Последствия повреждения генетического аппарата клеток при воздействии на организм экстремальных факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.16, кандидат биологических наук Костюкова, Светлана Владиленовна

• Костюкова, Светлана Владиленовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Костюкова, Светлана Владиленовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Современные представления о процессах мутагенеза и их роли в развитии патологии.

1.1.1. Темпы спонтанного и индуцированного мутагенеза и их роль в развитии патологии.

1.1.2. Роль мутаций в цитокиновой регуляции кроветворения и функционировании клеток крови.

1.2. Структура и функции генома митохондрий.

1.2.1. Геном митохондрий.

1.2.2. Характеристика белков митохондрий.

1.2.3. Роль мутаций митохондриальной ДНК в развитии патологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Последствия повреждения генетического аппарата клеток при воздействии на организм экстремальных факторов»

Ранее считалось, что человек является малоподходящим объектом для экологических исследований, призванных изучать закономерности функционирования биологических надорганизменных систем, анализировать состояние и прогнозировать их развитие. Однако, человеческая популяция обладает определенными преимуществами для решения фундаментальных экологических проблем. К таким преимуществам относится высокая численность доступных для изучения популяций, доскональное знание физиологии и биохимии человека в норме и при различных заболеваниях. Кроме того, человек оказался чувствительнее природных экосистем к многочисленным генным нагрузкам, эффекты которых не только суммируются, но и подчас усиливают друг друга.

Поэтому для генетических исследований человеческие популяции с уни-* кальным генетическим однообразием представляются наиболее приемлемым объектом экологического мониторинга. Тем самым, человечество становится как первопричиной развивающегося экологического кризиса и акцептором его следствий, так и перспективным биоиндикатором неблагополучия окружающей среды.

Актуальность проблемы.

Ухудшение здоровья населения во многих регионах России и, в частности в Уральском регионе, требует изучения механизмов возникновения и развития патологии под действием характерных для региона загрязнителей, поскольку объем исследований и имеющаяся на сегодняшний день информация крайне противоречива и недостаточна (Шевченко Ю.Л., 2001; Величковский Б.Т., 2003; Ястребов А.П., 2003; Ястребов А.П. с соавт., 2003).

Актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, тем более, что Уральский регион в силу географического положения, развития промышленности, в том числе предприятий атомного цикла и исторических причин давно стал зоной экологического риска по радиационному загрязнению как естественными, так и искусственными радионуклидами, которое усугубляется сильным загрязнением региона тяжелыми металлами (Донник И.М., 2001; Макеев О.Г. с соавт., 2001, 2003; Ковальчук JI.A., Ястребов А.П., 2003; Уткин В.И. с соавт., 2004).

Степень радиационного воздействия на человека оценивается специалистами неоднозначно. И если влияние больших доз радиации уже не вызывает споров, то вопрос о влиянии малых доз продолжает дискутироваться. При этом возникает множество спекуляций, основанных на радиофобии части населения. Последняя обусловлена непродуманным уровнем секретности и умышленным искажением данных, которые до сих пор характерны для деятельности нашей атомной промышленности. Секретность, несмотря на дозированную публикацию некоторых сведений начиная с 1989 года, по сей день оставляет закрытой истинную информацию об авариях на ПО «Маяк». Действительно, если о 50 млн. Ки, рассеянных над территорией примерно в 10 млн. км2, известно во всем мире как о Чернобыльской катастрофе, то о 23.4 млн. Ки, пришедшихся на площадь около 25 тыс. км2 зоны Восточно-Уральского радиоактивного следа (ВУРС), знает только относительно узкий круг специалистов.

Имеющиеся материалы по Уральскому региону свидетельствуют о противоречивости данных о медико-биологических последствиях действия на население малых доз и малых мощностей доз ионизирующей радиации. Поэтому главная задача научной части Государственных программ, выполнявшихся в зоне ВУРС в 90-х годах, состояла в том, что бы «выявить эффект влияния радиационного фактора на состояние здоровья населения.», «установив связь между отклонениями здоровья и величиной дозы облучения» (Государственная программа, 1994).

Основной проблемой исследований в зоне ВУРС являлась оценка связи между дозой, полученной населением г. Каменск-Уральский, и эффектом на здоровье жителей города по следующим причинам:

1. Население г. Каменск-Уральский в конце 50-х годов прошлого столетия (166.4 тыс. человек) составляло половину всех жителей ВУРС (335 тыс. человек).

2. Исходная информация отличалась разрозненностью и противоречивостью. Например, различие данных о начальной плотности радиоактивного загрязнения в городе достигало 20 раз - от 0.2 до 4.0 Ки/км2 по 90Sr. Если принять во внимание, что в начальный период на плотность загрязнения в 1 Ки/км2 по 90Sr (Гусев Н.Г., Беляев В.А., 1986; Романов Г.Н., 1993), согласно изотопного состава аварийной смеси (Никипелов Б.В. с соавт., 1990; Романов Г.Н., Воронов А.С., 1990), приходилось загрязнение еще и 4.6 Ки/км2 по 95Zr + 95Nb, 12.2 Ки/км2 по 144Се + 144Рг и 0.7 Ки/км2 по 106Ru + 106Rh, тогда существующая оценка доз от внешних источников в начальный период после аварии представляется многократно заниженной.

3. Информация о дозах от внутренних источников за период с 1958 по 1961 гг. отсутствует вообще, так как структуру питания городского населения, в отличие от рациона сельских жителей, установить невозможно, как невозможно оценить соотношение между частью привозных продуктов и продуктов местного производства (Реконструкция накопленной дозы у жителей бассейна р. Теча и зоны аварии 1957 г. на ПО «Маяк». Методические указания МУ 2.6.1.-95, М.: Госкомсанэпиднадзор России, 1995). Поэтому дозы от внутренних источников представляются еще менее определенными, чем от внешних.

4. Территория ВУРС, в том числе г. Каменск-Уральский, подверглась загрязнению не только вследствие трех радиационных аварий, имеющих катастрофические последствия, но и множества локальных аварий, вклад которых в накопленную населением дозу, как и вклад современных технологических выбросов ПО «Маяк» и других предприятий атомного цикла, остается неопределенным.

5. Территория г. Каменск-Уральский имеет развитую промышленность, обуславливающую высокую степень токсико-химического загрязнения окружающей среды (фториды, ароматические углеводы, тяжелые металлы, сернистый ангидрид), а население подвергалось и подвергается хроническому воздействию большого числа промышленных поллютантов (Привалова Л.И. с соавт., 1994). Между тем, радиация не вызывает каких-либо новых биологических феноменов, а лишь увеличивает вероятность возникновения различных мутаций (Фогель Ф., Мотульски А., 1990). В связи с этим разграничение радиационно-индуцированных и химически-индуцированных мутаций в настоящее время является неразрешимой задачей.

Поэтому связать ухудшение здоровья жителей г. Каменск-Уральский с распределением изотопов, в связи с выраженной динамикой и неравномерностью радиационной нагрузки, оказалось невозможным. Последнее нашло подтверждение в ходе безуспешных попыток установить искомую взаимосвязь в процессе выполнения Государственной программы Российской Федерации по «Радиационной реабилитации Уральского региона и мерах по оказанию помощи пострадавшему населению (1992-1995)» и Федеральной целевой программы «Социальной и радиационной реабилитации населения и территорий Уральского региона, пострадавших вследствие деятельности ПО «Маяк» (1996-2000 гг.)» (Дегтева М.О. с соавт., 1993; Дрожко Е.Г., 1993; Чу-канов В.Н., 1996, 2000). Для территории ВУРС Свердловской области это имело такое последствие, как замораживание финансирования научных программ.

По мнению экспертов Научной комиссии по действию атомной радиации при ООН (НКДАР), основной повреждающий эффект при малых мощностях доз ионизирующего облучения, проявляющийся спустя многие годы, связан с мутациями. В связи с этим закономерное смещение акцента научного поиска в сторону прямой оценки повреждений генетического аппарата способно не столько отдифференцировать влияние радиационного фактора, сколько оценить мутагенные последствия проживания людей на загрязненной территории и определить вклад комплекса составляющих окружающей среды в состояние здоровья нынешнего и последующих поколений.

В настоящее время на территории Восточно-Уральского радиоактивного следа компактно проживает по-видимому самая многочисленная популяция в мире, подвергшаяся длительному воздействию малых доз ионизирующей радиации. Поэтому актуальность изучения медико-биологических последствий продолжительного действия факторов окружающей среды зоны

ВУРС далеко выходит за рамки региональной значимости.

Цель исследования: оценить последствия повреждения генома у жителей, проживающих в условиях высокого мутагенного фона, и определить возможный механизм выявляемых нарушений в условиях моделирования воздействия экстремальных факторов.

Задачи исследования:

1. Проанализировать данные заболеваемости и смертности населения г. Каменск-Уральский, которые могут являться следствием повреждения генома в результате радиационных аварий на ПО «Маяк».

2. Оценить степень повреждения генома на основании исследования ми-тохондриальной ДНК (мтДНК) жителей г. Каменск-Уральский и возможную роль мутаций мтДНК в возникновении и развитии патологии, характерной для обследованного населения.

3. Исследовать механизмы функционирования кроветворения при моделировании последствий повреждения мтДНК в условиях экстремального повреждения.

Решение поставленных задач способно помочь не только в разрешении некоторых противоречий относительно вклада средовых мутагенных факторов в развитие патологии, но и в определении прогноза и перспективных направлений практических мероприятий по коррекции состояния здоровья жителей территорий с высоким уровнем техногенного загрязнения.

Научная новизна.

Впервые на основании статистических данных показана связь ухудшения состояния здоровья жителей г. Каменск-Уральский с основным мутагенным событием - аварией на ПО «Маяк» в 1957 г.

Впервые прямыми методами исследован уровень мутагенеза в парах мать-дитя - жителей пос. Ленинский г. Каменск-Уральский и показано, что скорость накопления мутаций в вариабельных участках мтДНК у жителей, даты рождения которых совпадают с периодом максимальной радиационной нагрузки вследствие аварии 1957 г. и их потомков, значительно превышают показатель скорости накопления мутаций у лиц, чьи родители проживали на других территориях.

Впервые, исходя из числа мутаций в митохондриальном геноме, произведен расчет накопленной дозы у обследованных жителей. В рамках «одноудар-ной» модели установлено, что доза на поколение у коренных жителей г. Каменск-Уральский практически трехкратно превышает среднюю дозу на поколение как у контрольной группы (не имевших предков, проживавших на территории города в 1957-62 гг.), так и средней дозы на поколение в расчете на одного жителя Свердловской области.

Впервые показано, что число мутаций митохондриальном геноме характеризуется прямой сильной корреляционной связью с показателями здоровья обследованных. При этом мутации мтДНК, благодаря отсутствию у нее дип-лоидии и некодирующих участков, способны как прямо индуцировать возникновение патологии посредством снижения энергообеспечения тканевых процессов, так и способствовать клинической проявляемости заболеваний, в том числе за счет нарушения функции системы крови и иммунитета.

При моделировании на животных торможения синтеза белков митохондрий, кодируемых мтДНК, в интактных условиях и при экстремальных воздействиях на организм впервые показано, что ингибиция митохондриальной трансляции сопровождается торможением эритропоэза, увеличением неэффективного грануломоноцитопоэза и снижением доли ДНК-синтезирующих стволовых кроветворных клеток. Эти данные могут позволить объяснить механизм отклонений состояния здоровья жителей г. Каменск-Уральский, развивающийся при мутациях мтДНК в условиях комплексного действия малых доз и малых мощностей доз ионизирующей радиации и техногенных поллю-тантов, характерных для окружающей среды города.

Впервые обоснована возможность прогнозирования медицинской ситуации в г. Каменск-Уральский, которое находит проявление в виде волнообразного ухудшения здоровья коренных жителей, чьи предки родились на территории города в период максимальной радиационной нагрузки на население вследствие аварии на ПО «Маяк» в 1957 г.

Практическая ценность и пути реализации работы.

Полученные данные служат основанием для объяснения механизмов ухудшения состояния здоровья населения г. Каменск-Уральский.

На основании проведенных исследований предложен способ коррекции системы элиминации повреждений ДНК. Подана заявка на получение патента: «Базовый комплекс биологически активных пищевых добавок и способ его применения для реабилитации облученных», получена приоритетная справка №2004109896/13 (010507). Разработан способ применения сорбента для удаления из организма животных радионуклидов. Подана заявка на получение патента, получена приоритетная справка №2004117687/13 (019085).

Определение несовпадений в мтДНК в парах мать-дитя позволяет использовать разработанную технологию для оценки мутаций у жителей других территорий, проживающих в условиях высокого мутагенного фона.

Результаты работы позволяют прогнозировать развитие медицинской ситуации в г. Каменск-Уральский и служат основанием для определения очередности медицинских мероприятий, выбора группы для их первоочередного использования и позволяют избрать наиболее эффективный путь для коррекции ситуации - применение средств для ускорения естественной системы репарации и элиминации повреждений ДНК.

Внедрение результатов исследования.

Предложенные в процессе выполнения работы подходы используются для выполнения лабораторией молекулярных медицинских технологий СУНЦ РАМН Уральской государственной медицинской академии грантов:

- Правительства Свердловской области: «Научное обоснование и разработка системы мер медицинской реабилитации и повышения адаптационного резерва населения Карпинска, проживающего в условиях повышенного мутагенного фона»;

- Президиума Российской Академии Наук «ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ НАУКИ - МЕДИЦИНЕ»: «Изучение роли патогенных факторов среды в этиологии и патогенезе социально значимых заболеваний человека на территории Уральского региона».

Результаты исследования используются при обучении студентов в лекционном курсе и практикуме по медицинской генетике и экологии на кафедре биологии и медицинской генетики, а так же при преподавании предмета «Патология» на кафедре патологической физиологии Уральской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Среди населения г. Каменск-Уральский выявляется группа жителей, определяющая волнообразное ухудшение статистических показателей состояния здоровья городского населения, переходящее от младшей к старшим возрастным группам. Расчетное время рождения данной группы близко к периоду максимальной радиационной нагрузки в зоне ВУРС вследствие аварии на ПО «Маяк» в 1957 г.

2. Наибольшая скорость накопления мутаций в митохондриальном геноме зарегистрирована у коренных жителей города, имеющих предков, родившихся в первые годы после аварии 1957 г.

3. Распространенность мутаций в вариабельных участках мтДНК обнаруживает сильную корреляционную взаимосвязь с частотой выявленных нарушений системы крови и иммунитета, а так же врожденной и наследственной патологии как у II, так и у III поколений обследованных жителей города.

4. Моделирование повреждения мтДНК путем ингибиции процесса трансляции митохондриальных белков позволяет представить механизм ухудшения здоровья населения, проживающего в г. Каменск-Уральский.

Апробация работы и публикации.

По материалам диссертации опубликовано 25 работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: конференции «Практические мероприятия по профилактике патогенного воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения». Екатеринбург, 1998; Российско-Американских слушаниях: «Утилизация плутония: проблемы и решения». Екатеринбург, 2000; II Российском Конгрессе по патофизиологии: «Патофизиология органов и систем». Москва, 2000; Сунгульской конференции: «К 100-летию со дня рождения Н.В. Тимофеева-Ресовского».

Снежинск, 2000; симпозиуме: «Приоритетные направления противораковой борьбы в России». Екатеринбург, 2001; Международной научно-практической конференции: «Современные проблемы атомной науки и техники». Снежинск, 2003, конференциях Уральской государственной медицинской академии и центральной научно-исследовательской лаборатории.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав собственных исследований, общего заключения, выводов, списка литературы, включающего 54 отечественных и 417 иностранных источников, и приложения.

Заключение диссертации по теме «Экология», Костюкова, Светлана Владиленовна

выводы

1. Показатели заболеваемости и смертности от болезней современного населения г. Каменск-Уральский свидетельствуют о худшем состоянии здоровья, чем в Свердловской области в целом.

2. Частота встречаемости несовпадений в вариабельных участках локу-сов мтДНК в парах мать-дитя в высокой степени коррелирует с заболеваемостью обследованных лиц и прямо зависит от продолжительности их проживания в г. Каменск-Уральский.

3. Наибольшая накопленная доза, рассчитанная по скорости накопления мутаций в мтДНК, и наиболее высокая заболеваемость, зарегистрированная у детей, подростков и взрослых жителей города, наблюдается в группе коренного населения, у которой время рождения родителей близко или совпадает с периодом максимальной радиационной нагрузки вследствие аварии на ПО «Маяк» в 1957 г. (1957-1962 гг.). Это позволяет предполагать, что мутации мтДНК накапливаются и передаются из поколения в поколение, обусловливая волнообразное превышение заболеваемости над территориальным уровнем. Последнее дает основание для прогнозирования медико-экологической ситуации в г. Каменск-Уральский.

4. Моделирование эффектов мутаций мтДНК в эксперименте посредством ингибиции синтеза белков митохондрий в интактных условиях и при экстремальных воздействиях на организм (гипоксическая гипоксия, асептическое воспаление и ионизирующее облучение) сопровождается угнетением эритропоэза, лимфопоэза, повышением неэффективного грануломоноцитопоэза и снижением доли ДНК-синтезирующих стволовых кроветворных клеток. Подобный комплекс нарушений способен привести к возникновению и/или клиническому проявлению имеющейся патологии различных органов и тканей.

5. В основе возникновения и развития патологии вследствие мутаций мтДНК может лежать снижение активности основных ферментных комплексов внутренней митохондриальной мембраны, субъединицы которых кодируются митохондриальным геномом. Это способствует появлению энергодефицита в наиболее энергозависимых и быстро пролиферирующих тканях. По мере накопления мутаций начинает проявляться их скрытый эффект в виде развития «нестабильности генома», характеризующегося взаимообусловленностью мутагенеза ядерной и митохондриальной ДНК, и увеличением доли заболеваний, наблюдаемых у населения территорий с мутагенной предысторией.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди многочисленных проблем, определяющих практическую ценность фундаментальных научных исследований, центральное место занимает ухудшение здоровья населения во многих регионах России, тем более, что именно «человеческий фактор» считается лимитирующим в обеспечении экономического роста и определении положения России среди развитых стран.

Это в полной мере относится к Уральскому региону, который в силу географического положения, развития промышленности и исторических причин давно стал зоной экологического риска. Последнее обусловлено радиационным загрязнением как естественными, так и искусственными радионуклидами, которое усугубляется значительным загрязнением региона тяжелыми металлами. Предполагается, что действие комплекса факторов окружающей среды определяет худшие показатели здоровья уральских жителей, чем населения России в целом (Донник И.М., 2001; Макеев О.Г. с соавт., 2001, 2003; Шевченко Ю.Л., 2001; Величковский Б.Т., 2003; Ковальчук Л.А., Ястребов А.П., 2003; Ястребов А.П., 2003; Ястребов А.П. с соавт., 2003; Уткин В.И., 2004).

Продолжающееся усугубление проблемы со здоровьем жителей Урала настоятельно требует изучения механизмов возникновения и развития патологии под действием характерных для региона загрязнителей, поскольку выраженность отклонений с большей вероятностью позволит очертить патогенез типовых нарушений. В свою очередь, в Уральском регионе имеется территория с еще большими отклонениями состояния здоровья населения - зона Восточно-Уральского радиоактивного следа, загрязненная вследствие многочисленных и регламентированных и аварийных выбросов радионуклидов, связанных с деятельностью ПО «Маяк», с суммарной активностью 23.4 млн. Ки. Однако вопросы, связанные с верификацией последствий проживания населения на загрязненной территории так и остались нерешенными, так как объем исследований и имеющаяся на сегодняшний день информация крайне противоречива и недостаточна.

Согласно заключения экспертов НКДАР при ООН, основной повреждающий эффект при малых дозах и малых мощностях доз, проявляющийся спустя многие годы, связан с возникновением мутаций, а смещение акцента научных исследований в сторону прямой оценки повреждений генетического аппарата способно определить значимый для здоровья населения вклад комплекса составляющих окружающей среды в состояние здоровья нынешнего и последующих поколений.

Поэтому сочетание в единой цели исследования прямого определения мутаций в геноме жителей ВУРС, оценки параметров их здоровья как на уровне территориального образования, так и в группах обследованных лиц и экспериментальная разработка возможного механизма возникновения и развития отклонений здоровья, создает уникальное триединство новизны, значимости и актуальности темы, сформулированной в названии работы и отраженной в ее цели: оценить последствия повреждения генома у жителей, проживающих в условиях высокого мутагенного фона, и определить возможный механизм выявляемых нарушений в условиях моделирования воздействия экстремальных факторов.

Источником анализируемой информации служили официальные данные, публикуемые в ежегодных изданиях Министерства Здравоохранения Свердловской области «Состояние здоровья и оказание медицинской помощи населению Свердловской области» (по данным годовых статистических отчетов). Дополнительные данные по жителям зоны ВУРС были предоставлены Министерством Здравоохранения области.

В нашем анализе в качестве объекта сравнения были использованы показатели Свердловской области. Их использование имеет предпочтение в связи с возможностью сопоставления динамики развития тенденций общих для области так и для внутриобластных территорий.

Так как большинство радиационно индуцированных мутаций относится к однонуклеотидным заменам, мутационное происхождение замены может быть подтверждено посредством сравнения в парах мать-дитя, имеющих в момент оплодотворения заведомо идентичные последовательности мтДНК.

Исследовались пары мать-дитя, проживающие на момент выполнения работы в пос. Ленинский Синарского района г. Каменск-Уральский. В исследование были вовлечены матери 1957-1966 гг. рождения и их дети, посещающие детские дошкольные учреждения в том же поселке.

В состав первой группы вошли матери-переселенцы из радиационно-благополучных районов, проживающие на территории пос. Ленинский в течение 11.5±3.75 года и их дети, родившиеся в г. Каменск-Уральский. Численность группы составила 36 пар мать-дитя (72 человека).

Вторую группу составили коренные жительницы города (II поколение, срок проживания в пос. Ленинский 29.35±5.2 года) и их дети (III поколение), имеющие не менее двух предков, проживавших в пос. Ленинский в 1957 г. Численность данной группы составила 103 пары матъ-дитя (206 человек).

Ядросодержащие клетки выделяли из периферической крови обследуемых центрифугированием по стандартной методике.

Митохондрии из ядросодержащих клеток выделяли на градиенте Percoll по методике, детально описанной Ванг (Wang Y. et al., 2002). Митохондриаль-ную ДНК (мтДНК) получали с использованием набора реагентов GenomicPrep Blood DNA Isolation Kit (Amersham Biosciences).

Меченые ДНК-зонды получали по образцовым последовательностям с помощью набора реагентов Megaprime DNA (Amersham Biosciences) и меченых 3Н-дезоксинуклеотидов (dATP, dCTP, dGTP, dTTP, 50-100 Ки/мМоль, Amersham Biosciences). В работе использовали меченые зонды, комплементарные генам, кодирующим НАДН-дегидрогеназы, цитохром Ь, цитохром-с-оксидазу, АТФ-синтетазу, тяжелую рРНК и тРНК лейцина.

После трех циклов гибридизации мтДНК обследуемого по методу Феен-берга и Вогелыитейна (Feinberg А.Р., Vogelstein В., 1983; Mundy C.R. et al., 1991) с меченым ДНК-зондом, реакционную смесь помещали в колонку MicroSpin (Amersham Biosciences) и отделяли центрифугированием.

Радиоактивность ДНК-комплексов определяли просчетом элюента в спирто-толуоловом сцинтилляторе на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Совпадение последовательности нуклеотидов в искомых локусах оценивали по радиоактивности ДНК-комплексов. Различие радиоактивности пробы между матерью и ребенком на 15% и более, подтвержденное дважды, оценивали как несовпадение последовательности локуса.

В части исследований для учета полученных результатов был использован референс-метод с рестрикционным анализом и ПЦР.

Для получения коротких фрагментов мтДНК, содержащих искомые ло-кусы, применяли эндонуклеазы рестрикции (New England Biolabs, США).

Рестрикционные фрагменты мтДНК образцов использовали в ПЦР с синтетическими праймерами по методике, описанной Харрингтоном С., Мак-ги Дж., (ред.) (1999). Параметры ПЦР: денатурация - 95°С - 30 сек., отжиг - 65°С - 90 сек., синтез - 72°С - 90 сек. Количество циклов - 40.

Учет результатов проводили методом гель-электрофореза в присутствии бромистого этидия. Сопоставление длин пробега фрагментов ДНК в парах мать-дитя оценивали визуально при УФ облучении. Несовпадение дорожек пробега ДНК в двух повторностях в парах мать-дитя рассматривали как несовпадение последовательности мтДНК по искомому локусу.

Скорость накопления мутаций на кодон/поколение рассчитывали по формуле:

М = N / п /16569 х 3, где М - скорость накоплений мутаций на кодон/поколение, N — число несовпадений в локусах в парах мать-дитя, п - количество обследованных пар мать-дитя, 16569 - количество пар нуклеотидов в мтДНК, 3 - количество пар нуклеотидов на один ко дон (5523 - число кодонов в мтДНК).

Для вычисления дозы была использована линейная зависимость «доза-эффект», в рамках «одноударной» модели, применимой в области действующих малых мощностей доз. Дозу вычисляли по формуле:

Д = (M-|i)/k, где Д - доза, М - скорость накопления мутаций, JI — частота спонтанных фоновых мутаций, к - частота мутаций на единицу дозы.

Экспериментальная часть работы выполнена на половозрелых линейных мышах-самцах линии СВА весом 16-24 грамма. Использовано 240 мышей, в том числе 80 (по 10 животных в группе) - для оценки состава периферической крови и костного мозга, неэффективного грануломоноцитопоэза и КОЕс - колониеобразующих единиц селезенки.

Животных подвергали действию прерывистой гипоксической гипоксии в барокамере приточно-вытяжного типа по 6 часов в день в течение 6 суток. Асептическое воспаление вызывали подкожным введением в область боковых поверхностей бедер стерильного геля марки Sephadex G-200 (Sweden) в объеме 0.5 мл (Egger G., Macheiner U., 1987). Воздействие ионизирующего излучения моделировали однократным облучением животных на установке ИГУР-1 в дозе 4 Грея (2 сГр в секунду, размах по дозе не более 5%), а в экспериментах по оценке пула стволовых кроветворных клеток мышей облучали в дозе 9 Грей на той же установке.

Для выполнения исследований были использованы радиофармпрепараты метил-3Н-тимидин (1840 ТБк/моль) и и-14С-аденин (10 ТБк/моль).

С целью моделирования торможения синтеза митохондриальных белков был применен хлорамфеникол (Sigma), который вводили экспериментальным животным внутрибрюшинно в объеме 0.2 мл физиологического раствора на одно введение в дозе 100 мг на кг веса животного в сутки в течение шести суток.

Для подсчета радиоактивности использовали жидкостный сцинтилляци-онный счетчик "Бета-2", имеющий эффективность счета по тритию 58% и по углероду 98%. Радиоактивность выражали в беккерелях (Бк).

Кровь исследовали на гематологическом анализаторе Cobas Micros (Roche Diagnostics), ретикулоциты подсчитывали по методу, описанному Кост Е.А. (1975), а лейкоцитарную формулу определяли в мазках крови. Для подсчета миелограммы костный мозг окрашивали азур-П-эозином по Нохту (Кост Е.А., 1975).

Оценку состояния пула стволовых кроветворных клеток проводили по методу Till J.E., McCulloch Е.А. (1961). Для определения числа КОЕс, находящихся в S-фазе клеточного цикла, клетки инкубировали с высокомеченым 3Н-тимидином. Результаты колониеобразования зачитывали по убыли доли ДНК-синтезирующих КОЕс.

Оценку неэффективного грануломоноцитопоэза проводили в присутствии общемеченого по углероду аденина, который преимущественно включается в клетки гранулоцитарно-макрофагального ряда (Osogoe В. et al., 1987). Об изменении неэффективного грануломоноцитопоэза судили на основании сопоставления радиоактивности, измеряемой в среде трехсуточной инкубации клеток костного мозга опытных и контрольных животных (Samson D. et al., 1981).

Полученные результаты обрабатывались методами вариационной статистики при помощи пакета прикладных программ: «Excel 2001 for Мае» фирмы Microsoft, «MacMath Pro», «Ultrafit for Мае» на персональном компьютере Macintosh. Вероятность ошибки цифровых данных закладывалась в пределах 5% (р<0.05), что отвечает стандартам, принятым для медико-биологических исследований. Для выяснения характера взаимосвязей между показателями, проводился корреляционный анализ и вычислялись коэффициенты корреляции.

Ранее было установлено, что мутагенные факторы в малых дозах не приводят к возникновению каких-либо новых биологических феноменов, а лишь увеличивают вероятность возникновения различных мутаций (Фогель Ф., Мотульски А., 1990). Последние вызывают комплекс отсроченных стохастических эффектов, проявляющихся в человеческой популяции разнообразной патологией (Международная программа по химической безопасности, ВОЗ, 1989) в отсутствие очевидной этиологической специфики. Особое место занимают заболевания, проявляющиеся у потомков при воздействии на половые клетки, приобретающие высокую чувствительность к мутагенам за 68 недель до и сразу после оплодотворения. Можно предположить, что подобные мутации через 30-40 лет после мутагенных событий способны вызвать подъем заболеваемости жителей, наблюдаемый в г. Каменск-Уральский с начала 90-х гг. XX столетия.

Результаты анализа статистических показателей заболеваемости и смертности населения г. Каменск-Уральский свидетельствуют о худшем состоянии здоровья, чем в Свердловской области в целом. На это указывают данные первичной и хронической заболеваемости, а так же общей заболеваемости по основным группам органов и систем и онкопатологии.

Динамика заболеваемости жителей г. Каменск-Уральский достаточно определенно указывает на мутагенное событие, обеспечивающее преемственность превышения заболеваемости над среднеобластными данными для разных возрастных групп населения города. Расчетное время основного мутагенного события совпадает с периодом максимальной радиационной нагрузки вследствие аварии на ПО «Маяк» в 1957 г. (1957-1962 гг.).

Структура заболеваемости детей и подростков г. Каменск-Уральский позволяет предполагать, что определенная доля превышения заболеваемости, имеющей характерные нозологические формы, может быть обусловлена действием фактора(ов), относящихся к числу мутагенных.

Смертность жителей г. Каменск-Уральский в трудоспособном возрасте отличается от среднеобластной более высоким уровнем смертности от болезней, которые могут быть связаны с мутагенной составляющей окружающей среды города. В свою очередь, падение младенческой смертности в г. Каменск-Уральский и Свердловской области с 1997 года обусловлено переоснащением «детской службы» и смещением смертности детей до года жизни в старшую (от года и более) возрастную группу. Наблюдаемое смещение смертности в другую возрастную группу подтверждает объективность процессов, приводящих к ухудшению состояния здоровья всех жителей города. Независимость наблюдаемого ухудшения от целевого финансирования отдельно взятой службы дает основание предполагать генетическую обусловленность выявляемых отклонений (закрепленность в геноме). Такие изменения характерны для территорий с мутагенной предысторией, комплексное загрязнение которых техногенными поллюантами, в том числе радионуклидами, находит конкретное историческое подтверждение.

В генетически обусловленных отклонениях здоровья жителей г. Каменск-Уральский значительную роль могут играть мутации митохондриаль-ной ДНК благодаря отсутствию в ее последовательности некодирующих участков (в ядерной ДНК их до 95%) и диплоидии, обычно маскирующей мутации за счет рецессивности мутантного гена (Rotig A. et al., 1989; Ballinger S.W. et al., 1992,1994; Bernes S.M. et al., 1993; Poulton J., Holt I., 1994; Poulton J. et al., 1994, 1995).

Полученные к настоящему времени данные о связи мутаций мтДНК с сотнями разнообразных заболеваний позволяют рассматривать ее роль с гораздо более широких позиций:

1) мутации в мтДНК элиминируются хуже, чем в ядерной ДНК, в результате чего изменчивость митохондриального генома в 6-17 раз выше, чем в ядерной ДНК (Brown W.M. et al., 1979, 1982; Ames B.N., 1990; Esteal S., 1991; Newman NJ. et al., 1991; Mizuno Y. et al., 1993, 1995; Khrapko K. et al., 1997; Naviaux R.K. et al., 1999);

2) высокая степень изменчивости мтДНК позволяет предполагать, что однажды возникшие мутации могут передаваться из поколения в поколение, накапливаться и, благодаря генетической инертности, проявляться через поколения. По-видимому в первую очередь это относится к однонуклеотидному полиморфизму, составляющему наиболее общую форму генетической изменчивости под влиянием мутагенных факторов среды обитания (Страйер Л., 1985; Фогель Ф, Мотульски А., 1990; Tzagoloff А., 1977; Borst P., Grivell L., 1978; Cabral F. et al., 1978; Dockter M.E. et al., 1978; Giles R.E. et al., 1980; Johnson MJ. et al., 1983; Wallace D.C. et al., 1986; Cann R.L. et al., 1987; Merriwether D.A et al., 1991; Tritschler H.-J. et al., 1992; Wallace D.C., 1992).

3) мутации в мтДНК могут способствовать возникновению мутаций в ядерной ДНК и наоборот, что может явиться своеобразным «усилителем» уровня мутагенеза в популяции (Агол В.И., 1996; Сингер М., Берг П., 1998; Zeviani М. et al., 1988,1989; Cormier V. et al., 1991; King M.P. et al., 1992; Zhang C. et al., 1992, 1993; Heddi A. et al., 1993, 1994; Wallace D.C., 1995; Naviaux R.K. et al., 1999);

4) мутации мтДНК могут приводить к развитию патологии за счет снижения энергетического обеспечения процессов, ответственных за защиту организма от неблагоприятных условий окружающей среды и/или адаптацию к ним (Anderson S. etal., 1982; Wallace D.C., 1982,1983,1992,1993,1994; Ozawa Т. et al., 1990; Ortiz R.G. et al., 1992; Hofhaus G., Attardi G., 1993,1995; Van den Ouweland J.M. et al., 1994; Yang J.H. et al., 1994; Kao S. et al., 1995; Koga Y. et al., 1995; Li Y.Y et al., 1995; Rotig A. et al., 1996; Wong A., Cortopassi G., 1997; Taylor R.W. et al., 1998, 2000; Goto Y., 2001; Graff C. et al., 2002; Thyagarajan D., Byrne E., 2002; Wolf N.I., Smeitink J.A., 2002; Chinnery P.F., Schon E.A., 2003; Jacobs H.T., 2003; Wang L., Eriksson S., 2003; Lee H.K., 2004; Lev D. et al., 2004);

С целью оценки уровня повреждения генетического аппарата в зависимости от степени и продолжительности воздействия составляющих комплексного загрязнения, был выполнен анализ мтДНК из клеток периферической крови пар мать-дитя. Было обследовано две группы II и III поколений жителей г. Каменск-Уральский, различающихся присутствием предков (I поколение), имеющих или не имеющих в анамнезе проживание на загрязненной территории в период формирования зоны ВУРС.

Совместно со специалистами Регионального центра радиационной медицины проводилось клиническое исследование состояния здоровья обследуемых матерей и их детей с целью выявления заболеваний, в основе которых могут лежать как наследуемые мутации, так и патология, в патогенезе которой важное место занимает нарушение пластических и энергетических процессов в организме (Бюлл. ВОЗ, Женева, 1990).

У жителей г. Каменск-Уральский - переселенцев из радиационно благополучных районов (время проживания матерей в г. Каменск-Уральский -11.50±3.75 года) выявлено 4 случая несовпадения в локусах мтДНК в парах мать-дитя (11.11%).

У коренных жителей г. Каменск-Уральский (время проживания матерей на загрязненной территории 29.35+5.20 года) выявлено 27 несовпадений в локусах мтДНК (26.21%).

Среди выявленных несовпадений в локусах регистрировались мутации на участках генов, ответственных за синтез комплексов НАДН-дегидрогеназ (15), цитохрома b (9), цитохром-с-оксидазы-1 (3), АТФ-синтетазы (2), тяжелой рибосомальной РНК (2).

В большинстве случаев, связать развитие конкретной патологии и мутации мтДНК в определенных локусах не представилось возможным ввиду того, что одно и тоже проявление признака может явиться следствием мутации в разных генах, кодирующих одну реакцию.

Вместе с тем, какую бы из приведенных мутаций мы не рассматривали, все они с той или иной степенью пенетрантности приводят косвенно (синтез митохондриальных белков) или прямо (нарушение функций ферментов митохондрии) к снижению энергетического обеспечения организма. При этом будут страдать пластические процессы энергозависимых систем.

Это нашло подтверждение в установленной высокой корреляционной взаимосвязи между нарушениями со стороны систем крови и иммунитета, частотой врожденных и наследственных заболеваний и числом несовпадений в локусах мтДНК в парах мать-дитя (II поколение). У III поколения подобная взаимосвязь установлена между мутациями мтДНК и частотой встречаемости наследственных заболеваний (КК - 0.969).

В обследованных группах наибольшая скорость накопления мутаций определена у коренных жителей пос. Ленинский г. Каменск-Уральский, представители которых проживают в самом загрязненном (вследствие аварий 1957 и 1967 гг.) районе города и подвергаются воздействию комплекса радиационного и иных техногенных факторов (47.4х10~6 на кодон/поколение).

Однако, и у жителей того же поселка, проживающих в городе менее 12 лет скорость мутагенеза составила - 20.1х10~6 на кодон/поколение и существенно превосходит аналогичный показатель спонтанных мутаций для современного европейского и азиатского населения (для Европы - 5.1х10~6 на кодон/поколение) (Cann R.L. et al., 1987).

В тоже время Свердловская область отличается высокими дозовыми нагрузками на население составляющими от 6.0 до 18.6 сЗв (в среднем 14.68 сЗв) на поколение (Государственный доклад, 2000).

Расчет на основе метода биодозиметрии подтвердил, что накопленная доза у переселенцев не отличается от областной, в то время как у коренных жителей пос. Ленинский накопленная доза составила 45 сЗв, что практически трехкратно превышает среднеобластной уровень.

Это позволяет предполагать, что среди обследованных жителей имеется группа лиц с признаками синдрома «нестабильности генома». Механизм этого явления заключается в том, что поражение ядерной и мтДНК взаимообуславливают друг друга. Вследствие мутаций ядерной ДНК происходит нарушение синтеза ферментов, ответственных за репликацию мтДНК и репарацию возникающих нарушений. Дефект ферментных систем синтеза и репарации усугубляет процессы мутагенеза мтДНК, что приводит к торможению синтеза митохондриальных белков, составляющих важнейшие субъединицы основных ферментативных комплексов внутренней митохондриальной мембраны.

Проведенный анализ литературы и собственные данные дают основание предполагать вероятность того, что патология системы крови и иммунитета, возникающая вследствие мутаций мтДНК, обеспечивает если не неогенез, то проявляемость патологии со стороны других органов и систем, обеспечивая взаимосвязанность частот их встречаемости.

Торможение рибосомального синтеза белков митохондрий введением хлорамфеникола по 100 мг на кг веса животного в сутки в течение шести суток, как у интактных животных, так и у животных при гипоксической гипоксии, асептическом воспалении и лучевой болезни сопровождается угнетением эритропоэза, лимфопоэза и повышением неэффективного грануломоноцитопоэза.

Примечательно, что при различных воздействиях наблюдается количественная флюктуация плазматических клеток от их полного отсутствия до трехкратного увеличения. Однако, если принять во внимание известную способность ингибитора белкового синтеза угнетать антителообразование, то наблюдаемые изменения могут явиться следствием активации дополнительных путей на уровне блока, моделируемого введением ингибитора.

В последнем случае торможение белок-синтезирующей функции митохондрий вызвало повышение распада грануломоноцитарных клеток практически на фоне всех экспериментальных моделей от 17.91% (при облучении) до 28.04% (при гипоксии), но наиболее выражено - при воспалении -73.08%. Это подтверждает, что ингибиция процессов митохондриальной трансляции снижает устойчивость клеток соответствующего ростка. В организме это может найти проявление в укорочении периода жизни лейкоцитов и усилении процессов лейкоцитарной деградации при выполнении ими специфической функции, связанной, в той или иной степени, с ферментативной активностью.

В основе эффекта торможения митохондриального белкового синтеза на гемопоэз может лежать уменьшение доли ДНК-синтезирующих стволовых кроветворных клеток.

Вероятным механизмом влияния ингибиции белкового синтеза митохондрий на клеточные и тканевые функции является снижение активности основных ферментативных комплексов внутренней митохондриальной мембраны, часть субъединиц которых кодируется митохондриальным геномом. Вследствие недостаточной активности ферментативных комплексов митохондрий будет проявляться относительный энергодефицит наиболее энергозависимых ферментативных внутриклеточных реакций. К ним могут быть отнесены реакции фосфорилирования оснований тирозинкиназ и факторов сигнальной трансдукции, обеспечивающих проведение активирующего сигнала от комплекса, образованного специфическим цитокином и его рецептором, и соответствующими генами (Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г., 2000; Rawlings D.J., Witte O.N., 1995; Gurniak С.В., Berg L.J., 1996; Burton E.A. et al., 1997, 2003; Lin J.X., Leonard W.J., 1997, 2003; Matsuda T. et al., 2003).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что процессы мутагенеза, зарегистрированные в митохондриальном геноме у жителей г. Каменск-Уральский, позволяют предложить механизм роста заболеваемости населения, отмечаемый в последние годы. При этом нарушения в системе крови и иммунитета способны обусловить развитие гипопластической анемии, усугубляющей клеточный и тканевой энергодефицит, снижение неспецифической резистентности, проявляющейся возрастанием процессов деградации и уменьшением устойчивости грануломоноцитарных клеток, а так же специфической резистентности в виде торможения антителогенеза. Выявляемые отклонения в системе крови могут возникать и развиваться параллельно с нарушениями со стороны других органов и систем, а так же усугублять тяжесть патологии или обеспечивать ее клиническое проявление.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Костюкова, Светлана Владиленовна, 2004 год

1. Агол В.И. Генетически запрограмированная гибель клеток / В.И. Агол // Соросовский образовательный журнал. 1996. - № 6. - С. 20-24.

2. Бочков Н.П. Медицинская генетика / Н.П. Бочков, А.Ф. Захаров, В.И. Иванов. М.: Медицина, 1984. - 366 с.

3. Бочков Н.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды / Н. П. Бочков, А.Н. Чеботарев. М.: Медицина, 1989. - 300 с.

4. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. М.: Медицина, 1994. Т. 72, № 3. - С. 1-176.

5. Величковский Б.Т. О стратегии охраны здоровья населения России: Патогенетическое обоснование социальных и медицинских приоритетов / Б.Т. Величковский // Вестник УрО РАН. 2003. - Вып. 4, № 6. - С. 141-147.

6. Владимирская Е.Б. Роль ростовых факторов в регуляции кроветворения / Е.Б. Владимирская, А.Г. Румянцев // Гематол. и трансфузиол. 2000. -Т. 45, № 6. - С. 4-8.

7. Воробьев Г.В. Плутоний в окружающей среде: Плутониевая экономика: выход или тупик? / Г.В. Воробьев, М.В. Иваницкая, М.В. Миронов, С.А. Романов, К.Г. Суслова, В.Ф. Хохряков, В.А. Ячменев. Челябинск,1998. - 80 с.

8. Государственная программа Российской Федерации по радиационной реабилитации Уральского региона и мерах по оказанию помощи пострадавшему населению на период до 1995 года / Экологический бюллетень Правительства Свердловской области, 1994. № 5. - С. 17-44.

9. Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды и влияниии факторов среды обитания на здоровье населения Свердловской области в 1999 году / Екатеринбург: Областной ред.-изд. Центр УРЦ «Аэроко-смоэкология», 2000, 256 с.

10. Гофман Д. Рак, вызываемый облучением в малых дозах: независимый анализ проблемы / Д. Гофман // М.: СоЭС, 1994.

11. Гусев Н.Г. Радиоактивные выбросы в биосфере / Н.Г. Гусев, В.А. Беляев. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 300 с.

12. Дегтева М.О. Оценка накопленной и прогнозируемой дозы облучения пострадавшего населения / М.О. Дегтева, В.Ф. Хохряков, С.А. Большаков и др. // Отчет по НИР. Уральский научно-практический центр радиаци-оннной медицины. Челябинск, 1993.

13. Донник И.М. Оценка здоровья сельскохозяйственных животных в индустриальных территориях: Сунгульская конференция: Труды и материалы / И.М. Донник // Снежинск: Издательство РФЯЦ-ВНИИТФ, 2001. 368 с.

14. Дурнев А.Д. Модификация мутационного процесса в клетках человека / А.Д. Дурнев // Молек. биол., микробиол. и вирусология. 2001.

15. Дурнев А.Д. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий / А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин. М., 1998.

16. Ковальчук JI.A. Экологическая физиология мелких млекопитающих Урала / Л.А. Ковальчук, А.П. Ястребов. Екатеринбург. - 2003. - 203 с.

17. Кост Е.А. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования / Е.А. Кост. М.: Медицина, 1975. - 280 с.

18. Ларин В.А. Локальные радиационные аварии на комбинате «»Ма-як»» /В. А. Ларин // Бюл. Центра обществ, инф. по атом, энергии. 2000. - № 8. - С. 40-43.

19. Литошенко А.Я. Митохондрии и старение /А.Я. Литошенко, М. Хартвиг // Проб. Старения и долголетия. 1998. - Вып. 7, № 3. - С. 241-250.

20. Литошенко А.Я. Обновление митохондриальной ДНК в печени крыс разного возраста / А.Я. Литошенко // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 1984. - Вып. 97, № 3. - С. 299-301.

21. Литошенко А.Я. Особенности структуры и экспресии митохондри-ального генома клеток печени крыс при старении / А.Я. Литошенко // Пробл.старения и долголетия. 1993. - Вып. 3, № 3. - С. 202-213.

22. Литошенко А.Я. Синтез митохондриальных белков ядерного и митохондриального копирования в интактной и регенерирующей печени крыс разного возраста / А.Я. Литошенко // Вопр. Мед.Химии. 1985. - Вып. 31, № 2.-С. 105-110.

23. Литошенко А.Я. Старение митохондрий триггерный механизм старения клеток : Надежность и элементарные события процессов старения биологических объектов / А.Я. Литошенко. - Киев: Наук. Думка, 1986. - С. 150-160.

24. Макеев О.Г. Вклад естественной радиоактивности в состояние здоровья жителей МО Карпинск/ О.Г.Макеев, А.П. Ястребов, И.Х. Измайлов, А.А. Тарасевич, С.В. Костюкова, М.Э. Бураев, А.В. Воробьев// Вестник УГ-МА. Екатеринбург. - 2003. - № 11.- С. 50-58.

25. Малкин П.М. Радиационная обстановка на территории Восточно-Уральского радиоактивного следа : Обзор / П.М. Малкин, М.И. Воробьева // Уральский научно-практический центр радиационной медицины. Челябинск, 1993. - 30 с.

26. Международная программа по химической безопасности: / Всемирная организация здравоохранения / Женева, М: Медицина, Публикация № 37. -1989.

27. Меткалф Д. Прогресс и проблемы в области манипулирования генами / Д. Меткалф // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Вып. 45, № 2. - С. 2530.

28. Никипелов Б.В. Взрыв на Южном Урале / Б.В. Никипелов, Е.Г. Дрожко // Природа. 1990. - №5. - С.48-49.

29. Орличенко JI.C. Возрастзависимое накопление мутаций в митохондриальных ДНК печени крыс / JI.C. Орличенко, А.Я. Литошенко / Докл. НАН Украины. 1995. - Вып. 3. - С. 127-129.

30. Орличенко Л.С. Синтез мтДНК и кодируемых ею белков во фракциях митохондрий печени крыс разного возраста / Л.С. Орличенко, Н.Н. Бере-говская, А.Я. Литошенко // Укр. Биохим. Журн.- 1994. Вып. 66, № 3. - С. 33-39.

31. Очерки экспериментальной патофизиологии: Сборник статей / под ред. А.П. Ястребова Екатеринбург: Изд-во «СВ-96», 1999. - 464 с.

32. Пискунов Л.И. Радиационная опасность Белоярской АЭС / Л.И. Пискунов // Материалы Российско-Американских Слушаний: Утилизация плутония: проблемы и решения. 31 мая-02 июня 2000 г. Екатеринбург.

33. Романов Г.Н. Ликвидация последствий радиоционных аварий: Справочное руководство / Г.Н. Романов. М.: ИздАТ, 1993. - 200 с.

34. Романов Г.Н. Радиационная обстановка после аварии / Г.Н. Романов, А.С. Воронов // Природа. 1990. - № 5. - С. 50-52.

35. Сингер М. Гены и геномы:/М. Сингер, П. Берг. М.: Мир,1998. -Т.1- 373., Т. 2-391 с.

36. Скулачев В.П. В своем межмембранном пространстве митохондрия таит «»белок самоубийства»», который выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз / В.П. Скулачев // Биохимия. 1996. - Вып. 61, № 11. - С. 2060-2063.

37. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло. http://www.nature.ru/.

38. Страйер Л. Биохимия /Л. Страйер. М., Мир, - 1985. - Т.1-320 е., Т.2-312 е., Т. 3-400 с.

39. Уткин В.И. Особенности радиационной обстановки на Урале / В.И. Уткин, М.Я. Чеботина, А.В. Евстигнеев, Н.М. Любашевский. Екатеринбург: УрОРАН. - 2004. - 150 с.

40. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотуль-ски. М.:Мир, 1990. -Т.1-340 е., Т. 2-370 е., Т. 3 -366 с.

41. Харрингтон С. Молекулярная клиническая диагностика: Методы /Под ред. С. Харрингтона и Дж. Макги. М.: Мир. - 1999.

42. Холл Э.Дж. Радиация и жизнь / Э.Дж. Холл; Под ред. Л.А. Ильина. -М.: Медицина, 1989. 256 с.

43. Чуканов В.Н. Восточно-Уральский радиоактивный след (Свердловская область) / В.Н. Чуканов. Екатеринбург: УрО Ран, 1996.

44. Чуканов В.Н. Восточно-Уральский радиоактивный след: Проблемы реабилитации населения и территорий Свердловской области / В.Н. Чуканов.- Екатеринбург: УрО РАН, 2000.

45. Шевченко Ю.Л. Размышления о демографической ситуации без конь-юктурной спекуляции / Ю.Л. Шевченко // Врачебная газета. 2001.- Октябрь.- №10.

46. Ястребов А.П. Изучение проблемы регенерации тканей при экстремальных состояниях: Теорретические и прикладные аспекты / А.П. Ястребов. Екатеринбург: Изд-во «СВ-96», 1999. - 32 с.

47. Ястребов А.П. О состоянии здоровья и организации медицинской помощи населению в Уральском федеральном округе: Здравоохранение России. Федеральный справочник. / А.П. Ястребов. М.: «Родина-Про», 2003. -С. 259-282.

48. Ястребов А.П. Состояние здоровья и организация медицинской помощи населению Уральского федерального округа / А.П. Ястребов // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2003. - № 1. - С. 8-13.

49. Aimar-Beurton М. Virtual mitochondria: metabolic modelling and control / M. Aimar-Beurton, B. Korzeniewski, T. Letellier, S. Ludinard, J.P. Mazat, C. Nazaret // Mol Biol Rep. 2002. - V. 29, N 1-2. - P. 227-232.

50. Ambrose C.T. Bacterid / C.T Ambrose // Rev. 1966. - V. 30, N. 2. - P. 408-417.

51. Ames B.N. Oxidative DNA damage and aging / B.N. Ames // Age. 1990.- V.13, N. 4 P 97-98.

52. Amici D. Regulatory activity of DNA-binding peptides of some metabolic pathways altered in aging / D. Amici, N Moraldi, G. Marsili // Mech Ageing Dev.- 1983. V. 23, N. 3-4. - P 215-234.

53. Anderson S. Science and organization of the human mitochondrial genome / S. Anderson, A.T. Bankier, B.G. Barrell, M.H de Bruijn, A.R Coulson, J. Drouin, I.C Eperon, D.P. Nierlich, B.A. Roe, et al. F. // Nature. 1981. - V. 290, N 5806. -P. 457-465.

54. Andreu A.L. Current classification of mitochondrial disorders / A.L. Andreu, S. DiMauro // J Neurol. 2003. - V. 250, N 12. - P. 1403-1406.

55. Attardi G. Analysis of human mitochondrial RNA / G.Attardi, J. Montoya // Methods in Enzymology. 1983. - V. 97. - P. 435-469.

56. Attardi G. Identification and mapping of human mitochondrial genes / G. Attardi, A. Chomyn, J. Montoya, D. Ojala // Cytogenetics and Cell Genetics. -1982.-V.32.-P. 85-98.

57. Attimonelli M. Update of the Human MitBASE database / M. Attimonelli, J.M. Cooper, D. D'Elia, A. de Montalvo, M. De Robertis, H. Lehvaslaiho, S.B. Malladi, F. Memeo, K. Stevens, et al. / Nucleic Acids Res. 1999. - V. 27, N 1. -P. 143-146.

58. Ballinger S.W. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion / S.W Ballinger, J.M Shoffner, E.V Hedaya, I. Trounce, M.A. Polak, D.A. Koontz, D.C. Wallace // Nature Genetics. -1992.-V. l.-P. 11-15.

59. Ballinger S.W. Mitochondrial diabetes revisited letter. / S.W Ballinger, J.M. Shoffner, S. Gebhart, D.A. Koontz, D.C. Wallace // Nature Genetics. 1994. - V.7, N 4. - P. 458-459.

60. Barrell B.G. A different genetic code in human mitochondria / B.G Barrell, A.T. Bankier, J. Drouin // Nature. 1979. - V. 282. - P. 189-194.

61. Benecke R. Electron transfer complex I defect in idiopathic dystonia / R. Benecke, P. Strumper, H. Weiss // Annals of Neurology. 1992. - V. 32. - P. 683686.

62. Benecke R. Electron transfer complexes I and IV of platelets are abnormal in Parkinson's disease but normal in Parkinson-plus syndromes / R. Benecke, P. Strumper, H. Weiss // Brain. 1993. -V. 116. - P. 1451-1463.

63. Bertrand E. Mitochondrial encephalomyopathy of mixed MELAS type // E. Bertrand, A. Fidzianska, B. Schmidt-Sidor, T. Mendel // Folia Neuropathol. -1996. V. 34, N 4. - P. 193-198.

64. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency / E. Beutler // The metabolic basis of inherited disease. New York McGraw-Hill, 1983. - 5th ed. -P. 1629-1653.

65. Beutler E. Hemolytic anemia in disorders of red cell metabolism / E. Beutler // Plenum. New York. London. - 1978.

66. Bibb M.J. Sequence and gene organization of mouse mitochondrial DNA / M.J. Bibb, R.A. Van Etten, C.T. Wright, M.W. Walberg, D.A. Clayton // Cell. -1981.-V. 26.-P. 167-180.

67. Bindoff L.A. Mitochondrial function in Parkinson's disease / L.A. Bindoff, M. Birch-Machin, N.E.F. Cartlidge, W.D. Parker, Jr., D.M. Turnbull // Lancet. -1989. -V. 1. P. 49.

68. Blanc H. Amino acid caange associated with the major polymorphic Hinc II site of Oriental and Caucasian Mitochondrial DNAs / H. Blanc, К. H. Chen, M.A. Dv Amore, D.C. Wallase // Americ. J. Hum. Genet. - 1983. - V. 35. - P. 167176.

69. Blanc H. Different nucleotide changes in the large rRNA gene of the mitochondrial DNA confer chloramphenicol resistance on two human cell lines / H. Blanc, C.W. Adams, D. C. Wallace // Nucleic Acids Research. 1981. - V. 9. - P. 5785-5795.

70. Bodnar A.G Respiratory-deficient human fibroblasts exhibiting defectivemitochondrial DNA replication / A.G. Bodnar, J.M. Cooper, J.V. Leonard, A.H. Schapira A.H. // Biochemical Journal. 1995. - V. 305, N 3. - P. 817-822.

71. Bodnar A.G. Nuclear complementation restores mtDNA levels in cultured cells from a patient with mtDNA depletion / A.G. Bodnar, J.M. Cooper, I.J. Holt, J.V.Leonard, A.H. Schapira // American Journal of Human Genetics. 1993. - V. 53. - P. 663-669.

72. Boffoli D. Decline with age of the respiratory chain activity in human skeletal muscle / D. Boffoli, S.C. Scacco, R. Vergari, G. Solarino, G Santacroce, S. Papa // Biochimica et Biophysica Acta. 1994. - V. 1226, N 1. - P. 73-82.

73. Bolen J.B. Protein tyrosine kinases in the initiation of antigen receptor signaling / J.B. Bolen // Curr Opin Immunol. 1995. - V. 7, N 3. - P. 306-311.

74. Boles R.G. Mitochondrial disease and cyclic vomiting syndrome / R.G. Boles, J.C. Williams // Dig Dis S nci. 1999. - V. 44, N 8. - P. 103-107.

75. Boore J.L. Big trees from little genomes: mitochondrial gene order as a phylogenetic tool / J.L. Boore, W.M. Brown // Curr Opin Genet Dev. 1998. - V. 8, N 6. - P. 668-674.

76. Boore J.L. Transmission of mitochondrial DNA-playing favorites? / J.L. Boore // Bioessays. 1997. - N 9. - P. 751-3.

77. Borchert A. Current concepts of mitochondrial disorders in childhood / A. Borchert, N.I. Wolf, E. Wilichowski // Semin Pediatr Neurol. 2002. - V. 9, N 2. -P. 151-159.

78. Borst P. The mitochondrial genome of yeast / P. Borst, L.A. Grivell // Cell.- 1978. V. 15.-P. 705.

79. Bowling A.C. Age-dependent impairment of mitochondrial function in primate brain / A.C. Bowling, E.M. Mutisya, L.C. Walker, D.L. Price, L.C. Cork, M.F. Beal // Journal of Neurochemistry. 1993. -V. 60, N 5. - 1964-1967.

80. Bowling A.C. Bioenergetic and oxidative stress in neurodegenerative diseases / A.C. Bowling, M.F. Beal // Life Sci. 1995. - V 56, N 14. - P.1151-71.

81. Bozner P. The amyloid beta protein induces oxidative damage ofmito-chondnal DNA // P. Bozner, V. Grishko, S.P. Ledoux // J. Neuropathol. Exp. Neurol.- 1997. V. 56, N 12. - P. 1356-1362.

82. Brown M.D. Molecular basis of mitochondrial DNA disease / M.D. Brown, D.C. Wallace // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 1994. -V.26, N 3. - P. 273-289.

83. Brown M.D. Spectrum of mitochondrial DNA mutations in Leber's hereditary optic neuropathy / M.D. Brown, D.C. Wallace // Clinical Neuroscience. -1994. P. 138-145.

84. Brown W.M. Mitochondrial DNA sequences in primates: tempo and mode of evolution / W.M. Brown, E.M. Prager, A. Wan, A.C. Wilson / Journal of Molecular Evolution. 1982. - V. 18. - P. 225-239.

85. Brown W.M. Rapid evolution of animal mitochondrial DNA / W.M. Brown, M. George, A.C. Wilson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1979. - V. 76. - P.1967-1971.

86. Burton E.A. Abl tyrosine kinases are required for infection by Shigella flexneri / E.A. Burton, R. Plattner, A.M. Pendergast // EMBO J. 2003. - V. 22, N 20. - P. 5471-5479.

87. Burton E.A. Binding of src-like kinases to the beta-subunit of the inter-leukin-3 receptor / E.A. Burton, S. Hunter, S.C. Wu, S.M. Anderson // J Biol Chem. 1997. - V. 272, N 26. - P. 16189-16195.

88. Cabral F. Identefication of the structural gene for yeast cytochrome с oxidase subunit II on mitochondrial DNA / F. Cabral, M. Solioz, Y. Rudin, G. Schatz, L. Clauilier, P. Slonimski // J. Biol. Chem. 1978. - P. 253, 297.

89. Cagianit B. Thiosulfate sulphur transferase (Phodanase) deficiency in Lebers hereditary optic atrophy / B. Cagianit, K. Rhyner, W Furrer, H.P. Schnebli // Lancet. 1981. - V. 2. - P. 981-982.

90. Campos Y. A mitochondrial tRNA(Lys) gene mutation (T8316C) in a patient with mitochondrial myopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes / Y. Campos, G. Lorenzo, M.A. Martin, A. Torregrosa, P. del Hoyo, J.C. Rubio, A.

91. Garcia, J. Arenas // Neuromuscul Disord. 2000. - V. 10, N 7. - P. 493-496.

92. Cann R.L. Mitochondrial DNA and human evolution / R.L. Cann, M. Stoneking, A.C. Wilson // Nature. 1987. - V. 325, 6099. - P. 31-36.

93. Carson D.A. Apoptosis and disease / D.A. Carson, J.M. Ribeiro // Lancet. 1993. - V. 341, N 8855. - P. 1251-1254.

94. Castro J.A. Mitochondrial DNA: a tool for populational genetics studies / J.A. Castro, A. Picornell, M. Ramon // Int Microbiol. 1998. - V. 1, N 4. - P. 327332.

95. Chang D.D. A mammalian mitochondrial RNA processing activity contains nucleus-encoded RNA / D.D. Chang, D.A. Clayton // Science. 1987. - V. 235, N 4793. - P.1178-1184.

96. Chang D.D. A novel endoribonuclease cleaves at a priming site of mouse mitochondrial DNA replication / D.D. Chang, D.A. Clayton // EMBO Journal. -1987. V. 6, N 2. - P.409-417.

97. Chang D.D. Minor transcription initiation events indicate that both human mitochondrial promoters function bidirectionally / D.D. Chang, J.E. Hixson, D.A. Clayton // Molecular and Cellular Biology. 1986. - V.6, N l.:294-301.

98. Chang D.D. Mouse RNAase MRP RNA is encoded by a nuclear gene and contains a decamer sequence complementary to a conserved region of mitochondrial RNA substrate / D.D. Chang, D.A. Clayton // Cell. -1989. V. 56, N 1. - P. 131139.

99. Chen X. Paucity of deleted mitochondrial DNAs in brain regions of Huntington's disease patients / X. Chen, E. Bonilla, M. Sciacco, E.A. Schon // Biochimica et Biophysica Acta. 1995. - V. 1271, N1. - P. 229-233.

100. Chinnery P.F. Mitochondria // P.F. Chinnery, E.A. Schon // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. - V. 74, N 9. - P. 1188-1199.

101. Chinnery P.F. Mitochondrial medicine / P.F. Chinnery, D.M. Turnbull //

102. QJM. 1997. - V. 90, N 11. - P. 657-667.

103. Chinnery P.F. Relaxed replication of mtDNA: A model with implications for the expression of disease / P.F. Chinnery, D.S. Samuels // Am J Hum Genet. -1999.-V. 64, N4. P. 1158-65.

104. Christianson T.W. A tridecamer DNA sequence supports human mitochondrial RNA З'-end formation in vitro / T.W. Christianson, D.A. Clayton // Molecular and Cellular Biology. 1988. - V. 8, N 10. - P. 4502-4509.

105. Clayton D.A. A nuclear function for RNase MRP / D.A. Clayton // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. у. 91, N11. -P. 4615-4617.

106. Cooper J.M. Analyses of mitochondrial respiratory chain function and mitochondrial DNA deletion in human skeletal muscle: effect of ageing / J.M. Cooper, V.M. Mann, A.H.V. Schapira // Journal of the Neurological Sciences. -1992.-V.113,N 1.-P. 91-98.

107. Corey S.J. Granulocyte colony-stimulating factor receptor signaling involves the formation of a three-component complex with Lyn and Syk protein-tyrosine kinases / S.J. Corey, A.L. Burkhardt, J.B. Bolen, R.L. Geahlen, L.S.

108. Tkatch, D.J. Tweardy // Proc Natl Acad Sci USA.-1994. V. 91, N11. - P. 46834687.

109. Corral-Debrinski M. Association of mitochondrial DNA damage with aging and coronary atherosclerotic heart disease / M. Corral-Debrinski, J.M. Shoffner, M.T. Lott, D.C. Wallace // Mutation Research. 1992. - V. 275, N 3-6. -P. 169-180.

110. Corral-Debrinski M. Hypoxemia is associated with mitochondrial DNA damage and gene induction / M. Corral-Debrinski, G. Stepien, J.M. Shoffner, M.T. Lott, K. Kanter, D.C. Wallace // JAMA. 1991. - V. 266, N 13. - P.1812-1816.

111. Corral-Debrinski M. Marked changes in mitochondrial DNA deletion levels in Alzheimer brains / M. Corral-Debrinski, T. Horton, M.T. Lott, J.M. Shoffner, M.F. Beal, D.C. Wallace // Genomics. 1992. - V. 23, N 2. - P. 471-476.

112. Corral-Debrinski M. Mitochondrial DNA deletions in human brain: regional variability and increase with advanced age / M. Corral-Debrinski, T. Horton, M.T. Lott, J.M. Shoffner, M.F. Beal, D.C. Wallace // Nature Genetics.1992. V. 2,N 4. - P. 324-329.

113. Cortopassi G Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation; complex I deficiency, superoxide and cell death / G. Cortopassi, E. Wang // Biochim Biophys Acta. 1995. - May. V. 1271,N 1. - P. 171-6.

114. Cortopassi G. Accumulation of mitochondrial DNA mutation in normal aging brain and muscle / G. Cortopassi, N. Arnheim // Mitochondrial DNA in Human Pathology / DiMauro, S., Wallace, D.C. (eds). N.Y.: Raven Press, 1992.- P. 125-136.

115. Cortopassi G.A. Detection of a specific mitochondrial DNA deletion in tissues of older humans / G.A. Cortopassi, N. Arnheim // Nucleic Acids Research.- 1990. V.18, N 23. - P. 6927-6933.

116. Cummins J. Mitochondrial DNA in mammalian reproduction / J.

117. Cummins // Rev Reprod. 1998. - V. 3, N 3. - P. 172-182.

118. Dahl H.H. Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing Leigh syndrome // H.H. Dahl // Am J Hum Genet. 1998. - V. 63, N 6. - P. 1594-1597.

119. Dairaghi D.J. Addition of a 29 residue carboxyl-terminal tail converts a simple HMG box-containing protein into a transcriptional activator // D.J. Dairaghi, G.S. Shadel, D.A. Clayton // Journal of Molecular Biology. 1995. - V. 249, N 1. -P. 11-28.

120. Davis M. Selective impairments ofmitochondrial respiratory chain activity during aging and ischemic brain damage / M. Davis, T. Whitely, D.M. Tumbull // Brain Edema X (Series: Acta Neurochirurgica Supplementa 70). 1977. - P. 5658.

121. De Sauvage F.J. Physiological regulation of early and late stages of megakaryocytopoiesis by thrombopoietin / F.J. de Sauvage, K. Carver-Moore, S.M. Luoh, A. Ryan, M. Dowd, D.L. Eaton, M.W. Moore // J Exp Med. 1996. - V. 183, N 2. - P. 651-656.

122. Desnuelle C. Evolution of the concept of mitochondrial disease // C. Desnuelle // Bull Acad Natl Med. 2003. - V. 187, N 3. - P. 537-557.

123. DiDonato S. Cellular models for pathogenesis in mitochondrial diseases / S. Di Donato // Curr Opin Neurol. 1996. - V. 9, N 6. - P. 469-472.

124. DiMauro S. Mitochondrial encephalomyopathies: diagnostic approach / S. DiMauro, S. Tay, M. Mancuso // Ann N Y Acad Sci. 2004. - V. 1011. - P. 217223.

125. DiMauro S. Mitochondrial genes for generalized epilepsies / S. DiMauro, R. Kulikova, K. Tanji, E. Bonilla, M. Hirano // Adv Neurol. 1999. - V. 79. - P. 411-419.

126. DiMauro S. Mitochondrial involvement in Parkinson's disease: the controversy continues editorial comment. / S. DiMauro // Neurology. 1993. - V. 43, N 11. - P. 2170-2172.

127. Dockter M.E. Mapping of cytochrome с oxidase by fluorescence reso-nanse energy transfer / M.E. Dockter, A. Steineman, G. Schatz // J. Biol. Chem. -1978.-V. 253.-P. 311.

128. Driggers W.J. Mapping frequencies of endogenous oxidative damage and the kinetic response to oxidative stress in a region of rat mtDNA // W.J. Driggers, G.P. Holmquist, S.P. Ledoux S. Pet al. // Nucl. Acid. Res. 1997. - V. 25, N 21. -P. 4362-4369.

129. Druzhyna N. Defective repair of oxidative damage in mitochondrial DNA in Down's syndrome / N. Druzhyna, R.G. Nair, S.P LeDoux, G.L. Wilson // Mutat Res. 1998. - Nov. - V. 409, N 2. - P.81-9.

130. Edwards Y.H. Inherited variants of human nucleoside phosphorylase / Y.H. Edwards, D.A. Hopkinson, H.Harris // Ann. Hum. Genet. 1971. - V. 34. - P. 395-408.

131. Egger G. The involvement of histamine, the cyclooxygenase system and kallikrein-kinin system in acute inflammation generation, demonstrated with the Sephadex model in rats / G. Egger, U. Macheiner // Exp. Patol. 1987. - V. 31. -N1. - P. 39-46.

132. Egger J. Mitochondrial inheritance in a mitochondrially mediated disease / J. Egger, J. Wilson // New England Jornal Med. 1983. - V. 309. - P. 142-146.

133. Enriquez J.A. Human mitochondrial genetic system / J.A. Enriquez, F. Martinez-Azorin, R. Garesse, M.J. Lopez-Perez, A. Perez-Martos, B. Bornstein, J.

134. Montoya // Rev Neurol. 1998. - V. 26, N 1. - P. 21-26.

135. Enriquez J.A. MtDNA mutation in MERRF syndrome causes defective aminoacylation of tRNALys and premature translation termination / J.A. Enriquez, A. Chomyn, G. Attardi // Nature Genetics. 1995. - V.10, N 1. - P. 47-55.

136. Esteal S. The relative rate of DNA evolution in primates / S. Esteal / in Molecular Biology and Evolution. 1991. - P. 115-27.

137. Feinberg A.P. A technique for radiolabeling DNA restriction endonucle-ase fragments to high specific activity / A.P. Feinberg, B. Vogelstein // Anal Biochem. 1983. -V. 132, N 1. - P. 6-13.

138. Fernandez-Moreno M.A. The pathophysiology of mitochondrial biogenesis: towards four decades of mitochondrial DNA research / M.A. Fernandez-Moreno, B. Bornstein, N. Petit, R. Garesse // Mol Genet Metab. 2000. - V. 71, N 3. p. 481-495.

139. Finnila S. Restriction fragment analysis as a source of error in detection of heteroplasmic mtDNA mutations / S. Finnila, I.E. Hassinen, K. Majamaa // Mutat Res. 1999. - V. 406, N 2-4. - P. 109-114.

140. Fisher R.P. Promoter selection in human mitochondria involves binding of a transcription factor to orientation-independent upstream regulatory elements / R.P. Fisher, J.N. Topper, D.A. Clayton // Cell 1987. - V. 50, N 2. - P. 247-258.

141. Fishman H.K., Kelly D.D.// Int. J. Neurosci. 1999. - V. 99. - P. 201219.

142. Fleming J.E. Age dependent changes in mitochondria // J.E. Fleming, J.

143. Miquel, К. G. Beusch // Mol. Biol. Aging. Proc. Symp. New York, London. -1985. - P. 143-156.

144. Fosslien E. Mitochondrial medicine—molecular pathology of defective oxidative phosphorylation / E. Fosslien // Ann Clin Lab Sci. 2001. - V. 31, N 1. -P. 25-67.

145. Fromenty B. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: association with microvesicular steatosis / B. Fromenty, S. Grimbert, A. Mansouri, M. Beaugrand, S. Erlinger, A. Rotig, D. Pessayre // Gastroenterology. -1995. V. 108, N1.-P. 193-200.

146. Gadaleta M.N. Mitochondrial DNA copy number and mitochondrial DNA deletion in adult and senescent rats / M.N. Gadaleta, G. Rainaldi, A.M.S. Lezza, F. Milella, F. Fracasso, P. Cantatore // Mutation Research. 1992. - V. 275, N3-6.-P. 181-193.

147. Gerbitz K.D. Mitochondrial diabetes mellitus: a review / K.D. Gerbitz, J.M. van den Ouweland, J.A. Maassen, M. Jaksch // Biochimica et Biophysica Acta. 1995. -V. 1271, N 1. - P. 253-260.

148. Gerbitz K.D. Mitochondrial DNA, aging and sudden infant death syndrome / K.D. Gerbitz, M. Jaksch // European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry. 1994. - V. 32, N 6. - P. 487-488.

149. Giles. R.E. Maternal inheritance of human mitochondrial DNA / R.E. Giles, H. Blanc, H.M. Cann, D. Wallase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. -V. 77, N11.-P. 6715-6719.

150. Goto Y. A mutation in the tRNALeu(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies see comments. / Y. Goto, I. Nonaka, S. Horai // Nature. 1990. - V. 348, N 6302. - P. 651-653.

151. Goto Y. Clinical features of MELAS and mitochondrial DNA mutations / Y. Goto // Muscle and Nerve. 1995. - V. 3, N 12. - P. 107-S112.

152. Goto Y. Mitochondrial encephalomyopathy / Y. Goto // Nippon Rinsho. -2001. V. 59, N 8. - P. 615-621.

153. Graff C. Mitochondrial diseases / C. Graff, Т.Н. Bui, N.G. Larsson // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002. - V. 16, N 5. - P. 715-728.

154. Grossman L.I. Mitochondrial genetics and human disease / L.I. Grossman, E.A. Shoubridge // Bioessays. 1996. - 18, N 12. - P. 983-991.

155. Gurniak C.B. A new member of the Eph family of receptors that lacks protein tyrosine kinase activity / C.B. Gurniak, L.J. Berg // Oncogene. 1996. - V. 13, N 4. - P. 777-786.

156. Haldane J.B.S. The rate of spontaneous mutation of a human gene / J.B.S. Haldane // J. Genet. 1935. - V. 31. - P. 317-326.

157. Hamblet N.S. Mitochondrial DNA deletion analysis: a comparison of PCR quantitative methods / N.S. Hamblet, EJ. Castora // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1995. - V. 207, N 2. - P. 839-847.

158. Hao H. Functional and structural features of a tandem duplication of the human mtDNA promoter region / H. Hao, G. Manfredi, C.T. Moraes // Am J Hum Genet. 1997. - V. 60, N 6. - P. 1363-1372.

159. Hayakawa M. Age-associated damage in mitochondrial DNA in human hearts / M. Hayakawa, S. Sugiyama, K. Hattori, M. Takasawa, T. Ozawa // Molecular and Cellular Biochemistry. 1993. - V. 119, N 1-2. - P. 95-103.

160. Heddi A. Steady state levels of mitochondrial and nuclear oxidative phosphorylation transcripts in Kearns-Sayre syndrome / A. Heddi, P. Lestienne, D.C. Wallace, G. Stepien // Biochimica et Biophysica Acta. 1994. - V. 1226, N 2. - P. 206-212.

161. Herrnstadt C. A novel mitochondrial DNA-like sequence in the human nuclear genome / C. Herrnstadt, W. Clevenger, S.S. Ghosh, C. Anderson, E. Fahy, S. Miller, N. Howell, R.E. Davis // Genomics. 1999. - V. 60, N 1. - P. 67-77.

162. Hibi M. IL-6 cytokine family and signal transduction: a model of the cytokine system / M. Hibi, K. Nakajima, T. Hirano // J Mol Med. 1996. - V. 74, Nl.-P. 1-12.

163. Holt I.J. A new mitochondrial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy / I.J. Holt, A.E. Harding, R.K. Petty, J.A. Morgan-Hughes // American Journal of Human Genetics. 1990. - V. 46, N 3. - P. 428-433.

164. Holt I.J. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies / I.J. Holt, A.E. Harding, J.A. Morgan-Hughes // Nature. -1988. V. 331, N 6158. - P. 717-719.

165. Horimoto K. A method for comparing circular genomes from gene locations: application to mitochondrial genomes / K. Horimoto, M. Suyama, H. Toh, K. Mori, J. Otsuka // Bioinformatics. 1998. - V. 14, N 9. - P. 789-802.

166. Howell N. Leber's hereditary optic neuropathy: the etiological role of a mutation in the mitochondrial cytochrome b gene letter. / N. Howell, I. Kubacka, S. Halvorson, D. Mackey // Genetics. 1993. - V. 133, Nl.-P. 133-136.

167. Howell N. Transmission of the human mitochondrial genome / N. Howell, P.F. Chinnery, S.S. Ghosh, E. Fahy, D.M. Turnbull // Hum Reprod. 2000.-V. 15, N2.-Р. 235-245.

168. Huffman J.A. Pulmonary epithelial cell expression of GM-CSF corrects the alveolar proteinosis in GM-CSF-deficient mice / J.A. Huffman, W.M. Hull, G. Dranoff, R.C. Mulligan, J.A. Whitset // J Clin Invest. 1996. - V. 97, N 3. - P. 649655.

169. Huoponen K. A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary optic neuroretinopathy / K. Huoponen, J. Vilkki, P. Aula, E.K. Nikoskelainen, M.L. Savontaus // American Journal of Human Genetics. 1991. - V 48, N 6. - P. 11471153.

170. Huoponen K. The spectrum of mitochondrial DNA mutations in families with Leber hereditary optic neuroretinopathy / K. Huoponen, T. Lamminen, V. Juvonen, P. Aula, E. Nikoskelainen, J.L. Savontaus // Human Genetics. 1993. - V. 92, N 4. - P. 379-384.

171. Hutchin T. A mitochondrial DNA clone is associated with increased risk for Alzheimer disease / T. Hutchin T. G. Cortopassi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995. - V. 92, N 15. - P. 6892-6895.

172. Iborra F.J. The functional organization of mitochondrial genomes in human cells / F.J. Iborra, H. Kimura, P.R. Cook // BMC Biol. 2004. - V. 2, N 1. -P. 9.

173. Ikebe S. Increase of deleted mitochondrial DNA in the striatum in Parkinson's disease and senescence / S. Ikebe, M. Tanaka, K. Ohno, W. Sato, K.

174. Hattori, T. Kondo, Y. Mizuno, T. Ozawa // Biochemical and Biophysical Research

175. Communications. 1990. - V. 170, N 3. - P. 1044-1048.

176. Ikebe S. Point mutations of mitochoindnal genome in Parkmsons disease / S. Ikebe, M. Tanaka, T. Ozawa // Mol. Brain Res. 1995. - V. 28, N 2. - P. 281285.

177. Ikeda S. DNA binding properties of recombinant human mitochondrial transcription factor 1 / S. Ikeda, H. Sumiyoshi, T. Oda // Cellular and Molecular Biology. 1994. - V. 40, N 4. - P. 489-93.

178. Inagaki H. Inhibition of mitochondrial gene expression by antisense RNA of mitochondrial transcription factor A (mtTFA) / H. Inagaki, S. Kitano, K.H. Lin, S. Maeda, T. Saito // Biochem Mol Biol Int. 1998. - V. 45, N 3. - P. 567-573.

179. Ingman M. Analysis of the complete human mtDNA genome: methodology and inferences for human evolution / M. Ingman, U. Gyllensten // J Hered. -2001. V. 92, N 6. - P. 454-461.

180. Ingman M. Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans / M. Ingman, H. Kaessmann, S. Paabo, U. Gyllensten // Nature. 2000. V. 408, N 6813. - P. 708-713.

181. Jackson D.A. Sequences attaching loops of nuclear and mitochondrial DNA to underlying structures in human cells: the role of transcription units // D.A. Jackson, J. Bartlett, P.R. Cook // Nucleic Acids Res. 1996. - V. 24, N 7. - P. 12121229.

182. Jacobs H.T. Disorders of mitochondrial protein synthesis / H.T. Jacobs // Hum Mol Genet. 2003. - V.12, N 2. - P. 293-301.

183. Jeong-Yu S. Regulation and function of the mitochondrial genome / S. Jeong-Yu, D.A. Clayton // J Inherit Metab Dis. 1996. - V. 19, N 4. - P. 443-451.

184. Johns D.R. An ND-6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy / D.R. Johns, M.J. Neufeld, R.D. Park // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1992. -V. 187, N 3. P. 1551-1557.

185. Johns D.R. Leber's hereditary optic neuropathy. Clinical manifestations of the 14484 mutation / D.R. Johns, K.L. Heher, N.R. Miller, K.H. Smith // Archives of Ophthalmology. 1993. - V. Ill, N 4. - P. 495-498.

186. Johnston W. Late-onset mitochondrial myopathy / W. Johnston, G. Karpati, S. Carpenter, D. Arnold, E.A. Shoubridge / Annals of Neurology. 1995. -V. 37, N 1. P. 16-23.

187. Juretic N. Mitochondnal DNA rearrangements intracellular information system / N. Juretic // FEBS Lett. 1995. - V. 362, N 3. - P. 337-341.

188. Kang C.M. Age-related mitochondrial DNA deletions: effect of dietary restriction / C.M. Kang, B.C. Kristal, B.P. Yu // Free Radical Biol Med. 1998. -V. 24, N 1. - P. 148-154.

189. Kao S. Mitochondrial deoxyribonucleic acid 4977-bp deletion is associated with diminished fertility and motility of human sperm / S. Kao, H.T. Chao,Y.H. Wei // Biology of Reproduction. 1995. - V. 52, N 4. - P. 729-736.

190. Keshava N. Acceleration of mammary neoplasia in aromatase transgenic mice by 7,12-dimethylbenza.anthracene / N. Keshava, U. Mandava, N. Kirma, R.R. Tekmal // Cancer Lett. 2001. - V. 167, N 2. - P. 125-133.

191. Keshava N. Carcinogenic potential and genomic instability of beryllium sulphate in BALB/c-3T3 cells / N. Keshava, G. Zhou, M. Spruill, M. Ensell, T.M. Ong // Mol Cell Biochem. 2001. - V. 222, N 1-2. - P. 69-76.

192. Khrapko K. Mitochondrial mutational spectra in human cells and tissues / K. Khrapko, H.A. Coller, P.C. Andre // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94, N 25. - P. 13798-13803.

193. King M.P. Injection of mitochondria into human cells leads to a rapid replacement of the endogenous mitochondrial DNA / M.P. King, G. Attardi // Cell. 1988. - V. 52, N 6. - P. 811-819.

194. Kirkman H. N. Sex linked electrophoretic difference in glucose 6 phosphate dehydrogenase / H.N. Kirkman, E.M. Hendrickson // Am. J. Hum. Genet. 1963. - V. 15. - P. 240.

195. Kitagawa T. Rapid accumulation of deleted mitochondrial deoxyribonucleic acid in postmenopausal ovaries / T. Kitagawa, N. Suganuma, A. Nawa, F. Kikkawa, M. Tanaka, T. Ozawa,Y. Tomoda / Biology of Reproduction. 1993. - V. 49. - P. 730-736.

196. Koga Y. Analysis of cybrids harboring MELAS mutations in the mitochondrial tRNALeu(UUR) gene / Y. Koga, M. Davidson, E.A. Schon, M.P. King // Muscle and Nerve.- 1995. V. 3, N 23. - P. 119-123.

197. Kogelnik A.M. MITOMAP: a human mitochondrial genome database / A.M. Kogelnik, M.T. Lott, M.D. Brown, S.B. Navathe, D.C. Wallace // Nucleic

198. Acids Res. 1996. - V. 24, Nl.-P. 177-179.

199. Kroemer G. Mitochondrial control ofapoptosis / G. Kroemer, N. Zamzami, S.A. Susin // Immunol. Today. 1997. - V. 18, N 1. - P. 44-51.

200. Kwon H. Enhanced detection of deleterious mutations by TTGE analysis of mother and child's DNA side by side / H. Kwon, D. J. Tan, R. K. Bai, L. J. Wong // Ann N Y Acad Sci. 2004. - N 1011. - P. 299-303.

201. Larsson N.G. Leber's hereditary optic neuropathy and complex I deficiency in muscle / N.G. Larsson, O. Andersen, E. Holme, A. Oldfors, J. Wahlstrom // Annals of Neurology. 1991. - V. 30, N 5. - P. 701-708.

202. Larsson N.G. Progressive increase of the mutated mitochondrial DNA fraction in Kearns-Sayre syndrome / N.G. Larsson, E. Holme, B. Kristiansson, A. Oldfors, M. Tulinius // Pediatric Research. 1990. - V. 28,N 2. - P. 131-136.

203. Lee H.C. Somatic mutations in the D-loop and decrease in the copy number of mitochondrial DNA in human hepatocellular carcinoma / H.C. Lee, S.H. Li, J.C. Lin, C.C. Wu, D.C. Yeh, Y.H. Wei // Mutat Res. 2004. - V. 547, N 1-2. - P. 71-78.

204. Lee H.K. Mitochondrial pathogenesis from genes and apoptosis to aging and disease. Overview // H.K. Lee // Ann N Y Acad Sci. 2004. - V.1011. - P. 16.

205. Legros F. Organization and dynamics of human mitochondrial DNA / F. Legros, F. Malka, P. Frachon, A. Lombes, M. Rojo // J Cell Sci. 2004. - V. 117, N13. P. 2653-2662.

206. Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing / G. Lenaz // Biochim Biophys Acta. 1998. - V. 1366, N 1-2. - P. 53-67.

207. Lestienne P. Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion letter. / P. Lestienne, G. Ponsot // Lancet. 1988. - V. 1, N 8590. - P. 885.

208. Letellier T. Metabolic control analysis and mitochondrial pathologies / T. Letellier, M. Malgat, R. Rossignol, J.P. Mazat // Mol Cell Biochem. 1998. - V. 184, N 1-2. - P. 409-17.

209. Lev D. Clinical Presentation of Mitochondrial Cardiomyopathies / D. Lev, A. Nissenkorn, E. Leshinsky-Silver, M. Saden, A. Zeharia, B.Z. Garty, L.

210. Blieden, V. Barash, Т. Lerman-Sagie // Pediatr Cardiol. 2004. - N 7.

211. Li Y.Y. Whole mitochondrial genome amplification reveals basal level multiple deletions in jntDNA of patients with dilated cardiomyopathy / Y.Y. Li, C. Hengstenberg, B. Maisch // Biochem Biophys Res Commun. 1995. -V. 210, N 1. -P. 211-218.

212. Lightowlers R.N.Mammalian mitochondrial genetics: heredity, hetero-plasmy and disease / R.N. Lightowlers, P.F. Chinnery, D.M. Turnbull, N. Howell // Trends Genet. 1997. - V. 13, N 11. - P. 450-455.

213. Lin J.X. Morphological observation of Haplorchis pumilio / Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za // J.X. Lin, B.J. Chen, K. Zhu, Y.Z. Cheng,Y.S. Li, L.S. Xu, R.Y. Zhang // Zhi. 2003. - V. 21, N 6. - P. 361-362.

214. Lin J.X. The immediate-early gene product Egr-1 regulates the human interleukin-2 receptor beta-chain promoter through noncanonical Egr and Spl binding sites / J.X. Lin, W. J. Leonard // Mol Cell Biol. 1997. - V. 17, N 7. - P. 3714-3722.

215. Linnane A.W. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases / A.W. Linnane, S. Marzuki, T. Ozawa, M. Tanaka // Lancet. 1989. - V. 1, N 8639. - P. 642-645.

216. Linnane A.W. Mitochondrial gene mutation: the aging process and degenerative diseases / A.W. Linnane, A. Baumer, R.J. Maxwell, H. Preston, C. Zhang, S. Marzuki // Biochemistry International. 1990. - V. 22, N 6. - P. 1067-1076.

217. Litoshenko A. Analysis of age related features of rat liver mitochondriaby flow cytometry / A. Litoshenko, V. Chabanny, T. Mozzhukhma // Cytometry. -1998. V. 33, N 9. - P. 66.

218. Lombes A. Current status of mitochondrial diseases / A. Lombes // Rev Neurol (Paris). 1998. - V. 154, N 3. - P. 261-264.

219. Loveland B. Maternally transmitted histocompatibility antigen of mice: a hydrophobic peptide of a mitochondrially encoded protein / B. Loveland, C.R. Wang, H. Yonekawa, E. Hermel, D. Fischer-Lindahl // Cell. 1990. - V. 60, N 6. -P. 971-980.

220. Lu C.Y. Oxidative damage elicited by imbalance of free radical scavenging enzymes is associated with large-scale mtDNA deletions in aging human skin / C.Y. Lu, H.C. Lee, H.J. Fahn, Y.H. Wei // Mutat Res. 1999. - V. 423, N 12. -P. 11-21.

221. Lundsgaard R. lebers disease. A genealogic, genetic and clinical study of 101 cases of retrobulbar optic neuritis in 20 Danish families / R. Lundsgaard // Acta ophthalmol. 1944. - N 1. - P. 30.

222. Luning K.G. Estimates of the genetic risks from ionising irradiation / K.G. Luning, A.G. Searle // Mutation Res. 1970. - V. 12. - P. 291-304.

223. Mackey D. A variant of Leber hereditary optic neuropathy characterized by recovery of vision and by an unusual mitochondrial genetic etiology / D. Mackey, N. Howell // American Journal of Human Genetics. 1992. - V. 51, N 6. - P. 1218-1228.

224. Madsen C.S. Protein binding to a single termination-associated sequence in the mitochondrial DNA D-loop region / C.S. Madsen, S.C. Ghivizzani, W.W. Hauswirth // Molecular and Cellular Biology. 1993. - V. 13, N 4. - P. 2162-2171.

225. Maguire DJ. A pathogenesis-based classification scheme for mitochondrial disorders / D.J. Maguire // Adv Exp Med Biol. 1999. - V. 471. - P. 403-409.

226. Makalowski W. The human genome structure and organization / W.

227. Makalowski 11 Acta Biochim Pol. 2001.- V. 48, N 3. - P. 587-598.

228. Mann V.M. Brain, skeletal muscle and platelet homogenate mitochondrial function in Parkinson's disease / V.M. Mann, J.M. Cooper, D. Krige, S.E. Daniel, A.H. Schapira, C.D. Marsden // Brain 1992. V.115, N 2. - P. 333-342.

229. Mann V.M. Quantitation of a mitochondrial DNA deletion in Parkinson's disease / V.M. Mann, J.M. Cooper, A.H.V. Schapira // FEBS Letters. 1992. - V. 299, N 3. - P. 218-222.

230. Mashima Y. High frequency of mutations at position 11778 in mitochondrial ND4 gene in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy / Y. Mashima, Y. Hiida, Y. Oguchi, J. Kudoh, N. Shimizu // Human Genetics. 1993. -V. 92. - P. 101-102.

231. Mason P.A. Why do mammalian mitochondria possess a mismatch repair activity? / P.A. Mason, R. N. Lightowlers // FEBS Lett. 2003. - V. 554, N 1-2. -P. 6-9.

232. Matsuda T. Relation between the prostatic tissue components and natural history, estrogen receptor / T. Matsuda, H. Abe, K. Suda // Rinsho Byori. 2003. -V. 51, N12.-P. 1180-1183.

233. Melov S. Marked increase in the number and variety of mitochondrial DNA rearrangements in aging human skeletal muscle / S. Melov, J.M. Shoffner, A.

234. Kaufman, D.C. Wallace // 1995 published erratum appears in Nucleic Acids Res 1995 Dec 11;23(23):4938.»». Melov S., Shoffher J.M., Kaufman A., and Wallace D.C. 1995Nucleic Acids Research 23(20):4122-4126.

235. Merriwether D.A. The structure of human mitochondrial DNA variation / D.A. Merriwether, A.G. Clark, S.W. Ballinger, T.G. Schurr, H. Soodyall, T. Jenkins, S.T. Sherry, D.C. Wallace // Journal of Molecular Evolution. 1991. - V. 33, N6.-P. 543-555.

236. Metcalf D. Lineage commitment of hemopoietic progenitor cells in developing blast cell colonies: influence of colony-stimulating factors / D. Metcalf // Proc Natl Acad Sci USA.- 1991. V. 88, N 24. - P. 11310-11314.

237. Michikawa Y Aging-dependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA control region for replication see comments. / Y. Michikawa, F. Mazzucchelli, N. Bresolin, G. Scarlato, G. Attardi // Science. 1999. - V. 286,N 5440. - P. 774-9.

238. Miquel J. An update on the oxygen stress-mitochondrial mutation theory of aging genetic and evolutionary implications / J. Miquel // Exp Gerontol. 1998. -V. 33, N1-2.-P. 113-26.

239. Mizuno Y. Mitochondrial energy crisis in Parkinson's disease / Y. Mizuno,

240. S. Ikebe, N. Hattori, T. Kondo, M. Tanaka, T. Ozawa // Advances in Neuroloiogy. -1993.-V. 60.-P. 282-287.

241. Mizuno Y. Role of mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkmson disease / Y. Mizuno Y, S. Ikebe, N. Hattory / Biochim Biophys Acta-Mol Basis Dis. 1995. -V. 1271, N 1. - P. 265-274.

242. Montoya J. Diseases of mitochondrial DNA / J. Montoya, A. Playan, A. Solano, M.J. Alcaine, M.J. Lopez-Perez, A. Perez-Martos // Rev Neurol. 2000. -V. 31, N 4. - P. 324-333.

243. Montoya J. Distinctive features of the 5'-terminal sequences of the human mitochondrial mRNAs / J. Montoya, D. Ojala, G. Attardi // Nature. 1981. -V. 290.-P. 465-470.

244. Moraes C.T. A mitochondrial tRNA anticodon swap associated with a muscle disease / C.T. Moraes, F. Ciacci, E. Bonilla, V. Ionasescu, E.A. Schon, S. DiMauro / Nature Genetics. 1993. - V. 4. - P. 284-288.

245. Moraes C.T. Mechanisms of human mitochondrial DNA maintenance: the determining role of primary sequence and length over function / C.T.Moraes, L. Kenyon, H. Hao // Mol Biol Cell. 1999. - V. 10, N 10. - P. 3345-3356.

246. Moraes C.T. Phenotype-genotype correlations in skeletal muscle of patients with mtDNA deletions // C.T. Moraes, M. Sciacco, E. Ricci, C.H. Tengan, H. Hao, E. Bonilla, E.A. Schon, S. DiMauro // Muscle and Nerve. 1995. - V. 3, N 3. - P. 150-S153.

247. Morgan K.G. Mitochondrial cardiomyopathy / K.G. Morgan, P.S. Hasleton, N.H. Brooks, A. Curry, J. Walter, W.J. Cumming // Eur Heart J. 1996.- V. 17, N 10. P. 1600.

248. Muller-Hocker J. Cytochrome с oxidase deficient fibres in the limb muscle and diaphragm of man without muscular disease: an age-related alteration / J. Muller-Hocker // Journal of the Neurological Sciences. 1990. - V. 100. - P. 1421.

249. Mundy C.R. Essential Molecular Biology / C.R. Mundy, M.W. Cunningham, S.A. Read // A Practical Approach. 1991. - V. 2(T.A. Brown, ed) Oxford University Press, Oxford.

250. Munscher C. Human aging is associated with various point mutations in tRNA genes of mitochondrial DNA / C. Munscher, J. Muller-Hocker, B. Kadenbach // Biological Chemistry Hoppe Seyler. 1993. - V. 374. - P. 1099-1104.

251. Munscher C. The point mutation of mitochondrial DNA characteristic for MERRF disease is found also in healthy people of different ages / C. Munscher, T. Rieger, J. Muller-Hocker, B. Kadenbach // FEBS Letters. 1993. - V. 317. - P. 2730.

252. Nakagawa-Hattori Y. Is Parkinson's disease a mitochondrial disorder? / Y. Nakagawa-Hattori, H. Yoshino, T. Kondo, Y. Mizuno, S. Horai // Journal of the Neurological Sciences. 1992. - V. 107. - P. - 29-33.

253. Nakahara H. Mitochondnal disfunction in the senescence acceleratedmouse (SAM) / H. Nakahara, T. Kanno, Y. Inai // Free Radical Biol Med. 1998. - V. 24, N 1. - P. 85-92.

254. Nardelli M. Detection of novel transcripts in the human mitochondrial DNA region coding for ATPase8-ATPase6 subunits / M. Nardelli, S. Tommasi,

255. A.M. D'Erchia, F. Tanzariello, A. Tullo, A.T. Primavera, M. De Lena, E. Sbisa, C. Saccone // FEBS Letters. 1994. - V. 344, N 1. - P. 10-14.

256. Naviaux R.K. Mitochondrial DNA polymerase gamma deficiency and mtDNA depletion in a child with Alpers' syndrome / R.K. Naviaux, W.L. Nyhan,

257. B.A. Barshop, J. Poulton, D. Markusic, N.C. Karpinski, R.H. Haas // Annals of Neurology. 1999. - V. 45, N 1. - P. 54-58.

258. Newman N J. The clinical characteristics of pedigrees of Leber's hereditary optic neuropathy with the 11778 mutation / N.J. Newman, M.T. Lott, D.C. Wallace //1991 American Journal of Ophthalmology. 1991. - V. 111. - P. 750762.

259. Odawara M. Mitochondrial DNA and disease / M. Odawara, K. Yamashita // N Engl J Med. 1996. - V. 334, N 4. - P. 270-271.

260. Ogawa M. Expression and function of c-kit in hemopoietic progenitor cells / M. Ogawa, Y. Matsuzaki, S. Nishikawa, S. Hayashi, T. Kunisada, T. Sudo, T. Kina, H. Nakauchi, S. Nishikawa // J Exp Med. 1991. - 174, N 1. - P. 63-71.

261. Ojala D. tRNA punctuation model of RNA processing in human mitochondria / D. Ojala, J. Montoya, G. Attardi // Nature. 1981. - V. 290. - R 470474.

262. Oldfors A. Mitochondrial DNA deletions in inclusion body myositis / A. Oldfors, N.G. Larsson, C. Lindberg, E. Holme // Brain. 1993. -V. 116. - P. 325336.

263. Oldfors A. Mitochondrial DNA deletions in muscle fibers in inclusion body myositis / A. Oldfors, A.R. Moslemi, I.M. Fyhr, E. Holme, N.G. Larsson, C. Lindberg // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 1995. - V. 54, N 4. - P. 581-587.

264. Orti-Pareja M. Cerebral aging and mitochondria / M. Orti-Pareja, F.J. Jimenez-Jimenez, J.A. Molina-Arjona II Rev Neurol. 1998. - V. 26, N 1. - P. 107111.

265. Osogoe B. The use of (14 C) adenine for autoradiographic labelling of blood monocytes and their precusor cells in bone marrow of rats // B. Osogoe, M Yanagi // Acta histochem. Et cytochem. 1987. - V. 20, N 1. - P. 1-8.

266. Ozawa T Mechanism of somatic mjtochondnal DNA mutations associated with age and diseases / T. Ozawa / Biochim Biophys Acta-Mol Basis Dis.1995. V. 1271, N 1. - P. 177-189.

267. Ozawa Т. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging / T. Ozawa // Physiol Rev. 1997. - V. 77, N 2. - P. 425-464.

268. Ozawa T. Mitochondrial genome mutation in cell death and aging / T. Ozawa / J Bioenerg Biomembr. 1999. - V. 31, N 4. - P. 377-90.

269. Pandolfo M. Molecular basis of Friedreich ataxia / M. Pandolfo // Mov Disord. 2001. - V. 16, N 5. - P. 815-821.

270. Pandolfo M. The molecular basis of Friedreich ataxia / M. Pandolfo // Adv Exp Med Biol. 2002. - V. 516. - P. 99-118.

271. Pang C.Y. Human skin mitochondrial DNA deletions associated with light exposure / C.Y. Pang, H.C. Lee, J.H. Yang, Y.H. Wei // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1994. - V. 312, N 2. - P. 534-538.

272. Parisi M.A. Similarity of human mitochondrial transcription factor 1 tohigh mobility group proteins / M.A. Parisi, D.A. Clayton // Science. 1991. - V. 252, N 5008. - P. 965-969.

273. Parker W.D. Cytochrome oxidase deficiency in Alzheimer's disease / W.D. Parker, Jr., C.M. Filley, J.K. Parks // Neurology. 1990. - V. 40. - P. 13021303.

274. Parker W.D. Evidence for a defect in NADH: ubiquinone oxidoreductase (complex I) in Huntington's disease / W.D. Parker, Jr., S.J. Boyson, A.S. Luder, J.K. Parks // Neurology. 1990. - V. 40. - P. 1231-1234.

275. Parra D. Laboratory approach to mitochondrial diseases / D. Parra, A. Gonzalez, C. Mugueta, A. Martinez, I. Monreal // J Physiol Biochem. 2001. - V. 57, N 3. - P. 267-284.

276. Polmar S.H. Evidence for the role of ribonucleotide reductase inhibition in adenosine deaminase deficiency / S.H. Polmar, E.M. Wetzler, R.C. Stern, D.W. Jr. Martin // Pediatr. Res. 1978.

277. Poulton J. Are duplications of mitochondrial DNA characteristic of Kearns-Sayre syndrome? / J. Poulton, K.J. Morten, K. Weber, G.K. Brown, L. Bindoff // Human Molecular Genetics. 1994. - V. 3, N 6. - P. 947-951.

278. Poulton J. Duplications of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome / J. Poulton, K.J. Morten, D. Marchington, K. Weber, G. K. Brown, A. Rotig, L. Bindoff // Muscle and Nerve. 1995. - V. 3, N 8. - P. 154-8.

279. Poulton J. Families of mtDNA re-arrangements can be detected in patients with mtDNA deletions: duplications may be a transient intermediate form / J. Poulton, M.E. Deadman, L. Bindoff, K. Morten, J. Land, G. Brown // Human

280. Molecular Genetics. 1993. - V. 2. - P. 23-30.

281. Poulton J. Germ-line deletions of mtDNA in mitochondrial myopathy / J. Poulton, M.E. Deadman, S. Ramacharan, R.M. Gardiner // American Journal of Human Genetics. 1991. - V. 48. - P. 649-653.

282. Poulton J. Mitochondrial DNA: does more lead to less? / J. Poulton, I. Holt // Nature Genetics. 1994. - V. 8. - P. 313-315.

283. Principles of Human Genetics /3th edition. San Francisco. - 1973/

284. Pulkes T. Human mitochondrial DNA diseases / T. Pulkes, M.G. Hanna // Adv Drug Deliv Rev. 2001. - V. 49, N 1-2. - P. 27-43.

285. Руке K.W. Demonstration of an intrathymic defect in a case of severe combinedimmunodeficiency disease / K.W. Руке, H.-M. Dosch, M.M. Ipp, E.W. Gelfand // N. Engl. J. Med. 1975. - V. 295. - P. 424-428.

286. Rawlings D.J. The Btk subfamily of cytoplasmic tyrosine kinases: structure, regulation and function / D.J. Rawlings, O.N. Witte // Semin Immunol. -1995. V. 7, N 4. - P. 237-246.

287. Reichmann H. Analyses of energy metabolism and mitochondrial genome in post-mortem brain from patients with Alzheimer's disease / H. Reichmann, S. Florke, G. Hebenstreit, H. Schrubar, P. Riederer // Journal of Neurology. 1993. -V. 240. - P. 377-380.

288. Reichmann H. Repiratory chain and mitochondrial deoxyribonucleic acid in blood cells from patients with focal and generalized dystonia / H. Reichmann, M. Naumann, S. Hauck, B. Janetzky // Movement Disorders. 1994. - V. 9, N 6. - P. 597-600.

289. Reynier P. Accumulation of deletions in mtDNA during tissue aging: analysis by long PCR / P. Reynier, Y. Malthiery // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1995. -V. 217, N 1. - P. 59-67.

290. Rieger Т. Detection of small amounts of mutated mitochondrial DNA by allele-specific PCR (AS-PCR) / C. Richter / in Methods in Molecular and Cellular Biology. 1993. - P. 121-127.

291. Robinson B.H. MtDNA and nuclear mutations affecting oxidative phosphorylation: correlating severity of clinical defect with extent of bioenergetic compromise / B.H. Robinson // J Bioenerg Biomembr. 1994. - V. 26, N 3. - P. 311-6.

292. Roebroek A.J. The structure of the human c-fes/fps proto-oncogene / A.J. Roebroek, J.A. Schalken, J.S. Verbeek, A.M. Van den Ouweland, C. Onnekink, H.P. Bloemers, W.J. Van de Ven // EMBO J. 1985. - V. 4, N 11. - P. 2897-2903.

293. Rose N.R., Haber J.A., Calabresi P. Proc. Soc. Exp.Biol. Med., 1968, V. 128, N. 4, P. 1121-1128.

294. Rothman S.M. Mutations of the mitochondrial genome: clinical overview and possible pathophysiology of cell damage / S.M. Rothman // Biochem Soc Symp. 1999. - V. 66. - P. 111-22.

295. Rotig A. Deletion of blood mitochondrial DNA in pancytopenia / A. Rotig, M. Colonna, S. Blanche, A. Fischer, F. LeDeist, J. Frezal, J.M. Saudubray, A. Munnich // Lancet. 1988. - V. 2. - P. 567-568.

296. Rotig A. Mitochondrial diabetes mellitus / A. Rotig, J.P. Bonnefont, A. Munnich // Diabetes Metab. 1996. - V. 22, N 5. - 291-298.

297. Rotig A. Mitochondrial DNA deletion in Pearson's marrow-pancreas syndrome / A. Rotig, M. Colonna, J.P. Bonnefont, S. Blanche, A. Fischer, J.M. Saudubray, A. Munnich // Lancet. 1989. - V. 1. - P. 902-903.

298. Rotig A. Spectrum of mitochondrial DNA rearrangements in the Pearson marrow-pancreas syndrome / A. Rotig, T. Bourgeron, D. Chretien, P. Rustin, A. Munnich // Human Molecular Genetics. 1995. - V. 4, N 8. - P. 1327-1330.

299. Samson D. Simple in vitro method for the assesment of uneffective erythropoiesis 11 D. Samson, J. Tikerpae, H.A. Growne // Blood. 1981. - V.58, N 4. - P. 782-787.

300. Samuels D.C. A compositional segmentation of the human mitochondrial genome is related to heterogeneities in the guanine mutation rate / D. C. Samuels, R.J. Boys, D.A. Henderson, P.F. Chinnery // Nucleic Acids Res. 2003. - V. 31, N 20.-P. 6043-6052.

301. Sandy M.S. PCR analysis of platelet mtDNA: lack of specific changes in Parkinson's disease / M.S. Sandy, J.W. Langston, M.T. Smith, D.A. DiMonte // Movement Disorders. 1993. - V. 8. - P. 74-82.

302. Santorelli F.M. A T-C mutation at nt 8993 of mitochondrial DNA in a child with Leigh syndrome / F.M. Santorelli, S. Shanske, K.D. Jain, D. Tick, E.A. Schon, S. DiMauro // Neurology. 1994. - V. 44, N 5. - P. 972-974.

303. Santorelli F.M. The mutation at nt 8993 of mitochondrial DNA is a common cause of Leigh's syndrome / F.M. Santorelli, S. Shanske, A. Macaya, D.C. DeVivo, S. DiMauro // Annals of Neurology. 1993. - V. 34. - P. 827-834.

304. Schapira A.H. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease / A.H. Schapira, J.M. Cooper, D. Dexter, J.B. Clark, P. Jenner, C.D. Marsden // Journal of Neurochemistry. 1990. - V. 54. - P. 823-827.

305. Schapira A.H. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease / A.H. Schapira, J.M. Cooper, D. Dexter, P. Jenner, J.B. Clark, C.D. Marsden // Lancet. 1989. - V. 1. - P. 1269.

306. Schapira A.H. Mitochondrial disorders // A.H. Schapira // Curr Opin Neurol. 2000. - V. 13, N 5. - P. 527-532.

307. Schapira A.H. Mitochondrial DNA analysis in Parkinson's disease / A.H. Schapira, I.J. Holt, M. Sweeney, A.E. Harding, P. Jenner, C.D. Marsden // Movement Disorders. 1990. - 5, N 4. - P. 294-297.

308. Schapira A.H. Mitochondrial function in Parkinson's disease / A.H.

309. Schapira, V.M. Mann, J.M. Cooper, D. Krige, P.J. Jenner, C.D. Marsden // Annals of Neurology. 1992. - V. 32. - P. 116-124.

310. Schapira A.H. The «»new»» mitochondrial disorders / A.H. Schapira // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002. - V. 72, N 2. - P. 144-149.

311. Schapira A.H.V. Evidence for mitochondria dysfunction in Parkinson's disease—a critical appraisal / A.H.V. Schapira // Movement Disorders. 1994. - V. 9. - P. 125-138.

312. Schapira A.H.V. Mitochondrial abnormalities in neurodegeneration and normal aging. In Mitochondrial DNA in Human Pathology / A.H.V. Schapira // DiMauro, S. and Wallace, D.C., Editors. Raven Press:N.Y. 1992. - P. 159-172.

313. Schapira A. Mitochondrial myopathies and encephalomyopathies / A.H. Schapira, H.R. Cock // Eur J Clin Invest. 1999. - V. 29, N 10. - P. 886-898.

314. Schon E.A. Mitochondnal diseases / E. A. Schon, S. DiMauro // Karger Gazette. 1994. - V. 2, N 58. - P. 2-4.

315. Schon E.A. Mitochondrial encephalomyopathies: clinical and molecular analysis / E.A. Schon, M. Hirano, S. DiMauro // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 1994. - P. 291-299.

316. Schon E.A. Mitochondrial genetics and disease / E.A. Schon // Trends Biochem Sci. 2000. - V. 25, N 11. - P. 555-560.

317. Schwartz F. Mitochondrial genome mutations in hypertensive individuals / F. Schwartz, A. Duka, F. Sun, J. Cui, A. Manolis, H. Gavras // Am J Hypertens. -2004. V. 17, N 7. - P. 629-635.

318. Seegmiller J.E. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Emery A. E. H., Rimoin D. L. (eds.), Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill Livingstone, Edinburg etc.,1983. P. 1286-1305.(1983).

319. Servidei S. Mitochondrial encephalomyopathies: gene mutation / S. Servidei // Neuromuscul Disord. 1999. - V. 9, N 6-7. - P. 9-13.

320. Servidei S. Mitochondrial encephalomyopathies: gene mutation / S. Servidei // Neuromuscul Disord. 1999. - V. 9, N 8. - P. 9-14.

321. Shadel G.S. Mapping promoters in displacement-loop region of vertebrate mitochondrial DNA // Methods Enzymol. 1996. - V. 264. - P. 139-148.

322. Shanske S. Diagnosis of the mitochondrial encephalomyopathies / S. Shanske, S. DiMauro // Curr Opin Rheumatol. 1997. - V. 9, N 6. - P. 496-503.

323. Shoffner J.M. A novel tRNALeu(UUR) mutation in childhood mitochondrial myopathy / J.M. Shoffner, N. Krawiecki, M.F. Cabell, A. Torroni, D.C. Wallace // American Journal of Human Genetics. 1993. - P. 949.

324. Shoffner J.M. and Wallace D.C. 1995. Oxidative phosphorylation diseases. In The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S., and Valle, D., Editors. McGraw-Hill:New York. p. 1535-1609.$$

325. Shoffner J.M. MERRF: A model disease for understanding the principles of mitochondrial genetics / J.M. Shoffner, M.T. Lott, D.C. Wallace // Revue Neurologique (Paris). 1991. - V. 147. - P. 431-435.

326. Shoffner J.M. Mitochondrial oxidative phosphorylation defects in Parkinson Disease / J.M. Shoffner, R.L. Watts, J.L. Juncos, A. Torroni, D.C. Wallace // Annals of Neurology. 1991. - V. 30. - P. 332-339.

327. Shoubridge E.A. 1992. Molecular histology of mitochondrial diseases. In Mitochondrial DNA in Human Pathology. DiMauro S. and Wallace D.C., Editors. Raven Press:N.Y. p. 109-123.$$

328. Shoubridge E.A. Deletion mutants are functionally dominant over wild-type mitochondrial genomes in skeletal muscle fiber segments in mitochondrial disease / E.A. Shoubridge, G. Karpati, K.E.M. Hastings // Cell. 1990. - V. 62, N 1.- P. 43-49.

329. Shoubridge E.A. Mitochondrial encephalomyopathies / E.A. Shoubridge // Curr Opin Neurol. 1998. - V. 11, N 5. - P. 491-496.

330. Shoubridge E.A. The ABCs of mitochondrial transcription / E.A. Shoubridge // Nat Genet. 2002. - V. 31, N 3. - P. 227-228.

331. Simonetti S. Accumulation of deletions in human mitochondrial DNA during normal aging: analysis by quantitative PCR / S. Simonetti, X. Chen, S. DiMauro, E. Schon // Biochimica et Biophysica Acta. 1992. - V. 1180. - P. 113122.

332. Sims N.R. Mitochondrial function in brain tissue in primary degenerative dementia / N.R. Sims, J.M. Finegan, J.P. Blass, D.M. Bowen, D. Neary // Brain Research. 1987. - V. 436. - P. 30-38.

333. Singh P.J. Mitochondrial genome mutations and kidney disease / P.J. Singh, R.N. Santella, E.T. Zawada // Am J Kidney Dis. 1996. - V. 28, N 1. - P. 140-146.

334. Solakidi S. Oligonucleotide sequences similar to transcription factor con-sensi of nuclear genes are present in the human mitochondrial genome / S. Solakidi, C.E. Sekeris // Anticancer Res. 2003. - V. 23, N 2B. - P. 1389-1393.

335. Solano A. Genetic diseases of the mitochondrial DNA in humans / A. Solano, A. Playan, M.J. Lopez-Perez, J. Montoya II Salud Publica Мех. 2001. -V. 43, N 2. - P. 151-161.

336. Soong N.W. Mosaicism for a specific somatic mitochondrial DNA mutation in adult human brain / N.W. Soong, D.R. Hinton, G. Cortopassi, N. Arnheim // Nature Genetics. 1992. - V. 2. - P. 318-323.

337. Sternberg D. Mitochondrial DNA transfer RNA gene sequence variations in patients with mitochondrial disorders / D. Sternberg, E. Chatzoglou, P. Laforet,

338. G. Fayet, С. Jardel, P. Blondy, M. Fardeau, S. Amselem, B. Eymard , et al. // Brain. 2001. - V. 124, N 5. - P. 984-994.

339. Sugamura K. The interleukin-2 receptor gamma chain: its role in the multiple cytokine receptor complexes and T cell development in XSCID / K. Sugamura,

340. H. Asao, M. Kondo, N. Tanaka, N. Ishii, K. Ohbo, M. Nakamura, T. Takeshita // Annu Rev Immunol. 1996. - V. 14. - P. 179-205.

341. Taga N. Signaling mechanisms through cytokine receptors that share signal transducing receptor components / N. Taga, T. Kishimoto // Curr Opin Immunol. -1995.-V. 7, Nl.-P. 17-23.

342. Tanji K. Neuropathological features of mitochondrial disorders / K. Tanji, T. Kunimatsu, Т.Н. Vu, E. Bonilla // Semin Cell Dev Biol. 2001. - V. 12, N 6. -P. 429-439.

343. Taylor R.W. Diagnosis of mitochondrial disease: assessment of mitochondrial DNA heteroplasmy in blood / R.W. Taylor, G.A. Taylor, C.M. Morris, J.M. Edwardson, D.M. Turnbull // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - V. 251, N 3. - P. 883-887.

344. Taylor R.W. Molecular basis for treatment of mitochondrial myopathies / R.W Taylor, T.M. Wardell, R.N. Lightowlers, D.M. Turnbull // Neurol Sci. 2000. -V. 21,N5.-P. 909-912.

345. Testa U. Apoptotic mechanisms in the control of erythropoiesis / U. Testa // Leukemia. 2004. - V. 18, N 7. - P. 1176-1199.

346. Thomis D.C. A Fas-based suicide switch in human T cells for the treatment of graft-versus-host disease / D.C. Thomis, S. Marktel, C. Bonini, C. Traversari, M. Gilman, C. Bordignon, T. Clackson // Blood. 2001. - V. 97, N 5. -P. 1249-1257.

347. Thomis D.C. Defects in В lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking Jak3 // D.C.Thomis, C.B. Gurniak, E. Tivol, A.H. Sharpe, L.J. Berg // Science. 1995. - V. 270, N 5237. - P. 794-797.

348. Thyagarajan D. A novel mitochondrial ATPase 6 point mutation in familial bilateral striatal necrosis / D. Thyagarajan, S. Shanske, M. Vazquez-Memije, D. De Vivo, S. DiMauro // Annals of Neurology. 1995. - V. 38, N 3. - P. 468-472.

349. Thyagarajan D. Mitochondrial disorders of the nervous system: clinical, biochemical, and molecular genetic features // D. Thyagarajan, E. Byrne // Int Rev Neurobiol. 2002. - V. 53. - P. 93-144.

350. Tilbrook P.A. Lyn tyrosine kinase is essential for erythropoietin-induced differentiation of J2E erythroid cells / P.A. Tilbrook, E. Ingley, J.H. Williams, M.L. Hibbs, S.P. Klinken // EMBO J. 1997. - V. 16, N 7. - P. 1610-1619.

351. Till J.E. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells /J.E. Till, E.A. McCulloch // Rad. Res. 1961. - V. 14. -N 2. - P. 213-222.

352. Timofeeff-Ressovsky N.W. Das Trefferprinzip in der Biologie / N.W. Timofeeff-Ressovsky, K.G. Zimmer // Leipzig. 1947.

353. Tomkmson A.E. Mammalian mitochondnal cndonuclcasc activities specific for ultraviolet-irradiated DNA / A.E. Tomkmson, R.T. Bonk, J. Kim / Nucl Acid Res. 1990. - V. 18, N 4. - P. 929-935.

354. Torchilin V.P. Intracellular targets for DNA delivery: nuclei and mitochondria / V.P. Torchilin, B.A. Khaw, V. Weissig // Somat Cell Mol Genet. 2002. - V. 27, N 1-6. - P. 49-64.

355. Tzagoloff A. Genetic and translational capabilities of the mitochondrion / A. Tzagoloff // Bioscience. 1977. - V. 27. - P. 18.

356. Van Coster R. Mitochondrial cytopathies and neuromuscular disorders / R. Van Coster, L. De Meirleir // Acta Neurol Belg. 2000. - V. 100, N 3. - P. 156161.

357. Van Zuylen A.J. No evidence for reduced thrombocyte cytochrome oxidase activity in Alzheimer's disease / A.J. Van Zuylen, G.J. Bosman, W. Ruitenbeek,

358. P.J. Van Kalmthout, W.J. De Grip // Neurology. 1992. - V. 42. - P. 1246-1247.

359. Vedanarayanan V.V. Mitochondrial disorders and ataxia / V.V. Vedanarayanan // Semin Pediatr Neurol. 2003. - V. 10, N 3. - P. 200-209.

360. Vigilant L. Conformational mutation in human mtDNA detected by direct sequencing of enzymatically amplified DNA / L. Vigilant, M. Stoneking, A.C. Wilson // Nucleic Acids Research. 1988. - V. 16. - P. 5945-5955.

361. Vissing J. Mitochondrial diseases // J. Vissing // Ugeskr Laeger. 2003. -V. 165, N 7. - P. 661.

362. Wallace D.C. and Lott M.T. 1992. Maternally inherited diseases. In Mitochondrial DNA in Human Pathology. DiMauro S. and Wallace D.C., Editors. Raven Press:N.Y. p. 63-83.

363. Wallace D.C. Cytoplasmic inheritance of chloramphenicol resistance in mammalian cells / D.C. Wallace // Techniques in Somatic Cell Genetics.12. Shay, J.W., Editor. Plenum Press:New York. 1982. - P. 159-187.

364. Wallace D.C. Deseascs of the mitochondnal DNA / D. Wallace // Annu Rev Biochem. 1992. -V. 61. - P. 1175-1212.

365. Wallace D.C. Diseases of the mitochondrial DNA / D.C. Wallace //

366. Annual Review of Biochemistry. 1992. -V. 61. - P. 1175-1212.

367. Wallace D.C. Mitochondnal DNA variation in human evolution, degenerative disease, and aging / D.C. Wallace / Am J Hum Genet. 1995. - V. 57, N 2. -P. 201-223.

368. Wallace D.C. Mitochondnal genetics a paradigm for aging and degenerative diseases / D.C. Wallace // Science. 1992. - V. 256. - V. 5057. - P. 628-632.

369. Wallace D.C. Mitochondrial diseases: genotype versus phenotype / D.C. Wallace // Trends in Genetics. 1993. - V. 9, N 4. - P. 128-133.

370. Wallace D.C. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy / D.C. Wallace, G. Singh, M.T. Lott, J.A. Hodge, T.G. Schurr, A.M. Lezza, L.J. Elsas, E.K. Nikoskelainen // Science. 1988. - V. 242. -P. 1427-1430.

371. Wallace D.C. Mitochondrial DNA mutations in epilepsy and neurological disease / D.C. Wallace, M.T. Lott, J.M. Shoffner, S. Ballinger // Epilepsia. 1994. -V. 35, N1.-P. 43-50.

372. Wallace D.C. Mitochondrial DNA sequence variation in human evolution and disease /D.C. Wallace // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. - V. 91, N 19. - P. 8739-8746.

373. Wallace D.C. Mitochondrial genetics: a paradigm for aging and degenerative diseases? / D.C. Wallace // Science. 1992. - V. 256. - P. 628-632.

374. Wallace D.C. Mitochondrial oxidative phosphorylation defects in Parkinson's disease / D.C. Wallace, J.M. Shoffner, R.L. Watts, J.L.Juncos, A. Torroni // Annals of Neurology. 1992. - V. 32. - P. 113-114.

375. Wallace D.C. Sequence analysis of cDNAs for the human and bovine ATP synthase b-subunit: mitochondrial DNA genes sustain seventeen times more mutations / D.C. Wallace, J.H. Ye, S.N. Neckelmann, G. Singh, K.A. Webster, B.D.

376. Greenberg // Current Genetics. 1987. - V. 12. - P. 81-90.

377. Wallace D.C. Structure and evolution of organelle DNAs / D.C. Wallace / In Endocytobiology II. Intracellular Space as Oligogenetic Ecosystem. Schenk, H. and W., S., Editors. deGruyter:N.Y. 1983. - P. 87-100.

378. Wallace D.C. Structure and evolution of organelle genomes / D.C. Wallace // Microbiological Reviews. 1982. - V. 46. - P. 208-240.

379. Wang L. Mitochondrial deoxyguanosine kinase mutations and mitochondrial DNA depletion syndrome // L. Wang, S. Eriksson // FEBS Lett. 2003. - V. 554, N 3. - P. 319-322.

380. Wang Y. Dual localization of human DNA topoisomerase III to mitochondria and nucleus / Y. Wang, Y.L. Lyu, J.C. Wang // PNAS. 2002. - V. 99. - N 19.-P. 12114-12119.

381. Warner T.T. Genetic counselling in mitochondrial diseases / T.T. Warner, A.H. Schapira // Curr Opin Neurol. 1997. - V. 10, N 5. - P. 408-412.

382. Watanabe K. Recent topics in mitochondrial translation systems / K. Watanabe, T. Ohtsuki, T. Suzuki // Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2003. - V. 48, N 4. - P. 365-374.

383. Wei, Y.H. Mitochondrial DNA alterations as ageing-associated molecular events / Y.H. Wei // Mutation Research. 1992. - V. 275. - P. 145-155.

384. Weisberger A.S., Daniel T.M., Hoffman A.S. // Exp. Med. 1964. - V. 120, N 2. - P. 183-196.

385. Wells J.A. Acute barium poisoning treated with hemodialysis / J.A. Wells, K.E. Wood // Am J Emerg Med. 2001. - V. 19, N 2. - P. 175-177.

386. Wells J.A. Hematopoietic receptor complexes / J.A. Wells, A.M. de Vos // Annu Rev Biochem. 1996. - V. 65. - P. 609-634.

387. Wise C.A. Comparative nuclear and mitochondrial genome diversity in humans and chimpanzees / C.A. Wise, M. Sraml, D.C. Rubinsztein, S. Easteal // Mol Biol Evol. 1997. - V. 14, N 7. - P. 707-716.

388. Woischnik M. Pattern of organization of human mitochondrial pseudo-genes in the nuclear genome / M. Woischnik, С. T. Moraes // Genome Res. 2002. -V. 12, N 6. - P. 885-893.

389. Wolf N.I. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children // N.I. Wolf, J.A. Smeitink // Neurology. 2002. - V. 59, N9.-P. 1402-1405.

390. Wong A. mtDNA mutations confer cellular sensitivity to oxidant stress that is partially rescued by calcium depletion and cyclosporin A // A. Wong, G. Cortopassi // Biochem Biophys Res Commun. 1997. - V. 239, Nl.-P. 139-145.

391. Wong L.J. Comprehensive molecular diagnosis of mitochondrial disorders: qualitative and quantitative approach / L.J. Wong // Ann NY Acad Sci. 2004.- N 1011. P. 246-258.

392. Wong L.J. Comprehensive scanning of the entire mitochondrial genome for mutations / L.J. Wong, M.H. Liang, H. Kwon, J. Park, R.K. Bai, D.J. Tan // Clin Chem. 2002. - V. 48, N 11. - P. 1901-1912.

393. Yang J.H. A specific 4977-bp deletion of mitochondrial DNA in human ageing skin / J.H. Yang, H.C. Lee, K.J. Lin, Y.H. Wei // Archives of Dermatological Research. 1994. -V. 286, N 7. - P. 386-390.

394. Yen T.C. Age-dependent 6kb deletion in human liver mitochondrial DNA / T.C. Yen, C.Y. Pang, R.H. Hsieh, C.H. Su, K.L. King, Y.H. Wei // Biochemistry International. 1992. - V. 26. - P. 457-468.

395. Yen T.C. Liver mitochondrial respiratory functions decline with age / T.C. Yen, Y.S. Chen, K.L. King, S.H. Yeh, Y.H. Wei // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1989. - V. 165. - P. 944-1003.

396. Yoshida A. G-6-PD variants: another up-date / A. Yoshida, E. Beutler // Ann. Hum. Genet. 1983. - V. 47. - P. 25-38.

397. Zeviani M. An autosomal dominant disorder with multiple deletions of mitochondrial DNA starting at the D-loop region / M. Zeviani, S. Servidei, C. Gellera, E. Bertini, S. DiMauro, S. DiDonato // Nature. 1989. - V. 339, N 6222. -P. 309-311.

398. Zeviani M. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome / M. Zeviani, C.T. Moraes, S. DiMauro, H. Nakase, E. Bonilla, H. Nakase, E. Bonilla, E.A. Schon, L. Rowland // Neurology. 1988. - V. 38. - P. 1339-1346.

399. Zeviani M. Mitochondrial disorders / M. Zeviani, C. Antozzi // Mol Hum Reprod. 1997. - V. 3, N 2. - P. 133-148.

400. Zhang C. Multiple mitochondrial DNA deletions in an elderly human individual / C. Zhang, A. Baumer, R.J. Maxwell, A.W. Linnane, P. Nagley // FEBS Letters. 1992. - V. 297. - P. 4-8.

401. Zhang C. Occurrence of a particular base substitution (3243 A to G) in mitochondrial DNA of tissues of ageing humans / C. Zhang, A.W. Linnane, P. Nagley // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1993. - V. 195, N2.-P. 1104-1110.