Поведенческие и метаболические нарушения, опосредованные дофаминовыми системами, следовыми аминами и их рецепторами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Апрятин Сергей Алексеевич

• Апрятин Сергей Алексеевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Апрятин Сергей Алексеевич

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Дофамин и дофаминовые системы

2.2 Роль дофаминовой системы в развитии поведенческих и метаболических

нарушений

2.3. Система следовых аминов

2.3.1 Следовые амины и их биологические функции

2.3.2 Рецепторы следовых аминов

2.4 Общая характеристика функциональных нарушений моноаминовых систем

2.4.1 Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

2.4.2 Депрессия

2.4.3 Нарушения пространственной ориентации и памяти

2.4.4 Шизофрения

2.4.5 Биполярное расстройство

2.4.6 Болезнь Паркинсона

2.5. Молекулярные маркеры функциональных нарушений моноаминовых

систем

2.6 Моделирование функциональных нарушений моноаминовых систем in vivo

2.7. Общая характеристика метаболических дисфункций

2.7.1 Гиперлипидемия

2.7.2 Ожирение

2.7.3 Диабет 2-го типа

2.7.4 Метаболический синдром

2.7.5 Авитаминозы и дефициты микроэлементов

2.8 Молекулярные маркеры метаболических дисфункций

2.9 Моделирование метаболических нарушений in vivo

2.10 Cвязь функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций

3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Лабораторные животные

3.2. Экспериментальные рационы

3.3 Дизайн экспериментов

3.3.1 Эксперименты, связанные с in vivo воспроизведением функциональных нарушений моноаминовых систем

3.3.1.1 Исследование поведенческих и интегральных показателей неполовозрелых крыс линии DAT-KO

3.3.1.2 Исследование влияния рациона с изытком жиров и фруктозы на крыс линии DAT-KO

3.3.1.3 Исследование влияния высокофруктозного рациона на мышей TAAR1-KO

3.3.1.4 Исследование влияния высокофруктозного рациона на мышей TAAR5-KO

3.3.1.5 Исследование поведенческих особенностей крыс TAAR9-KO

3.3.1.6 Исследование влияния высокофруктозного рациона на крыс TAAR9-KO

3.3.1.7 Исследование влияния тирамина на поведенческие показатели крыс Wistar72

3.3.1.8 Исследование влияния октопамина на поведенческие показатели крыс Wistar

3.3.1.9 Исследование влияния р-аланина на поведенческие показатели крыс Wistar

3.3.1.10 Исследование влияния различных аминокислот на изменение поведения мышей и крыс различных линий

3.3.2 Эксперименты, связанные с воспроизведением метаболических дисфункций

3.3.2.1 Воспроизведение in vivo модели алиментарной дислипидемии на мышах и крысах различных линий

3.3.2.2 Воспроизведение in vivo модели ожирения на мышах и крысах различных линий

3.3.2.3 Воспроизведение in vivo модели метаболического синдрома

3.3.2.4 Воспроизведение in vivo моделей витаминного и минерального (цинкового) дефицитов

3.4 Методы исследований

3.4.1 Методы оценки физиологических показателей

3.4.2 Методы определения интегральных и морфологических показателей

3.4.3 Методы определения биохимических и иммунологических показателей

3.4.4 Методы транскриптомных исследований

3.4.5. Изучение экспрессии генов методом ОТ-ПЦР в реальном времени

3.4.6 Оценка витаминной обеспеченности

3.5 Методы биоинформатического анализа

3.6 Статистическая обработка результатов

4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Эксперименты, связанные с воспроизведением метаболических дисфункций

4.1.1 Воспроизведение in vivo моделей дислипидемии на мышах линии C57Black/6J и

крысах линии Wistar

4.1.1.1Интегральные показатели

4.1.1.2 Поведенческие показатели

4.1.1.3 Результаты определения метаболомных маркеров

4.1.1.4 Полнотранскриптомное профилирование образцов печени крыс линии Wistar

4.1.1.5 Полнотранскриптомное профилирование образцов печени мышей C57Black/6J

4.1.1.6 Количественная оценка экспрессии маркерных генов печени крыс и мышей методом ОТ-ПЦР в реальном времени

4.1.2 Воспроизведение in vivo моделей ожирения

4.1.2.1 Интегральные показатели

4.1.2.2 Оценка поведенческих реакций

4.1.2.3 Морфологическое исследование печени

4.1.2.4 Результаты определения метаболомных маркеров

4.1.3 Воспроизведение in vivo моделей метаболического синдрома на различных высокоуглеводных рационах у мышей и крыс

4.1.3.1 Интегральные показатели

4.1.3.2 Результаты оценки поведенческих реакций

4.1.3.3 Определение показателей артериального давления

4.1.3.4 Результаты определения биохимических маркеров

4.1.4 Воспроизведение in vivo моделей метаболического синдрома у мышей и крыс различного пола и линий

4.1.4.1 Интегральные показатели

4.1.4.2 Результаты оценки поведенческих реакций

4.1.4.3 Результаты определения биохимических маркеров

4.1.5 Воспроизведение in vivo моделей В-витаминной и цинковой

недостаточности у различных линий крыс и мышей

4.1.5.1 Оценка интегральных показателей

4.1.5.2 Результаты определения показателей витаминной и минеральной обеспеченности

4.1.5.3 Результаты определения метаболомных маркеров

4.1.6 Сводные результаты влияния различных рационов на

полнотранскриптомный профиль печени мышей и крыс разных линий

4.1.6.1 Результаты влияния высокожирового высокофруктозного рациона (ВУВЖР) на полнотранскриптомный профиль печени самцов и самок мышей и крыс разных линий

4.1.6.2 Результаты влияния высокофруктозного рациона на полнотранскриптомный

профиль печени мышей линии C57Black/6J и крыс линии Wistar

4.2. Эксперименты, связанные с in vivo воспроизведением функциональных

нарушений моноаминовых систем

4.2.1 Результаты исследования поведенческих и интегральных показателей неполовозрелых крыс линии DAT-KO

4.2.2 Исследование влияния рациона с избытком жиров и фруктозы на крыс линии DAT-KO

4.2.3 Результаты исследования мышей линии TAAR1-KO с метаболической нагрузкой фруктозой

4.2.4 Результаты исследования мышей линии TAAR5-KO с метаболической нагрузкой фруктозой

4.2.5 Результаты исследования поведенческих особенностей крыс TAAR9-KO

4.2.6 Результаты исследования крыс нокаутной линии TAAR9-KO с метаболической нагрузкой фруктозой

4.2.7 Исследование влияния тирамина на поведенческие показатели крыс Wistar

4.2.8 Исследование влияния октопамина на поведенческие показатели крыс Wistar

4.2.9 Исследование влияния в-аланина на поведенческие показатели крыс Wistar

4.2.10 Исследование влияния различных аминокислот (предшественников следовых аминов) на локомоторную активность крыс и мышей различных линий

5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7 ВЫВОДЫ

Список публикаций по теме диссертации

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1. Аннотированный перечень выявленных маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поведенческие и метаболические нарушения, опосредованные дофаминовыми системами, следовыми аминами и их рецепторами»

1 ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Дисфункции моноаминовых нейромедиаторных систем приводят к серьезным нарушениям поведения, когнитивным, метаболическим и другим патологическим состояниям (Хухо Ф. c соавт., 1990; Раевский К.С. с соавт., 1996). Одними из наиболее важных регуляторов сложных форм поведенческих нарушений являются дофаминовые системы, следовые амины и их рецепторы (Колотилова О.И. с соавт, 2014; Berry M.D. et al., 2004; Kortekaas R. et al., 2004; Beaulieu J.-M. et al., 2014; Gainetdinov R.R. et al., 2018). Еще в середине прошлого века было доказано, что дофамин играет ключевую роль в передаче нервных импульсов в головном мозге (Beaulieu J.-M. et al., 2011), регуляции двигательных нейронов (Harrington K.A. et al., 1996), функционирования системы вознаграждения (Berridge K.C. et al., 2008), пространственной памяти (Luciana M. et al., 1998), мотивации (Salamone J.D. et al., 2012), возбуждении (Andretic R. et al., 2005; Zion I.Z.B. et al., 2006), половом поведении (Krüger T.H.C. et al., 2005) и др. Однако, это влияние показано не только в классических физиологических реакциях, связанных, например, с локомоторной активностью, но и пищевом поведении, а также участии в регуляции различных метаболических реакций. Одной из основных причин таких дисфункций является нарушение обратного захвата дофамина в синаптической щели, за который отвечает переносчик дофамина DAT (Gainetdinov R.R., 2008).

За последние 20 лет, с открытием нового семейства рецепторов TAARs (Lindemann L. et al., 2005, 2008), была изучена и доказана важная роль следовых аминов в регуляции работы дофаминовых систем, связи с функциональными нарушениями моноаминовых систем и метаболическими дисфункциями, включая такие патологические состояния как, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), большое депрессивное расстройство (БДР), болезнь Паркинсона, шизофрения, нарушение функции памяти и пространственной ориентации, ожирение, метаболический синдром и др. (Gainetdinov R.R. et al., 2018).

Следовые амины (СА) образуются в организме в результате декарбоксилирования всех аминокислот, являясь также метаболитами эндогенных моноаминовых нейромедиаторов. СА вместе с рецепторами представляют собой систему следовых аминов, которая оказывает влияние на дофаминовые и другие системы организма, регулируя развитие различных нейродегенеративных процессов и метаболических нарушений, включая передачу сигналов, нейрогенез, энергетический обмен и другие физиологические процессы (Berry M.D. et al., 2007; Gainetdinov R.R. et al., 2018).

Функциональные нарушения работы моноаминовых систем достаточно часто выявляются в клинической практике совместно с метаболическими дисфункциями (ожирение, метаболический синдром, диабет 2-го типа и др.) (Rada P. et al., 2005; Donohue J.M. et al., 2007;

Espinoza S. et al. 2015; Wang Y. et al., 2020; §ahin i.O. et al., 2021). Многие из этих патологических состояний являются причиной инвалидизации больных и приводят к высоким показателям смертности.

Ежегодно в мире детектируется увеличение вновь выявленных случаев метаболических дисфункций (Тутельян В.А., 2020). В индустриальных странах доля случаев метаболического синдрома (МС) среди лиц старше 30 лет достигает 20%, в США - 34% (44% среди людей старше 50 лет), в России - около 20% (Фонсека В., 2011; Тутельян В.А., 2020). Высокий уровень распространенности метаболических нарушений делает необходимым разработку новых эффективных методов диагностики, профилактики и лечения МС.

Образ жизни современных людей, низкая физическая активность, высокая стрессовая нагрузка, нарушения пищевого поведения и дисбалансы пищевого рациона, например, повышенное содержание в пище простых сахаров, насыщенных жиров, недостаток витаминов, макро- и микроэлементов, являются основной причиной роста вышеуказанных патологических состояний во всем мире (Фонсека В., 2011; Бекетова Н.А. с соавт., 2012; Fratoni V. et al., 2015; Тутельян В.А., 2020).

Возрастание стрессовых нагрузок и развитие сопутствующих патологических состояний часто приводят к нарушениям пищевого поведения (Ferragud A. et al., 2017), которые характеризуются не только избыточным потреблением простых углеводов, приводящим к постепенному развитию инсулиновой резистентности, но и функциональным нарушениям дофаминовых и других нейромедиаторных систем (Фонсека В., 2011).

Отдельно необходимо отметить важность генетической составляющей в развитии комплекса патологических состояний, связанных с нарушением образом жизни, неправильного питания и т.п. (Тутельян В.А., 2020). Генетическая предрасположенность часто способствует быстрому развитию вышеуказанных заболеваний. При этом, ее непосредственным следствием являются различные поведенческие и метаболические изменения у больного. Поиск и выявление «генов предрасположенности» (ГП), составляющих «генные сети», определяющие развитие вышеуказанных патологических процессов, входит в круг актуальных научных задач, решаемых с помощью предиктивной персонифицированной медициной. Транскриптомный профиль ГП, в свою очередь, формирует клиническую картину патологии и позволяет более детально изучить механизмы ее развития.

При проведении клинических исследований маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций возникает ряд проблем и ограничений -крайне высокая генетическая гетерогенность популяции больных, затрудняющая формирование основных и контрольных групп, недоступность или ограниченная доступность ряда биологических образцов, а также и различные проблемы этического характера. В связи с этим,

большое значение приобретает проведение всесторонних (в том числе физиологических) исследований на in vivo моделях вышеуказанных заболеваний с анализом полученных результатов современными поведенческими, транскриптомными и метаболомными методами (Dushkin V.A. et al., 1979; Каркищенко В.Н. c соавт., 2012). При этом, влияние генетического фактора на развитие вызванного рационом патологического состояния может быть смоделировано путём использования как различных инбредных/аутбредных линий и межлинейных гибридов, так и нокаутных по изучаемому гену лабораторных животных.

Результатом таких исследований может стать выявление новых поведенческих, биохимических и других постгеномных маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций, с дальнейшей перспективой переноса выявленных молекулярных маркеров в доклиническую и клиническую практику этих заболеваний, включая дифференциальную диагностику заболевания и его превентивную терапию.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время накоплен большой объем научной информации, связанной с влиянием дофаминовых систем на поведенческие и метаболические нарушения, который позволил приоткрыть часть механизмов развития вышеуказанных патологических состояний, включая взаимодействие с системами вознаграждения, рецепцию дофаминового сигнала, регуляцию настроения, метаболические изменения и др. (Раевский К.С. c соавт., 1996; Колотилова О.И. c соавт., 2014; Geracitano R. еt al., 2006; Gainetdinov R.R., 2008; Wang Y. et al., 2012). Показана связь системы следовых аминов с дофаминовыми и другими моноаминовыми системами мозга, однако данные исследования начали активно развиваться лишь в последние 20 лет, что связано с открытием первого рецептора следовых аминов TAAR1 (Borowsky B., 2001; Gainetdinov R.R. et al., 2018).

С другой стороны, многие биологические механизмы влияния моноаминовых систем на поведенческие и метаболические нарушения на сегодняшний день неизвестны или изучены не достаточно (Тутельян В.А., 2020; Gainetdinov R.R. et al., 2018). В связи с этим на первый план выходит поиск новых моделей поведенческих и метаболических нарушений, связанных с дофаминовыми системами, следовыми аминами и их рецепторами. Одним из подходов является использование линейных, нокаутных лабораторных животных и их гибридов с анализом максимально широкого спектра биомаркеров с использованием современных геномных и постгеномных (транскриптомных, метаболомных и поведенческих) методов исследования. При этом влияние генетического фактора на развитие патологического процесса может быть смоделировано путём использования нокаутных по выбранным генам лабораторных животных, а также инбредных и аутбредных линий, межлинейных гибридов, включая гибриды F1 и

«сложные» гибриды второго поколения (тетрагибриды) (Kryshkina V.P. et al., 1972; Chen C.S. et al., 1973; Dushkin V.A. et al., 1979).

Цель исследования. Выявить и охарактеризовать новые постгеномные маркеры поведенческих и метаболических нарушений, опосредованных дофаминовыми системами, следовыми аминами и их рецепторами, с использованием диет-индуцированных и нокаутных in vivo моделей функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций.

Задачи исследования:

1. Изучить связь диет-индуцированных и/или генетически опосредованных функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций (гиперактивность, нарушения пространственно-поисковой ориентации, рабочей и долгосрочной памяти, депрессивно-подобные и тревожные состояния, гиперлипидемия, ожирение, метаболический синдром, гипоэлементоз (Zn), гиповитаминоз, связанный с недостатком витаминов группы B) на различных in vivo моделях крыс и мышей с использованием различных поведенческих тестов (ОП, ПКЛ, УРПИ, УРАИ, Водный лабиринт Морриса, микроструктура груминга и др.).

2. Провести сравнительную оценку физиологических, интегральных, биохимических и других постгеномных показателей, полученных от крыс и мышей различных линий, для выявления наиболее значимых постгеномных маркеров вышеуказанных патологических состояний.

3. Выявить новые биохимические маркеры регуляции метаболических процессов и поведенческих изменений, вызванных вышеуказанными функциональными нарушениями моноаминовых систем и метаболическими дисфункциями.

4. Изучить полнотранскриптомный профиль генов ткани печени мышей и крыс различных линий с диет-индуцированными и генетически опосредованными метаболическими нарушениями для поиска новых молекулярно-генетических мишеней метаболических дисфункций и функциональных нарушений моноаминовых систем с использованием метода полнотранскриптомного профилирования на ДНК-микрочипах.

5. Разработать новую in vivo модель ожирения на основе «сложного» гибрида второго поколения - тетрагибрида мышей DBCB.

6. Создать аннотированный перечень выявленных маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций.

Научная новизна исследования. В ходе лонгитюдных экспериментов выявлены и охарактеризованы новые постгеномные маркеры функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций (гиперактивность, нарушения пространственной ориентации, поисковой активности, краткосрочной и долгосрочной памяти, тревожные состояния, гиперлипидемия, метаболический синдром, ожирение, цинковый гипоэлементоз и гиповитаминоз витаминов группы B), связанные с дофаминовыми системами, рецепторами следовых аминов и показана их регуляторная роль в развитии вышеуказанных форм патологии.

Впервые проведены поведенческие и метаболомные исследования на нескольких нокаутных линиях крыс и мышей (мыши TAAR1-KO, TAAR5-KO и крысы TAAR9-KO и DAT-KO) с генетическими дефектами рецепторов семейства TAARs и транспортера дофамина DAT в ответ на рационы с повышенным содержанием легкоусвояемых углеводов, жиров и их сочетаний.

Обнаружено, что соотношение в рационе жиров и углеводов по-разному влияет на уровни тревожности мышей и крыс: избыток жиров и углеводов в рационе снижает уровень тревожности у крыс, а жиров в сочетании с фруктозой - повышает у мышей.

Впервые, путём скрещивания 4-х различных инбредных линий мышей (DBA/2J, BALB/c, CBA/lac и C57Black/6J), был получен «сложный» гибрид второго поколения (F2) мышей (тетрагибрид DBCB), который показал себя перспективной in vivo моделью для воспроизведения не только ожирения и других метаболических дисфункций, но и поведенческих нарушений.

Создан алгоритм обработки данных полнотранскриптомного профилирования ткани печени крыс и мышей различных линий, с помощью которого для рациона с избыточным количеством жиров и фруктозы, выявлена дифференциальная экспрессия 5 общих для них генов ткани печени: Tat (трансаминирование тирозина), Plekhfl (апоптоз), Atplbl (ионный гомеостаз), Chka (липидный обмен) и Vnn1 (клеточная адаптация к стрессу), а для рациона с избытком фруктозы - 2 общих для обоих видов грызунов гена ткани печени: Irf1 (процессы регуляции клеточного цикла) и Timp2 (ингибирование коллагенолитической активности) вне зависимости от вида, линии и пола грызунов. Показано, что увеличение уровня дофамина в стриатуме мозга крыс нокаутной линии DAT-KO положительно влияет на функцию краткосрочной (рабочей) памяти.

Для выявления депрессивно-подобных состояний у грызунов предложен и охарактеризован коэффициент депрессии (КД), определяемый как отношение общего затраченного на груминг времени (ОВГ) к латентности начала груминга (ЛГ). Средние значения КД у мышей нокаутной линии TAAR1-KO снижались в сравнении с контрольной группой, а для мышей TAAR5-KO, наоборот, повышались. Впервые было показано, что нокаут гена, кодирующего рецептор TAAR9, увеличивает поисковую активность (повышенный норковый рефлекс), улучшает рабочую память

(пространственную ориентацию), ухудшает долгосрочную память и влияет на процессы терморегуляции крыс нокаутной линии TAAR9-KO.

Показано, что показатель коэффициента де Ритиса (соотношение активности АСТ/АЛТ) может являться диагностическим маркером катаболических и анаболических процессов, влияющих на развитие функциональных нарушений моноаминовых систем: при увеличении значения коэффициента - скорость катаболизма повышается, и наоборот. Обнаружена связь аминотрансфераз АСТ, АЛТ и ТАТ с дофаминовыми системами посредством их важной регуляторной роли в обменных процессах, связанных с потреблением высококалорийных рационов. Выявлено, что тирозинаминотрансфераза (TAT) играет важную роль в метаболизме тирозина по недофаминовому пути, что связано с дофамин-опосредованной регуляцией потребления высококалорийных рационов с избытком жиров и углеводов, приводящих к запасанию излишних калорий посредством увеличения активности фермента TAT в печени.

Впервые было показано, что интраназальное введение следовых аминов (метаболитов тирозина) тирамина снижает, а октопамина - повышает уровень тревожности крыс. Способ введения (с рационом или интраназально) аминокислот глицина и триптофана, обладающих нейромедиаторной функцией и их предшественников, по-разному влияет на показатели локомоторной активности крыс линии Wistar.

Составлен аннотированный перечень выявленных постгеномных маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций для использования в дифференциальной диагностике вышеуказанных форм патологии в доклинических исследованиях (Приложение 1).

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетически опосредованное увеличение концентрации внеклеточного дофамина в мозгу крыс нокаутной линии DAT-KO положительно влияет на функцию рабочей памяти и приводит к преобладанию катаболических процессов над анаболическими вне зависимости от уровня локомоторной активности.

2. Соотношение активности аминотрансфераз АСТ и АЛТ (АСТ/АЛТ) в крови и уровень экспрессии гена TAT в печени являются маркерами развития функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций.

3. Избыточные количества жиров и углеводов в рационе мышей повышают уровень их тревожности, но снижают его у крыс, что обусловлено большей метаболической (энергетической) зависимостью мышей от количества потребляемых углеводов.

4. Нокаут генов, кодирующих рецепторы следовых аминов, приводит к поведенческим и

метаболическим изменениям у крыс и мышей: TAAR1 - депрессивно-подобные изменения поведения, TAAR5 - снижение показателей тревожности и TAAR9 - увеличение поисковой активности, когнитивные изменения и активация процессов терморегуляции.

5. Способ введения (интраназальный или в составе рациона) следовых аминов и аминокислот по-разному влияет на показатели локомоторной активности и тревожности крыс.

6. Полученный тетрагибрид мышей DBCB является новой in vivo моделью функциональных нарушений моноаминовых систем (тревожные состояния) и метаболических дисфункций (ожирение).

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате лонгитюдных экспериментальных исследований был изучен широкий ряд поведенческих, интегральных, биохимических и морфологических маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций. Полученные данные позволили выявить новые маркеры функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций, что позволит более детально изучить механизмы развития вышеуказанных патологических состояний. Разработана система in vivo моделирования функциональных нарушений моноаминовых систем (гиперактивность, нарушения пространственно-поисковой ориентации, краткосрочной и долгосрочной памяти, депрессия, тревожные состояния) и метаболических дисфункций (дислипидемии, метаболический синдром, алиментарное ожирение и др.), включающая выбор биологической модели (вида, линии, пола лабораторных животных), постгеномных маркеров, связанных с регуляцией ключевых звеньев метаболизма при развитии вышеуказанных патологических процессов, вызванных функциональными нарушениями дофаминовых систем и системы следовых аминов, а также метаболическими дисфункциями, методы неинвазивной оценки пищевого поведения, включая современные методы изучения поведенческих реакций, алгоритм анализа и комплексной интерпретации получаемых данных. Выявленные информативные постгеномные маркеры функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций после их клинической валидации могут быть использованы для контроля эффективности применяемой персонифицированной терапии больных вышеуказанными формами патологических состояний, диагностики и прогноза течения патологического процесса, что позволит достичь значительного положительного эффекта за счет снижения инвалидизации больных и сокращения времени пребывания в стационаре.

В результате проведенных экспериментальных исследований был изучен широкий ряд поведенческих, интегральных, биохимических и морфологических маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций. Полученные данные позволили выявить новые маркеры функциональных нарушений моноаминовых систем и

метаболических дисфункций, что позволит более детально изучить механизмы развития вышеуказанных патологических состояний.

Показана важная роль внеклеточного дофамина в стриатуме мозга в регуляции функции рабочей памяти и соотношения катаболических и анаболических реакций для мышей и крыс различных линий. Выявлены изменения в экспрессии генов, общих для обоих видов грызунов, получавших высокоуглеводный высокожировой и высокофруктозный рационы вне зависимости от пола, линии, вида грызунов и охарактеризованы новые показатели микроструктуры груминга (коэффициент депрессии и др.). Выявлены поведенческие особенности крыс и мышей нокаутных линий TAAR1-KO, TAAR5-KO и TAAR9-KO, связанные с когнитивными функциями, пространственной ориентацией, депрессивно-подобными и тревожными состояниями и процессами терморегуляции. Показана важная регуляторная роль аминотрансфераз АСТ, АЛТ и их соотношения (коэффициент де Ритиса) в развитии функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций.

Аннотированный перечень постгеномных маркеров может быть использован в будущем для оценки эффективности доклинических исследований лекарственных средств, связанных с функциональными нарушениями моноаминовых систем и метаболическими дисфункциями, а в дальнейшем - для дифференциальной диагностики, прогноза и персонализации больных вышеуказанными формами патологии в клинике.

Методология и методы исследования. Методологическая база работы была построена на комплексном подходе для определения физиологических, биохимических, транскриптомных, интегральных, гистологических и иммунологических маркеров функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций. Для выполнения поставленных задач и целей были использованы современные поведенческие, биохимические, молекулярно-генетические (полнотранскриптомное профилирование на ДНК-микрочипах, количественная ПЦР в реальном времени) и другие высокотехнологичные методы анализа. Проведен большой объем селекционной работы с лабораторными (включая нокаутные) линиями и гибридами грызунов (мышей и крыс).

Результаты полнотранскриптомного профилирования были проанализированы с использованием биоинформатических методов в среде «Я» (программа «R-Studю»).

Анализ полученных результатов и их обобщение проведены с применением валидных для решения поставленных задач методов математической статистики.

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность полученных результатов, научных положений и выводов была обоснована применением общепринятых физиологических,

биохимических, статистических, биоинформатических и других научных методов исследования, подтвержденным здоровьем лабораторных животных, высоким качеством реактивов, достаточным для получения статистически значимых результатов объемом выборок, включавших в себя 12 линий и 2 гибрида мышей и крыс: 300 крыс-самок и 250 самцов (крысы нокаутных линий DAT-KO и TAAR9-KO, крысы мутантной линии Zucker-LeprFjA, крысы инбредной линии Dark Agouti, крысы аутбредной линии Wistar и крысы гибриды F1 Wistar x Dark Agouti) и 150 мышей-самцов и 250 мышей-самок (мыши нокаутных линий TAAR1-KO и TAAR5-KO, мыши мутантной линии db/db, мыши инбредных линий DBA/2J, BALB/c, CBA/lac и C57Black/6J, мыши аутбредной линии ICR-1 (CD-1), мыши тетрагибриды DBCB).

Все полученные в ходе работы результаты были подтверждены результатами статистического и биоинформатического анализа.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на 23-й Международной конференции «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 мая 2016 г); XVI Всероссийском конгрессе нутрициологов и диетологов с международным участием, посвященный 100-летию со дня рождения основателя отечественной нутрициологии А.А. Покровского «Фундаментальные и прикладные аспекты нутрициологии и диетологии. Качество пищи» (Москва, 2-4 июня 2016 г); Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2016» (Санкт-Петербург, 15-16 ноября 2016 г); Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты гематологии и гепатологии» (Москва, 1-2 декабря 2016 г); 24-й Международной конференции ISBC «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 мая 2017 г.); XI Международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине" (Санкт-Петербург, 15 ноября 2016 г); Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы нутрициологии, биотехнологии и безопасности пищи» (Москва, 12-13 октября 2017 г); Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2017» (Санкт-Петербург, 6-7 декабря 2017 г); 25-й Международной конференции ISBC «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 мая 2018 г); 26-й Международной конференции ISBC «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 мая 2019 г.); Всероссийской конференции «Основы здорового питания и пути профилактики алиментарно-зависимых заболеваний. Сборник материалов школы молодых ученых» (Москва, 2019 г); II Всероссийской научно-практической конференции «Питание и здоровье» (Екатеринбург, 2019 г); 27-й Международной конференции «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 сентября 2020 г.); Конференции с международным участием "Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине", СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 3 декабря 2020 г); 28-й Международной конференции ISBC «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 16-19 мая 2021 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 54 печатных работы, в том числе 33 статьи в ведущих научных журналах, входящих в перечень рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации (из них 30 статей в международных базах данных Scopus/Web of Science), 1 монография и 1 методическое пособие.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль на всех этапах работы, включая постановку целей и задач в рамках работы по моделированию различных функциональных нарушений моноаминовых систем и метаболических дисфункций in vivo, разработка дизайна экспериментов, формулировка целей и задач экспериментальных исследований, проведение комплекса поведенческих и молекулярно-генетических тестов, выбор и приготовление экспериментальных рационов, селекционная работа с лабораторными животными по созданию простых (F1) и сложных (тетрагибридов F2) гибридов мышей и крыс, анализ и интерпретация полученных результатов. Более 75% представленных экспериментальных данных получены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит следующие разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследований», «Обсуждение результатов», «Заключение», «Выводы», «Список сокращений» и «Список литературы», включающий 486 источников, из них 50 отечественных и 436 на английском языке. Диссертация изложена на 364 страницах, иллюстрирована 72 таблицами и 88 рисунками.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Апрятин Сергей Алексеевич, 2022 год

Список литературы

1. Апрятин С.А., Карпенко М.Н., Муружева З.М., Большакова М.В., Клименко В.М. Нейродегенеративные и метаболические нарушения, опосредованные следовыми аминами и их рецепторами // Медицинский академический журнал.- 2020.- Т.20, №1.-С. 9-22.

2. Апрятин С.А., Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Ригер Н.А., Евстратова В.С., Трусов Н.В., Сото С.Х., Мжельская К.В., Шумакова А.А., Коденцова В.М., Гмошинский И.В. Влияние В-витаминного дефицита на биохимические, иммунологические показатели и микроэлементный статус крыс и мышей различных линий // Вопросы питания.-2018.- Т.87, №4.- С.14-24.

3. Апрятин С.А., Вржесинская А.О., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Кудан П.В., Евстратова А.Д., Коденцова В.М., Гмошинский И.В. Показатели обеспеченности витаминами при экспериментальной алиментарной гиперлипидемии у грызунов // Вопросы питания.- 2017.- Т. 86, №1.- С.6-16.

4. Апрятин С.А., Мжельская К.В., Балакина А.С., Сото С.Х., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Коденцова В.М., Гмошинский И.В. Линейные и гендерные различия в биохимических показателях и показателях обеспеченности жирорастворимыми витаминами у крыс на in vivo модели метаболического синдрома // Вопросы питания. -2018.- Т.87, № 1.- С. 51-62.

5. Апрятин С.А., Мжельская К.В., Трусов Н.В., Балакина А.С., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б. Биохимические и морфологические показатели инбредных/аутбредных линий и тетрагибрида DBCB мышей в высокосахарозной in vivo модели метаболического синдрома // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2018.- Т. 166, № 1.- С.96-101.

6. Апрятин С.А., Мжельская К.В., Трусов Н.В., Балакина А.С., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Коденцова В.М., Гмошинский И.В. Сравнительная оценка витаминного статуса и биохимических маркеров развития метаболического синдрома на моделях грызунов, получающих рационы с высокими квотами различных легкоусвояемых углеводов // Вопросы питания.- 2017.- Т.86, №6.- С.42-55.

7. Апрятин С.А., Мжельская К.В., Трусов Н.В., Балакина А.С., Кулакова С.Н., Сото Х.С., Макаренко М.А., Ригер Н.А., Тутельян В.А. Сравнительная характеристика in vivo моделей гиперлипидемии у крыс линии Вистар и мышей линии C57B1/6 // Вопросы питания.- 2016.- Т. 85, № 6.- С. 14-23.

8. Апрятин С.А., Сидорова Ю.С., Трусов Н.В., Мжельская К.В., Балакина А.С., Гмошинский И.В., Мазо В.К., Тутельян В.А. Характеристика показателей нейромоторики, тревожности и когнитивной функции на in vivo модели алиментарной гиперлипидемии и ожирения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2017.- Т.163.- №1.- С. 46-51.

9. Апрятин С.А., Трусов Н.В., Горбачев А.Ю., Наумов В.А., Балакина А.С., Мжельская К.В., Гмошинский И.В. Сравнительный анализ полнотранскриптомного профиля печени крыс Wistar, получавших рационы с различным содержанием жира, фруктозы и холестерина // Биохимия.- 2019.- Т.84, № 9.- С. 1344-1358.

10. Апрятин С.А., Трусов Н.В., Горбачев А.Ю., Наумов В.А., Мжельская К.В., Балакина А.С., Гмошинский И.В. Полнотранскриптомное профилирование печени мышей C57Black/6J, получавших рационы c избытком жира, фруктозы и холестерина // Генетика.- 2019.- Т.55, № 4.- С. 369-382.

11. Апрятин С.А., Шипелин В.А., Сидорова Ю.С., Петров Н.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б. Межвидовые различия поведенческих реакций и нейромоторики лабораторных грызунов, получающих рационы с легкоусвояемыми углеводами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2018.- Т.165.- №1.- С.9-14.

12. Апрятин С.А., Шипелин В.А., Трусов Н.В., Мжельская К.В., Кирбаева Н.В., Сото Х.С., Ригер Н.А., Гмошинский И.В. Влияние кверцетина на метаболизм и поведенческие реакции мышей с нормальной и нарушенной рецепцией лептина // Известия Российской академии наук. Серия биологическая.- 2020.- № 4.- С. 411-422.

13. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Кошелева О.В., Гусева Г.В., Трусов Н.В. Влияние содержания жира в рационе на обеспеченность крыс витаминами // Вопросы питания. - 2012. - Т.81, № 3. - С. 52-57.

14. Беляков Н.А., Мазуров В.И. Ожирение. - С-Пб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003.

- Цитата С.5.

15. Беляков Н.А., Мазуров В.И. Ожирение. - С-Пб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003.

- 520 с.

16. Гмошинский И.В., Апрятин С.А., Никитюк Д.Б. Роль эпигенетических эффектов и экспрессии регуляторных микроРНК в регуляции массы тела у млекопитающих // Успехи физиологических наук.- 2019.- Т.50, № 1.- С. 45-57.

17. Гмошинский И.В., Апрятин С.А., Шарафетдинов Х.Х., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Роль транскриптомики в исследовании патогенетических механизмов алиментарного ожирения в клинике и эксперименте // Вестник РАМН.- 2018.- Т.73, № 3.- С.172-180.

18. Гмошинский И.В., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Никитюк Д.Б. Нейромедиаторы и нейропептиды - биомаркеры метаболических нарушений при ожирении // Проблемы эндокринологии.- 2018.- Т.64, № 4.- С. 258-269.

19. Журавский А.А., Комиссаров И.В., Стрюченко К.В., Тихонов В.Н. Влияние спермина и глицина на вызванные локальной ишемией мозга нарушения условнорефлекторных навыков у крыс // Архив клин. эксп. мед. - 2002. - Т.11, № 3. - С. 303-310.

20. Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Казакова Л.Х., Алимкина О.В., Касинская Н.В. Методики изучения физиологических функций лабораторных животных для доклинических исследований в спортивной медицине // Биомедицина. - 2012. - № 4. - C. 15-21.

21. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Сокольников А.А. Эффективность разных доз витаминов для коррекции полигиповитаминоза у крыс // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2014. - Т.157, № 5. - С.626-629.

22. Колотилова О.И., Коренюк И.И., Хусаинов Д.Р., Черетаев И.В. Дофаминергическая система мозга // Вестник Брянского государственного университета. - 2014. - Т.77, №4. - С. 97-106.

23. Кривошапкина З.Н. Биохимический спектр сыворотки крови как отражение адаптивных метаболических процессов у жителей высоких широт (на примере Якутии): дис. ... канд. биол. наук / З.Н.Кривошапкина. - Якутск, 2010. - 125 с.

24. Кривошапкина З.Н. Взаимосвязь активности трансаминаз с дислипидемией у жителей Якутии / З.Н. Кривошапкина, Г.Е. Миронова // Академический журнал Западной Сибири. - 2011. - № 2. - С.27.

25. Лапик И.А., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г. и др. Современные тенденции развития нутригеномики ожирения // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85, № 6. - С. 6-13.

26. Манасян А.Л., Апрятин С.А., Муртазина Р.З., Клименко В.М. Поведенческие особенности самок крыс нокаутной линии TAAR9-KO // Материалы конференции с международным участием «Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине», СЗГМУ им. И.И. Мечникова.- Санкт-Петербург.- 3 декабря 2020 г.- C.4-10.

27. Мжельская К.В., Шипелин В.А., Апрятин С.А., Сото С.Х., Шумакова А.А., Евстратова В.С., Кирбаева Н.В., Трусов Н.В., Гмошинский И.В. Влияние рациона с избытком жиров и углеводов на нейромоторную функцию, когнитивные, интегральные и биохимические показатели крыс и мышей различных линий // Российский Физиологический журнал им. И.М. Сеченова.- 2018.- Т.104, № 4.- С.452-465.

28. Панин Л.Е. Системные представления о гомеостазе / Л.Е. Панин // Бюллетень СО

РАМН. - 2007. - Т.127, № 5. - С. 10-16.

29. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.08.2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

30. Раевский К.С., Сотникова Т.Д., Гайнетдинов Р.Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т. 27, № 4. - С. 3-29.

31. Редькина А.В., Лоскутова Л.В., Замощина Т.А. Влияние агонистов и антагонистов ГАМКа рецепторов на формирование латентного торможения у крыс с разными уровнями тревожности // Бюлл. сибирской медицины. - 2012. - № 1. - С.66-71.

32. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. - М.: МЕДМ54 пресс-информ, 2007. - 224 с.: ил. ISBN 5-98322-253-8.

33. Рослый И.М. Биохимические показатели в медицине и биологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2015. - 616 с.

34. Рослый И.М. Еще раз о питании: уроки биохимии. - М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2020. - 99 с.

35. Рослый И.М., Абрамов С.В. Принципы оценки энзимологических показателей крови в инфекционной патологии // Инфекционные болезни. - 2003. - Т.1, №1. - С.58-63.

36. Сашков В.А., Сельверова Н.Б., Моренков Э.Д., Ермакова И.В. Уровень нейроактивных стероидов в мозге и половые особенности формирования и угашения условного рефлекса у крыс // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2012.-Т.98, № 2. - С. 152-160.

37. Спиричев В.Б., Коденцова В.М., Вржесинская О.А. и др. Методы оценки витаминной обеспеченности населения: Учебно-методическое пособие. - М.: ПКЦ Альтекс, 2001. - 68 с.

38. Трошина И.А., Петров И.М., Гагина Т.А., Медведева И.В., Малеев В.В. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением // Бюлл. сибирской медицины. - 2007. - Т. 6, №1. - С.97-104.

39. Трусов Н.В., Апрятин С.А., Тимонин А.Н., Шипелин В.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б. Сравнительная оценка влияния ресвератрола и карнитина на полнотранскриптомный профиль ткани печени мышей с различной предрасположенностью к развитию алиментарного ожирения // Вестн. Том. гос. ун-та. Биология.- 2021.- №. -54.- С. 83-115.

40. Трусов Н.В., Апрятин С. А., Шипелин В. А., Гмошинский И.В. Полнотранскриптомный анализ экспрессии генов печени мышей в сравнительном исследовании

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

эффективности кверцетина на двух моделях ожирения // Проблемы эндокринологии.-2020.- T. 29, № 66 (5).- C.31-47.

Трусов Н.В., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Шумакова А.А., Гмошинский И.В., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Влияние добавок карнитина, ресвератрола и ароматических аминокислот к рациону с избытком жира и фруктозы на экспрессию генов в печени крыс: полнотранскриптомное исследование // Генетика.- 2021.- Т.57.-№ 10.- С. 1141-1157.

Трусов Н.В., Семин М.О., Шипелин В. А., Апрятин С. А., Гмошинский И.В. Экспрессия генов в печени крыс, получавших с рационом комплекс ресвератрола и L-карнитина, в норме и при ожирении // Вопросы питания.- 2021.- Т. 90, №5 (537).- С.25-37. Тутельян В.А. Нутрициология и клиническая диетология / В.А. Тутельян В.А., Д.Б. Никитюк. - М.: Геотар-Медиа, 2020. - 652 с.

Фонсека В. Метаболический синдром. - М.: Практика, 2011. - 272 с.

Фонсека В. Метаболический синдром. - М.: Практика: Цитата, 2011. - C.19.

Хаитов Р.М. Иммунология. - М.: Геотар-Медиа, 2009. - 311 с.

Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы / Ф. Хухо. - М.: Мир, 1990. - 384 с.

Шарманов Т.Ш. Питание и иммунитет // Вопросы питания. -1982.- №5. - С.3-12.

Шумакова А.А., Апрятин С.А., Шипелин В.А., Ефимова Е.В., Фесенко З.С.,

Гмошинский И.В. Влияние нокаута гена DAT на обмен эссенциальных и токсичных

микроэлементов у крыс // Вопросы питания.- 2020.- Т. 89, № 5.- С.17-27.

Якушина Л.М., Бекетова Н.А., Бендер Е.Д., Харитончик Л.А. Использование методов

ВЭЖХ для определения витаминов в биологических жидкостях и пищевых продуктах

// Вопросы питания. - 1993. - № 1. - С. 43-48.

Abbott C.A., Malik R.A., van Ross E.R., Kulkarni J., Boulton A.J. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 2220-2224.

Abhveninen J., Kahkonen S., Pennanen S. et al. Tryptophan depletion effects on EEG and MEG responses suggest serotonergic modulation of auditory involuntary attention in humans // Neuroimage. - 2002. - Vol. 16. - P. 1052-1061.

Adorjan K. Schulze T.G., Budde M., Heilbronner U., Tessema F., Mekonnen Z., Falkai P. Neurogenetics of schizophrenia: findings from studies based on data sharing and global partnerships // Nervenarzt. - 2021.- Vol. 92, №3.- P. 199-207.

Ahmad W., Mohammed G.I., Al-Eryani D.A., et al. Biogenic amines formation mechanism and determination strategies: future challenges and limitations // Crit Rev Anal Chem. - 2020. - Vol. 50, №6. - P. 485-500.

55. Aleksandrov A.A., Knyazeva V.M., Volnova A.B., et al. Identification of TAAR5 agonist activity of alpha-NETA and its effect on mismatch negativity amplitude in awake rats // Neurotox Res. - 2018. - Vol.34, № 3. - P.442-451.

56. Alnefeesi Y., Tamura J.K., Lui L.M.W., Jawad M.Y., Ceban F., Ling S., Nasri F., Rosenblat J.D., McIntyre R.S., Alnefeesi Y. et al. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1): Potential application in mood disorders: A systematic review // Neurosci Biobehav Rev-2021.- Vol. 131.- P. 192-210.

57. Alsio J., Olszewski P.K., Norback A.H., et al. Dopamine D1 receptor gene expression decreases in the nucleus accumbens upon longterm exposure to palatable food and diff ers depending on diet-induced obesity phenotype in rats // Neuroscience. - 2010. - Vol. 171, № 3. - P. 779-787.

58. Alsiö J., Olszewski P.K., Norbäck A.H., Gunnarsson Z.E.A., Levine A.S., Pickering C., et al. Dopamine D1 receptor gene expression decreases in the nucleus accumbens upon long-term exposure to palatable food and differs depending on diet-induced obesity phenotype in rats // Neuroscience. - 2010. - Vol. 171, № 3. - P. 779-87.

59. Alves M.B., Laureano D.P., Dalle Molle R., et al. Intrauterine growth restriction increases impulsive behavior and is associated with altered dopamine transmission in both medial prefrontal and orbitofrontal cortex in female rats // Physiol Behav. - 2019. - Vol.204. -P.336-346.

60. American Diabetes Association. Economic Costs of Diabetes in the U.S. in 2012 // Diabetes Care. - 2013. - Vol.36. - P.1033-1046.

61. Andre J., Picchioni M., Zhang R., Toulopoulou T.Working memory circuit as a function of increasing age in healthy adolescence: A systematic review and meta-analyses // Neuroimage Clin. - 2015. - Vol.12. - P.940-948.

62. Andretic R., van Swinderen B., Greenspan R.J. Dopaminergic modulation of arousal in Drosophila // Curr Biol. - 2005. - Vol. 15. - P.1165-1175.

63. APA American Psychiatric Association: DSM-5 Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Fact Sheet [Электронный ресурс] // 2017.- Режим доступа: http://www.dsm5.org/Documents/ADHD%20Fact%20Sheet.pdf.

64. Apryatin S.A., Bolshakova M.V., Manasyan A.L., Turkeeva E.K., Klimenko V.M. The de Ritis ratio as a marker of catabolic and anabolic reactions in hyperactivity and obesity // Proceedings of the 27th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference «Stress and behavior», St-Petersburg, 16-19 September 2020.- P. 2425.

65. Apryatin S.A., Efimova E.V., Fesenko Z.S., Shumakova A.A., Gmoshinski I.V. Levels of Dopamine, 5-Hydroxytryptamine and Their Metabolites in the Striatum of Rats of Various Strains Receiving a High-Calorie Diet // Biological communications.- 2021.- Vol. 66, №4.-P. 326-332.

66. Apryatin S.A., Gainetdinov R.R., Klimenko V.M. Intranasal administration of tyramine leads to reduced anxiety in rats // Proceedings of the 28th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference «Stress and behavior», St-Petersburg, 16-19 May 2021.

67. Apryatin S.A., Petrov N.A., Mzhelskaya K.V., Balakina A.S., Trusov N.V. A comparative analysis of anxiety levels for DBCB tetrahybrid, DBA/2J inbreed and CD-1 outbreed mice strains: classic and alternative metabolic syndrome in vivo models // Proceedings of the 24rd Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior" ISBC Conference, St-Petersburg, Russia, May 16-19, 2017.- P.35.

68. Apryatin S.A., Shumakova A.A., Vrzhesinskaya O.A., Leonenko S.N., Kodentsova V.M., Gmoshinski I.V. Alteration of mineral element status of rodents under combined group B vitamin deficiency // Trace Elements and Electrolytes.- 2018.- V.35, № 4.- P.193-195.

69. Apryatin S.A., Trusov N.V., Sidorova Yu.S., Mzhelskaya K.V., Balakina A.S., Mazo V.K., Tutelyan V.A. Characteristics of muscle tone, anxiety and cognitive function on in vivo models of alimentary hyperlipidemia and obesity // Proceedings of the 23rd Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior" ISBC Conference, St-Petersburg, Russia, 2016, May 16-19.-P.17-18.

70. Apryatin S.A., Zhukov I.S., Manasyan A.L., Murtazina R.Z., Khunagov T.A., Lezina A.I., Klimenko V.M. Investigation of a high-fructose diet on physiological, biochemical and morphological parameters of TAAR9-KO female knockout rats // J Evol Biochem Physiol.- №6.- 2021.- P. 1163-1173.

71. Apryatin S.A.,Shipelin V.A., Trusov N.V., Mzhelskaya K.V., Evstratova V.S., Kirbaeva N.V., Soto J.S., Fesenko Z.S., Gainetdinov R.R., Gmoshinski I.V. Comparative analysis of the influence of a high-fat/high-carbohydrate diet on the level of anxiety and neuromotor and cognitive functions in Wistar and DAT-KO rats // Physiological Reports.- 2019.- Vol. 7, № 4.- P. e13987.

72. Arendash G.W., Gordon M.N., Diamond D.M., Austin L.A., Hatcher J.M., Jantzen P., et al. Behavioral assessment of Alzheimer's transgenic mice following long-term ab vaccination: task specificity and correlations between ab deposition and spatial memory // DNA Cell Biol.- 2001.- Vol. 20.- P. 737-44.

73. Artieda J., Pastor M.A., Lacuz F., Obeso J.A. Temporal discrimination is abnormal in

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

Parkinson's disease // Brain.- 1992.- Vol. 115.- P.199-210.

Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium // Nat Genet. - 2000. - Vol.25, №1. - P.25-29. Aston-Jones G. Brain structures and receptors involved in alertness // Sleep Med. - 2005. -Vol.6. - P.S3-S7.

Aurrand-Lions M., Galland F., Bazin H., Zakharyev V. M., Imhof B. A., Naquet P. Vanin-1, a novel GPI-linked perivascular molecule involved in thymus homing // Immunity. - 1996.

- Vol.5. - P. 391-405.

Axelrod J., Saavedra J.M. Octopamine // Nature. - 1977. - Vol. 265, №5594. - P.501-504. Babusyte A., Kotthoff M., Fiedler J., Krautwurst D. Biogenic amines activate blood leukocytes via trace amine-associated receptors TAAR1 and TAAR2 // J Leukoc Biol. -2013. - Vol. 93, №3. - P.387-394.

Balodis I.M., Kober H., Worhunsky P.D., et al. Monetary reward processing in obese individuals with and without binge eating disorder // Biol Psychiatry. - 2013. - Vol.73, №9.

- P.877-886.

Barger G., Dale H.H. Chemical structure and sympathomimetic action of amines // J Physiol.

- 1910. - Vol.41, №1-2. - P.19-59.

Basciano H., FedericoL., AdeliK. Fructose, insulin resistance, and metabolic dyslipidemia // Nutr Metab (Lond). - 2005. - Vol.2, №1. - P.5.

Beaulieu J.-M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors // Pharmacol Rev. - 2011. - Vol.63. - P. 182-217.

Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors // Pharmacol Rev. - 2011. - Vol.63, №1. - P.182-217.

Belov D.R., Efimova E.V., Fesenko Z.S., et al. Putative trace-amine associated receptor 5 (TAAR5) agonist alpha-NETA increases electrocorticogram gamma-rhythm in freely moving rats // Cell Mol Neurobiol. - 2020. - Vol.40, №2. - P.203-213. Bengel D., Murphy D.L., Andrews A.M., Wichems C.H., Feltner D., Heils A., Mossner R., Westphal H., Lesch K.P. Altered brain serotonin homeostasis and locomotor insensitivity to 3, 4- methylenedioxymethamphetamine ("Ecstasy") in serotonin transporter-deficient mice // Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 53. - P.649-655.

Berridge K.C., Kringelbach M.L. Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals // Psychopharmacology. - 2008. - Vol.199. - P.457-480.

Berry M.D. Mammalian central nervous system trace amines. Pharmacologic amphetamines, physiologic neuromodulators // J Neurochem. - 2004. - Vol.90, №2. - P.257-271. Berry M.D. The potential of trace amines and their receptors for treating neurological and

psychiatric diseases // Rev Recent Clin Trials. - 2007. - Vol.2, №1. - P.3-19.

89. Bojanowska E., Ciosek J. Can we selectively reduce appetite forenergy-dense foods? An overview of pharmacological strategiesfor modifi cation food preference behavior // Curr Neuropharmacol. - 2016. - Vol.14, №2. - P.118-142.

90. Borowsky B., Adham N., Jones K.A., et al. Trace amines: identification of a family of mammalian G protein-coupled receptors // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol.98, №16.

- P. 8966-8971.

91. Boulton A. Amines and theories in psychiatry // Lancet. -1974. -Vol.304, №7871.- P.52-53.

92. Bray G.A., Nielsen S.J., Popkin B.M. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity // Am J Clin Nutr. - 2004. - Vol.79, №4. - P.537-43.

93. Brieler J.A., Lustman P.J., Scherrer J.F., et al. Antidepressant medication use and glycaemic control in co-morbid type 2 diabetes and depression // Fam Pract. - 2016. -Vol.33 - P.30-36.

94. Brown R.G., Marsden C.D. Cognitive functions in Parkinson's disease: from description to theory // Trends Neurosci. - 1990. - Vol.13. - P.21-29.

95. Brown R.G., Marsden C.D. Internal versus external cues and the control of attention in Parkinson's disease // Brain. - 1988. - Vol.111. - P.323-45.

96. Brozoski T.J., Brown R.M., Rosvold H.E., Goldman P.S. Cognitive deficit caused by regional depletion of dopamine in prefrontal cortex of rhesus monkey // Science. - 1979. - Vol.205.

- P.929-32.

97. Budde M., Anderson-Schmidt H., Gade K., et al. A longitudinal approach to biological psychiatric research: The PsyCourse study // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2019. - Vol.180, №2. - P.89-102.

98. Buettner R., Parhofer K.G., Woenckhaus M., Wrede C.E, Kunz-Schughart L.A., Scholmerich J., Bollheimer L.C. Defining high-fat-diet rat models: metabolic and molecular effects of different fat types // J.Mol.Endocrinol. - 2006. - Vol. 36. - P. 485-501.

99. Bulut M., Selek S., Gergerlioglu H.S., Savas H.A., Yilmaz H.R., Yuce M., Ekici G. Malondialdehyde levels in adult attention-deficit hyperactivity disorder // J. Psychiatry Neurosci. - 2007. - Vol. 32. - P.435-438.

100. Bunzow J.R., Sonders M.S., Arttamangkul S., et al. Amphetamine, 3,4-methylenedioxymethamphetamine, lysergic acid diethylamide, and metabolites of the catecholamine neurotransmitters are agonists of a rat trace amine receptor // Mol Pharmacol.

- 2001. - Vol.60, №6. - P.1181-1188.

101. Burchett S.A., Hicks T.P. The mysterious trace amines: protean neuromodulators of synaptic transmission in mammalian brain // Prog Neurobiol. - 2006. - Vol.79, №5-6. -

P.223-246.

102. Busch Y., Menke A. Blood-based biomarkers predicting response to antidepressants // J Neural Transm (Vienna). - 2019. - Vol. 126, №1. - P.47-63.

103. Butler A.A., Girardet C., Mavrikaki M., et al. A Life without hunger: the Ups (and Downs) to modulating Melanocortin-3 receptor signaling // Front Neurosci.- 2017.- Vol. 16, №11.- P. 128-137.

104. Cabral A., Lopez Soto E.J., Epelbaum J., Perello M. Is ghrelin synthesized in the central nervous system? // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol.18, №3. - P. 638-656.

105. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T., Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain // Science. - 1958. - Vol.127, №3296. - P.471.

106. Carvalho A.F., Rocha D.Q., McIntyre R.S., Mesquita L.M., Köhler C.A., Hyphantis T.N., et al. Adipokines as emerging depression biomarkers: a systematic review and metaanalysis // J Psychiatr Res. - 2014. - Vol.59. - P.28-37.

107. Castrejón-Tellez V., Rodríguez-Pérez J. M., Pérez-Torres I., Pérez-Hernández N., Cruz-Lagunas A., Guarner-Lans V., Rubio-Ruiz M. E. The effect of resveratrol and quercetin treatment on PPAR mediated uncoupling protein (UCP-) 1, 2, and 3 expression in visceral white adipose tissue from metabolic syndrome rats // Int. J.Mol. Sci. - 2016.- Vol. 17, № 7. - P. 1069.

108. Ceylan M., Sener S., Bayraktar A., Kavutcu M. Changes in oxidative stress and cellular immunity serum markers in attention-deficit/hyperactivity disorder // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2012. - Vol. 66. - P.220-226.

109. Chan J.K.C.T. The Wonderful Colors of the Hematoyxlin-Eosin Stain in Diagnostic Surgical Pathology // Int J SurgPathol.- 2014.- Vol. 22.- №11.- P. 12-32.

110. Charriere G., Cousin B., Arnaud E., et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity // J Biol Chem. 2003. - Vol.278, №11. - P.9850-9855.

111. Chen S., Zhang Q., Dai G., et al. Association of depression with pre-diabetes, undiagnosed diabetes, and previously diagnosed diabetes: a meta-analysis // Endocrine. -2016. - Vol.53. - P.35-46.

112. Chen W., Li N., Chen T., Han Y., Li C., Wang Y., He W., Zhang L., Wan T., Cao X. The lysosome-associated apoptosis-inducing protein containing the pleckstrin homology (PH) and FYVE domains (LAPF), representative of a novel family of PH and FYVE domain-containing proteins, induces caspase-independent apoptosis via the lysosomal-mitochondrial pathway // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P.40985-40995.

113. ChenC. S. Sensitization for audiogenic seizures in two strains of mice and their F1 hybrids // Dev Psychobiol. - 1973. - Vol.4. - P.130-137.

114. Cheung W.W., Mao P. Recent Advances in Obesity: Genetics and Beyond // International Scholarly Research Network Endocrinology.- 2012. - Vol.2012.- P.1-11.

115. Chiellini G., Erba P., Carnicelli V., et al. Distribution of exogenous [125I]-3-iodothyronamine in mouse in vivo: relationship with trace amine-associated receptors // J Endocrinol. - 2012. - Vol.213, №3. - P.223-230.

Choi S-E., Fu T., Seok S. et al. Elevated microRNA-34a in obesity reduces NAD+ levels and SIRT1 activity by VIP directly // J Mol Neurosci. - 2015. - Vol.56, №2. - P.377-387.

116. Chrousos G.P. (Stress and disorders of the stress system // Nat Rev Endocrinol. - 2009.

- Vol.5. - P.374.

117. Cifani C., Micioni Di Bonaventura M.V., Pucci M., et al. Regulation of hypothalamic neuropeptides gene expression in diet induced obesity resistant rats: possible targets for obesity prediction? // Front Neurosci. - 2015. - Vol.9. - P.187.

118. Cisneros I.E., Ghorpade A. Methamphetamine and HIV-1-induced neurotoxicity: role of trace amine associated receptor 1 cAMP signaling in astrocytes // Neuropharmacology. -2014. - Vol.85. - P.499-507.

119. Cloninger C.R. A new conceptual paradigm from genetics and psychobiology for the science of mental health // Australian and New Zealand J. Psychiatry. - 1999. - V. 33, № 2.

- P. 174-186.

120. Collden G., Tschop M.H., Muller T.D. Therapeutic potential of targeting the ghrelin pathway // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol.18, №4. - P.798-827.

121. Cools A.R., Van den Bercken J.H.L., Horstink M.W.I., Van Spaendonck K.P.M., Berger H.J.C. Cognitive and motor shifting aptitude disorder in Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1984. - Vol.47. - P.443-53.

122. Cortez-Pinto H., Machado M.V. Uncoupling proteins and nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. - 2009. - Vol.50, №5. - P.857-860.

123. Cui J., Ding Y., Chen S., et al. Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity // J Clin Invest. - 2016. - Vol.126, №9. - P.3192-3206.

124. Cui R.Q. High resolution DC-EEG analysis of the Bereitschaftspotential and post movement onset potentials accompanying uni- or bilateral voluntary finger movements / R.Q. Cui, L. Deecke // Brain Topogr. - 1999. - Vol.11, № 3. P. 233-249.

125. Cunnington R., Iansek R., Johnson K.A., Bradshaw J.L. Movement-related potentials in Parkinson's disease. Motor imagery and movement preparation // Brain. - 1997. - Vol.120.

- P.1339-53.

126. D'Andrea G., D'Arrigo A., Facchinetti F., et al. Octopamine, unlike other trace amines, inhibits responses of astroglia-enriched cultures to lipopolysaccharide via a beta-

adrenoreceptor-mediated mechanism // Neurosci Lett. - 2012. - Vol.517, №1. - P.36-40.

127. D'Andrea G., Nordera G., Pizzolato G., et al. Trace amine metabolism in Parkinson's disease: Low circulating levels of octopamine in early disease stages // Neurosci Lett. - 2010.

- Vol. 469, №3. - P.348-51.

128. D'Andrea G., Pizzolato G., Gucciardi A., et al. Different Circulating Trace Amine Profiles in De Novo and Treated Parkinson's Disease Patients // Sci Rep. - 2019. - Vol.9, №1. - P.6151.

129. D'Andrea G., Terrazzino S., Fortin D., et al. HPLC electrochemical detection of trace amines in human plasma and platelets and expression of mRNA transcripts of trace amine receptors in circulating leukocytes // Neurosci Lett. - 2003. - Vol.346, №1-2. - P.89-92.

130. Dahlström A., Fuxe K. A method for the demonstration of monoamine-containing nerve fibres in the central nervous system //Acta Physiol. -1964. - Vol.60. - P.293-294.

131. Dalla Torre G., Mujika J.I., Lachowicz J.I., Ramos M.J., Lopez X. The interaction of aluminum with catecholamine-based neurotransmitters: can the formation of these species be considered a potential risk factor for neurodegenerative diseases? // Dalton Trans. -2019. - Vol. 48, №18. - P. 6003-18.

132. Damen E.J. Changes in heart rate and slow brain potentials related to motor preparation and stimulus anticipation in a time estimation task / E.J. Damen, C.H. Brunia // Pshychophysiology. - 1987. - Vol.24, № 6. - P. 700-713.

133. Davidson E.P., Coppey L.J., Dake B., Yorek M.A. Effect of treatment of Sprague Dawley rats with AVE7688, enalapril, or candoxatril on diet-induced obesity // J. Obes.- 2011.-Vol.2011. - P.9.

134. Deck C.A., Honeycutt J.L., Cheung E., et al. Assessing the functional role of leptin in energy homeostasis and the stress response in vertebrates. Front Endocrinol (Lausanne). -2017. - Vol.8. - P.63.

135. Deck C.A., Honeycutt J.L., Cheung E., Reynolds H.M., Borski R.J. Assessing the functional role of leptin in energy homeostasis and the stress response in vertebrates // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - Vol. 8. - P.63.

136. Delgado P.L. Depression: the case for a monoamine deficiency // J Clin Psychiatry. 2000.

- Vol.61, №6. - P.7-11.

137. Demarest K.T., Riegle G.D., Moore K.E. Prolactin-induced activation of tuberoinfundibular dopaminergic neurons: evidence for both a rapid 'tonic' and a delayed 'delayed' component // Neuroendocrinology. - 1984. - Vol.38. - P.467-475.

138. Denhez B., Lizotte F., Guimond M-O., et al. Increased SHP-1 protein expression by high glucose levels reduces nephrin phosphorylation in podocytes // J Biol Chem. - 2015. -

Vol.290, №1. - P.350-358.

139. Di Luccia B., Crescenzo R., Mazzoli A., Cigliano L., Venditti P., Walser J.C., et al. Rescue of fructose-induced metabolic syndrome by antibiotics or faecal transplantation in a rat model of obesity // PLoS One. - 2015. - Vol.10. - P.e0134893.

140. Dinter J., Muhlhaus J., Wienchol C.L., et al. Inverse agonistic action of 3-iodothyronamine at the human trace amine-associated receptor 5 // PLoS One. - 2015. -Vol.10, №2. - P.e0117774.

141. Dodd S., F. Carvalho A., Puri B.K, Maes M., Bortolasci C.C., Morris G., Berk M. Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1): A new drug target for psychiatry? // Neurosci Biobehav Rev. - 2021. - Vol.120. - P.537-541.

142. Dodd S.F., Carvalho A., Puri B.K., Maes M., Bortolasci C.C., Morris G., Berk M. Trace Amine-Associated Receptor 1 (TAAR1): A new drug target for psychiatry? // Neurosci Biobehav Rev.- 2021.- Vol. 120.- P. 537-541.

143. Donohue J.M., Pincus H.A. Reducing the societal burden of depression: a review of economic costs, quality of care and effects of treatment // Pharmacoeconomics. - 2007. -Vol.25. - P.7-24.

144. Downes J.J., Roberts A.C., Sahakian B.J., Evenden J.L., Morris R.G., Robbins T.W. Impaired extra-dimensional shift performance in medicated and unmedicated Parkinson's disease: evidence for a specific attentional dysfunction // Neuropsychologia. - 1989. -Vol.27. - P.1329-43.

145. Drotningsvik A., Midttun 0., Vik0ren L.A., McCann A., Ueland P.M., Mellgren G., Gudbrandsen O.A. Urine and plasma concentrations of amino acids and plasma vitamin status differ, and are differently affected by salmon intake, in obese Zucker fa/fa rats with impaired kidney function and in Long-Evans rats with healthy kidneys // Br J Nutr. - 2019. - Vol.122, №3. - P.262-273.

146. Duan J., Martinez M., Sanders A.R., et al. Polymorphisms in the trace amine receptor 4 (TRAR4) gene on chromosome 6q23.2 are associated with susceptibility to schizophrenia // Am J Hum Genet. - 2004. - Vol.75, №4. - P.624-638.

147. Dullur P., Krishnan V., Mendoza Diaz A. A systematic review on the intersection of attention-deficit hyperactivity disorder and gaming disorder // J Psychiatr Res.- 2021.-Vol.133. - P.212-222.

148. Dunnette J., Weinshilboum R. Inheritance of low immunoreactive human plasma dopamine-beta-hydroxylase. Radioimmunoassay studies // J. Clin. Invest. - 1977. - Vol. 60 , №5. - P.1080-1087.

149. Dushkin V.A., et al. Characteristics of tetrahybrid CBWA strain mice as objects of

biomedical research. // Vestn Akad Med Nauk SSSR. - 1979. - № 5.- P. 17-22.

150. Dvo'rakova M., Jezova D., BlazFcek P., Trebaticka J., Skodacek I., Suba J., Iveta W. Rohdewald P., Durackova Z. Urinary catecholamines in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): Modulation by a polyphenolic extract from pine bark (Pycnogenol) // Nutr. Neurosci. - 2007. - Vol.10. - P. 151-157.

151. Edlow A.G., Guedj F., Pennings J.L., et al. Males are from Mars, females are from Venus: sex-specific fetal brain gene expression signatures in a mouse model of maternal diet-induced obesity // Am J Obstet Gynecol. - 2016. - Vol.214, №5. - P.623e1-623e10.

152. Edwards R. L., Lyon T., Litwin S. E., Rabovsky A., Symons J. D., Jalili T. Quercetin reduces blood pressure in hypertensive subjects // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P.2405-2411.

153. Efimova E.V., Gainetdinov R.R., Budygin E.A., Sotnikova T.D. Dopamine transporter mutant animals: a translational perspective // J Neurogenet. - 2016. - Vol.30, №1. - P.5-15.

154. Efimova E.V., Kozlova A.A., Razenkova V., Katolikova N.V., Antonova K.A., Sotnikova T.D., Merkulyeva N.S., Veshchitskii A.S., Kalinina D.S., Korzhevskii D.E., Musienko P.E., Kanov E.V., Gainetdinov R.R. Increased dopamine transmission and adult neurogenesis in trace amine-associated receptor 5 (TAAR5) knockout mice. Neuropharmacology // Endocrinol Metab. - 2015. - Vol.100, №3. - P.1048-1052.

155. Erspamer V. Identification of octopamine as l-p-hydroxyphenylethanolamine // Nature. -1952. - Vol.169, №4296. - P.375-376.

156. Espinoza S., Ghisi V., Emanuele M., et al. Postsynaptic D2 dopamine receptor supersensitivity in the striatum of mice lacking TAAR1 // Neuropharmacology. - 2015. -Vol.93. - P.308-313.

157. Espinoza S., Lignani G., Caffino L., et al. TAAR1 modulates cortical glutamate NMDA receptor function // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol.40, №9. - P.2217-2227.

158. Espinoza S., Sukhanov I., Efimova E.V., Kozlova A., Antonova K.A., Illiano P., Leo D., Merkulyeva N., Kalinina D., Musienko P., Rocchi A., Mus L., Sotnikova T.D., Gainetdinov R.R. Trace Amine-Associated Receptor 5 Provides Olfactory Input Into Limbic Brain Areas and Modulates Emotional Behaviors and Serotonin Transmission // Front Mol Neurosci. -2020. - Vol. 13. - P.18.

159. Evangelou K., Gorgoulis V.G. Sudan Black B, The Specific Histochemical Stain for Lipofuscin: A Novel Method to Detect Senescent Cells // Oncogene-Induced Senescence: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology.- 2016.- P. 111-119.

160. Fang P., Yu M., Gu X., et al. Circulating galanin and galanin like peptide concentrations are correlated with increased triglyceride concentration in obese patients // Clin Chim Acta. - 2016. - Vol.461. - P.126-129.

161. Fang X., Du Z., Duan C., Zhan S., Wang T., Zhu M., Shi J., Meng J., Zhang X., Yang M., Zuo Y. Beinaglutide shows significantly beneficial effects in diabetes/obesity-induced nonalcoholic steatohepatitis in ob/ob mouse model. // Life Sci. - 2021. - Vol.270. -P.118966.

162. Faraone S.V., Bonvicini C., Scassellati C. Biomarkers in the diagnosis of ADHD-promising directions // Curr. Psychiatry Rep. - 2014. - Vol.16. - P. 1-20.

163. Fernandez de Palencia P., Fernandez M., Mohedano M.L., et al. Role of tyramine synthesis by food-borne Enterococcus durans in adaptation to the gastrointestinal tract environment // Appl Environ Microbiol. - 2011. - Vol.77, №2. - P.699-702.

164. Fernstrom J.D., Fernstrom M.H .Tyrosine, phenylalanine, and catecholamine synthesis and function in the brain // J Nutr . - 2007. - Vol.137. - P.1539S-1547S.

165. Ferragud A., Howell A.D., Moore C.F., et al. The trace amine-associated receptor 1 agonist R05256390 blocks compulsive, binge-like eating in rats // Neuropsychopharmacology. - 2017. - Vol.42, №7. - P.1458-1470.

166. Ferrante A.W., Thearle M., Liao T., Leibel R.L. Effects of leptin deficiency and short-term repletion on hepatic gene expression in genetically obese mice // Diabetes. - 2001. -Vol.50, №10. - P.2268-2278.

167. Flanagin V.L., Fisher P., Olcay B., Kohlbecher S., Brandt T. A bedside application-based assessment of spatial orientation and memory: approaches and lessons learned // 167JNeurol.

- 2019. - Vol.266, №1. - P.126-138.

168. Forest C., Tordjman J., Glorian M., et al. Fatty acid recycling in adipocytes: a role for glyceroneogenesis and phosphoenolpyruvate carboxykinase // Biochem Soc Trans. - 2003. -Vol.31, №6. - P.1125-1129.

169. Fratoni V., Brandi M. L. B Vitamins, homocysteine and bone health // Nutrients. - 2015.

- Vol. 7, №4. - P.2176-92.

170. Fraulob J.C., Ogg-Diamantino R., Fernandes-Santos C., Aguila M.B., Mandarimde-Lacerda C.A. A mouse model of metabolic syndrome: insulin resistance, fatty liver and nonalcoholic fatty pancreas disease (NAFPD) in C57BL/6 mice fed a high fat diet // J Clin Biochem Nutr. - 2010. - Vol.46. - P.212-223.

171. Frenken M., Kaumann A.J. Effects of tryptamine mediated through 2 states of the 5-HT2 receptor in calf coronary artery // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1988. -Vol.337, №5. - P.484-492.

172. Gainetdinov R.R. Dopamine transporter mutant mice in experimental neuropharmacology // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2008. - Vol.377, №4-6. -P.301-13.

173. Gainetdinov R.R., Hoener M.C., Berry M.D. Trace amines and their receptors. // Pharmacol Rev. - 2018. - Vol.70, №3. - P.549-620.

174. Gancheva S., Zhelyazkova-Savova M., Galunska B., Chervenkov T. Experimental models of metabolic syndrome in rats // Scr. Sci. Med. - 2015. - Vol.47. - P.14-21.

175. Gardiner J.V., Bataveljic A., Patel N.A., et al. Prokineticin 2 is a hypothalamic neuropeptide that potently inhibits food intake // Diabetes. - 2010. - Vol.59, №2. - P.397-406.

176. Garriock H.A., Delgado P., Kling M.A., Carpenter L.L., Burke M., Burke W.J. et al. Number of risk genotypes is a risk factor for major depressive disorder: a case control study // Behav Brain Funct. - 2006. - Vol.2. - P.24.

177. Geiger B.M., Haburcak M., Avena N.M., et al. Defi cits of mesolimbic dopamine neurotransmission in rat dietary obesity // Neuroscience. - 2009. - Vol.159, №4. - P.1193-1199.

178. Geloneze B., De Lima-Junior J.C., Velloso L.A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1ras) in the brain-adipocyte axis // Drugs. - 2017. - Vol.77, №5. - P.493-503.

179. Geracitano R., Federici M., Bernardi G., Mercuri N.B. On the efects of psychostimulants, antidepressants, and the antiparkinsonian drug levodopa on dopamine neurons // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - Vol. 1074. - P.320-329.

180. Ghosh S., Dent R., Harper M.-E., et al. Gene expression profiling in whole blood identifies distinct biological pathways associated with obesity // BMC Med Genomics. -2010. - Vol. 3. - P.56.

181. Gingerich T.M., Lorca T., Flick G.J., et al. Biogenic amine survey and organoleptic changes in fresh, stored, and temperature-abused bluefish (Pomatomus saltatrix) // J Food Prot. - 1999. - Vol. 62, №9. - P.1033-1037.

182. Girardet C, Mavrikaki MM, Stevens JR, et al. Melanocortin-3 receptor expressed in Nkx2.1(+ve) neurons are suffi cient for controlling // Sci Rep. 2017.- Vol. 15, №7.- P.1-16.

183. Giros B., Jaber M., Jones S.R., Wightman R.M., Caron M.G. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter // Nature, - 1996. - Vol.379. - P.606-612.

184. Gitler A.D., Dhillon P., Shorter J. Neurodegenerative disease: models, mechanisms, and a new hope // Dis. Model. Mech. - 2017. - Vol.10, №5. - P.499-502.

185. Glastras S.J., Wong M.G., Chen H., Zhang J., Zaky A., Pollock C.A., Saad S. FXR expression is associated with dysregulated glucose and lipid levels in the offspring kidney induced by maternal obesity // Nutrition & Metabolism. -2015. - Vol. 12. - P.40.

186. Gmoshinski I.V., Shipelin V.A., Trusov N.V., Apryatin S.A., Mzhelskaya K.V., Shumakova A.A., Timonin A.N., Riger N.A., Nikityuk D.B. Effects of Tyrosine and Tryptophan Supplements on the Vital Indicators in Mice Differently Prone to Diet-Induced Obesity // Int J Mol Sci.- 2021.- Vol.22.- № 11.- P.5956.

187. Goerendt I.K. Dopamine release during sequential finger movements in health and Parkinson's disease: a PET study / I.K.Goerendt, C. Messa, A.D. Lawrence // Brain. - 2003. - Vol. 126, № 2. Р. 312-325.

188. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature. - 1990. -Vol.343, №6257. - P.425-430.

189. Gozal E.A., O'Neill B.E., Sawchuk M.A., et al. Anatomical and functional evidence for trace amines as unique modulators of locomotor function in the mammalian spinal cord // Front Neural Circuits. - 2014. - Vol.8. - P.134.

190. Grandy D.K. Trace amine-associated receptor 1-Family archetype or iconoclast? // Pharmacol Ther. - 2007. - Vol.116, №3. - P.355-390.

191. Granvogl M., Bugan S., Schieberle P. Formation of amines and aldehydes from parent amino acids during thermal processing of cocoa and model systems: new insights into pathways of the strecker reaction // J Agric Food Chem. - 2006. - Vol.54, №5. - P.1730-1739.

192. Griffin A. L. Role of the thalamic nucleus reuniens in mediating interactions between the hippocampus and medial prefrontal cortex during spatial working memory // Front. Syst. Neurosci. - 2015. - Vol.9. - P.29.

193. Guariento S., Tonelli M., Espinoza S., Gerasimov A.S., Gainetdinov R.R., Cichero E. Rational design, chemical synthesis and biological evaluation of novel biguanides exploring species-specificity responsiveness of TAAR1 agonists // Eur J Med Chem.- 2018.-Vol.146.- P. 171-184.

194. Guide for the care and use of laboratory animals. 8 the ed. / Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals; Institute for Laboratory Animal Research (ILAR); Division on Earth and Life Studies (DELS); National Research Council of the national academies. - Washington: The National Academies Press, 2011. - 248 p.

195. Guney E., Cetin F.H., Alisik M., Tunca H., Torun Y.T., Iseri E., Taner Y.I., Cayci B., Erel O. Attention Deficit Hyperactivity Disorder and oxidative stress: A short term follow up study // Psychiatry Res. - 2015. - Vol.229. - P.310-317.

196. Gupta R., Shukla R.K., Pandey A., Sharma T., Dhuriya Y.K., Srivastava P., et al. Involvement of PKA/DARPP-32/PP1a and ß- arrestin/Akt/GSK-3ß signaling in cadmium-

induced DA-D2 receptor-mediated motor dysfunctions: protective role of quercetin // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8 , №1. - P. 2528.

197. Gururajan A, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Molecular biomarkers of depression // Neurosci Biobehav Rev. - 2016. - Vol.64. - P.101-133.

198. Hagino Y., Takamatsu Y., Yamamoto H., Iwamura T., Murphy D.L., Uhl G.R., Sora I., Ikeda K. Effects of MDMA on Extracellular Dopamine and Serotonin Levels in Mice Lacking Dopamine and/or Serotonin Transporters // Curr Neuropharmacol. - 2011. - Vol.9, №1. - P.91-95.

199. Han D.D., Gu, H.H. Comparison of the monoamine transporters from human and mouse in their sensitivities to psychostimulant drugs // BMC Pharmacol. - 2006. - Vol. 6. - P.6.

200. Han J., Luo T., Gu Y., et al. Cathepsin K regulates adipocyte differentiation: possible involment of type I collagen degradation // Endocr J. - 2009. - Vol.56, №1. - P.55-63.

201. Hare D.J., Double K.L. Iron and dopamine: a toxic couple // Brain. - 2016. - Vol.139, №4. - P. 1026-35.

202. Harmeier A., Obermueller S., Meyer C.A., et al. Trace amine-associated receptor 1 activation silences GSK3beta signaling of TAAR1 and D2R heteromers // Eur Neuropsychopharmacol. - 2015. - Vol.25, №11. - P.2049-2061.

203. Harrington D.L., Haaland K.Y., Yeo R.A., Marder E. Procedural memory in Parkinson's disease: impaired motor but not visuoperceptual learning // J. Clin. Exp. Neuropsychol. -1990. - Vol. 12. - P.323-29.

204. Harrington K.A., Augood S.J., Kingsbury A.E. et. al. Dopamine transporter (Dat) and synaptic vesicle amine transporter (VMAT2) gene expression in the substantia nigra of control and Parkinson's disease // Mol brain Res. - 1996. - Vol.36. - P.157-162.

205. Heemels M.T. Neurodegenerative diseases // Nature. 2016. - Vol.539, №7628. - P.179.

206. Heffernan M.L.R., Herman L.W., Brown S., Jones P.G., Shao L., Hewitt M.C., Campbell JE., Dedic N., Hopkins S.C., Koblan K.S., Xie L. Ulotaront: A TAAR1 Agonist for the Treatment of Schizophrenia // ACS Med Chem Lett.- 2021.- Vol. 13, №1.- P. 92-98.

207. Henegar C., Tordjman J., Achard V., et al. Adipose tissue transcriptomic signature highlights the pathological relevance of extracellular matrix in human obesity // Genome Biol. - 2008. - Vol.9, №1. - P.R14.

208. Heneka M.T., Carson M.J., El Khoury J., et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease // Lancet Neurol. - 2015. - Vol.14, №4. - P.388-405.

209. Hicks T.P., McLennan H. Comparison of the actions of octopamine and catecholamines on single neurones of the rat cerebral cortex // Br J Pharmacol. - 1978. - Vol.64, №4. - P.485-491.

210. Hikosaka O., Nakamura K., Sakai K., Nakahara H. Central mechanisms of motor skill learning // Curr Opin Neurobiol. - 2002. - Vol. 12. - P.217-222.

211. Ho M. F., Weinshilboum R. M. Catechol O-methyltransferase pharmacogenomics: challenges and opportunities // Clin. Pharmacol. Ther. -2019. - Vol.106, №4. - P. 281-283.

212. Holt R I G, de Groot M., Lucki I., et al. NIDDK International Conference Report on Diabetes and Depression: Current Understanding and Future Directions // Diabetes Care. -2014. - Vol.37. - P.2067- 2077.

213. Homberg J.R., Kyzar E.J., Nguyen M., Poudel M.K., Gaikwad S., Kaluyeva A.A., Norton W.H., Pittman J., Nakamura S., Koshiba M., Yamanouchi H., Scattoni M.L., Ullman J.F.P., Diamond D.M., Parker M.O., Klimenko V.M., Apryatin S.A., Brown R.E., Song C., Kalueff A.V. et al. Understanding autism and other neurodevelopmental disorders through experimental translational neurobehavioral models // Neuroscience & Biobehavioral Reviews.- 2016.- Vol.65.- P.292-312.

214. Homberg, J.R., Kyzar E.J., Echevarria D.J., Gaikwad S., Klimenko V.M., Nakamura S., Koshiba M., Stewart A.M., Nguyen M., Poudel M.K., Collier A.D., Song C., Kalueff A.V., Norton W., Pittman J., Yamanouchi H., Apryatin S.A., Scattoni M.L., Diamond D.M., Ullmann J.F.P. et al. Improving treatment of neurodevelopmental disorders: recommendations based on preclinical studies // Expert Opinion on Drug Discovery.- 2016.- Vol.11, № 1.- P.11-25.

215. Hoover W. B., Vertes R. P. Collateral projections from nucleus reuniens of thalamus to hippocampus and medial prefrontal cortex in the rat: a single and double retrograde fluorescent labeling study // Brain Struct. Funct. - 2012. - Vol.217. - P.191-209.

216. Hopkins S.C., Ogirala A., Worden M., Koblan K.S. Depicting Safety Profile of TAAR1 Agonist Ulotaront Relative to Reactions Anticipated for a Dopamine D2-Based Pharmacological Class in FAERS // Clin Drug Investig.- 2021.- Vol. 41.-№12.- P. 10671073.

217. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function // Pharmacol. Rev. - 1966. - Vol. 18. - P.925-964.

218. Hossain M., Wickramasekara R.N., Carvelli L. beta-Phenylethylamine requires the dopamine transporter to increase extracellular dopamine in Caenorhabditis elegans dopaminergic neurons // Neurochem Int. - 2014. - Vol.73. - P.27-31.

219. Howlett D.R. Protein misfolding in disease: cause or response? // Curr Med Chem Immun Endoc Metab Agents. - 2003. - Vol.3, №4. - P. 371-83.

220. Hsu T.M, Hahn J.D., Konanur V.R., Noble E.E., Suarez A.N., Thai J., Nakamoto E.M., Kanoski S.E. Hippocampus ghrelin signaling mediates appetite through lateral hypothalamic orexin pathways // Elife. - 2015. - Vol. 4. - P. e11190.

221. Hsu T.M., Hahn J.D., Konanur V.R., et al. Hippocampus ghrelin signalingmediates appetite through lateral hypothalamic orexin pathways // Elife.- 2015.- Vol.15.- №4.-P.e11190.

222. Huang Z.H., Luque R.M., Kineman R.D., Mazzone T. Nutritional regulation of adipose tissue apolipoprotein E expression // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - Vol.293, №1. - P.E203-E209.222.

223. Hughes C. F., Ward M., Tracey F., Hoey L., Molloy A. M., Pentieva K., McNulty H. B-Vitamin Intake and Biomarker Status in Relation to Cognitive Increase in Healthy Older Adults in a 4-Year Follow-Up Study // Nutrients. - 2017; 9, №1. - P. 53.

224. Hutcheson R., Rocic P. The Metabolic Syndrome, Oxidative Stress, Environment, and Cardiovascular Disease: The Great Exploration // Exp Diabetes Res. - 2012. - Vol.2012. -P. 271028.

225. Inase M., Li B.M., Tanji J. Dopaminergic modulation of neuronal activity in the monkey putamen through D1 and D2 receptors during a delayed Go/Nogo task // Exp. Brain Res. -1997. - Vol.117. - P.207-18.

226. Inoue M., Ohtake T., Motomura W., et al. Increased expression of PPAR-gamma in high fat diet-induced liver steatosis in mice // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol.336, №1. - P.215-222.

227. Ishii T., Itoh K., Takahashi S., et al. Transcription factor Nrf2 coordinately regulates a group of oxidative stress-inducible genes in macrophages // J Biol Chem. - 2000. - Vol.275, №21. - P.16023-16029.

228. Ito J., Ito M., Nambu H., et al. Anatomical and histological profiling of orphan G-protein-coupled receptor expression in gastrointestinal tract of C57BL/6J mice // Cell Tissue Res. -2009. - Vol.338, №2. - P.257-269.

229. Jackson C.G.R. Nutrition and the Strength Athlete // Health & Fitness. - 2000. - P. 175192.

230. Jacobs B.L. Norepinephrine-serotonin interaction in brain / Jacobs, B.L. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. - 1991. - Vol.43, № 3. P. 231-239.

231. Jahn H. Memory loss in Alzheimer's disease // Dialogues Clin Neurosci. 2013. - Vol.15, №4. - P.445-54.

232. Jain N., Zhang T., Kee W.H., et al. Protein kinase C delta associates with and phosphorylates Stat3 in an interleukin-6-dependent manner // J Biol Chem. - 1999. -

Vol.274, №34. - P.24392-24400.

233. Javed. S., Hayat T., Menon L., Alam U., Malik R. A. Diabetic peripheral neuropathy in people with type 2 diabetes: too little too late // Diabet Med. - 2020 . - Vol.37, №4. -P.573-579.

234. Jawien J., Nastalek P., Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis // J. Physiol. Pharmacol. - 2004. -Vol. 55, №3. - P. 503-517

235. Jenkins N.T., Padilla J., Thorne P. K., et al. Transcriptome-wide RNA sequencing analysis of rat skeletal muscle feed arteries. I. Impact of obesity // J Appl Physiol. - 2014. -Vol.116, №8. - P.1017-1032.

236. Jin J., Maren S. Prefrontal-Hippocampal Interactions in Memory and Emotion. // Front Syst Neurosci. - 2015. - Vol.15, №3. - P.170.

237. Joensuu M., Ahola P., Knekt P., Lindfors O., Saarinen P., Tolmunen T., et al. Baseline symptom severity predicts serotonin transporter change during psychotherapy in patients with major depression // Psychiatry Clin Neurosci. - 2016. - Vol.70. - P.34-41.

238. Johnson P.M., Kenny P.J. Dopamine D2 receptors in addiction-like reward dysfunction and compulsive eating in obese rats // Nat Neurosci. - 2010. - Vol.13, №5. - P.635-641.

239. Jones R.S.G., Boulton A.A. Tryptamine and 5-hydroxytryptamine: Actions and interactions on cortical neurones in the rat // Life Sci. - 1980. - Vol. 27, №20. - P.1849-1856.

240. Juorio A.V., Paterson I.A., Zhu M.Y., Matte G. Electrical stimulation of the substantia nigra and changes of 2-phenylethylamine synthesis in the rat striatum // J Neurochem. - 1991. - Vol.56, №1. - P.213-220.

241. Kalinina D.S., Ptukha M.A., Goriainova A.V., Merkulyeva N.S., Kozlova A.A., Murtazina R.Z., Shemiakova T.S., Kuvarzin S.R., Vaganova A.N., Volnova A.B., Gainetdinov R.R., Musienko P.E. Role of the trace amine associated receptor 5 (TAAR5) in the sensorimotor functions // Sci Rep. 2021 ;11(1):23092.

242. Kalueff A.V., Stewart A.M., Song C., Berridge K.C., Graybiel A.M., Fentress J.C. Neurobiology of rodent self-grooming and its value for translational neuroscience // Nat Rev Neurosci.- 2016.- Vol. 17.- №1.- P. 45-59.

243. Kalueff A.V., Tuohimaa P. The grooming analysis algorithm discriminates between different levels of anxiety in rats: potential utility for neurobehavioural stress research // J Neurosci Methods.- 2005.- Vol. 143.- №2.- P. 169-77.

244. Kambeitz J.P., Howes O.D. The serotonin transporter in depression: meta-analysis of in vivo and post mortem findings and implications for understanding and treating depression // J Affect Disord. - 2015. - Vol.186. - P.358-366.

245. Kan C., Silva N., Golden S.H., Rajala U., Timonen M., Stahl D., et al. A systematic review and meta-analysis of the association between depression and insulin resistance // Diabetes Care. - 2013. - Vol.36. - P. 480-489.

246. Karoum F., Linnoila M., Potter W.Z., et al. Fluctuating high urinary phenylethylamine excretion rates in some bipolar affective disorder patients // Psychiatry Res. - 1982. - Vol. 6, №2. - P.215-222.

247. Karovicova J., Kohajdova Z., Simko P., Lukacova D. Using capillary isotachophoresis for the determination of biogenic amines and D-isocitric acid in food products // Nahrung.- 2003.- Vol. 47, №3.- P. 188-190.

248. Karra E., O'Daly O.G., Choudhury A.I., et al. A link between FTO, ghrelin, and impaired brain food-cue responsivity // J Clin Invest. - 2013. - Vol.123, №8. - P.3539-3551.

249. Katon W., Unützer J., Wells K., et al. Collaborative depression care: history, evolution and ways to enhance dissemination and sustainability // Gen Hosp Psychiatry. - 2010. -Vol.32. - P.456-464.

250. Kennedy D.O. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review // Nutrients. - 2016. - Vol.8, №2. - P. 68.

251. Khan M.Z., Nawaz W. The emerging roles of human trace amines and human trace amine-associated receptors (hTAARs) in central nervous system // Biomed Pharmacother. -2016. - Vol.83. - P.439-449.

252. Kheradmand A., Otero-Millan J. Spatial orientation: Model-based approach to multi-sensory mechanisms // Prog Brain Res. - 2019. - Vol.248:209-223.

253. Kim J.K. Fat uses a TOLL-road to connect inflammation and diabetes // Cell Metab. -2006. - Vol.4, №6. - P.417-419.

254. Kim S., Sohn I., Ahn J.I., et al. Hepatic gene expression profiles in a long-term high-fat diet-induced obesity mouse model // Gene. - 2004. - Vol.340, №1. - P.99-109.

255. Kim Y., Park T. DNA microarrays to define and search for genes associated with obesity // Biotechnol J. - 2010. - Vol.5, №1. - P.99-112.

256. Kim Y.J., Bi S. Knockdown of neuropeptide Y in the dorsomedialhypothalamus reverses high-fat diet-induced obesity and impairedglucose tolerance in rats // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2016. - Vol.310, №2. - P.R134-142.

257. Kirchheiner J., Nickchen K., Sasse J., Bauer M., Roots I., Brockmoller J. A 40-basepair VNTR polymorphism in the dopamine transporter (DAT1) gene and the rapid response to antidepressant treatment // Pharmacogenom J. - 2007. - Vol.7, №1. - P.48-55.

258. Klein M.O., Battagello D.S., Cardoso A.R., Hauser D.N., Bittencourt J.C., Correa R.G. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases // Cell Mol

Neurobiol. - 2019. - Vol.39, №1. - P.31-59.

259. Kobori M., Masumoto S., Akimoto Y., Oike H. Chronic dietary intake of quercetin alleviates hepatic fat accumulation associated with consumption of a Western-style diet in C57/BL6J mice // Mol. Nutr. Food Res. - 2011. - Vol. 55. - P.530-540.

260. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Risnik D.V., Nikityuk D.B., Tutelyan V.A. Micronutrient status of population of the Russian Federation and possibility of its correction. State of the problem // Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. - 2017. - Vol. 86, №4. - P. 113-124.

261. Kohno D., Sone H., Minokoshi Y., Yada T. Ghrelin Decreases [Ca2+] i via AMPK in hypothalamic arcuate nucleus NPY neurons // BiochemBiophys Res Commun. - 2008. -Vol.366, №2. - P.388-392.

262. Kolehmainen M., Vidal H., Alhava E., Uusitupa M.I. Sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c) expression in human obesity // Obes Res. - 2001. - Vol.9, №11. -P.706-712.

263. Konrad K., Gauggel S., Schurek J. Catecholamine functioning in children with traumatic brain injuries and children with attention-deficit/hyperactivity disorder // Cogn. Brain Res. -2003. - Vol.16. - P.425-433.

264. Kortekaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C.H. et al. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo // Ann Neurol. - 2005. - Vol.57. - P.176-179.

265. Kovacevic M., McCoy J., Goren A., et al. Novel shampoo reduces hair shedding by contracting the arrector pili muscle via the trace amine-associated receptor // J Cosmet Dermatol. - 2019. - Vol.18, №6. - P.2037-2039.

266. Kozielewicz P., Grafton G., Sajkowska-Kozielewicz J.J., Barnes N.M. Overexpression of orphan receptor GPR61 increases cAMP levels upon Forskolin stimulation in HEK293 cells: in vitro and in silicovalidation of 5-(Nonyloxy)Tryptamine as a low-affinity inverse agonist // Pharmacology. - 2019. - Vol.104, №5-6. - P.377-382.

267. Kruger C., Kumar K.G., Mynatt R.L., et al. Brain transcriptional responses to high-fat diet in acads-deficient mice reveal energy sensing pathways // PLoS One. - 2012. - Vol.7, №8. - P.e41709.

268. Krüger T.H.C., Hartmann U., Schedlowski M. Prolactinergic and dopaminergic mechanisms underlying sexual arousal and orgasm in humans // World J Urol. - 2005. -Vol.23. - P.130-138.

269. Kryshkina V.P. et al. Complex hybrids of mouse line CBWA - a new model for biomedical research // Biull Eksp Biol Med. - 1972. -№3. - P. 47-52.

270. Kubo Y., Kaidzu S., Nakajima I., et al. Organization of extracellular matrix components

during differentiation of adipocytes in longterm culture // In Vitro Cell Dev Biol Anim. -2000. - Vol.36, №1. - P.38-44.

271. LaBaer J. So, you want to look for biomarkers (introduction to the special biomarkers issue) // J Proteome Res. - 2005. - Vol.4. - P.1053-1059.

272. Lamers F., Vogelzangs N., Merikangas K.R., de Jonge P., Beekman A.T., Penninx B.W. Evidence for a differential role of HPA-axis function, inflammation and metabolic syndrome in melancholic versus atypical depression // Mol Psychiatry. - 2013. - Vol.18. - P.692-699.

273. Leal G., Bramham C.R., Duarte C.B. BDNF and Hippocampal Synaptic Plasticity // Vitam Horm. - 2017. - Vol.104. - P.153-195.

274. Lee A.K., Mojtahed-Jaberi M., Kyriakou T., et al. Eff ect of high-fat feeding on expression of genes controlling availability of dopamine in mouse hypothalamus // Nutrition.

- 2010. - Vol.26, №4. - P.411-422.

275. Lee J.H., Han K.D., Jung H.M., et al. Association between obesity, abdominal obesity, and adiposity and the prevalence of atopic dermatitis in young Korean adults: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2008-2010 // Allergy Asthma Immunol Res. - 2016. - Vol.8, №2. - P.107-114.

276. Lee S., Hjerling-Leffler J., Zagha E. et al. The largest group of superficial neocortical GABAergic interneurons expresses ionotropic serotonin receptors // J Neurosci. 201. -Vol.30. - P.16796-16808.

277. Le-Niculescu H., Kurian S.M., Yehyawi N., Dike C., Patel S.D., Edenberg H.J., et al. Identifying blood biomarkers for mood disorders using convergent functional genomics // Mol Psychiatry. - 2009. - Vol.14. - P.156-174.

278. Leo D., Mus L., Espinoza S., et al. Taar1-mediated modulation of presynaptic dopaminergic neurotransmission: role of D2 dopamine autoreceptors // Neuropharmacology.

- 2014. - Vol.81. - P.283-291.

279. Leo D., Sukhanov I., Gainetdinov R.R. Novel translational rat models of dopamine transporter deficiency // Neural Regen Res. - 2018. - Vol.13, №12. - P.2091-2093.

280. Leo D., Sukhanov I., Zoratto F., Illiano P., Caffino L., Sanna F., Messa G., Emanuele M., Esposito A., Dorofeikova M., Budygin E.A., Mus L., Efimova E.V., Niello M., Espinoza S., Sotnikova T.D., Hoener M.C., Laviola G.., Fumagalli F, Adriani W.., Gainetdinov R.R. Pronounced Hyperactivity, Cognitive Dysfunctions, and BDNF Dysregulation in Dopamine Transporter Knock-out Rats // J Neurosci. - 2018. - Vol.21;38, №8. - P.1959-1972.

281. Levian C., Ruiz E., Yang X. The pathogenesis of obesity from a genomic and systems biology perspective // Yale J Biol Med. - 2014. - Vol.87, №2. - P.113-126.

282. Levitan R.D., Zhang C.X.W., Knight J.A., Hung R., Lye J., Murphy K., Atkinson L.,

Booking A., Lye S., Matthews S.G. Using Precision Medicine with a Neurodevelopmental Perspective to Study Inflammation and Depression // Curr Psychiatry Rep. - 2020. - Vol. 22, №12. - P.87.

283. Li J., Song J., Zaytseva Y.Y., et al. An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity // Nature. - 2016. - Vol.533, №7603. - P.411-415.

284. Li Y., Yang J., Li S., Zhang J., Zheng J., Hou W., Zhao H., Guo Y., Liu X., Dou K., Situ Z., Yao L. N-myc downstream-regulated gene 2, a novel estrogen-targeted gene, is involved in the regulation of Na+/K(+)-ATPase // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol.286. - P.32289-32299.

285. Li Z., Kelly L., Heiman M., et al. Hypothalamic amylin acts in concert with leptin to regulate food intake // Cell Metab. - 2015. - Vol.22, №6. - P.1059-1067.

286. Liang C.P., Tall A.R. Transcriptional profiling reveals global defects in energy metabolism, lipoprotein, and bile acid synthesis and transport with reversal by leptin treatment in ob/ob mouse liver // J Biol Chem. - 2001. - Vol.276, №52. - P.49066-49076.

287. Liberles S.D., Buck L.B. A second class of chemosensory receptors in the olfactory epithelium // Nature. - 2006. - Vol.442, №7103. - P.645-650.

288. Lindemann L., Ebeling M., Kratochwil N.A., et al. Trace amine-associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors // Genomics. - 2005. - Vol.85, №3. - P.372-385.

289. Lindemann L., Meyer C.A., Jeanneau K., et al. Trace amine-associated receptor 1 modulates dopaminergic activity // J Pharmacol Exp Ther.- 2008.- Vol.324, №3. - P.948-956.

290. Liu Q., Bengmark S., Qu S. The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Lipids Health Dis. - 2010. - Vol.9. - P. 42.

291. Liu X., Li J., Zheng P., Zhao X., Zhou C., Hu C., et al. Plasma lipidomics reveals potential lipid markers of major depressive disorder // Anal Bioanal Chem. -2016. - Vol.408. -P.6497-6507.

292. Londraville R.L, Prokop J.W., Duff R.J., et al. On the molecular evolution of leptin, leptin receptor, and endospanin // Front Endocrinol (Lausanne). 2017. - Vol.10, №8.- P.1-16.

293. Londraville R.L., Prokop J.W., Duff R.J., et al. On the molecular evolution of leptin, leptin receptor, and endospanin // Front Endocrinol (Lausanne). - 2017. - Vol. 8. - P.58.

294. López-Jaramillo P., Gómez-Arbeláez D., López-López J., et al. Leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes // Horm Mol Biol Clin Investig. - 2014. - Vol.18, №1. - P.37-45.

295. Lopresti A.L. Oxidative and nitrosative stress in ADHD: Possible causes and the potential of antioxidant-targeted therapies // ADHD. - 2015. - Vol.7, 237-247.

296. Luciana M., Collins P.F., Depue R.A. Opposing roles for dopamine and serotonin in the modulation of human spatial working memory functions // Cereb Cortex. - 1998. - Vol. 8.

- P.218-226.

297. Lustman P.J., Anderson R.J., Freedland K.E., de Groot M., Carney R.M., Clouse RE. Depression and poor glycemic control: a meta-analytic review of the literature // Diabetes Care. - 2000. - Vol.23. - P.934-942.

298. MacDermott A.B., Role L.W., Siegelbaum S.A. Presynaptic ionotropic receptors and the control of transmitter release // Annu Rev Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - P.443-485.

299. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 1995. - Vol.19. - P.11-38.

300. Malik S., Singh R., Arora G., Dangol A., Goyal S. Biomarkers of Major Depressive Disorder: Knowing is Half the Battle // Clin Psychopharmacol Neurosci. - 2021. - Vol.19, №1. - P.12-25.

301. Mamikutty N., Thent Z.C., Sapri S.R., Sahruddin N.N., Mohd Yusof M.R., Haji Suhaimi F. The establishment of metabolic syndrome model by induction of fructose drinking water in male Wistar rats // BioMed Res. Int. - 2014. - Vol.2014. - P.263897.

302. Manasyan A.L., Apryatin S.A., Turkeeva E.M., Klimenko V.M. Effectiveness evaluation of the grooming microstructure indicators to identify depressive behavioral features of TAAR1-KO and TAAR5-KO mice // Proceedings of the 28th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference «Stress and behavior», St-Petersburg, 16-19 May 2021.

303. Mantzavinos V., Alexiou A. Biomarkers for Alzheimer's Disease Diagnosis. // Curr Alzheimer Res. - 2017. - Vol.14, №11. - P.1149-1154.

304. MarcioBonesso A., Pereira L.D., Roberta D.M., et al. Intrauterine growth restriction increases impulsive behavior and is associated with altered dopamine transmission in both medial prefrontal and orbitofrontal cortex in female rats // PhysiolBehav. - 2019. - Vol.204.

- P. 336-346.

305. Martinez VG, O'Driscoll L. Neuromedin U: a multifunctional neuropeptide with pleiotropic roles // Clin Chem. - 2015. - Vol.61, №3. - P.471-482.

306. McCaffery J.M., Snieder H., Dong Y. et al. Genetics in psychosomatic medicine: research designs and statistical approaches // Psychosom Med. - 2007. - Vol.69. - P.206-216.

307. McGarrah R.W., Zhang G.F., Christopher B.A., Deleye Y., Walejko J.M., Page S., Ilkayeva O., White P.J., Newgard C.B. Dietary branched-chain amino acid restriction alters fuel selection and reduces triglyceride stores in hearts of Zucker fatty rats // Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2020.- Vol.318, №3. - P. E216-E223.

308. McHugh P.C., Buckley D.A. The structure and function of the dopamine transporter and its role in CNS diseases // Vitam Horm. - 2015. - Vol. 98. - P.339-69.

309. McMurray F., Church C.D., Larder R., et al. Adult onset global loss of the Fto gene alters body composition and metabolism in the mouse // PLoS Genet. - 2013. - Vol.9, №1. -P.e1003166.

310. Mehere P., Han Q., LemkulJ. A., VavrickaC.J., RobinsonH., BevaD.R. , LiJ. Tyrosine aminotransferase: biochemical and structural properties and molecular dynamics simulations // Protein Cell. - 2010. - Vol. 1, №11. - P.1023-32.

311. Melnik B.C. The potential mechanistic link between allergy and obesity development and infant formula feeding // Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2014. - Vol.10, №1.- P.37-50.

312. Melnikov P., Zanoni L.Z. Clinical effects of cesium intake // Biol. Trace Elem. Res. 2010. - Vol. 135, №1-3. - P. 1-9.

313. Messina G., Dalia C., Tafuri D., et al. Orexin-a controls sympathetic activity and eating behavior // Front Psychol. - 2014. - Vol.5. - P.997.

314. Messina G., Valenzano A., Moscatelli F., et al. Role of autonomic nervous system and orexinergic system on adipose tissue // FrontPhysiol. - 2017. - Vol.8. - P. 137.

315. Messina G., Viggiano A., Tafuri D., et al. Role of orexin in obese patients in the intensive care unit // J Anesth Clin Res. - 2014. - Vol.5, №3. - P.395.

316. Metz G.A.S., Schwab M.E., Welzl H. The effects of acute and chronic stress on motor and sensory performance in male Lewis rats // Physiol. Behavior. - 2001. - Vol.72, № 1. -P.29-35

317. Meyer J.H., Cervenka S., Kim M.J., Kreisl W.C., Henter I.D., Innis R.B. Neuroinflammation in psychiatric disorders: PET imaging and promising new targets // Lancet Psychiatry. - 2020. - Vol.7, №12. - P.1064-1074.

318. Mezuk B., Eaton W.W., Albrecht S., et al. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31. - P.2383-2390.

319. Mezuk B., Johnson-Lawrence V., Lee H., et al. Is ignorance bliss? Depression, antidepressants, and the diagnosis of prediabetes and type 2 diabetes // Health Psychol. -2013. - Vol. 32. - P.254-263.

320. Michael E.S., Covic L., Kuliopulos A. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) promotes anti-diabetic signaling in insulin-secreting cells // J Biol Chem. - 2019. - Vol. 294, №12. - P.4401-4411.

321. Midwood K., Sacre S., Piccinini A.M., et al. Tenascin-C is an endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential for maintaining inflammation in arthritic joint disease // Nat Med. - 2009. - Vol. 15, №7. - P.774-780.

322. Milich R., Ballentine A.C., Lynam D. ADHD combined type and ADHD predominantly inattentive type are unrelated disroders // Clin. Psychol. Sci. Pract. - 2001. - Vol. 8. - P.463-488.

323. Miller G.M. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity // J Neurochem. - 2011. -Vol.116, №2. - P.164-176.

324. Miller T.H. Bipolar Disorder // Prim Care. - 2016. - Vol. 43, №2. - P.269-84.

325. Mitchell H.A, Weinshenker D. Good night and good luck: norepinephrine in sleep pharmacology // Biochem Pharmacol. - 2010. - Vol.79. - P.801-809.

326. Miyamoto M., Fujita T., Kimura Y., Maruyama M., Harada H., Sudo Y., Miyata T., Taniguchi T. Regulated expression of a gene encoding a nuclear factor, IRF-1, that specifically binds to IFN-beta gene regulatory elements // Cell. -1988.- Vol.54. - P.903-913.

327. Moffitt T.E., Melchior M. Why does the worldwide prevalence of childhood attention deficit hyperactivity disorder matter? // Am. J. Psychiatry. - 2007. - Vol.164, 856-858.

328. Moore C.F., Sabino V., Cottone P. Trace amine associated receptor 1 (TAAR1) modulation of food reward // Front Pharmacol. - 2018. - Vol.9. - P.129.

329. Moore C.F., Sabino V., Cottone P. Trace Amine Associated Receptor 1 (TAAR1) Modulation of Food Reward // Front Pharmacol.- 2018.- Vol.9.- P. 129.

330. Morello G., Imperatore R., Palomba L., et al. Orexin-A represses satiety-inducing POMC neurons and contributes to obesity VIA stimulation of endocannabinoid signaling // Proc Natl Acad Sci USA. - 2016. - Vol.113, №17. - P.4759-4764.

331. Muhlhaus J., Dinter J., Nurnberg D., et al. Analysis of human TAAR8 and murine Taar8b mediated signaling pathways and expression profile // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol.15, №11. - P.20638-20655.

332. Murtazina R.Z., Zhukov I.S., Korenkova O.M., Popova E.A., Kuvarzin S.R., Efimova E.V., Kubarskaya L.G., Batotsyrenova E.G., Zolotoverkhaya E.A., Vaganova A.N., Apryatin S.A., Alenina N.V., Gainetdinov R.R.Genetic Deletion of Trace-Amine Associated Receptor 9 (TAAR9) in Rats Leads to Decreased Blood Cholesterol Levels // Int J Mol Sci.-2021.- Vol. 2, №6.- P. 1-15.

333. Mzhelskaya K.V., Shipelin V.A., Shumakova A.A., Musaeva A.D., Soto J.S., Riger N.A., Trusov N.V., Kirbaeva N.V., Apryatin S.A., Gmoshinski I.V. Effects of quercetin on the neuromotor function and behavioral responses of Wistar and Zucker rats fed a high-fat and high-carbohydrate diet // Behav Brain Res.- 2020.- Vol. 27, №378.- P. 112270.

334. Naef L., Pitman K.A., Borgland S.L. Mesolimbic dopamine and its neuromodulators in obesity and binge eating // CNS Spectr. - 2015. - Vol.20, №6. - P.574-583.

335. Nagayach A., Patro N., Patro I. Experimentalli induced diabetes causes glial activation, glutamate toxicity and cellular damage leading to changes in motor function // Front.Cell.neuroscience. - 2014. - Vol.8.- P.1-15.

336. Nakagawa M., Kuri M., Kambara N. et al. Dopamine D2 receptor Taq IA polymorphism is associated with postoperative nausea and vomiting // J Anesth. - 2008. - Vol.22. - P.397-403.

337. Nakajima K., Cui Z., Li C., et al. Gs-Coupled GPCR signalling in AGRP neurons triggers sustained increase in food intake // Nat Commun. 2016. - Vol.7. - P.10268.

338. Nakanishi N., Nakagawa Y., Tokushige N., Aoki N., Matsuzaka T., Ishii K., Yahagi N., Kobayashi K., Yatoh S., Takahashi A., Suzuki H. , Urayama O., Yamada N., Shimano H. The up-regulation of microRNA-335 is associated with lipid metabolismin liver and white adipose tissue of genetically obese mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009.-Vol.385. - P.492-496.