a Nerve Growth Factor (NGF)-like peptide shown to be effective in reducing reactive astrogliosis and restoring synaptic homeostasis in a rat model of peripheral nerve injury [Text] / G. Cirillo, A.M. Colangelo, M.R. Bianco, C. Cavaliere, L. Zaccaro, P. Sarmientos, L. Alberghina, M. Papa // Biotechnology Advances. - 2012. - V. 30, № 1. - P. 223-232.

73. Cirillo, G. Modulation of Matrix Metalloproteinases Activity in the Ventral Horn of the Spinal Cord Re-stores Neuroglial Synaptic Homeostasis and Neurotrophic Support following Peripheral Nerve Injury [Text] / G. Cirillo, A.M. Colangelo, C. De Luca, L. Savarese, M.R. Barillari, L. Alberghina, M. Papa // PLoS One. - 2016.

- V. 11, № 3. e0152750.

74. Collins, A. The commet assay as a tool for human biomonitoring studies: The ComNet Project [Text] / A. Collins, G. Koppen, V. Valdiglesias, M. Dusinska, M. Kruszewski, P. Moller, E. Rojas, A. Dhawan, I. Benzie, E. Coskun, M. Moretti, G. Speit, S. Bonassi // Mutation Research. - 2014. - V. 759. - P. 27-39.

75. Covaceuszach, S. Development of a non invasive NGF-based therapy for Alzheimer's disease [Text] / S. Covaceuszach, S. Capsoni, G. Ugolini, F. Spirito, D. Vignone, A. Cattaneo // Current Alzheimer Research. - 2009. - V. 6, № 2. - P. 158-170.

76. Damasceno, D.C. Streptozotocin-Induced Diabetes Models: Pathophysiological Mechanisms and Fetal Outcomes [Text] / D.C. Damasceno, A.O. Netto, I.L. Iessi, F.Q. Gallego, S.B. Corvino, B. Dallaqua, Y.K. Sinzato, A. Bueno, I.M.P. Calderon, M.V. Rudge // Biomed Research International. - 2014. 819065.

77. de Groot, M. Association of depression and diabetes complications: a meta-analysis [Text] / M. de Groot, R. Anderson, K.E. Freedland, R.E. Clouse, P.J. Lustman // Psychosomatic Medicine. - 2001. - V. 63, № 4. - P. 619-630.

78. de la Garza-Rodea, A.S. Anomer-equilibrated streptozotocin solution for the induction of experimental diabetes in mice (Mus musculus) [Text] / A.S. de la Garza-Rodea, S. Knaän-Shanzer, J.D. den Hartigh, A.P. Verhaegen, D.W. van Bekkum // Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. -2010. - V. 49, № 1. - P. 40-44.

79. de la Monte, S.M. Alzheimer's Disease Is Type 3 Diabetes-Evidence Reviewed [Text] / S.M. de la Monte, J.R. Wands // Journal of Diabetes Science Technology.

- 2008. - V. 2, № 6. - P. 1101-1113.

80. de la Monte, S.M. Insulin Resistance and Neurodegeneration: Progress Towards the Development of New Therapeutics for Alzheimer's Disease [Text] / S.M. de la Monte // Drugs. - 2017. - V. 77, № 1. - P. 47-65.

81. Devanand, D.P. Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive impairment: prediction of Alzheimer disease [Text] / D.P. Devanand, G. Pradhaban, X. Liu, A. Khandji, S. De Santi, S. Segal, H. Rusinek, G.H. Pelton, L.S. Honig, R. Mayeux, Y. Stern, M.H. Tabert, M.J. de Leon // Neurology. - 2007. - V. 68, № 11. - P. 828-836.

82. Diniz, B.S Reduced serum nerve growth factor in patients with late-life depression [Text] / B.S. Diniz, A.L. Teixeira, R. Machado-Vieira, L.L. Talib, W.F. Gattaz, O.V. Forlenza // American Journal of Geriatric Psychiatry. - 2013. - V. 21, № 5. -P. 493-496.

83. Duman, R.S. A molecular and cellular theory of depression [Text] / R.S. Duman, G.R. Heninger, E.J. Nestler // Archives of General Psychiatry. - 1997. - V. 54, № 7. - P. 597-606.

84. Elashoff, M. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies [Text] / M. Elashoff, A.V. Matveyenko, B. Gier, R. Elashoff, P.C. Butler // Gastroenterology. - 2011. - V. 141, № 1. - P. 150-156.

85. Eleazu, C.O. Ameliorative Potentials of Cocoyam (Colocasia esculenta L.) and Unripe Plantain (Musa paradisiaca L.) on the Relative Tissue Weights of Streptozotocin-Induced Diabetic Rats [Text] / C.O. Eleazu, M. Iroaganachi, K.C. Eleazu // Journal Diabetes Research. - 2013. 160964.

86. Eleazu, C.O. Review of the mechanism of cell death resulting from streptozotocin challenge in experimental animals, its practical use and potential risk to humans [Text] / C.O. Eleazu, K.C. Eleazu, S. Chukwuma, U.N. Essien // Journal Diabetes Metabolic Disorders. - 2013. - V. 12, № 1. - P. 60.

87. Elsner, M. Relative importance of transport and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of streptozotocin [Text] / M. Elsner, B. Guldbakke, M. Tiedge, R. Munday, S. Lenzen // Diabetolgia. - 2007. - V. 43, № 12. - P. 1528-1533.

88. Eriksdotter Jönhagen, M. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease [Text] / M. Eriksdotter Jönhagen, A. Nordberg, K. Amberla, L. Bäckman, T. Ebendal, B. Meyerson, L. Olson, Seiger, M. Shigeta, E. Theodorsson, M. Viitanen, B. Winblad, L.O. Wahlund // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. - 1998. - V. 9, № 5. - P. 246-257.

89. Faradji, V. Low serum levels of nerve growth factor in diabetic neuropathy [Text] / V. Faradji, J. Sotelo // Acta Neurologica Scandinavica. - 1990. - V. 81. - P. 402406.

90. Fernyhough, P. Altered neurotrophin mRNA levels in peripheral nerve and skeletal muscle of experimentally diabetic rats [Text] / P. Fernyhough, L.T. Diemel, W.J. Brewster, D.R. Tomlinson // Journal of Neurochemistry. - 1995. - V. 64, № 3. - P. 1231-1237.

91. Fletcher, J.M. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor [Text] / J.M. Fletcher, C.M. Morton, R.A. Zwar, S.S. Murray, P.D. O'Leary, R.A. Hughes // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V. 283, № 48. - P. 33375-33383.

92. Fukuhara, K. Intracerebroventricular 4-methylcatechol (4-MC) ameliorates chronic pain associated with depression-like behavior via induction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [Text] / K. Fukuhara, K. Ishikawa, S. Yasuda, Y. Kishishita, H.K. Kim, T. Kakeda, M. Yamamoto, T. Norii, T. Ishikawa // Cellular and Molecular Neurobiology. - 2012. - V. 32, № 6. - P. 971-977.

93. Furukawa, Y. Catecholamines increase nerve growth factor mRNA content in both mouse astroglial cells and fibroblast cells [Text] / Y. Furukawa, N. Tomioka, W. Sato, E. Satoyoshi, K. Hayashi, S. Furukawa // FEBS Letters. - 1989. - V. 247, № 2. - P. 463-467.

94. Gans, R.O. The metabolic syndrome, depression, and cardiovascular disease: interrelated conditions that share pathophysiologic mechanisms [Text] / R.O. Gans // Medical Clinics of North America. - 2006. - V. 90, № 4. - P. 573-591.

95. Gaspar, J.M. Inside the diabetic brain: role of different players involved in cognitive decline [Text] / J.M. Gaspar, F.I. Baptista, M.P. Macedo, A.F. Ambrosio // ACS Chemical Neuroscience. - 2016. - V. 7, № 2. - P. 131-142.

96. Gervasoni, N. Partial normalization of serum brain-derived neurotrophic factor in remitted patients after a major depressive episode [Text] / N. Gervasoni, J.M. Aubry, G. Bondolfi, C. Osiek, M. Schwald, G. Bertschy, F. Karege // Neuropsychobiology. - 2005. - V. 51, № 4. - P. 234-238.

97. Gezginci-Oktayoglu, S. 4-Methlycatechol prevents NGF/p75NTR-mediated apoptosis via NGF/TrkA system in pancreatic b cells [Text] / S. Gezginci-Oktayoglu, S. Bolkent // Neuropeptides. - 2011. - V. 45, № 2. - P. 143150.

98. Gezginci-Oktayoglu, S. Ras signaling in NGF reduction and TNF-a-related pancreatic P cell apoptosis in hyperglycemic rats [Text] / S. Gezginci-Oktayoglu, S. Bolkent // Apoptosis. - 2012. - V. 17, № 1. - P. 14-24.

99. Gezginci-Oktayoglu, S. The relation among NGF, EGF and insulin is important for triggering pancreatic P cell apoptosis [Text] / S. Gezginci-Oktayoglu, A. Karatug, S. Bolkent // Diabetes Metabolism Research Reviews. - 2012. - V. 28, № 8. - P. 654-662.

100. Gezginci-Oktayoglu, S. Nerve growth factor neutralization suppresses P-cell proliferation through activin A and betacellulin [Text] / S. Gezginci-Oktayoglu, A. Karatug, S. Bolkent // Pancreas. - 2015. - V. 44, № 2. - P. 243-249.

101. Gispen, W.H. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus [Text] / W.H. Gispen, G-J. Biessels // Trends in Neurosciences. - 2000. - V. 23, № 11. - P. 542-549.

102. Golbidi, S. Antioxidant and anti-inflammatory effects of exercise in diabetic patients [Text] / S. Golbidi, M. Badran, I. Laher // Experimental Diabetes Research. - 2012. 941868.

103. Goss, J.R. Herpes simplex-mediated gene transfer of nerve growth factor protects against peripheral neuropathy in streptozotocin-induced diabetes in the mouse

[Text] / J.R. Goss, W.F. Goins, D. Lacomis, M. Mata, J.C. Glorioso, D.J. Fink // Diabetes. - 2002. - V. 51, № 7. - P. 2227-2232.

104. Govindarajan, A. Transgenic brain-derived neurotrophic factor expression causes both anxiogenic and antidepressant effects [Text] / A. Govindarajan, B.S. Rao, D. Nair, M. Trinh, N. Mawjee, S. Tonegawa, S. Chattarji // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2006. - V. 103, № 35. - P. 13208-13213.

105. Grunblatt, E. The link between iron, metabolic syndrome, and Alzheimer's disease [Text] / E. Grunblatt, J. Bartl, P. Riederer // Journal of Neural Transmission (Vienna). - 2011. - V. 118, № 3. - P. 371-379.

106. Guan, Y. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPAR gamma stimulation of EnaC-mediated renal salt absorption [Text] / Y. Guan, C. Hao, D.R. Cha, R. Rao, W. Lu, D.E. Kohan, M.A. Magnuson, R. Redha, Y. Zhang, M.D. Breyer // Nature Medicine. - 2005. - V. 11, № 8. - P. 861-866.

107. Gudasheva, T.A. A Novel Dimeric Dipeptide Mimetic of the Nerve Growth Factor Exhibits Pharmacological Effects upon Systemic Administration and Has No Side Effects Accompanying the Neurotrophin Treatment [Text] / T.A. Gudasheva, P.Yu. Povarnina, T.A. Antipova, S.B. Seredenin // Neuroscience & Medicine. -2014. - V. 5. - P. 101-108.

108. Gudasheva, T.A. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction [Text] / T.A. Gudasheva, P.Y. Povarnina, T.A. Antipova, Y.N. Firsova, M.A. Konstantinopolsky, S.B. Seredenin // Journal of Biomedical Science. - 2015. - V. 22. e106.

109. Gudasheva, T.A. Mimetics of brain-derived neurotrophic factor loops 1 and 4 are active in a model of ischemic stroke in rats [Text] / T.A. Gudasheva, P.Y. Povarnina, I.O. Logvinov, T.A. Antipova, S.B. Seredenin // Drug Design Development Therapy. - 2016. - V. 10. - P. 3545-3553.

110. Gunasekarana, V. A comprehensive review on clinical applications of comet assay [Text] / V. Gunasekarana, G.V. Raj, P. Chand // Journal of Clinical Diagnostic Research. - 2015. - V. 9, № 3. - P. GE01- GE05.

111. Hansen, H.R. Hyperglycemia accelerates arterial thrombus formation and attenuates the antithrombotic response to endotoxin in mice [Text] / H.R. Hansen, J.L. Wolfs, L. Bruggemann, D.W. Sommeijer, E. Bevers, A.D. Hauer, J. Kuiper, C.A. Spek, H.M. Spronk, P.H. Reitsma, H. ten Cate // Blood Coagul Fibrinolysis. -2007. - V. 18, № 7. - P. 627-636.

112. Hanyu, O. Brain-derived neurotrophic factor modulates glucagon secretion from pancreatic alpha cells: its contribution to glucose metabolism [Text] / O. Hanyu, K. Yamatani, T. Ikarashi, S. Soda, S. Maruyama, T. Kamimura, S. Kaneko, S. Hirayama, K. Suzuki, O. Nakagawa, H. Nawa, Y. Aizawa // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2003. - V. 5, № 1. - P. 27-37.

113. Hayashi, K. Strain differences in the diabetogenic activity of streptozotocin in mice [Text] / K. Hayashi, R. Kojima, M. Ito // Biological and Pharmaceutical Bulletin. -2006. - V. 29, № 6. - P. 1110-1119.

114. Hellweg, R. Endogenous levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: a possible role for NGF in the pathogenesis of diabetic neuropathy [Text] / R. Hellweg, H.D. Hartung // Journal of Neuroscience Research. - 1990. - V. 26, № 2. - P. 258-267.

115. Hellweg, R. Axonal transport of endogenous nerve growth factor (NGF) and NGF receptor in experimental diabetic neuropathy [Text] / R. Hellweg, G. Raivich, H.D. Hartung, C. Hock, G.W. Kreutzberg // Experimental Neurology. - 1994. - V. 130, № 1. - P. 24-30.

116. Hellweg, R. NGF content in the cerebral cortex of non-demented patients with amyloid-plaques and in symptomatic Alzheimer's disease [Text] / R. Hell weg, C.A. Gericke, K. Jendroska, H.D. Hartung, J. Cervos-Navarro // International Journal of Developmental Neuroscience. - 1998. - V. 16, № 7-8. - P. 787-794.

117. Holt, R.I. NIDDK international conference report on diabetes and depression: current understanding and future directions [Text] / R.I. Holt, M. de Groot, I. Lucki, C.M. Hunter, N. Sartorius, S.H. Golden // Diabetes Care. - 2014. - V. 37, № 8. - P. 2067-2077.

118. Imaeda, A. DNA damage and the effect of antioxidants in streptozotocin-treated mice [Text] / A. Imaeda, T. Kaneko, T. Aoki, Y. Kondo, H. Nagase // Food and Chemical Toxicology. - 2002. - V. 40, № 7. - P. 979-987.

119. Ishikawa, K. 4-Methylcatechol prevents derangements of brain-derived neurotrophic factor and TrkB-related signaling in anterior cingulate cortex in chronic pain with depression-like behavior [Text] / K. Ishikawa, S. Yasuda, K. Fukuhara, Y. Iwanaga, Y. Ida, J. Ishikawa, H. Yamagata, M. Ono, T. Kakeda, T. Ishikawa // Neuroreport. - 2014. - V. 25, № 4. - P. 226-232.

120. Kaechi, K Pharmalogical induction of physiologically active nerve growth factor in rat peripheral nervous system [Text] / K. Kaechi, Y. Furukawa, R. Ikegami, N. Nakamura, F. Omae, Y. Hashimoto, K. Hayashi, S. Furukawa // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1993. - V. 264, № 1. - P. 321326.

121. Kahn, L.S. Fasting Blood Glucose and Depressive Mood among Patients with Mental Illness in a Medicaid Managed Care Program [Text] / L.S. Kahn, R.S. McIntyre, L. Rafalson, D.E. Berdine, C.H. Fox // Depression research and treatment. - 2011. e862708.

122. Kanaka-Gantenbein, C. Presence of nerve growth factor and its receptors in an in vitro model of islet cell development: implication in normal islet morphogenesis [Text] / C. Kanaka-Gantenbein, E. Dicou, P. Czernichow, R. Scharfmann // Endocrinology. - 1995. - V. 136, № 7. - P. 3154-3162.

123. Kaplan, D.R. Neurotrophin signal transduction in the nervous system [Text] / D.R. Kaplan, F.D. Miller // Current Opinion in Neurobiology. - 2000. - V. 10, № 3. - P. 381-391.

124. Karege, F. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients [Text] / Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M, Bertschy G, Aubry JM // Psychiatry Research. - 2002. - V. 109, № 2. - P. 143-148.

125. Katon, W.J. The association of comorbid depression with mortality in patients with type 2 diabetes [Text] / W.J. Katon, C. Rutter, G. Simon, E.H. Lin, E. Ludman, P. Ciechanowski, L. Kinder, B. Young, M. Von Korff // Diabetes Care. - 2005. - V. 28, № 11. - P. 2668-2672.

126. Knol, M.J. Depression as a risk factor for the onset of type 2 diabetes mellitus. A meta-analysis [Text] / M.J. Knol, J.W. Twisk, A.T. Beekman, R.J. Heine, F.J. Snoek, F. Pouwer // Diabetologia. - 2006. - V. 49, № 5. - P. 837-845.

127. Kourounakis, A. Synthesis and evaluation of brain-targeted chemical delivery systems for the neurotrophomodulator 4-methylcatechol [Text] / A. Kourounakis, N. Bodor, J. Simpkins // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1997. - V. 49, № 1. - P. 1-9.

128. Krabbe, K.S. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes [Text] / K.S. Krabbe, A.R. Nielsen, R. Krogh-Madsen, P. Plomgaard, P. Rasmussen, C. Erikstrup, C.P. Fischer, B. Lindegaard, A.M. Petersen, S. Taudorf, N.H. Secher, H. Pilegaard, H. Bruunsgaard, B.K. Pedersen // Diabetologia. - 2007. - V. 50, № 2. -P. 431-438.

129. Lambeir, A.M. Dipeptidyl-peptidase IV from bench to bedside: an update on structural properties, functions, and clinical aspects of the enzyme DPP IV [Text] / A.M. Lambeir, C. Durinx, S. Scharpe, I. De Meester // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2003. - V. 40, № 3. - P. 209-294.

130. Lambiase, A. NGF topical application in patients with corneal ulcer does not generate circulating NGF antibodies [Text] / A. Lambiase, M. Coassin, V. Sposato, A. Micera, M. Sacchetti, S. Bonini, L. Aloe // Pharmacological Research. - 2007. -V. 56, № 1. - P. 65-69.

131. Lang, U.E. BDNF serum concentrations in healthy volunteers are associated with depression-related personality traits [Text] / U.E. Lang, R. Hellweg, J. Gallinat // Neuropsychopharmacology. - 2004. - V. 29, № 4. - P. 795-798.

132. Larrieta, M.E. Nerve growth factor increases in pancreatic beta cells after streptozotocin-induced damage in rats [Text] / M.E. Larrieta, P. Vital, A. Mendoza-Rodríguez, M. Cerbón, M. Hiriart // Experimental Biology and Medicine (Maywood). - 2006. - V. 231, № 4. - P. 396-402.

133. Leonard, C.E. Comparative risk of serious hypoglycemia with oral antidiabetic monotherapy: A retrospective cohort study [Text] / C.E. Leonard, X. Han, C.M. Brensinger, W.B. Bilker, S. Cardillo, J.H. Flory, S. Hennessy // Pharmacoepidemiology Drug Safety. - 2017. - P. 1-10.

134. Levi-Montalcini, R. The nerve growth factor 35 years later [Text] / R. Levi-Montalcini // Science. - 1987. - V. 237, №4819. - P. 1154-1162.

135. Li, H. Construction and expression of recombinant adeno-associated virus expressing brain-derived neurotrophic factor [Text] / H. Li, W. Qiu, F. Wang, F. Wei, X. Chen, X. Wu, Q. Huang // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. - 2008. - V. 24, № 2. - P. 328-332.

136. Li, R. Construction and identification of recombinant adeno-associated virus shuttle vector expressing nerve growth factor beta gene [Text] / R. Li, D. Gao, X. Dang, K. Wang, L. Yang, Z. Tu // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. -2012. - V. 26, № 2. - P. 172-176.

137. Li, W.A. Hyperglycemia in stroke and possible treatments [Text] / W.A. Li, S. Moore-Langston, T. Chakraborty, J.A. Rafols, A.C. Conti, Y. Ding // Neurological Research. - 2013. - V. 35, № 5. - P. 479-491.

138. Li, X. Link between type 2 diabetes and Alzheimer's disease: from epidemiology to mechanism and treatment [Text] / X. Li, D. Song, S.X. Leng // Clinical Interventions in Aging. - 2015. - V. 10. - P. 549-560.

139. Li, Z.G. The role of impaired insulin/IGF action in primary diabetic encephalopathy [Text] / Z.G. Li, W. Zhang, A.A. Sima // Brain Research. - 2005. - V. 1037, № 1-2. - P. 12-24.

140. Lortz, S. Protection of insulin-producing RINm5F cells against cytokine-mediated toxicity through overexpression of antioxidant enzymes [Text] / S. Lortz, M. Tiedge, T. Nachtwey, A.E. Karlsen, J. Nerup, S. Lenzen // Diabetes. - 2000. - V. 49, № 7. - P. 1123-1130.

141. Lotfy, M. Medicinal Chemistry and Applications of Incretins and DPP-4 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus [Text] / M. Lotfy, J. Singh, H. Kalasz, K. Tekes, E. Adeghate // Open Medical Chemistry Journal. - 2011. - V. 5, № 2. - P. 82-92.

142. Lustman, P.J. Depression and poor glycemic control: a meta-analytic review of the literature [Text] / P.J. Lustman, R.J. Anderson, K.E. Freedland, M. de Groot, R.M. Carney, R.E. Clouse // Diabetes Care. - 2000. - V. 23, № 7. - P. 934-942.

143. Marcy, T.R. Second-generation thiazolinediones and hepatotoxicity [Text] / T.R. Marcy, M.L. Britton, S.M. Blevins // Annals of Pharmacotherapy. - 2004. - V. 38, № 9. - P. 1419-1423.

144. McIntyre, R.S. Should Depressive Syndromes Be Reclassified as "Metabolic Syndrome Type II"? [Text] / R.S. McIntyre, J.K. Soczynska, J.Z. Konarski, H.O. Woldeyohannes, C.W. Law, A. Miranda, D. Fulgosi, S.H. Kennedy // Annals of Clinical Psychiatry. - 2007. - V. 19, № 4. - P. 257-264.

145. Meloni, M. Nerve growth factor gene therapy using adeno-associated viral vectors prevents cardiomyopathy in type 1 diabetic mice [Text] / M. Meloni, B. Descamps, A. Caporali, L. Zentilin, I. Floris, M. Giacca, C. Emanueli // Diabetes. - 2012. - V. 61, № 1. - P. 229-240.

146. Mezuk, B. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis [Text] / B. Mezuk, W.W. Eaton, S. Albrecht, S.H. Golden // Diabetes Care. - 2008. - V. 31, № 12. - P. 2383-2390.

147. Misiak, B. Metabolic syndrome, mild cognitive impairment and Alzheimer's disease-the emerging role of systemic low-grade inflammation and adiposity [Text] / B. Misiak, J. Leszek, A. Kiejna // Brain Research Bulletin. - 2012. - V. 89, № 3-4. - P. 144-149.

148. Mokdad Bzeouich, I. Genotoxic and anti-genotoxic effects of esculin and its oligomer fractions against mitomycin C-induced DNA damages in mice [Text] / I. Mokdad Bzeouich, N. Mustapha, M. Maatouk, K. Ghedira, M. Ghoul, L. Chekir-Ghedira // Regulatory Toxicology and Pharmacology. - 2016. - V. 82. - P. 48-52.

149. Morris, R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat [Text] / R. Morris // Journal of Neuroscience Methods. - 1984. - V. 11, № 1. - P. 47-60.

150. Moulton, C.D. The link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms [Text] / C.D. Moulton, J.C. Pickup, K. Ismail // Lancet Diabetes and Endocrinology. - 2015. - V. 3, № 6. - P. 461-471.

151. Mufson, E.J. Hippocampal proNGF signaling pathways and ß-amyloid levels in mild cognitive impairment and Alzheimer disease [Text] / E.J. Mufson, B. He, M. Nadeem, S.E. Perez, S.E. Counts, S. Leurgans, J. Fritz, J. Lah, S.D. Ginsberg, J. Wuu, S.W. Scheff // Journal of Neuropathology Experimental Neurology. - 2012.

- V. 71, № 11. - P. 1018-1029.

152. Musselman, D.L. Relationship of depression to diabetes types 1 and 2: epidemiology, biology, and treatment [Text] / D.L. Musselman, E. Betan, H. Larsen, L.S. Phillips // Biological Psychiatry. - 2003. - V. 54, № 3. - P. 317-329.

153. Nagahara, A.H. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease [Text] / A.H. Nagahara, D.A. Merrill, G. Coppola, S. Tsukada, B.E. Schroeder, G.M. Shaked, L. Wang, A. Blesch, A. Kim, J.M. Conner, E. Rockenstein, M.V. Chao, E.H. Koo, D. Geschwind, E. Masliah, A.A. Chiba, M.H. Tuszynski // Nature Medicine. - 2009.

- V. 15, № 3. - P. 331-337.

154. Nakagawa, T. Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice [Text] / T. Nakagawa, A. Tsuchida, Y. Itakura, T. Nonomura, M. Ono, F. Hirota, T. Inoue, C. Nakayama, M. Taiji, H. Noguchi // Diabetes. - 2000. - V. 49, № 3. - P. 436-444.

155. Nestler, E.J. Neurobiology of depression [Text] / E.J. Nestler, M. Barrot, R.J. DiLeone, A.J. Eisch, S.J. Gold, L.M. Monteggia // Neuron. - 2002. - V. 34, № 1. -P. 13-25.

156. Neto, F.L. Neurotrophins role in depression neurobiology: a review of basic and clinical evidence [Text] / F.L. Neto, G. Borges, S. Torres-Sanchez, J.A. Mico, E. Berrocoso // Current Neuropharmacology. - 2011. - V. 9, № 4. - P. 530-552.

157. Nicholson, J.R. Melanocortin-4 receptor activation stimulates hypothalamic brain-derived neurotrophic factor release to regulate food intake, body temperature and cardiovascular function [Text] / J.R. Nicholson, J.C. Peter, A.C. Lecourt, Y.A. Barde, K.G. Hofbauer // Journal of Neuroendocrinology. - 2007. - V.19. P. 974-982.

158. Nitta, A. 4-Methylcatechol increases brain-derived neurotrophic factor content and mRNA expression in cultured brain cells or in vivo brain of rats [Text] / A. Nitta, M. Itoh, H. Fukumitsu, M. Ohmiya, A. Sometani, H. Nomoto, Y. Furukawa, S.Furukawa // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. -V. 291, № 3. - P. 1276-1283.

159. Novelli, M. Persistent correction of hyperglycemia in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic mice by a non-conventional radical scavenger [Text] / M. Novelli, B. Bonamassa, M. Masini, N. Funel, D. Canistro, V. De Tata, M. Martano, A. Soleti, D. Campani, M. Paolini, P. Masiello // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2010. - V. 382, № 2. - P. 127-137.

160. O'Leary, P.D. Design of Potent Peptide Mimetics of Brain-derived Neurotrophic Factor [Text] / P.D. O'Leary, R.A. Huges // Journal of Biological Chemistry. -2003. - V. 278, № 28. - P. 25738-25744.

161. Ostrovskaya, R.U. Low-Molecular-Weight NGF Mimetic Corrects the Cognitive Deficit and Depression-like Behavior in Experimental Diabetes [Text] / R.U. Ostrovskaya, S.S. Yagubova, T.A. Gudasheva, S.B. Seredenin // Acta Naturae. -2017. - V. 9, № 2. - P. 94-102.

162. Ott, A. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study [Text] / A. Ott, R.P. Stolk, F. van Harskamp, H.A. Pols, A. Hofman, M.M. Breteler // Neurology. - 1999. - V. 53, № 9. - P. 1937-1942.

163. Ozturk, Y. Effects of experimental diabetes and insulin on smooth muscle functions [Text] / Y. Ozturk, V.M. Atlan, N. Yildizoglu-Ari // Pharmacological Reviews. - 1996. - V. 48, № 1. - P. 69-112.

164. Pacher, P. Role of nitrosative stress and peroxynitrite in the pathogenesis of diabetic complications. Emerging new therapeutical strategies [Text] / P. Pacher, I.G. Obrosova, J.G. Mabley, C. Szabo // Current Medicinal Chemistry. - 2005. -V. 12, № 3. - P. 267-275.

165. Pacher, P. Role of poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation in the pathogenesis of diabetic complications: endothelial dysfunction, as a common underlying theme [Text] / P. Pacher, C. Szabo // Antioxidants Redox Signaling. - 2005. - V. 7, № 11-12. - P. 1568-1580.

166. Pan, Y.W. Role of adult neurogenesis in hippocampus-dependent memory, contextual fear extinction and remote contextual memory: new insights from ERK5 MAP kinase [Text] / Y.W. Pan, D.R. Storm, Z. Xia // Neurobiology of Learning and Memory. - 2013. - V. 105. - P. 81-92.

167. Pardridge, W.M. Combined use of carboxyl-directed protein pegylation and vector-mediated blood-brain barrier drug delivery system optimizes brain uptake of brain-derived neurotrophic factor following intravenous administration [Text] / W.M. Pardridge, D. Wu, T. Sakane // Pharmaceutical Research. - 1998. - V. 15, № 4. - P. 576-582.

168. Paris, M. Review: pancreatic beta-cell neogenesis revisited [Text] / M. Paris, C. Tourrel-Cuzin, C. Plachot, A. Ktorza // Experimental Diabetes Research. - 2004. -V. 5, № 2. - P. 111-121.

169. Perona, M.T. Animal models of depression in dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter knockout mice: prominent effects of dopamine transporter deletions [Text] / M.T. Perona, S. Waters, F.S. Hall, I. Sora, K.P. Lesch, D.L. Murphy, M. Caron, G.R. Uhl // Behavioural Pharmacology. - 2008. -V. 19, № 5-6. - P. 566-574.

170. Pierucci, D. NGF-withdrawal induces apoptosis in pancreatic beta cells in vitro [Text] / D. Pierucci, S. Cicconi, P. Bonini, F. Ferrelli, D. Pastore, C. Matteucci, L. Marselli, P. Marchetti, F. Ris, P. Halban, J. Oberholzer, M. Federici, F. Cozzolino, R. Lauro, P. Borboni, L.N. Marlier // Diabetologia. - 2001. - V. 44, № 10. - P. 1281-1295.

171. Pitocco, D. Oxidative stress in diabetes: implications for vascular and other complications [Text] / D. Pitocco, M. Tesauro, R. Alessandro, G. Ghirlanda, C. Cardillo // International journal of molecular sciences. - 2013. - 14(11). - P. 21525-21550.

172. Pittenger, G. Nerve growth factor and diabetic neuropathy [Text] / G. Pittenger, A. Vinik // Experimental Diabetes Research. - 2003. - V. 4, № 4. - P. 271-285.

173. Poduslo, J.F. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF [Text] / J.F. Poduslo, G.L. Curran // Brain Research Molecular Brain Research. - 1996. - V. 36, № 2. - P. 280-286.

174. Polak, M. Nerve growth factor induces neuron-like differentiation of an insulin-secreting pancreatic beta cell line [Text] / M. Polak, R. Scharfmann, B. Seilheimer, G. Eisenbarth, D. Dressler, I.M. Verma, H. Potter // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1993. - V. 90, № 12. - P. 57815785.

175. Porsolt, R.D "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine [Text] / R.D. Porsolt, A. Bertin, M. Jalfre // European Journal of Pharmacology. - 1978. - V. 51, № 3. - P. 291-294.

176. Porsolt, R.D Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments [Text] / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet, M. Jalfre // European Journal of Pharmacology. - 1978. - V. 47, № 4. - P. 379-391.

177. Pouwer, F. Adverse effects of depression on glycemic control and health outcomes in people with diabetes: a review [Text] / F. Pouwer, G. Nefs, A. Nouwen // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2013. - V. 42, № 3. -P. 529-544.

178. Rerup, C.C. Drugs producing diabetes through damage of the insulin secreting cells [Text] / C.C. Rerup // Pharmacological Reviews. - 1970. - V. 22, № 4. - P. 485-518.

179. Rockenstein, E. Beneficial effects of a neurotrophic peptidergic mixture persist for a prolonged period following treatment interruption in a transgenic model of Alzheimer's disease [Text] / E. Rockenstein, K. Ubhi, E. Pham, S. Michael, E. Doppler, P. Novak, C. Inglis, M. Mante, A. Adame, X.A. Alvarez, H. Moessler, E. Masliah // Journal of Neuroscience Research. - 2011. - V. 89, № 11. - P. 18121821.

180. Rolo, A.P. Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and oxidative stress [Text] / A.P. Rolo, C.M. Palmeira // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2006. - V. 212, № 2. - P. 167-178.

181. Roriz-Filho, J.S. (Pre)diabetes, brain aging, and cognition [Text] / J.S. Roriz-Filho, T.M. Sa-Roriz, I. Rosset, A.L. Camozzato, A.C. Santos, M.L. Chaves, J.C. Moriguti, M. Roriz-Cruz // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - V. 1792, № 5. - P. 432-443.

182. Rosenbaum, T. Pancreatic beta cells synthesize and secrete nerve growth factor [Text] / T. Rosenbaum, R. Vidaltamayo, M.C. Sanchez-Soto, A. Zentella, M.

Hiriart // Proceedings of the National Academy of the Sciences of the USA. -1998. - V. 95, № 13. - P. 7784-7788.

183. Rubinstein, M.R. Differential effect of hyperglycaemia on the immune response in an experimental model of diabetes in BALB/cByJ and C57Bl/6J mice: participation of oxidative stress [Text] / M.R. Rubinstein, A.M. Genaro, M.R. Wald // Clinical Experimental Immunology. - 2013. - V. 171, № 3. - P. 319-329.

184. Samaras, K. Diabetes and the elderly brain: sweet memories? [Text] / K. Samaras, P.S. Sachdev // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. - 2012. - V. 3, № 6. - P. 189-196.

185. Sarafidis, P.A. Thiazolidinedione derivatives in diabetes and cardiovascular disease: an update [Text] / P.A. Sarafidis // Fundamental Clinical Pharmacology. -2008. - V. 22, № 3. - P. 247-264.

186. Scarpi, D. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity [Text] / D. Scarpi, D. Cirelli, C. Matrone, G. Castronovo, P. Rosini, E.G. Occhiato, F. Romano, L. Bartali, A.M. Clemente, G. Bottegoni, A. Cavalli, G. De Chiara, P. Bonini, P. Calissano, A.T. Palamara, E. Garaci, M.G. Torcia, A. Guarna, F. Cozzolino // Cell Death Disease. - 2012. - V. 3. e339.

187. Seredenin, S.B. Patent US 9683014 Dipeptide mimetics of NGF and BDNF neurotrophins / S.B. Seredenin, T.A. Gudasheva //United States Patent. - 2017.

188. Shirayama, Y. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression [Text] / Y. Shirayama, A.C. Chen, S. Nakagawa, D.S. Russell, R.S. Duman // Journal of Neuroscience. - 2002. - V. 22, № 8. - P. 3251-3261.

189. Skaper, S.D. The biology of neurotrophins, signalling pathways, and functional peptide mimetics of neurotrophins and their receptors [Text] / Skaper SD // CNS Neurological Disorders - Drug Targets. - 2008. - V. 7, № 1. - P. 46-62.

190. Sposato, V. Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in NGF levels in pancreas and brain [Text] / V. Sposato, L. Manni, G.N. Chaldakov, L. Aloe // Archives Italiennes de Biologie. - 2007. - V. 145, № 2. - P. 87-97.

191. Stewart, R. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia [Text] / R. Stewart, D. Liolitsa // Diabetic Medicine. - 1999. - V. 16, № 2. - P. 93-112.

192. Strachan, M.W. Is type II diabetes associated with an increased risk of cognitive dysfunction? A critical review of published studies [Text] / M.W. Strachan, I.J. Deary, F.M. Ewing, B.M. Frier // Diabetes Care. - 1997. - V. 20, № 3. - P. 438-445.

193. Suarez-Pinzon, W.L. Development of autoimmune diabetes in NOD mice is associated with the formation of peroxynitrite in pancreatic islet beta-cells [Text] / W.L. Suarez-Pinzon, C. Szabo, A. Rabinovitch // Diabetes. - 1997. - V. 46, № 5. -P. 907-911.

194. Sun, M.K. Effects of 4-methylcatechol on spatial memory and depression [Text] / M.K. Sun, D.L. Alkon // Neuroreport. - 2008. - V. 19, № 3. - P. 355-359.

195. Szkudelski, T. The Mechanism of Alloxan and Streptozotocin Action in B Cells of the Rat Pancreas [Text] / T. Szkudelski // Physiological Research. - 2001. - V. 50, № 6. - P. 536-546.

196. Tapia-Arancibia, L. New insights into brain BDNF function in normal aging and Alzheimer disease [Text] / L. Tapia-Arancibia, E. Aliaga, M. Silhol, S. Arancibia // Brain Research Reviews. - 2008. - V. 59, № 1. - P. 201-220.

197. Tappia, P.S. Oxidative stress and redox regulation of phospho-lipase Dinmyocardialdisease [Text] / P.S. Tappia, M.R. Dent, N.S. Dhalla // Free Radical Biology and Medicine. - 2006. - V. 41. - P. 349-361.

198. Terry, A.V.Jr. Age-dependent alterations in nerve growth factor (NGF)-related proteins, sortilin, and learning and memory in rats [Text] / A.V.Jr. Terry, A. Kutiyanawalla, A. Pillai // Physiology Behavior. - 2011. - V. 102, № 2. - P. 149157.

199. Tonra, J.R. Brain-derived neurotrophic factor improves blood glucose control and alleviates fasting hyperglycemia in C57BLKS-Lepr(db)/lepr(db) mice [Text] / J.R. Tonra, M. Ono, X. Liu, K. Garcia, C. Jackson, G.D. Yancopoulos, S.J. Wiegand, V.Wong // Diabetes. - 1999. - V. 48, № 3. - P. 588-594.

200. Triaca, V. NGF controls APP cleavage by downregulating APP phosphorylation at Thr668: relevance for Alzheimer's disease [Text] / V. Triaca, V. Sposato, G. Bolasco, M.T. Ciotti, P. Pelicci, A.C. Bruni, C. Cupidi, R. Maletta, M. Feligioni, R. Nistico, N. Canu, P. Calissano // Aging Cell. - 2016. - V. 15, № 4. - P. 661672.

201. Uwaifo, G.I. Differential effects of oral hypoglycemic agents on glucose control and cardiovascular risk [Text] / G.I. Uwaifo, R.E. Ratner // American Journal of Cardiology. - 2007. - V. 99, № 4A. - P. 51B-67B.

202. Ventura-Sobrevilla, J. Effect of Varying Dose and Administration of Streptozotocin on Blood Sugar in Male CD1 Mice [Text] / J. Ventura-Sobrevilla, V.D. Boone-Villa, C.N. Aguilar, R. Román-Ramos, E. Vega-Ávila, E. Campos-Sepúlveda, F. Alarcón-Aguilar // Proceedings of the Western Pharmacology Society. - 2011. - V. 54. - P. 5-9.

203. Vidaltamayo, R. Expression of nerve growth factor in human pancreatic beta cells [Text] / R. Vidaltamayo, C.M. Mery, A. Angeles-Angeles, G. Robles-Díaz, M. Hiriart // Growth Factors. - 2003. - V. 21, № 3-4. - P. 103-107.

204. Vincent, A. Oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy [Text] / A. Vincent, M. Brownlee, J. Russell // Annals of the New York Academy of Science. - 2002. - V. 959. - P. 368-383.

205. Waksman, J.C. Cardiovascular risk of rosiglitazone: another perspective [Text] / J.C. Waksman // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2008. - V 60, № 12. -P. 1573-1582.

206. Wang, J. Is BDNF biological link between depression and type 2 diabetes mellitus? [Text] / J. Wang, X. Zhao, M. He // Medical Hypotheses. - 2012. - V. 79, № 2. - P. 255-258.

207. WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus: Technical Report Series 646. Second Report, Geneva: WHO. 1980.

208. Wiener, C.D. Serum levels of nerve growth factor (NGF) in patients with major depression disorder and suicide risk [Text] / C.D. Wiener, S. de Mello Ferreira, F.

Pedrotti Moreira, G. Bittencourt, J.F. de Oliveira, M. Lopez Molina, K. Jansen, L.D. de Mattos Souza, D. Rizzato Lara, L.V. Portela, R.A. da Silva, J.P. Oses // Journal of Affective Disorders. - 2015. - V. 184. - P. 245-248.

209. Winkler, J. Reversible Schwann cell hyperplasia and sprouting of sensory and sympathetic neurites after intraventricular administration of nerve growth factor [Text] / J. Winkler, G.A. Ramirez, H.G. Kuhn, D.A. Peterson, P.A. Day-Lollini, G.R. Stewart, M.H. Tuszynski, F.H. Gage, L.J. Thal // Annals of Neurology. -1997. - V. 41, № 1. - P. 82-93.

210. Yagubova, S. Systemically active mimetic GK-2 demonstrates anti-diabetic activity on C57Bl/c mice [Text] / S. Yagubova, N. Zolotov, R. Ostrovskaya / Abstracts of 13 th Global Diabetes Conference and Medicare Expo. Birmingham. UK. // Journal of Diabetes and Metabolism. - 2016. - V. 7, Issue 7. - P. 76.

211. Yagubova, S. Inductor of neurotrophic factors, 4-methylcatechol, exerts antidiabetic effects [Text] / S. Yagubova, K. Taraban, R. Ostrovskaya / Abstracts of 16th Global Diabetes Conference and Medicare Expo. Rome. Italy. // Journal of Diabetes and Metabolism. - 2017. - V. 8, Suppl. 1. - P. 53.

212. Yamada, K. Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes [Text] / K. Yamada, T. Nabeshima // Journal of Pharmacological Sciences. - 2003. - V. 91, № 4. - P. 267-270.

213. Yamamoto, M. Expression of mRNAs for neurotrophic factors (NGF, BDNF, NT-3, and GDNF) and their receptors (p75NGFR, trkA, trkB, and trkC) in the adult human peripheral nervous system and nonneural tissues [Text] / M. Yamamoto, G. Sobue, K. Yamamoto, S. Terao, T. Mitsuma // Neurochemical Research. - 1996. - V. 21, № 8. - P. 929-938.

214. Yamanaka, M. Intermittent administration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ameliorates glucose metabolism and prevents pancreatic exhaustion in diabetic mice [Text] / M. Yamanaka, Y. Itakura, M. Ono-Kishino, A. Tsuchida, T. Nakagawa, M. Taiji // Journal of Bioscience and Bioengineering. - 2008. - V. 105, № 4. - P. 395-402.

215. Yanev, S. Neurotrophic and metabotrophic potential of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: Linking cardiometabolic and neuropsychiatric diseases [Text] / S. Yanev, L. Aloe, M. Fiore, G.N Chaldakov // World Journal of Pharmacology. - 2013. - V. 2, № 4. - P. 92-99.

216. Yu, H. The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry [Text] / H. Yu, Z.Y. Chen // Acta Pharmacologica Sinica. - 2011. - V. 32, № 1. - P. 3-11.

217. Zhen, Y.F. Low BDNF is associated with cognitive deficits in patients with type 2 diabetes [Text] / Y.F. Zhen, J. Zhang, X.Y. Liu, H. Fang, L.B. Tian, D.H. Zhou, T.R. Kosten, X.Y. Zhang // Psychopharmacology (Berl.). - 2013. - V. 227, № 1. -P. 93-100.