Последовательность “кислотный гидролиз замещенных фуранов – внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра” в синтезе 1,2-аннелированных пирролов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Зелина Елена Юрьевна

• Зелина Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Зелина Елена Юрьевна

Список сокращений

Введение

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Внутримолекулярные превращения фурановых аминов в синтезе азагетероциклов

1.1 Деароматизация замещенных фуранов под действием электрофилов

1.1.1 Гомогенный металлокомплексный катализ

1.1.2 Электрофильная спироциклизация без участия комплексов металлов

1.2 Радикальная спироциклизация

1.3 Деароматизация замещенных фуранов под действием нуклеофилов

1.3.1 Активация фуранового ядра электроноакцепторными группами

1.3.2 Активация фуранового ядра за счет элиминирования уходящей группы

1.3.3 Образование 1,4-дикарбонильных соединений и их взаимодействие с нуклеофилами

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез производных пирроло[1,2-х][1,4]диазепина

2.1.1 Однореакторный метод синтеза производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она

2.1.2 Однореакторный метод синтеза производных пирроло[1,2-^][1,4]диазепин-4-она

2.2 Синтез бензаннелированных пирроло[1,2-^][1,4]диазепинов и их гетероциклических аналогов

2.2.1 Синтез бензо[6]пирроло[1,2-^][1,4]диазепинов

2.2.2 Синтез гетарен-аннелированных пирроло[1,2-^][1,4]диазепинов

2.3 Синтез производных пирроло[1,2-а]хиноксалина

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Общие сведения

3.1.1 Исходные реагенты

3.1.2 Методы анализа

3.1.3 Приборное обеспечение

3.1.4 Хроматография

3.2 Методы синтеза

3.3 Рентгеноструктурный анализ соединений 13a, 21h, 42a, 43a

3.4 Биотестирование

4 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

5 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

6 ПРИЛОЖЕНИЯ

Ас

А1ВК

А1к

ад.

Аг

Вп

Вос

ВБ

В2

Са!

сА1к

СЬ2

БСЕ

БСМ

Б1РЕА

БЬР

БМБО

БМЕМ

БМБ

ЕБС

ЕОБ

еОБР

Е1

EWG

БВБ

На1

НЯМБ

/-Рг

МВ

МеСК

да-СРВА

ММРР

Ме

Список сокращений

ацетил

азобисизобутиронитрил

алкил

водный

арил

бензил

треда-бутилоксикарбонил

пара-бромбензолсульфонил

бензоил

катализатор

циклоалкил

бензилоксикарбонил

1,2-дихлорэтан

дихлорметан

диизопропилэтиламин

дилауроил пероксид

диметилдиоксиран

среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко диметилформамид

1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид эпидермальный фактор роста усиленный зелёный флуоресцентный белок этил

электроноакцепторная группа эмбриональная телячья сыворотка галоген

масс-спектрометрия высокого разрешения

изопропил

метиленовый синий

ацетонитрил

медаа-хлорпербензойная кислота монопероксифталат магния метил

MesSO2 - мезитиленсульфонил

MW - микроволновое излучение

NMM - #-метилморфолин

Nu - нуклеофил

PBS - фосфатный буферный раствор

PG - защитная группа

Ph - фенил

Piv - пивалоил

PS - фотосенсибилизатор

Py - пиридин

RB - бенгальский розовый

TBHP - трет-бутилгидропероксид

i-Bu - трет-бутил

TEA - триэтиламин

TFA - трифторуксусная кислота

THF - тетрагидрофуран

Ts - пара-метилбензолсульфонил

А - кипячение

ГХ - газовая хроматография

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМСО-^б - дейтерированный диметилсульфоксид

д - дублет

ИК спектр - инфракрасный спектр поглощения

к - квадруплет

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

к. т. - комнатная температура

м - мультиплет

м. д. - миллионные доли

мол% - мольные проценты

РСА - рентгеноструктурный анализ

с - синглет

т - триплет

ТСХ - тонкослойная хроматография

уш.с - уширенный синглет

экв. - эквивалент

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Последовательность “кислотный гидролиз замещенных фуранов – внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра” в синтезе 1,2-аннелированных пирролов»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы. Одним из привилегированных представителей гетероциклических соединений является пиррол благодаря своей фундаментальной и прикладной значимости. Известно, что некоторые замещенные пирролы используются в производстве органических проводников, полупроводников, пластмасс, аналитических реагентов и красителей. Производные пиррола являются ключевыми фрагментами таких жизненно важных макроциклов, как гем, хлорофилл, порфириноген, витамин В12 [1] и др. Для медицинской химии особый интерес представляют 1,2-аннелированные пирролы, поскольку каркасы этих гетероциклических систем являются структурными фрагментами многих физиологически активных природных и синтетических соединений, в том числе, некоторых лекарственных препаратов. Известно, что конденсированные пирролы обладают различной биологической активностью, такой как антибактериальная, противогрибковая, противомалярийная, противоопухолевая, антипсихотическая и др. В течение последних десятилетий при разработке лекарств все больше внимания уделяется созданию полигетероциклических каркасов, что связано со способностью гетероатомов эффективно связываться с различными молекулярными биомишенями. В связи с этим производные пиррола, аннелированные c другими гетероциклическими ядрами представляют высокий интерес для изучения.

Обширный фармакологический профиль 1,2-аннелированных пирролов инициировал большой интерес исследователей к разработке и созданию общих методов синтеза представителей данного класса соединений. Наиболее простым и распространенным подходом к синтезу замещенных пирролов является реакция Пааля-Кнорра, основанная на межмолекулярном взаимодействии 1,4-дикарбонильных соединений с аммиаком или первичными аминами. Известно, что в органическом синтезе однореакторные тандемные процессы имеют ряд преимуществ перед последовательными многостадийными, в частности, это связано с возможностью получения целевых продуктов без выделения и очистки промежуточных соединений, что существенно экономит время и ресурсы. Кроме этого, сокращение количества стадий может обеспечить значительное увеличение выходов целевых продуктов. Это стимулировало в последнее время изучение внутримолекулярного варианта реакции Пааля-Кнорра, при котором происходит одновременное формирование двух аннелированных гетероциклов. Труднодо-ступность исходных аминодикарбонильных соединений осложняет прямую реализацию этого подхода, однако известно, что производные фурана в кислых условиях могут реагировать как синтетические эквиваленты 1,4-дикетонов. Эта реакционная способность фуранового цикла может быть использована для осуществления внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра через образование промежуточных дикарбонильных соединений. Дополнительным преиму-

ществом фурановых субстратов является возможность их получения из продуктов переработки биомассы, что может обеспечить низкую себестоимость синтезируемых из них азагетеро-циклов.

Актуальным направлением развития органического синтеза является использование замещенных фуранов для разработки общих методов получения гетероциклических соединений, в частности, перспективной областью исследования является изучение последовательности «кислотный гидролиз замещенных фуранов - внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра» в синтезе 1,2-аннелированных пирролов - веществ, представляющих большой интерес для медицинской химии.

Целью работы является разработка методологии синтеза 1,2-аннелированных пирролов, основанной на кислотно-катализируемой внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, с использованием легкодоступных фурановых субстратов как синтетических эквивалентов 1,4-дикарбонильных соединений.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи исследования:

• разработка методов синтеза исходных замещенных фуранов, содержащих подходящие функциональные группы;

• изучение влияния структуры исходных субстратов и реакционных условий на протекание ключевых превращений; определение факторов, влияющих на направленность кислотно-катализируемой рециклизации фурановых аминов, поиск альтернативных путей раскрытия фуранового цикла;

• определение области применения внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра для получения 1,2-аннелированных пирролов:

о разработка метода синтеза пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов из фурфуриламинов;

о разработка метода синтеза пирроло[1,2-^][1,4]диазепин-4-онов из 2-фурил-этиламинов;

о разработка метода синтеза бенз- и гетарен-аннелированных пирроло[1,2-

^][1,4]диазепинов из 2-фурилэтиламинов; о разработка метода синтеза пирроло[1,2-а]хиноксалинов из фурфуриламинов. Объектами исследования являлись легкодоступные фурановые амины как синтетические эквиваленты 1,4-дикарбонильных соединений.

Предметом исследования была кислотно-катализируемая внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра в синтезе 1,2-аннелированных пирролов.

Научная новизна. Изучена возможность применения замещенных фуранов для синтеза 1,2-аннелированных пирролов с помощью последовательности «кислотный гидролиз замещенных фуранов - внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра». Показаны особенности протекания кислотно-катализируемой рециклизации 3-амино-#-(фурфурил)пропанамидов, приводящей к образованию пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов и выявлены ограничения постадийного превращения, начинающегося с удаления фталимидной защитной группы. Предложен альтернативный однореакторный метод синтеза пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов и изомерных пирроло[1,2-^][1,4]диазепин-4-онов, основанный на использовании легкодоступных #-Вос-аминокислот, а также соответствующих фурфуриламинов и 2-фурилэтиламинов. Изучено влияние заместителей в исходных реагентах на протекание ключевых превращений. Показана возможность применения разработанного метода для получения оптически активных азагетеро-циклов при использовании в качестве исходных соединений хиральных аминокислот.

Разработана стратегия «кислотно-катализируемый гидролиз фуранов - тандемная восстановительная внутримолекулярная циклизация по Паалю-Кнорру» для получения N ацилированных бензо[£]пирроло[1,2-^][1,4]диазепинов и их ##-аналогов из соответствующих 2-нитро-#-(2-фурилэтил)анилинов. Детально изучены особенности синтеза целевых гетеро-циклов, содержащих различные заместители в ароматическом ядре и при атоме азота, найдены границы применимости и ограничения разработанного метода. Рассмотрены предполагаемые механизмы конкурентно протекающей деструкции исходных соединений и промежуточных продуктов в условиях кислотного гидролиза, а также механизм формирования целевых соединений. Показана возможность применения разработанной последовательности для синтеза гетарен-аннелированных пирроло[ 1,2-^][ 1,4]диазепинов.

Разработан новый подход к синтезу пирроло[1,2-а]хиноксалинов, основанный на восстановительной циклизации нитро-1,4-дикетонов, полученных в результате кислотно-катализируемого гидролиза #-(фуран-2-илметил)-2-нитроанилинов. Изучены различные восстановительные системы для внутримолекулярной циклизации по Паалю-Кнорру. Обнаружена возможность конкурентного образования 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, рассмотрен предполагаемый механизм его формирования в условиях восстановительной циклизации. Показана возможность применения разработанной последовательности для синтеза пиридо[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразина.

Теоретическая и практическая значимость. Изучены фундаментальные аспекты химических превращений фуранов в гетероциклические соединения. Выявлены закономерности протекающих процессов. Показано, что предложенные в работе методы синтеза, основанные на использовании легкодоступных фуранов и простых реакционных условий, позволяют эффективно получать 1,2-аннелированные пирролы.

Разработанный однореакторный метод синтеза пирроло[1,2-х][1,4]диазепинов, основанный на использовании последовательности «раскрытие фуранового ядра - образование пиррольного цикла» применим для широкой серии исходных фурановых субстратов, содержащих различные заместители, что, в свою очередь, позволяет получать большой ряд целевых продуктов.

Предложен простой и эффективный метод синтеза бензо[й]пирроло[1,2-^][1,4]диазепи-нов, пирроло[1,2-а]хиноксалинов и их гетероциклических аналогов, основанный на восстановительной циклизации 1-[о-нитро(гет)арил]-2,5-дикетонов, полученных в результате кислотно-катализируемого гидролиза соответствующих легкодоступных фуранов.

Синтезирована обширная библиотека новых 1,2-аннелированных пирролов, являющихся привлекательными объектами для медицинской химии и фармакологии, исследована их цито-токсическая активность. Выбраны наиболее перспективные кандидаты для дальнейших исследований биологической активности.

По результатам работы получены два патента РФ на изобретение «Способ получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5#-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина» и «Способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро- 1#-пирроло[ 1,2-^][ 1,4]диазепин-4(5#)-она».

Методология диссертационного исследования. Методическая часть исследования заключалась в разработке методологии синтеза 1,2-аннелированных пирролов, основанной на кислотно-катализируемой внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра, с применением легкодоступных фурановых субстратов как синтетических эквивалентов 1,4-дикарбонильных соединений. В ходе проведения исследования были использованы разнообразные синтетические и инструментальные методы. Очистка всех синтезированных соединений проводилась методами колоночной хроматографии, перегонки, перекристаллизации. Строение и чистота полученных соединений определялись комплексом современных методов физико-химического анализа (ИК-, ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного и элементного анализа).

Положения, выносимые на защиту.

• Кислотный гидролиз 3-амино-#-(фурфурил)пропионамидов и 2-амино-#-(фурилэтил)-ацетамидов и последующая внутримолекулярная реакция Пааля-Кнорра приводят к производным пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она и пирроло[1,2-^][1,4]диазепин-4-она.

• Кислотный гидролиз 2-нитро-#-(2-фурилэтил)анилинов и их гетероциклических аналогов и последующая тандемная восстановительная внутримолекулярная циклизация по Паалю-Кнорру приводят к бенз- и гетарен-аннелированным пирроло[1,2-^][1,4]диазепинам.

• Кислотный гидролиз замещенных #-фурфурил-2-нитроанилинов и #-фурфурил-3-нитро-пиридин-2-амина и последующая тандемная восстановительная внутримолекулярная цикли-

зация по Паалю-Кнорру приводят к пирроло[1,2-а]хиноксалинам и 5,6-дигидропиридо[2,3-е]пирроло[1,2-а]пиразину.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 18 печатных работ: 3 статьи в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus), рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ по специальности 02.00.03 - «Органическая химия», 2 патента Российской Федерации и тезисы 13 докладов на российских и международных научных конференциях.

Степень достоверности и апробация результатов. Строение и чистота синтезированных соединений подтверждены данными ИК-, ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного и элементного анализа.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на научных конференциях различного уровня: Третьей Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014); Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014); IV Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2014); Международном конгрессе по гетероциклической химии «K0ST-2015» (Москва, 2015); Первой всероссийской молодежной школе-конференции: «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016); Домбайском Кластере конференций по органической химии (Домбай, 2016); V Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2016); Всероссийской юбилейной конференции с международным участием, посвященной 100-летию Пермского университета (Пермь, 2016); V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2017); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018); V Международной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2019); Всероссийской научной конференции с международным участием «Поликарбонильные соединения» (Пермь, 2019); Открытом конкурсе-конференции научно-исследовательских работ по химии элементоорганических соединений и полимеров «ИНЭОС OPEN CUP» (Москва, 2019).

Личный вклад автора состоит в подборе и анализе литературных данных по теме исследования, планировании и проведении эксперимента, постановке промежуточных задач. Автор осуществил синтез, выделение и очистку целевых и промежуточных соединений, полученных в работе, проводил подготовку соединений к изучению их физико-химических свойств, запись спектров ядерного магнитного резонанса, анализ полученных результатов, принимал

непосредственное участие в подготовке материалов к публикации в научных журналах и их представлении на научных конференциях.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из 7 разделов: введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, приложения. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 108 схем, 5 рисунков и 3 таблицы. Список цитируемой литературы включает 228 наименований.

Благодарности.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект № 0750-2020-0022).

Автор выражает глубокую признательность наставникам и коллегам: д.х.н., проф. А. В. Бутину, к.х.н. М. Г. Учускину, д.х.н. И. В. Трушкову, к.х.н. Т. А. Неволиной, к.х.н., доц. А. Е. Рубцову, к.х.н. Д. А. Скворцову, к.х.н. А. А. Меркушеву, к.х.н. А. С. Макарову, И. С. Поповой за оказанную поддержку.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУРАНОВЫХ АМИНОВ В СИНТЕЗЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ

Фурановые амины, имея высокий синтетический потенциал, являются удобными исходными субстратами для получения широкого спектра азотсодержащих гетероциклических систем, каркасы которых входят в состав многих природных соединений и лекарственных веществ. Особенность данного направления напрямую связана с уникальной способностью фуранового цикла выступать в роли скрытого 1,4-дикарбонильного соединения, способного претерпевать внутри- и межмолекулярные превращения. Также фураны вступают в реакции с электрофилами и нуклеофилами различной природы, участвуют в реакциях циклоприсоединения, подвергаются окислению и восстановлению. Наличие нуклеофильной аминогруппы, связанной с фурановым ядром линкером подходящей длины, позволяет разрабатывать удобные и эффективные методы синтеза широкого ряда азагетероциклических соединений. Другой важной особенностью использования фурановых субстратов является доступность простейших фуранов - продуктов переработки биомассы (отходов лесной, пищевой промышленности, сельского хозяйства).

Современные тенденции развития органической химии показывают, что большое внимание в последнее время уделяется процессам, которые обеспечивают образование сложных структур за минимальное количество стадий и основаны на использовании легкодоступного исходного сырья. Таким требованиям, на наш взгляд, отвечают реакции деароматизации гетероциклических соединений, в которых в результате взаимодействия гетероцикла с различными реагентами или под действием температуры, света, катализатора происходят сложные преобразования, включающие раскрытие ядра и образование нового цикла. Особого внимания заслуживают внутримолекулярные превращения фурановых аминов. Интерес к реакциям такого типа обусловлен простотой проведения эксперимента, меньшим, по сравнению с межмолекулярными реакциями, количеством побочных процессов, а также высокой селективностью ключевых превращений, приводящих к значительному усложнению структуры конечных продуктов в сравнении с исходными субстратами.

Разнообразная реакционная способность и доступность фурановых аминов делают эти соединения востребованными для применения в тонком органическом синтезе. Способность подвергаться деароматизации является одной из важных особенностей фурановых субстратов. При этом успешное использование производных фурана в качестве исходных соединений во многом зависит от способа проведения химической реакции. В частности, на сегодняшний день известно несколько таких подходов: атака электрофильных частиц по замещённому а-положе-нию фуранового ядра, сопровождающаяся его раскрытием; деароматизация фурана посредством радикальной спироциклизации; активация фуранового ядра кислотами Льюиса или

Брёнстеда с последующей атакой нуклеофила по активированному фурановому ядру и раскрытием образующихся 2,5-дигидрофуранов; деароматизация фуранового ядра, активированного сильными электроноакцепторными заместителями под действием нуклеофильных реагентов, а также окислительное расщепление фуранового ядра и кислотный гидролиз, приводящие к замещенным 1,4-дикарбонильным соединениям (схема 1).

N11

о'

МН!*2

оо-*

/ \

Н1Ч20 мн^о

-к1

о о

Схема 1.

Далее в литературном обзоре будут подробно рассмотрены перечисленные способы де-ароматизации фурановых аминов, приводящие к формированию разнообразных азагетероцик-лов. В обзоре не будут представлены внутримолекулярные реакции [4+2]-циклоприсоединения, как реакция Дильса-Альдера, вследствие большого массива информации по данному направлению и ограниченного объема литературного обзора.

1.1 Деароматизация замещенных фуранов под действием электрофилов

Структурная модификация ароматических систем всегда привлекала значительное внимание химиков-органиков, поскольку она даёт возможность создания молекул с заданными свойствами, что позволяет решать множество прикладных и фундаментальных задач. Существует несколько основных способов модифицировать структуру ароматических соединений. Классическим подходом является взаимодействие с электрофильными реагентами различной природы; электронно-избыточная природа фуранового цикла делает его одним из наиболее активных ароматических субстратов при взаимодействии с электрофилами. Частный случай подобной функционализации связан с потерей ароматичности исходного цикла и формированием нового ядра, содержащего различные заместители [2-5]. Легкость деароматизации молекулы напрямую зависит от энергии резонанса Дьюара, чем ниже это значение, тем легче осуществляются реакции с потерей ароматичности. Низкая энергия резонанса фурана [6] обуславливает его высокую склонность к деароматизации по сравнению с другими классическими пяти- и шестичленными ароматическими гетероциклами. Таким образом, взаимодействие с электрофилами различной природы, приводящее либо к образованию продуктов замещения,

либо к потере ароматичности, позволяет использовать фураны для синтеза широкого круга полезных молекул, в том числе биологически активных.

Особого внимания заслуживают внутримолекулярные превращения фурановых аминов ввиду простоты исполнения и меньшего, по сравнению с межмолекулярными реакциями, количества побочных процессов. Кроме того, если межмолекулярное взаимодействие фурановых аминов с электрофилами обычно идет как ароматическое замещение по свободному положению, то внутримолекулярная атака электрофила практически всегда идет по а-положению, даже если оно уже занято. Последующие превращения зависят от структуры субстрата, используемого партнера и условий проведения реакции (схема 2). Так, при наличии подходящего нуклеофи-ла в реакционной смеси возможно его присоединение по а'-положению интермедиата (путь а, схема 2). Кроме того, возможна деароматизация фуранового ядра с образованием нового гете-роцикла, содержащего в своей структуре ацилвинильный фрагмент, который далее можно вовлекать в различные химические превращения с получением сложных органических молекул (путь б, схема 2). Необходимо отметить, что реакции производных фурана с электрофилами без потери ароматичности [7-10] в настоящем литературном обзоре рассмотрены не будут.

путь а \ ; О к

сГ*

Схема 2.

1.1.1 Гомогенный металлокомплексный катализ

Одной из перспективных областей исследования химии фурана является деароматизация в условиях металлокомплексного катализа. Известны каскадные трансформации фурановых аминов, катализируемые такими переходными металлами, как Ag, Аи, Со, Ru, Zn, Си, Pd, среди которых особое место занимают золото-катализируемые превращения. Ключевыми особенностями таких превращений являются мягкие условия проведения реакции, высокая селективность процесса, значительное усложнение структуры конечных продуктов по сравнению с исходными субстратами [11].

Гомогенный катализ соединениями золота в металлоорганической химии известен уже более 80 лет [12]. Катализаторы на основе золота устойчивы и не требуют специальных условий эксплуатации, в большинстве случаев не чувствительны к воде или воздуху. Сегодня уникаль-

ная каталитическая способность комплексов золота используется химиками в ключевых стадиях полного синтеза многих практически значимых молекул. Однако еще в начале тысячелетия было всего несколько сообщений о гомогенных реакциях, катализируемых соединениями золота, а их применение в полном синтезе природных соединений и вовсе отсутствовало. Активное развитие этой области началось с исследований А.С.К. Хашми, которому удалось раскрыть огромный каталитический потенциал комплексов золота на примере превращений разнообразных терминальных алкинов. Большая часть исследований немецкого ученого сосредоточена на изучении электрофильной золото-катализируемой рециклизации фурановых аминов, содержащих ацетиленовый фрагмент. С 2000 года исследовательской группой Хашми разработаны методы синтеза широкого спектра азагетероциклических соединений: дигидроизоиндолов, тетрагидроизохинолинов, индолинов, тетрагидропиридинов и других [13 - 20] (схема 3).

к3 ..

М-Тэ

13,62% 2 примера

ОН R 13-99% Ri 57 примеров 1-81%

5 примеров

R°t

CT ^ R 52-90% 7 примеров

ОН

37-99% 11 примеров R5

50-56% 3 примера

N' "R6

ÖH R4

37-88% 3 примера

Схема 3.

Интересно, что это перспективное направление получило свое развитие в процессе изучения химического поведения смеси алленил- и пропаргилкетонов Ia, IIa в присутствии АиС1з. Оказалось, что помимо циклоизомеризации кетонов в производное фурана IIIa происходит его дальнейшее превращение в изоиндолин ГУа [13] (схема 4).

Ме

"= \

N-Ts

J

Ме

la

+

AuCI-,

MeCN, 20 °C

lila, 55% +

Me

N-Ts

J

Me

~Ts

N-Ts

IIa

OH IVa, 36%

Схема 4.

Авторы предложили механизм реакции, включающий электрофильную атаку комплекса алкина с металлом по ипсо-положению фурана с последующей рециклизацией интермедиата VII, приводящей к новому гетероциклическому ядру IV или X [21-23] (схема 5). В пользу предполагаемого механизма говорит факт, что исходный субстрат III или V представляет собой замаскированную ^n-ениновую систему Х! которая в условиях реакции формирует аналогичный циклопропилкарбеновый комплекс XII [24-29] (схема 5).

[Au]

III, X = N, Y = С V, X = С, Y = N

гд..1

©

[Auk

//

VIII

VI

VII

АЛ

IX

/Л

но

IV, X = N, Y = С X, X = С, Y = N

[Au], О

\д [Au]

XI

XII

Схема 5.

Огромным достоинством данной стратегии является легкий контроль селективности процесса за счет изменения природы линкера, связывающего фурановое ядро и функциональную группу, и условий проведения реакции - используемого катализатора, растворителя, температурного режима. Для #-(фурфурил)проп-2-ин-1-аминов III последовательность циклоприсо-единения-изомеризации была выполнена в присутствии каталитических количеств AuCl3 в аце-тонитриле при комнатной температуре (схема 6). Таким образом получен с высокими выходами широкий ряд функционализированных изоиндолинолов IV - перспективных строительных блоков для синтеза азагетероциклов [13-18, 30-34] (путь а, схема 6). Стоит отметить, что в случае R1 = H, наблюдается равновероятное образование изомерных продуктов IV и XV [13] (путь а, схема 6). В то же время при замене атома водорода при атоме С(5) фуранового цикла на алки-нильную группу реакция не останавливается на образовании алкинилфенола IV (R1 = C=CR7), а

происходит вторичная циклизация с образованием замещенного бензофурана XVI [13, 20, 33] (путь а, схема 6).

Позднее с целью изменения направления циклизации было предложено поляризовать тройную связь в исходных фурфуриламинах III путем введения кислородсодержащего заместителя по дистальному атому углерода ацетиленового фрагмента. Такая модификация исходных субстратов привела к инверсии региоселективности при циклизации, что позволило авторам успешно синтезировать серию новых тетрациклических систем XIX (путь б, схема 6). Это обусловлено тем, что при координации по алкину л-кислоты Льюиса положительный заряд локализован в основном на углероде, связанном с атомом кислорода, что в конечном счете приводит к образованию шестичленного цикла [20].

(jO>ts

XV, 51% или ^о XVI. 1-81% для R1 = Н R7 для R1 = CsCR7

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зелина Елена Юрьевна, 2021 год

5 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1 Bhardwaj, V. Pyrrole: a resourceful small molecule in key medicinal hetero-aromatics / V. Bhardwaj, D. Gumber, V. Abbot, S. Dhimana, P. Sharma // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - P. 1523315266.

2 Demircan, A. Radical addition to substituted furans: Diels-Alder like products versus fragmentation reactions / A. Demircan, Ph. J. Parsons // Synlett. - 1998. - V. 11. - P. 1215-1216.

3 Yin, B. Novel entry to functionalized benzofurans and indoles via palladium(0)-catalyzed arylative dearomatization of furans / B. Yin, C. Cai, G. Zeng, R. Zhang, Xi. Li, H. A. Jiang // Org. Lett. - 2012. - V. 14. - P. 1098-1101.

4 Perego, L. A. From benzofurans to indoles: palladium-catalyzed reductive ring-opening and closure via P-phenoxide elimination / L. A. Perego, S. Wagschal, R. Gruber, P. Fleurat-Lessard, L. El Kaim, L. Grimauda // Adv. Synth. Catal. - 2019. - V. 361, №1. - P. 151-159.

5 Jones, R. L. Mechanism of heterocyclic ring expansions. Part III. Reaction of pyrroles with dichloro-carbene / R. L. Jones, C. W. Rees // J. Chem. Soc. (C) - 1969. - P. 2249-2251.

6 Balaban, A. T. Aromaticity as a cornerstone of heterocyclic chemistry / A. T. Balaban, D. C. Oniciu, A. R. Katritzky // Chem. Rev. - 2004. - V. 104. - P. 2777-2812.

7 Patil, N. T. Relay catalytic branching cascade: a technique to access diverse molecular scaffolds / N. T. Patil, V. S. Shinde, B. Sridhar // Angew. Chem. - 2013. - V. 125. - P. 2307-2311.

8 Kang, S. Fluorescent and colorimetric detection of acid vapors by using solid-supported rhodamine hydrazides / S. Kang, S. Kim, Y.-K. Yang, S. Bae, J. Tae // Tetrahedron. - 2012. - V. 68, № 50. - P. 10280-10285.

9 Gao, S. General and efficient strategy for erythrinan and homoerythrinan alkaloids: syntheses of (±)-3-demethoxyerythratidinone and (±)-Erysotramidine / S. Gao, Y. Q. Tu, Xi. Hu, S. Wang, R. Hua, Y. Jiang, Y. Zhao, Xi. Fan, S. Zhang // Org. Lett. - 2006. - V. 8, № 11. - P. 2373-2376.

10 Ascic, E. Synthesis of heterocycles through a ruthenium-catalyzed tandem ring-closing metathe-sis/isomerization/#-acyliminium cyclization sequence / E. Ascic, J. F. Jensen, T. E. Nielsen // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V. 50, № 22. - P. 5188-5191.

11 Hashmi, A. Stephen K. The catalysis gold rush: New claims / A. Stephen K. Hashmi // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - V. 44. - P. 6990-6993.

12 Schwemberger, W. / W. Schwemberger, W. Gordon // Chem. Zentralbl. - 1935. - V. 106. - P. 514.

13 Hashmi, A. Stephen K. Highly selective gold-catalyzed arene synthesis / A. Stephen K. Hashmi, T. M. Frost, J. W. Bats // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - V. 122, № 46. - P. 11553-11554.

14 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: anellated heterocycles and dependency of the reaction pathway on the tether length / A. Stephen K. Hashmi, S. Pankajakshan, M. Rudolph, E. Enns, T. Bander, F. Rominger, W. Frey // Adv. Synth. Catal. - 2009. - V. 351, № 17. - P. 2855-2875.

15 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: phenol synthesis in the presence of functional groups / A. Stephen K. Hashmi, J. P. Weyrauch, E. Kurpejovic, T. M. Frost, B. Miehlich, W. Frey, J. W. Bats // Chem. Eur. J. - 2006. - V. 12, № 22. - P. 5806-5814.

16 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis and chiral sulfoxides: enantioselective synthesis of dihydroisoindol-4-ols / A. Stephen K. Hashmi, S. Schäfer, J. W. Bats, W. Frey, F. Rominger // Eur. J. Org. Chem. - 2008. - V. 2008, № 29. - P. 4891-4899.

17 Rudolph, M. High chemoselectivity in the phenol synthesis / M. Rudolph, M. Q. McCreery, W. Frey, A. Stephen K. Hashmi // Beilstein J. Org. Chem. - 2011. - V. 7. - P. 794-801.

18 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: non-spirocyclic intermediates in the conversion of furanynes by the formal insertion of an alkyne into an aryl-alkyl C-C single bond / A. Stephen K. Hashmi, T. Haffner, W. Yang, S. Pankajakshan, S. Schafer, L. Schultes, F. Rominger, W. Frey // Chem. Eur. J. -2012. - V. 18. - P. 10480-10486.

19 Hashmi, A. Stephen K. Gold-catalyzed synthesis of chroman, dihydrobenzofuran, dihydroindole, and tetrahydroquinoline derivatives / A. Stephen K. Hashmi, M. Rudolph, J. W. Bats, W. Frey, F. Rominger, T. Oeser // Chem. Eur. J. - 2008. - V. 14, № 22. - P. 6672-6678.

20 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: switching the pathway of the furan-yne cyclization / A. Stephen K. Hashmi, M. Rudolph, J. Huck, W. Frey, J. W. Bats, M. Hamzic // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2009. - V. 48, №32. - P. 5848-5852.

21 Martin-Matute, B. PtII-Catalyzed intramolecular reaction of furans with alkynes / B. Martin-Matute, C. Nevado, D. J. Cardenas, A. M. Echavarren //Angew. Chem. - 2001. - V.113, №24. - P. 4890-4893.

22 Martin-Matute, B. Intramolecular reactions of alkynes with furans and electron rich arenes catalyzed by PtCl2: the role of platinum carbenes as intermediates / B. Martin-Matute, C. Nevado, D. J. Cardenas, A. M. Echavarren // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - V. 125. - P. 5757-5766.

23 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: proof of arene oxides as intermediates in the phenol synthesis / A. Stephen K. Hashmi, M. Rudolph, J. P. Weyrauch, M. Wolfle, W. Frey, J. W. Bats // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2005. - V. 44, № 18. - P. 2798-2801.

24 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: first applications of cationic binuclear gold(I) complexes and the first intermolecular reaction of an alkyne with a furan / A. Stephen K. Hashmi, M. S. Blanco, E. Kurpejovic, W. Frey, J. W. Bats // Adv. Synth. Catal. - 2006. - V. 348, № 6. - P. 709-713.

25 Munoz, M. P. Hydroxy- and alkoxycyclizations of enynes catalyzed by platinum(II) chloride / M. P. Munoz, M. Mendez, C. Nevado, D. J. Cardenas, A. M. Echavarren // Synthesis. - 2003. - V. 18. -P.2898-2902.

26 Nieto-Oberhuber, C. Cationic gold(I) complexes: highly alkynophilic catalysts for the exo- and endo-cyclization of enynes / C. Nieto-Oberhuber, M. P. Munoz, E. Bunuel, C. Nevado, D. J. Cardenas, A. M. Echavarren // Angew. Chem. Int. Ed. - 2004. - V. 43. - P. 2402-2406.

27 Nieto-Oberhuber, C. Intramolecular [4+2] cycloadditions of 1,3-enynes or arylalkynes with alkenes with highly reactive cationic phosphine Au(I) complexes / C. Nieto-Oberhuber, S. Lopez, A. M. Echavarren // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127. - P. 6178-6179.

28 Gagosz F. Unusual gold(I)-catalyzed isomerization of 3-hydroxylated 1,5-enynes: highly substrate-dependent reaction manifolds / F. Gagosz // Org. Lett. - 2005. - V. 7. - P. 4129-4132.

29 Bruneau, C. Elektrophile Aktivierung und Cycloisomerisierung von eninen: ein Weg zu funktionalen Cyclopropanen / C. Bruneau // Angew. Chem. - 2005. - V. 117. - P. 2380-2386.

30 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: no steric limitations in the phenol synthesis / A. Stephen K. Hashmi, R. Salathe, W. Frey // Chem. Eur. J. - 2006. - V. 12, № 26. - P. 6991-6996.

31 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: chemoselective indolin synthesis in the presence of acrylate units / A. Stephen K. Hashmi, S. Wagner, F. Rominger // Aust. J. Chem. - 2009. - V. 62, № 7. - P. 657-666.

32 Hashmi, A. Stephen K. Combining gold and palladium catalysis: one-pot access to pentasubstituted arenes from furan-yne and en-diyne substrates / A. Stephen K. Hashmi, M. Ghanbari, M. Rudolph, F. Rominger // Chem. Eur. J. - 2012. - V. 18, № 26. - P. 8113-8119.

33 Hashmi, A. Stephen K. Gold-catalysis: reactions of furandialkynes / A. Stephen K. Hashmi, E. Enns, T. Frost, S. Schäfer, W. Frey, F. Rominger // Synthesis. - 2008. - № 17. - P. 2707-2718.

34 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis contra platinum catalysis in hydroarylation contra phenol synthesis / A. Stephen K. Hashmi, E. Kurpejovic, W. Frey, J. W. Bats // Tetrahedron. - 2007. - V. 63, № 26. - P. 5879-5885.

35 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: the benefits of N and N,O ligands / A. Stephen K. Hashmi, J. P. Weyrauch, M. Rudolph, E. Kurpejovic // Angew. Chem. - 2004. - V. 43, № 47. - P. 6545-6547.

36 Hashmi, A. Stephen K. Asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenation meets gold-catalyzed cy-clization: enantioselective synthesis of 8-hydroxytetrahydroisoquinolines / A. Stephen K. Hashmi, P. Haufe, C. Schmid, A. Rivas Nass, W. Frey // Chemistry. - 2006. - V. 12, № 20. - P. 5376-5382.

37 Hashmi, A. Stephen K. Enantiomerically pure tetrahydroisoquinolines by enzyme catalysis and gold-catalyzed phenol synthesis / A. Stephen K. Hashmi, F. Ata, P. Haufe, F. Rominger / Tetrahedron.

- 2009. - V. 65, № 9. - P. 1919-1927.

38 Yang, J. M. Gold(I)-catalyzed intramolecular cycloisomerization of propargylic esters with furan rings / J. M. Yang, X. Y. Tang, M. Shi // Chem. Eur. J. - 2015. - V. 21, № 12. - P. 4534-4540.

39 Sun, Y.-W. A gold-catalyzed 1,2-acyloxy migration/intramolecular cyclopropanation/ring enlargement cascade: syntheses of medium-sized heterocycles / Y.-W. Sun, X.-Y. Tang, M. Shi // Chem. Commun. (Camb). - 2015. - V. 51, № 73. - P. 13937-13940.

40 Hashmi, A. Stephen K. Gold catalysis: efficient synthesis and structural assignment of jungianol and epi-jungianol / A. Stephen K. Hashmi, Li Ding, J. W. Bats, P. Fischer, W. Frey // Chem. Eur. J. -2003. - V. 9. - P. 4339-4345.

41 Hashmi, A. Stephen K. Enantiomerically pure tetrahydroisoquinolines from the gold-catalysed isomerization of substrates derived from furans and amino acids / A. Stephen K. Hashmi, F. Ata, E. Kurpejovic, J. Huck, M. Rudolph // Topics in Catalysis. - 2007. - V. 44. - P. 245-251.

42 Kharitonov, Yu. V. Synthetic transformations of higher terpenoids: XXIX. Gold catalyzed cycloisomerization of propargylaminomethyl substituted and propargyloxymethyl substituted furanolabdanoids / Yu. V. Kharitonov, E. E. Shults, M. M. Shakirov, I. Yu. Bagryanskaya, G. A. Tolstikov // Russ. J. Org. Chem. - 2012. - V. 48, № 8. - P. 1081-1089.

43 El Kaim, L. Palladium catalyzed ring opening of furans as a route to a,ß-unsaturated aldehydes / L. El Kaim, L. Grimaud, S. Wagschal // Chem. Commun. (Camb). - 2011. - V. 47. - P. 1887-1889.

44 Ji, F. Synthesis of novel isoquinolinone and 1,2-dihydroisoquinoline scaffolds via Ugi reaction and ring opening reaction of furans / F. Ji, W. Yi, M. Sun, M. Lv, C. Cai // Mol. Diversity. - 2013. - V. 17.

- P. 295-305.

45 Liu, J. Copper chloride-catalyzed aerobic oxidative annulation of #-furfuryl-ß-enaminones: access to polysubstituted pyrroles and indoles / J. Liu, X. Zhang, H. Peng, H. Jiang, B. Yin // Adv. Synth. Catal. - 2015. - V. 357. - P. 727-731.

46 Daly, J. Histrionicotoxins: roentgen-ray analysis of the novel allenic and acetylenic spiroalkaloids isolated from a Colombian Frog, Dendrobates histrionicus / J. Daly, I. Karle, C. Myers, T. Tokuyama, J. Waters, B. Witkop // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1971. - V. 68, № 8. - P. 1870-1875.

47 Takahashi, K. Total synthesis and electrophysiological properties of natural (-)-Per-hydrohistrionicotoxin, its unnatural (+)-Antipode and their 2-depentyl analogs / K. Takahashi, B. Witkop, A. Brossi, M. Maleque, E. Albuquerque // Helv. Chim. Acta. - 1982. - V. 65, № 1. - P. 252261.

48. Krafft, E. A. A Straightforward and efficiently scaleable synthesis of novel racemic 4-substituted-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one derivatives / E. A. Krafft, A. Kurt, A. Maier, A. W. Thomas, D. Zimmerli // Synthesis. - 2005. - V. 19, № 19. - P. 3245-3252.

49 Brice, H. Doubly dearomatising intramolecular coupling of a nucleophilic and an electrophilic heterocycle / H. Brice, J. Clayden // Chem. Commun. (Camb). - 2009. - №. 15. - P. 1964-1966.

50 Escolano, C. Aryl radical cyclisation onto pyrroles / C. Escolano, K. Jones // Tetrahedron. - 2002. -V. 58. - P. 1453-1464.

51 Kyei, A. S. Radical dearomatising spirocyclisations onto the C-2 position of benzofuran and indole / A. S. Kyei, K. Tchabanenko, J. E. Baldwin, R. M. Adlington // Tetrahedron Lett. - 2004. - V. 45. -P. 8931-8934.

52 Kammler, R. Asymmetric synthesis of a tricyclic core structure of the securinega alkaloids vi-rosecurinine and allosecurinine / R. Kammler, K. Polborn, K. T. Wanner // Tetrahedron. - 2003. - V. 59. - P. 3359-3368.

53 Gagosz, F. A new tin-free source of amidyl radicals / F. Gagosz, C. Moutrille, S. Z. Zard // Org. Lett. - 2002. - V. 4, № 16. - P. 2707-2709.

54 Mihelcic, J. Oxidative cyclizations: the asymmetric synthesis of (-)-Alliacol A / J. Mihelcic, K. D. J. Moeller // Am. Chem. Soc. - 2004. - V. 126. - P. 9106-9111.

55 Martin, S. F. The stereochemical course of intramolecular vinylogous Mannich reactions / S. F. Martin, S. K. Bur // Tetrahedron Lett. - 1997. - V. 38. - P. 7641-7644.

56 Guindeuil, S. An unusual approach to spirolactones and related structures / S. Guindeuil, S. Z. Zard // Chem. Commun. (Camb). - 2006. - V. 6, № 6. - P. 665-667.

57 Kachkovskyi, G. Visible light-mediated synthesis of (spiro)anellated furans / G. Kachkovskyi, C. Faderl, O. Reiser // Adv. Synth. Catal. - 2013. - V. 355, № 11-12. - P. 2240-2248.

58 Marion, F. Radical cascade cyclizations and platinum(II)-catalyzed cycloisomerizations of ynamides / F. Marion, J. Coulomb, A. Servais, C. Courillon, L. Fensterbank, M. Malacria // Tetrahedron. - 2006. - V. 62, № 16. - P. 3856-3871.

59 Jurjew, J. K. Katalytische Umwandlungen von heterocyclischen Verbindungen, II. Mitteil.: Überführung von a-Methyl-furan in a-Methyl-pyrrol und a-Methyl-thiophen. - III. Mitteil.: Reziproke Umwandlungen der einfachsten fünfgliedrigen / J. K. Jurjew // Heterocyclen. Chem. Ber. - 1936. - V. 69, № 5. - P. 1002-1004.

60 Magnanini, G. Azione della ammoniaca sull'acido deidrodiacetillevulinico / G. Magnanini // Gazz. Chim. Ital. - 1889. - V. 19. - P. 275-284.

61 Creater, H. A new, one-step transformation of furoic acid derivatives to 2-Amino-3-hydroxypyridines / H. Creater, D. J. Bellus // Heterocycl. Chem. - 1977. - V. 14, № 2. - P. 203-205.

62 Weis, D. E. Reaction of cis,-3-bromo-1,2-dibenzoylpropene with amines / D. E. Weis, N. H. Cromwell // J. Heterocycl. Chem. - 1974. - V. 11, № 6. - P. 905-915.

63 Bailey, P. S. Preparations and reactions with amines of some 1,2-dibenzoylalkenes / P. S. Bailey, S. S. Bath, W. F. Thomsen, H. H. Nelson, E. E. Kawas // J. Org. Chem. - 1956. - V. 21, № 3. - P. 297303.

64 Stetter, H. Zur Kenntnis des Kondensationsproduktes aus Dihydroresorcin und Phenacylbromid / H. Stetter, E. Siehnhold // Chem. Ber. - 1955. - V. 88, № 2. - P. 271-274.

65 Taylor, E. C. A one-step ring transformation/ring annulation approach to pyrrolo[2,3-d]pyrimidines. A new synthesis of the potent dihydrofolate reductase inhibitor TNP-351 / E. C. Taylor, H. H. Patel, JG. Jun // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60, № 21. - P. 6684-6687.

66 Rosowsky, A. Synthesis of new 2,4-diamino-7#-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines via the Taylor ring transformation/ring annulation strategy / A. Rosowsky, H. Fu, Sh. F. Queener // J. Heterocycl. Chem. -2001. - V. 38, № 5. - P. 1197-1202.

67 Piancatelli, G. A new synthesis of 3-Oxocyclopentenes / G. Piancatelli, A. Scettri, G. David, M. D'Auria // Tetrahedron. - 1978. - V. 34. - P. 2775-2778.

68 Yin, B.-L. Novel conversions of furandiols and spiroacetal enol ethers into cyclopentenones: implications of the isomerization mechanism of 2-furylcarbinols into cyclopentenones / B.-L. Yin, Y.-L. Wu, J.-Q. Lai // Eur. J. Org. Chem. - 2009. - V. 2009, № 16. - P. 2695-2699.

69 Wu, Y. Acid catalysed rearrangement of a spiroketal enol ether. An easy synthesis of chrycorin / Y. Wu, Y.-L. Wu// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 2002. - P. 1746-1747.

70 Palmer, L. I. Direct and highly diastereoselective synthesis of azaspirocycles by a dysprosium(III) triflate catalyzed aza-Piancatelli rearrangement / L. I. Palmer, J. Read De Alaniz // Angew. Chem., Int. Ed. - 2011. - V. 50, № 31. - P. 7167-7170.

71 Yin, B.-L. A novel entry to spirofurooxindoles involving tandem dearomatization of furan ring and intramolecular Friedel-Crafts reaction / B.-L. Yin, J.-Q. Lai, Z.-R. Zhang, H.-F. Jiang // Adv. Synth. Catal. - 2011. - V. 353, № 11-12. - P. 1961-1965.

72 Huang, Li. Synthesis, skeletal rearrangement, and biological activities of spirooxindoles: exploration of a stepwise C-Piancatelli rearrangement / Li Huang, Xi. Zhang, J. Li, Ke Ding, Xu. Li, W. Zheng, Y. Biaolin // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - V. 2014, № 2. - P. 338-349.

73 Yin, B. Metal-free rearrangement of spirofurooxindoles into spiropentenoneoxindoles and indoles: implications for the mechanism and stereochemistry of the Piancatelli rearrangement / B. Yin, L. Huang, X. Wang, J. Liu, H. Jiang // Adv. Synth. Catal. - 2013. - V. 355. - P. 370-376.

74 Uchuskin, M. G. Synthesis of indoles by domino reaction of 2-(tosylamino)benzyl alcohols with furfurylamines: two opposite reactivity modes of the a-carbon of the furan ring in one process / M. G. Uchuskin, N. V. Molodtsova, S. A. Lysenko, V. N. Strel'nikov, I. V. Trushkov, A. V. Butin // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - V. 2014, № 12. - P. 2508-2515.

75 Piutti, C. The Piancatelli rearrangement: new applications for an intriguing reaction / C. Piutti, F. Quartieri // Molecules. - 2013. - V.18, №.10. - P.12290-12312.

76 Achmatowicz, O. Synthesis of methyl 2,3-dideoxy-D,L-alk-2-enopyranosides from furan compounds / O. Achmatowicz, P. Bukowski, B. Szechner, Z. Zwierzchows-ka, A. Zamojski // Tetrahedron. - 1971. - V. 27, №.10. - P.1973-1996.

77 Van Der Pijl, F. The aza-Achmatowicz reaction: facile entry into functionalized piperidinones / F. Van Der Pijl, F. L. Van Delft, F. P. J. T. Rutjes // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - V. 2015, № 22. - P. 4811-4829.

78 Koh, P.-F. Biomass derived furfural-based facile synthesis of protected (2S)-phenyl-3-piperidone, a common intermediate for many drugs / P.-F. Koh, P. Wang, J.-M. Huang, T.-P. Loh // Chem. Comm. 2014. - V. 50, № 61. - P. 8324-8327.

79 Van Der Pijl, F. Organocatalytic entry into 2,6-disubstituted aza-Achmatowicz piperidinones: application to (-)-Sedacryptine and its epimer / F. Van Der Pijl, R. K. Harmel, G. J. J. Richelle, P. Janssen, F. L. Van Delft, F. P. J. T. Rutjes // Org. Lett. - 2014. - V. 16, № 7. - P. 2038-2041.

80 Makarov, A. S. Furan oxidation reactions in the total synthesis of natural products / A. S. Makarov, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov // Synthesis. - 2018. - V. 50, № 16. - P. 3059-3086.

81 Etchells, L. L. A synthetic approach to the plakoridines modeled on a biogenetic theory / L. L. Etchells, A. Sardarian, R. C. Whitehead // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - P. 2803-2807.

82 Dominguer, C. Magnesium monoperoxyphtalate: A new reagent for the oxidative ring opening of furans to cis-enediones / C. Dominguer, A. G. Csaky, J. Plumet // Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 31. -P. 7669-7670.

83 Williams, P. D. Enedione-functionalized macrocycles via oxidative ring opening of furans / P. D. Williams, E. Le Goff // J. Org. Chem. - 1981. - V. 46, № 21. - P. 4143-4147.

84 Kobayashi, Y. Peracid-induced oxidation of 2,5-disubstituted furans to cis-1,2-diacylethylenes / Y. Kobayashi, H. Katsuno, F. Sato // Chem. Lett. - 1983. - V. 12, № 11. - P. 1771-1774.

85 Adger, B. Oxidation of furans with dimethyldioxirane / B. Adger, C. Barrett, J. Brennan, M. A. McKervey, R. W. Murray // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1991. - № 21. - P. 1553-1554.

86 Piancatelli, G. Oxidative ring opening of furan derivatives to a,ß-unsaturated y-dicarbonyl compounds, useful intermediates for 3-oxocyclopentenes synthesis / G. Piancatelli, A. Scettri, M. D'Auria // Tetrahedron. - 1980. - V. 36, № 5. - P. 661-663.

87 Merino, P. Oxidative cleavage of furans / P. Merino // Organic Reactions. - 2015. - Ch. 1. - P. 1-256.

88 Ding, Y. Development of ion chemosensors based on porphyrin analogues / Y. Ding, W.-H. Zhu, Y. Xie // Chem. Rev. - 2017. - V. 117. - P. 2203-2256.

89 Nezakati, T. Conductive polymers: opportunities and challenges in biomedical applications / T. Nezakati, A. Seifalian, A. Tan, A. M. Seifalian // Chem. Rev. - 2018. - V. 118. - P. 6766-6843.

90 Turksoya, A. Photosensitization and controlled photosensitization with BODIPY dyes / A. Turksoya, D. Yildiza, E. U. Akkaya // Coord. Chem. Rev. - 2019. - V. 379. - P. 47-64.

91 Kiren, S. Synthesis of 2,4-disubstituted pyrroles by rearrangements of 2-furanyl carbamates / S. Kiren, X. Hong, C. A. Leverett, A. Padwa // Org. Lett. - 2009. - V. 11, № 6. - P. 1233-1235.

92 Kiren, S. A facile synthesis of 5-alkoxypyrrol-2(5#)-ones using a modified aza-Achmatowicz oxidation / S. Kiren, X. C. Hong, C. A. Leverett, A. Padwa // Tetrahedron. - 2009. - V. 65, № 33. - P. 6720-6729.

93 Boukouvalas, J. Oxidative rearrangement of 2-furylcarbamates with dimethyldioxirane: a high-yielding preparation of 5-hydroxypyrrol-2(5#)-ones / J. Boukouvalas, R. P. Loach, E. Ouellet // Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52, № 39. - P. 5047-5050.

94 Kim, G. One-pot hydrogenation conditions for a sequential process to (+)-Monomorine / G. Kim, S. D. Jung, E. J. Lee, N. Kim // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68, № 13. - P. 5395-5398.

95 Naud, S. Conformational preferences of oxy-substituents in butenolide-tetrahydropyran spiroacetals and butenolide-piperidine spiro-N,O-acetals / S. Naud, S. J. Macnaughton, B. S. Dyson, D. J. Woollaston, J. W. Dallimore, J. Robertson // Org. Biomol. Chem. - 2012. - V. 10, № 17. - P. 35063518.

96 Kalaitzakis, D. Photooxygenation of furylalkylamines: easy access to pyrrolizidine and indolizidine scaffolds / D. Kalaitzakis, M. Triantafyllakis, M. Sofiadis, D. Noutsias, G. Vassilikogiannakis // Angew. Chem. Int. Ed. - 2016. - V. 128, № 14. - P. 4681-4685.

97 Kalaitzakis, D. First total synthesis of Pandamarine / D. Kalaitzakis, D. Noutsias, G. Vassilikogiannakis // Org. Lett. - 2015. - V. 17, № 14. - P. 3596-3599.

98 Seah, K. Y. Synthesis of Pandamarilactone-1 / K. Y. Seah, S. J. Macnaughton, J. W. Dallimore, J. Robertson // Org. Lett. - 2014. - V. 16, № 3. - P. 884-887.

99 Garcia, I. The furan approach to azacyclic compounds / I. Garsia, M. Perez, Z. Gandara, G. Gomez, Y. Fall // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49, № 22. - P. 3609-3612.

100 Harries, C. Ueber die Aufspaltung des Sylvans zum Aldehyd der Lävulinsäure, Pentanonal. Untersuchungen über Bestandtheile des Buchentheers. I / C. Harries // Ber. Dtsch. Chem. Ges. - 1898. - V. 31, № 1. - P. 37-47.

101 Akhmedov, S. T. a,ß-Unsaturated ketones in substitutive addition with 2-alkylfurans and some transformations of the reaction products // S. T. Akhmedov, N. S. Sadykhov, R. S. Akhmedova, N. S. Zefirov // Chem. Heterocycl. Compd. - 1981. - V. 17, № 12. - P. 1158-1161.

102 Crornbie, L. Synthesis of cis-jasmone and other cis-rethrones / L. Crornbie, P. Hemesley, G. Pattenden // J. Chem. Soc. - 1969. - № 6. - P. 1024-1027.

103 Tsuge, O. Synthesis of 2-(1-phosphorylalkyl)- and 2-(1-alkenyl)furans through nitrile oxide cycloaddition route / O. Tsuge, S. Kanemasa, H. Suga // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1988. - Vol. 61, № 6.

- P. 2133-2146.

104 Mondal, M. Synthesis of a new microbial secondary metabolite: ««¿/-Helicobacter pylori CJ-13.015 / M. Mondal, N. P. Argade // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45, № 29. - P. 5693-5695.

105 Alder, R. W. Poly(1,1-bis(dialkylamino)propan-1,3-diyl)s; conformationally-controlled oligomers bearing electroactive groups / R. W. Alder, N. P. Hyland, J. C. Jeffery, T. Riis-Johannessen, D. J. Riley // Org. Biomol. Chem. - 2009. -V. 7, № 13. - P. 2704-2715.

106 Iovel', I. G. Hydroxymethylation of methyl-substituted pyrrole, thiophene, and furan in the presence of H+ cation exchangers / I. G. Iovel', Yu. Sh. Gol'dberg, M. V. Shimanskaya // Chem. Heterocycl. Compd. - 1991. - V. 27, № 12. - P. 1316-1318.

107 Gupta, K. Catalytic transformation of bio-derived furans to valuable ketoacids and diketones by water-soluble ruthenium catalysts / K. Gupta, D. Tyagi, A. D. Dwivedi, Sh. M. Mobin, S. K. Sanjay // Green Chem. - 2015. - V. 17, № 9. - P. 4618-4627.

108 Takano, S. Enantioselective synthesis of an Ant Venom alkaloid (-)-[3^-(3ß, 5ß, 8a)]-3-heptyl-5-methylpyrrolizidine / S. Takano, Sh. Otaki, K. Ogasawara // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1983. -№ 20. - P. 1172-1174.

109 Butin, A. V. Furan ring opening-indole ring closure: a new modification of the Reissert reaction for indole synthesis / A. V. Butin, T. A. Stroganova, I. V. Lodina, G. D. Krapivin // Tetrahedron Lett.

- 2001. - V. 42, № 10. - P. 2031-2033.

110 Butin, A. V. Simple route to 3-(2-indolyl)-1-propanones via a furan recyclization reaction / A. V. Butin, S. K. Smirnov, T. A. Stroganova, W. Bender, G. D. Krapivin // Tetrahedron. - 2007. - V. 63, № 2. - P. 474-491.

111 Butin, A. V. Furan ring-opening/indole ring-closure: Pictet-Spengler-like reaction of 2-(o-aminophenyl)furans with aldehydes / A. V. Butin, M. G. Uchuskin, A. S. Pilipenko, F. A. Tsiunchik, D. A. Cheshkov, I. V. Trushkov // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - №5. - P. 920-926.

112 Knorr, L. Einwirkung des Diacetbernsteinsäureesters auf Ammoniak und primäre Aminbasen / L. Knorr // Chem. Berichte. - 1885. - V. 18. - P. 299-311.

113 Paal, C. Synthese von Thiophen und Pyrrolderivaten / C. Paal // Chem. Berichte. - 1885. - V. 18.

- P. 367-371.

114 Amarnath, V. Intermediates in the Paal-Knorr synthesis of pyrroles / V. Amarnath, D. C. Anthony, K. Amarnath, W. M. Valentine, L. A. Wetterau, D. G. Graham // J. Org. Chem. - 1991. - V. 56, № 24.

- P. 6924-6931.

115 Khaghaninejad, S. Paal-Knorr Reaction in the Synthesis of Heterocyclic Compounds / S. Khaghaninejad, M. M. Heravi // Adv. Heterocycl. Chem. - 2014. - V. 111. - P. 95-146.

116 Xuan, D. D. Recent Progress in the Synthesis of Pyrroles / D. D. Xuan // Curr. Org. Chem. - 2020.

- V. 24, № 6. - P. 622-657.

117 Haley Jr., J. F. Cyclophanes I. The synthesis of mixed N-unsubstituted[2.2](2,5)pyrrolopahnes / J. F. Haley Jr., P. M. Keehn // Tetrahedron Lett. - 1973. - V. 14, № 41. - P. 4017-4020.

118 Скворцов, И. М. Простой способ синтеза 1,2-дигидропирролизинов / И. М. Скворцов, Н. А. Бунтякова, М. И. Курамшин, С. А. Филимонов // Химия Гетероциклических Соединений. -1983. - № 10. - С. 1424-1425.

119 Takeuchi, Y. Reaction of N-acylated isofebrifugine with acid / Y. Takeuchi, K. Azuma, H. Abe, T. Harayama // Heterocycles. - 2000. - V. 53, № 10. - P. 2247-2252.

120 Nevolina, T. A. Protolytic opening of the furan ring in the synthesis of 5#,10#-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d]pyrazines / T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, P. M. Shpuntov, A. V. Butin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2012. - V. 48, № 5. - P. 828-830.

121 Butin, A. V. Furan ring opening - pyrrole ring closure: a new syn-thetic route to aryl(heteroaryl)-annulated pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines / A. V. Butin, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, I. V. Trushkov, D. A. Cheshkov, G. D. Krapivin // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V. 8, № 14. - Р. 33163327.

122 Stroganova, T. A. A new strategy for pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine structure formation / T. A. Stroganova, A. V. Butin, V. K. Vasilin, T. A. Nevolina, G. D. Krapivin // Synlett. - 2007. - V. 2007, № 7. - Р. 1106-1108.

123 Stroganova, T. A. Synthesis of N-substituted pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines / T. A. Stroganova, I. V. Malikov // Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. - V. 45, № 9. - P. 1149-1150.

124 Stroganova, T. A. Some transformations of tertiary Ж-furfurylamides of aromatic and heteroaro-matic carboxylic acids under acidic conditions / T. A. Stroganova, V. K. Vasilin, E. A. Zelenskaya, V. M. Red'kin, G. D. Krapivin // Synthesis. - 2008. - № 19. - P. 3088-3098.

125 Stroganova, T. A. Transformations of 3-amino-#-[2-(5-methyl-2-furyl)ethyl]thieno[2,3-è]pyridine-2-carboxamides in acidic media / T. A. Stroganova, V. K. Vasilin, G. D. Krapivin // Synlett. - 2016. - V. 27, № 10. - P. 1569-1571.

126 Butin, A. V. Furan ring opening - pyrrole ring closure: simple route to 2-(aminomethyl)-5-alkylpyrroles / V. A. Butin, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, M. G. Uchuskin, O. V. Serdyuk, I. V. Trushkov // Synthesis. - 2010. - № 17. - P. 2969-2978.

127 Trushkov, I. V. Furan ring opening-pyrrole ring closure. A simple route to 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-ones / I. V. Trushkov, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, L. N. Sorotskaya, A. V. Butin // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54, № 30. - P. 3974-3976.

128 Bhowmik, S. Expeditious synthesis of chiral 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines / S. Bhowmik, A. K. S. Kumar, S. Batra // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54, № 18. - P. 2251-2254.

129 Abaev, V. T. The Butin reaction / V. T. Abaev, I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2016. - V. 52, № 12. - P. 973-995.

130 Calcaterra, N. E. Classics in chemical neuroscience: Diazepam (Valium) / N. E. Calcaterra, J. C. Barrow // ACS Chem. Neurosci. - 2014. - V. 5, № 4. - P. 253-260.

131 Fernandes, H. Mexazolam: clinical efficacy and tolerability in the treatment of anxiety / H. Fernandes, R. Moreira // Neurol. Ther. - 2014. - V. 3, № 1. - P. 1-14.

132 Bauer, M. Guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders in primary care / M. Bauer, T. Bschor, A. Pfennig, P. C. Whybrow, J. Angst, M. Versiani, H. J. Moller // World J. Biol. Psychiatry. - 2007. - V. 8, № 2. - P. 67-104.

133 Seger, D. L. Flumazenil—treatment or toxin / D. L. Seger // J. Toxicol., Clin. Toxicol. - 2004. -V. 42, № 2. - P. 209-216.

134 Klotz, U. Pharmacokinetics and clinical use of Flumazenil (Ro 15-1788) / U. Klotz, J. Kanto // Clin. Pharmacokinet. - 1988. - V. 14, № 1. - P. 1-12.

135 Micheli, F. Synthesis and pharmacological characterization of 5-phenyl-2-[2-(1-piperidinylcarbonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1#-pyrrolo[1,2-c]imidazol-1-ones: A new class of Neuropeptide S antagonists / F. Micheli, R. Di Fabio, A. Giacometti, A. Roth, E. Moro, G. Merlo, A. Paio, E. Merlo-Pich, S. Tomelleri, F. Tonelli, P. Zarantonello, L. Zonzini, A. M. Capelli // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20, № 24. - P. 7308-7311.

136 Baudoin, B. 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide and 2,3,4,5- tetrahydro-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-7-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof / B. Baudoin, M. Evers, A. Genevois-Borella, A. Karlsson, J.-L. Malleron, M. Mathieu // Patent US № 2010/197668, Sanofi-aventis, 26.01.2010, опубл. 05.08.2010.

137 Blackburn, C. Substituted hydroxamic acids and uses thereof / C. Blackburn, J. Chin, K. Gigstad, H. Xu // Patent US № 2011/0251184A1, Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2011, 11.04.2011, опубл. 13.10.2011.

138 Stefancich, G. Research on nitrogen containing heterocyclic compounds. XVIII. Synthesis of 9H-pyrrolo[2,1-c]-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine, a novel tetracyclic ring of pharmaceutical interest / G. Stefancich, M. Artico, R. Silvestri // J. Heterocycl. Chem. - 1992. - V. 29, № 4. - P. 1005-1007.

139 Postikova, S. Developments in Meyers' lactamization methodology: en route to bi(hetero)aryl structures with defined axial chirality / S. Postikova, M. Sabbah, D. Wightman, I. T. Nguyen, M. Sanselme, T. Besson, J. F. Briere, S. Oudeyer, V. Levacher // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78, № 16. -P. 8191-8197.

140 Marchais, S. Synthesis of the marine carbinolamine (+/-) longamide control of N-1 and C-3 bromopyrrole nucleophilicity / S. Marchais, A. Al Mourabit, A. Ahond, C. Poupat, P. Potier // Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40, № 30. - P. 5519-5522.

141 Мокров, Г. В. Синтез, антидепрессивная и анксиолитическая активность 1,2,4,5 -тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов / Г. В. Мокров, А. М. Лихошерстов, Т. А. Воронина, В. И. Посева // Хим. Фарм. журнал. - 2013. - V. 47, № 9. - C. 12-17.

142 Stetter, H. Herstellung bi- und tricyclischer pyrrol-systeme / H. Stetter, P. Lappe // Liebigs Ann. Chem. - 1980. - P. 703-714.

143 Iden, H. S. 1,4-Diazepinone and pyrrolodiazepinone syntheses via homoallylic ketones from cascade addition of vinyl Grignard reagent to a-Aminoacyl-^-amino esters / H. S. Iden, W. D. Lubell // Org. Lett. - 2006. - V. 8, № 16. - P. 3425-3428.

144 Shcherbinin, V. A. Recyclization of furan in the synthesis of pyrrolo[1,2-d][1,4]diazepinone / V. A. Shcherbinin, T. A. Nevolina, A. V. Butin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2011. - V. 46, № 12. - P. 1542-1544.

145 Voskuhl, J. Nanodiamonds in sugar rings: an experimental and theoretical investigation of cy-clodextrin-nanodiamond inclusion complexes / J. Voskuhl, M. Waller, S. Bandaru, B. A. Tkachenko, C. Fregonese, B. Wibbeling, P. R. Schreiner, B. J. Ravoo // Org. Biomol. Chem. - 2012. - V. 10, № 23. - P. 4524-4530.

146 Merkushev, A. A. A simple synthesis of benzofurans by acid-catalyzed domino reaction of salicyl alcohols with Ж-tosylfurfurylamine / A. A. Merkushev, V. N. Strel'nikov, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov // Tetrahedron. - 2017. - V. 73, № 46. - P. 6523-6529.

147 Williams, K. Importance of drug enantiomers in clinical pharmacology / K. Williams, E. Lee // Drugs. - 1985. - V. 30, № 4. - P. 333-354.

148 Zelina, E. Y. A general synthetic route to isomeric pyrrolo[1,2-x][1,4]diazepinones / E. Y. Zelina, T. A. Nevolina, L. N. Sorotskaja, D. A. Skvortsov, I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin // J. Org. Chem. -2018. - V. 83, № 19. - P. 11747-11757.

149 Зелина, Е. Ю. Способ получения производных 7-алкил-2,3-дигидро-1#-пирроло[1,2-^][1,4]диазепин-4(5Я)-она / Е. Ю. Зелина, Т. А. Неволина, М. Г. Учускин, Л. Н. Сороцкая, И. В. Трушков // Патент РФ № 2659390, 03.11.2017, опубл. 02.07.2018 бюл. №19.

150 Artico, M. / M. Artico, R. De Martino, R. Giuliano, S. Massa, G. Filacchioni // II. Farmaco, Ed. Sci. - 1969. - V. 24, № 3. - P. 276-284.

151 Jain, K. S. Recent advances in proton pump inhibitors and management of acid-peptic disorders / K. S. Jain, A. K. Shah, J. Bariwal, S. M. Shelke, A. P. Kale, J. R. Jagtap, A. V. Bhosale // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V. 15, № 3. - P. 1181-1205.

152 Samanen, J. M. Potent, selective, orally active 3-oxo-1,4-benzodiazepine GPIIb/IIIa integrin antagonists / J. M. Samanen, F. E. Ali, L. S. Barton, W. E. Bondinelli, J. L. Burgess, J. F. Callahan, R. R. Calvo, W. Chen, L. Chen, K. Erhard, G. Feuerstein, R. Heys, S. M. Hwang, D. R. Jakas, R. M. Keenan, T. W. Ku, C. Kwon, C.-P. Lee, W. H. Miller, K. A. Newlander, A. Nichols, M. Parker, C. E. Peishoff, G. Rhodes, S. Ross, A. Shu, R. Simpson, D. Takata, T. O. Yellin, I. Uzsinskas, J. W. Venslavsky, C. K. Yuan, W. F. Huffman // J. Med. Chem. - 1996. - V. 39, № 25. - P. 4867-4870.

153 Peng, H. S1p and/or atx modulating agents / H. Peng, Z. Xin, L. Zhang, L. Sun, G. Kumaravel, A. Taveras // Patent WO2014/152725A1, Biogen idec ma inc., 14.03.2014, опубл. 25.09.2014.

154 Sasiambarrena, L. D. Facile synthesis of 4-substituted 1,2,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-3-ones by reductive cyclization of 2-chloro-#-(2-nitrobenzyl)acetamides / L. D. Sasiambarrena, I. A. Barri, G. G. Fraga, R. D. Bravo, A. Ponzinibbio // Tetrahedron Lett. - 2019. - V. 60, № 3. - P. 264267.

155 Williams, M. Molecular aspects of the action of benzodiazepine and nonbenzodiazepine anxiolytics: a hypothetical allosteric model of the benzodiazepine receptor complex / M. Williams // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1984. - V. 8, № 2. - P. 209-247.

156 Dahl, E. Meta-analysis: the safety and efficacy of vaptans (tolvaptan, satavaptan and lixivaptan) in cirrhosis with ascites or hyponatraemia / E. Dahl, L. L. Gluud, N. Kimer, A. Krag // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 36, № 7. - P. 619-626.

157 Kaur, N. Synthetic strategies applicable in the synthesis of privileged scaffold: 1,4-benzodiazepine / N. Kaur, D. Kishore // Synth. Commun. Rev. - 2014. - V. 44, № 10. - P. 1375-1413.

158 Sum, F.-W. Structure-activity study of novel tricyclic benzazepine arginine vasopressin antagonists / F.-W. Sum, J. Dusza, E. Delos Santos, G. Grosu, M. Reich, X. Du, J. D. Albright, P. Chan, J. Coupet, X. Ru, H. Mazandarani, T. Saunders // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - V. 13, № 13. - P. 2195-2198.

159 Liu, G. Synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines via gold(I)-mediated cascade reactions / G. Liu,Y. Zhou, D. Lin, J. Wang, L. Zhang, H. Jiang, H. Liu // ACS Comb. Sci. - 2011. - V. 13, № 3. - P. 209213.

160 Chimenti, F. Ricerche su sostanze ad attivita antibastica / F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano // II Farmaco, Ed. Sci. - 1977. - V. 32. - P. 339-347.

161 Subba Reddy, B. V. Sequential aza-Piancatelli rearrangement/Friedel-Crafts alkylation for the synthesis of pyrrolo[1,2-d]benzodiazepine derivatives / B. V. Subba Reddy, Y. Vikram Reddy, K. K. Singarapu // Org. Biomol. Chem. - 2016. - V. 14, № 3. - P. 1111-1116.

162 Gao, Y. Rapid access to difluoroalkylated pyrrolobenzodiazepines via a Pd-catalyzed C-H difluoroalkylation/cyclization cascade reaction / Y. Gao, C. Li, B. Xu, H. Liu // Org. Chem. Front. -2019. - V. 6. - P. 410-414.

163 Dörr, A. A. 7-Turn mimicry with benzodiazepinones and pyrrolobenzodiazepinones synthesized from a common amino ketone intermediate / A. A. Dörr, W. D. Lubell // Org. Lett. - 2015. - V. 17, № 14. - P.3592-3592.

164 Nevolina, T. A. Furan ring opening-pyrrole ring closure: a new route to pyrrolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6-ones / T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, O. V. Serdyuk, A. V. Butin // Synthesis. - 2011. - № 21. - Р. 3547-3551.

165 Щербинин, В. А. Синтез 1,2-аннелированных пирролов на основе внутримолекулярной реакции Пааля-Кнорра. Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата химических наук. Ростов-на-Дону - 2013.

166 Butin, A. V. Recyclization of (2-aminophenyl)bis(5-feri-butyl-2-furyl)methanes into indole derivatives: unusual dependence on substituent at nitrogen atom / A. V. Butin, S. K. Smirnov, F. A. Tsiunchik, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov // Synthesis. - 2008. - № 18. - P. 2943-2952.

167 Taniguchi, T. Chiroptical inversion of europium(III) complexes by changing a remote stereogenic center of a C2-symmetric bispyrrolidinoindoline manifold / T. Taniguchi, A. Tsubouchi, Y. Imai, J. Yuasa, H. Oguri // J. Org. Chem. - 2018. - V. 83, № 24. - P. 15284-15296.

168 Huang, C.-Y. Synthesis of biologically active indenoisoquinoline derivatives via a one-pot coppers-catalyzed tandem reaction / C.-Y. Huang, V. Kavala, C.-W. Kuo, A. Konala, T.-H. Yang, C.-F. Yao // J. Org. Chem. - 2017. - V. 82, № 4. - P. 1961-1968.

169 Memoli, K. A. Synthesis of a novel diazepine / K. A. Memoli // J. Heterocycl. Chem. - 2007. - V. 44, № 4. - P. 927-928.

170 Carmine, A. A. Pirenzepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in peptic ulcer disease and other allied diseases / A. A. Carmine, R. N. Brogden // Drugs. - 1985. - V. 30, № 2. - P. 85-126.

171 Murphy, R. L. Nevirapine: a review of its development, pharmacological profile and potential for clinical use / R. L. Murphy, J. Montaner // Exp. Opin. Invest. Drugs. - 1996. - V. 5, № 9. - P. 11831199.

172 Mandrioli, R. Benzodiazepine metabolism: an analytical perspective / R. Mandrioli, L. Mercolini, M. A. Raggi // Curr. Drug Metab. - 2008. - V. 9, № 8. - P. 827-844.

173 Callaghan, J. T. Olanzapine. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile / J. T. Callaghan, R. F. Bergstrom, L. R. Ptak, C. M. Beasley // Clin. Pharmacokinet. - 1999. - V. 37, № 3. - P. 177-193.

174 Langley, M. S. Brotizolam. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy as a hypnotic / M. S. Langley, S. P. Clissold // Drugs. - 1988. - V. 35, № 2. -P.104-122.

175 Воловенко, Ю.М. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков. Учебник для химических специальностей вузов / Ю. М. Воловенко, В. Г. Карцев, И. В. Комаров, А. В. Туров, В. П. Хиля. - М.: Издано Международным благотворительным фондом «Научное Партнерство», МБФНП (International charitable foundation "Scientific Partnership Foundation", ICSPF), 2011. - С. 138, 462.

176 Zelina, E. Y. A Route to (het)arene-annulated pyrrolo[1,2-d][1,4]diazepines via the expanded intramolecular Paal-Knorr reaction: nitro group and furan ring as equivalents of amino group and 1,4-diketone / E. Y. Zelina, T. A. Nevolina, D. A. Skvortsov, I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin // J. Org. Chem. - 2019. - V. 84, № 21. - P. 13707-13720.

177 Зелина, Е. Ю. Способ получения производных 10-метил-6,7-дигидро-5#-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина / Е. Ю. Зелина, Т. А. Неволина, М. Г. Учускин, Л. Н. Сороцкая, А. В. Бутин // Патент РФ № 2603344, 02.11.2015, опубл. 27.11.2016 бюл. №33.

178 Szabo, G. Hit-to-lead optimization of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines as novel cannabinoid type 1 receptor antagonists / G. Szabo, R. Kiss, D. Payer-Lengyel, K. Vukics, J. Szikra, A. Baki, L. Molnar, J. Fischer, G. M. Keseru // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19, № 13. - P. 3471-3475.

179 Miyashiro, J. Synthesis and SAR of novel tricyclic quinoxalinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) / J. Miyashiro, K. W. Woods, C. H. Park, X. Liu, Y. Shi, E. F. Johnson, J. J. Bouska, A. M. Olson, Y. Luo, E. H. Fry, V. L. Giranda, T. D. Penning // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19, № 15. - P. 4050-4054.

180 Yuan, Q. One-pot coupling/hydrolysis/condensation process to pyrrolo[1,2-a]quinoxaline / Q. Yuan, D. A. Ma // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73, № 13. - P. 5159-5162.

181 Lindel, T. Chemistry and biology of the pyrrole-imidazole alkaloids / T. Lindel // The Alkaloids: Chemistry and Biology. - 2017. - V. 77. - P. 117-219.

182 Ager, I. R. Synthesis and oral antiallergic activity of carboxylic acids derived from imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazines, imidazo[1,2-a]quinolines, imidazo[1,2-a]quinoxalines, imidazo[1,2-

а]quinoxalinones, pyrrolo[1,2-a]quinoxalinones, pyrrolo[2,3-a]quinoxalinones, and imidazo[2,1-

б]benzothiazoles / I. R. Ager, A. C. Barnes, G. W. Danswan, P. W. Hairsine, D. P. Kay, P. D. Kennewell, S. S. Matharu, P. Miller, P. Robson, D. A. Rowlands, W. R. Tully, R. Westwood // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31, № 6. - P. 1098-1115.

183 Lv, W. Development of small molecules that specifically inhibit the D-loop activity of RAD51 / W. Lv, B. Budke, M. Pawlowski, Ph. P. Connell, A. P. Kozikowski // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59, № 10. - P. 4511-4525.

184 Campiani, G. Quinoxalinylethylpyridylthioureas (QXPTs) as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitors. Further SAR studies and identification of a novel orally bioavailable hy-drazine-based antiviral agent / G. Campani, F. Aiello, M. Fabbrini, E. Morelli, A. Ramunno, S. Armaroli, V. Nacci, A. Garofalo, G. Greco, E. Novellino, G. Maga, S. Spadari, A. Bergamini, L. Ventura, B. Bongiovanni, M. Capozzi, F. Bolacchi, S. Marini, M. Coletta, G. Guiso, S. Caccia // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44, № 3. - P. 305-315.

185 Mamedov, V. A. Pyrrolo[1,2-a]quinoxalines based on quinoxalines / V. A. Mamedov, A. A. Kalinin // Chem. Heterocyc. Compd. - 2010. - V. 46, № 6. - P. 803-831.

186 Kalinin, A. A. New achievements in the synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines / A. A. Kalinin, L. N. Islamova, G. M. Fazleeva // Chem. Heterocycl. Compd. - 2019. - V. 55, № 7. - P. 584-597.

187 Patil, N. T. Au*-catalyzed direct hydroamination/hydroarylation and double hydroamination of terminal alkynes / N. T. Patil, P. G. V. V. Lakshmi, V. Singh // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - V. 2010, № 24. - P. 4719-4731.

188 Kamal, A. Amberlite IR-120H: an efficient and recyclable heterogeneous catalyst for the synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines and 5'#-spiro[indoline-3,4'-pyrrolo[1,2-a]quinoxalin]-2-ones / A. Kamal, K. S. Babu, J. Kovvuri, V. Manasa, A. Ravikumar, A. Alarifi // Tetrahedron Lett. - 2015. - V. 56, № 50. - P. 7012-7015.

189 Inamdar, S. M. A unified approach to pyrrole-embedded aza-heterocyclic scaffolds based on RCM/isomerization/cyclization cascade catalyzed by Ru/B-H binary catalyst system / S. M. Inamdar, I. Chakrabarty, N. T. Patil // RSC Adv. - 2016. - V. 6, № 41. - P. 34428-34433.

190 Dhole, S. Catalyst-controlled chemodivergent annulation to indolo/pyrrolo-fused diazepine and quinoxaline / S. Dhole, W. J. Chiu, C. M. Sun // Adv. Synth. Catal. - 2019. - V. 361, № 12. - P. 2916-2925.

191 Budke, B. Optimization of drug candidates that inhibitthe D-Loop activity of RAD51 / B. Budke, W. Tueckmantel, K. Miles, A. P. Kozikowski, P. P. Connell // ChemMedChem. - 2019. - V. 14, № 10. - P. 1031-1040.

192 Artico, M. One-pot synthesis of novel spiro-annelated pyrrole-containing heterociclic sistems from suitable synthons / M. Artico, S. Massa, A. Mai, R. Silvestri // J. Heterocycl. Chem. - 1992. - V. 29, № 1. - P. 241-245.

193 Preetam, A. An eco-friendly Pictet-Spengler approach to pyrrolo- and indolo[1,2-a]quinoxalines using pdodecylbenzenesulfonic acid as an efficient Bransted acid catalyst / A. Preetam, M. Nath // RSC Adv. - 2015. - V. 5, № 28. - P. 21843-21853.

194 Singh, D. K. Electrophilic acetylation and formylation of pyrrolo[1,2-a]pyrazines: substituent effects on regioselectivity / D. K. Singh, I. Kim // Arkivoc. - 2019. - V. 2019, № 3. - P. 8-21.

195 Desplat, V. Synthesis and antiproliferative effect of ethyl 4-[4-(4-substituted piperidin-1-yl)]benzylpyrrolo[1,2-a]quinoxalinecarboxylate derivativeson Human Leukemia cells / V. Desplat, M. Vincenzi, R. Lucas, S. Moreau, S. Savrimoutou, S. Rubio, N. Pinaud, D. Bigat, E. Enriquez, M. Marchivie, S. Routier, P. Sonnet, F. Rossi, L. Ronga, J. Guillon // ChemMedChem. - 2017. - V. 12, № 12. - P. 940-953.

196 Brindisi, M. Harnessing the pyrroloquinoxaline scaffold for FAAH and MAGL interaction: definition of the structural determinants for enzyme inhibition / M. Brindisi, S. Brogi, S. Maramai, A. Grillo, G. Borrelli, S. Butini, E. Novellino, M. Allarà, A. Ligresti, G. Campiani, V. Di Marzo, S. Gemma // RSC Adv. - 2016. - V. 6, № 69. - P. 64651-64664.

197 Cheeseman, G. W. H. A new synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines / G. W. H. Cheeseman, B. Tuck // Chem. Ind. - 1965. - V. 31. - P. 1382-1386.

198 Taylor, E. C. Structures of some alleged Diels-Alder adducts from 2,3-dimethylquinoxaline / E. C. Taylor, E. S. Hand // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85, № 6. - P. 770-776.

199 Taylor, E. C. Structure of the alleged diels-alder adduct from 2,3-dimethyl-quinoxaline and maleic anhydride / E. C. Taylor, E. S. Hand // Tetrahedron Lett. - 1962. - V. 3, № 25. - P. 1225-1230.

200 Armengol, M. Synthesis of thieno[2,3-è]quinoxalines and pyrrolo[1,2-a]quinoxalines from 2-haloquinoxalines / M. Armengol, J. A. Joule // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2001. - № 9. - P. 978984.

201 Glushkov, R. G. Synthesis of pyrido[2,3-è]quinoxaline derivatives / R. G. Glushkov, L. N. Drono-va, A. S. Elina, I. S. Musatova, M. V. Porokhovaya, N. P. Solov'eva, V. V. Chistyakov, Yu. N. Sheinker // Pharm. Chem. J. - 1988. - V. 22, № 3. - P. 242-249.

202 Blache, Y. Synthesis and reactivity of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines. Crystal structure and AM1 calculation / Y. Blache, A.Gueiffier, A. Elhakmaoui, H. Viols, J. P. Chapat, O. Chavignon, J. C. Teulade, G. Grassy, G. Dauphin, A. Carpy // J. Heterocycl. Chem. - 1995. - V. 32, № 4. - P. 1317-1324.

203 Guillon, J. Synthesis of new ethyl 4-[3-dimethylamino]propylmethylamino]pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-2 carboxylate derivatives / J. Guillon, J. Louchahi-Raoul, M. Boulouard, P. Dalle-magne, M. Daoust, S. Rault // Pharm, Pharmacol. Commun. - 1998. - V. 4, № 7. - P. 319-324.

204 Kaminskii, V. A. Synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives by the reaction of 2-hydroxy-1,5-diketones with o-phenylenediamine / V. A. Kaminskii, T. V. Moskovkina, S. V. Borodina // Chem. Heterocycl. Compd. - 1992. - V. 28, № 1. - P. 97-100.

205 Kumashiro, I. The synthesis of pyrrole and 3a,9b-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives from diethyl-3-hydroxy-2-pyrone-5,6-dicarboxylate / I. Kumashiro // Nippon Kagaku Zasshi. - 1961. - V. 82, № 7. - P. 934-938.

206 Artico, M. Heterocyclic nitrogen compounds. II. New synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxaline / M. Artico, G. Martino, V. Nacci // Ann. Chim. - 1967. - V.57, №2. - P. 1431-1439.

207 Roberts, K. Synthesis and structure-activity relationship of new1,5-dialkyl-1,5-benzodiazepines as cholecystokinin-2 receptor antagonists / K. Roberts, A. Ursini, R. Barnaby, P. G. Cassar, M. Corsi, G. Curotto, D. Donati, A. Feriani, G. Finizia, C. Marchioro, D.Niccolai, B. Oliosi, S. Polinelli, E. Ratti, A. Reggiani, G. Tedesco, M. E. Tranquillini, D. G. Trist, F. T. M. Van Amsterdam // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19, № 14. - P. 4257-4273.

208 Yao, P. H. E. Diversity-oriented synthesis of coumarin-linked benzimidazoles via a one-pot, three-step, intramolecular Knoevenagel cyclization / P. H. E. Yao, S. Kumar, Y. L. Liu, C. P. Fang, C. C. Liu, C. M. Sun // ACS Comb. Sci. - 2017. - V. 19, № 4. - P. 271-275.

209 Shi, D. Q. An efficient synthesis of quinoxaline derivatives mediated by stannous chloride / D. Q. Shi, G. L. Dou, S. N. Ni, J. W. Shi, X. Y. Li // J. Heterocycl. Chem. - 2008. - V. 45, № 6. - P. 17971801.

210 Yoo, M. Synthesis and biological evaluation of indazole-4,7-dione derivatives as novel BRD4 inhibitors / M. Yoo, M. Yoo, J, E. Kim, H. K. Lee, C. O. Lee, C. H. Park, K. Y. Jung // Arch. Pharmacal. Res. - 2018. - V. 41, № 1. - P. 46-56.

211 Zelina, E. Y. Route to pyrrolo[1,2-a]quinoxalines via a furan ring opening-pyrrole ring closure sequence / E. Y. Zelina, T. A. Nevolina, L. N. Sorotskaja, D. A. Skvortsov, I. V. Trushkov, M. G. Uchuskin // Tetrahedron Lett. - 2020. - V. 61, № 9 - P. 151532.

212 Вайсбергер, А. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик. - М.: Изд-во иностр. лит., 1958. - 518 c.

213 Demircan, A. Preparation of tricyclic nitrogen heterocycle via intramolecular Diels-Alder reaction / A. Demircan, P. J. Parsons // Heterocycl. Commun. - 2002. - V. 8, № 6. - P. 531-536.

214 Hurd, C. D. Nitrothienols and halogenated nitrothiophenes / C. D. Hurd, K. L. Kreuz // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - V. 74, № 12. - P. 2965-2970.

215 Kuo, Y.-H. A new method for preparation of 3-hydroxypyridines from furfurylamines by pho-tooxygenation / Y.-H. Kuo, K.-S. Shih // Chem. Pharm. Bull. - 1991. - V. 39, № 1. - P. 181-183.

216 Trushkov, I. V. Furan ring opening-pyrrole ring closure. A simple route to 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-ones / I. V. Trushkov, T. A. Nevolina, V. A. Shcherbinin, L. N. Sorotskaya, A. V. Butin // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54, № 30. - P. 3974-3976.

217 Rasolonjatovo, I. 6-#-(#-Methylanthranylamido)-4-oxo-hexanoic acid: a new fluorescent protecting group applicable to a new DNA sequencing method / I. Rasolonjatovo, S. R. Sarfati // Nucleosides Nucleotides. - 1998. - V. 17, № 9-11. - P. 2021-2025.

218 Золотов, Ю. А. Основы аналитической химии: В 2 книгах / Ю. А. Золотов. - М.: Высшая школа, 2004. Книга 2: Методы химического анализа. - 503 с.

219 Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 438 с.

220 Миронов, В. А. Спектроскопия в органической химии / В. А. Миронов, С. А. Янковский -М.: Химия, 1985. - 232 с.

221 Jaratjaroonphong, J. Iodinecatalyzed, one-pot, three-component aza-Friedel-Crafts reaction of electron-rich arenes with aldehyde/carbamate combinations / J. Jaratjaroonphong, S. Krajangsri, V. Reutrakul // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53, № 19. - P. 2476-2479.

222 Ouairy, C. Synthesis of N-acyl-5-aminopenta-2,4-dienals via base-induced ring-opening of N-acylated furfurylamines: scope and limitations / C. Ouairy, P. Michel, B. Delpech, D. Crich, C. Marazano // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75, № 12. - P. 4311-4314.

223 Janssens, F. E. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines / F. E. Janssens, J. L. G. Torremans, J. F. Hens, T. T. J. M. Van Offenwert // Patent US № 4556660A, 22.04.1983, опубл. 3.12.1985.

224 CrysAlisPro, Version 1.171.36.28 (release 01-02-2013CrysAlis171 .NET), Agilent Technologies.

225 Sheldrick, G. M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A. -2008. - V. 64. - P. 112-122.

226 Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // J. Immun. Methods. - 1983. - V. 65, № 1-2. - P. 55-63.

227 Kalinina, M. A. Cytotoxicity test based on human cells labeled with fluorescent proteins: fluorimetry, photography, and scanning for high-throughput assay / M. A. Kalinina, D. A. Skvortsov, M. P. Rubtsova, E. S. Komarova, O. A. Dontsova // Mol. Imaging. Biol. - 2018. - V. 20, № 3. - P. 368-377.

228 Ferrari, M. MTT colorimetric assay for testing macrophage cytotoxic activity in vitro / M. Ferrari, M. C. Fornasiero, A. M. Isetta // J. Immunol. Methods. - 1990. - V. 131, № 2. - P. 165-172.

6 ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1.

Таблица П1.1. Цитотоксичность (^50, мк^ пирроло[1,2-х][1,4]диазепинов.

Соединение HEK293T VA13 MCF7 A549

4а неактивноа неактивно неактивно неактивно

4Ь неактивно неактивно неактивно неактивно

4с неактивно неактивно неактивно неактивно

4а неактивно неактивно неактивно неактивно

4е неактивно 95.5 неактивно 66.3

411 неактивно неактивно неактивно неактивно

4ё неактивно неактивно неактивно неактивно

41) 115.8 неактивно неактивно 97.6

41 неактивно неактивно неактивно неактивно

4] 87.6 75.8 неактивно 112

41 неактивно неактивно неактивно неактивно

4т неактивно неактивно неактивно неактивно

13а неактивно неактивно неактивно неактивно

13Ь неактивно неактивно неактивно 117.1

13с 99.4 неактивно 197.4 59.5

13а 49.1 72.3 41.4 56.6

13е 29.5 17.5 31.3 36.9

Ш 212.8 71.7 145.8 87.2

13ё 24.9 неактивно 172.9 31.6

13И неактивно неактивно неактивно неактивно

131 неактивно неактивно неактивно неактивно

13] неактивно неактивно неактивно неактивно

13к неактивно неактивно неактивно неактивно

13т 131.1 неактивно неактивно 118

13о 180.1 неактивно неактивно 110.5

13р 55.1 48.2 41.3 37

доксорубицин 0.018 0.087 0.195 0.038

^50 >100 мкM основано на экстраполяции

Приложение 2.

Таблица П2.1. Первичная оценка цитотоксичности (СС50, мкМ) бенз-, гетарен-аннелиро-ванных пирроло[ 1,2-^][ 1,4]диазепинов.

Соединение МСБ7 МСБ10Л Л549 УЛ13

1 2 3 4 5

20а неактивно неактивно неактивно неактивно

20Ь неактивно неактивно неактивно 80.8

20с неактивно неактивно неактивно неактивно

20е неактивно неактивно 78.3 50.0

20Г 20.7 61.1 57.0 59.5

21а неактивно неактивно неактивно неактивно

21Ь неактивно неактивно 83.2 70.3

21с неактивно 18.2 10.3 7.5

21а неактивно неактивно неактивно неактивно

21е 0.8 1 0.7 2.9

21Г неактивно неактивно 61.5 69.4

21ё 16.7 неактивно 18.3 32.1

21И 59.7 неактивно 60.9 68.3

27а неактивно неактивно неактивно неактивно

28а неактивно неактивно неактивно неактивно

28Ь неактивно неактивно 68.6 60.2

35а неактивно неактивно неактивно 86.8

34а 35.7 неактивно 56.3 56.0

36а неактивно неактивно 60.3 51.7

37а 92.2 неактивно 80.4 неактивно

Таблица П2.2. Цитотоксичность (СС50, мкМ) бенз-, гетарен-аннелированных пирроло[1,2-^][1,4]диазепинов и хиноксалинов.

Соединение МСБ7 МСБ10Л Л549 УЛ13

Бенз-, гетарен-аннелированные пирроло[ 1,2-^[ 1,4]диазепины

20Г 9±1 21±7 9±1 8±1

21с 13±4 5±2 6±2 21±7

21е 25±3 15±5 19±2 22±1

21ё 13±4 неактивно 17±4 29±4

21И 16±3 45±4 10±2 34±4

34а 20±4 80±18 44±4 47±4

Пирроло[ 1,2-а]хиноксалины

42с 0.0033±0.0015 0.0044±0.0015 0.035±0.029 0.47±0.26

42а 2.4±0.5 2±0.3 2.29±0.12 5.21±1.34

доксорубицин 0.12±0.02 0.08±0.02 0.11±0.01 0.25±0.02