Порфирин-фуллереновые наночастицы (\!\#225#1Mg#2+#1\?\)#34#1PMC16 в коррекции митохондриальных дисфункций, индуцированных в клетках миокарда крыс 1-метилникотинамидом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Амиршахи, Нима

• Амиршахи, Нима
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Амиршахи, Нима

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.стр.

1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА В КЛЕТКАХ ТКАНЕЙ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ПРИ ГИПОКСИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

1.1 Отравления и побочные эффекты лекарств

1.2 Ингаляционный дефицит кислорода

1.3 Последствия интенсивных физических нагрузок

1.4 Окклюзионная ишемия миокарда

1.5 Пост-электрошоковый электролитный дисбаланс

1.6 Опыт фармакологического применения наночастиц

2. МИТОХОНДРИИ И ПАТОЛОГИЯ

2.1 Наследственная патология митохондрий

2.2 Гиповитаминозы

2.3 Митохондрии - мишени ксенобиотиков

2.4 Нарушения функции митохондриальных рецепторов. Порфирин-связывающие белки мембран

2.5 Митохондрии и кардиотоксикология

3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФУЛЛЕРЕНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

3.1 Мембранотропные свойства

3.2 Общие закономерности проявлений биологической активности

3.3 Антитела к фуллеренам

3.4 Метаболизм

3.5 Токсичность и биологическая безопасность

3.6 Фуллерены и нанофармакология

4. МАГНИТНЫЙ ИЗОТОПНЫЙ ЭФФЕКТ 25Mg2+ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ

4.1 Гиперактивация окислительного и субстратного каналов фосфорилирования нуклеотидов в митохондриях

4.2 Фармакологическая целесообразность и возможности избирательной (адресной) доставки катионов 25Mg2+ в миокард. Предполагаемая роль адцуктов фуллерена-С6о

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.стр.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.стр.

1. КАТИОНИТНЫЕ СВОЙСТВА НАНОЧАСТИЦ РМС16 in vitro

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА [25Mg]PMC

3. БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ [25Mg]PMC

4. СТРУКТУРНЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО РЕЦЕПТОРА РМС16 МИОКАРДА КРЫС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Порфирин-фуллереновые наночастицы (\!\#225#1Mg#2+#1\?\)#34#1PMC16 в коррекции митохондриальных дисфункций, индуцированных в клетках миокарда крыс 1-метилникотинамидом»

Миокардиоциты являются, наряду с нейронами коры головного мозга, клетками, наиболее чувствительными к дефициту кислорода [1, 2]. Поэтому последствия тканевой гипоксии миокарда, нередко необратимые, способствуют формированию устойчивых нарушений строения и контрактильной функции сердечной мышцы [3]. В основе патогенеза этих нарушений лежит падение уровня синтеза АТФ, связанное с невозможностью нормального протекания внутримитохондриальных электрон-транспортных реакций окислительного фосфорилирования в отсутствие кислорода [4]. Таким образом, как профилактика, так и лечение митохондриальных дисфункций и гипоксических миокардиопатий должны включать способы быстрого восстановления истощённого пула АТФ в клетках сердца.

При этом этиология этих нарушений весьма разнообразна: это и врождённые нарушения метаболизма (синдром Ледерера-Вальдека), и отравления (нитрофенолы), и побочные эффекты лекарств — ингибиторов окислительного фосфорилирования (Доксорубицин), и ингаляторное кислородное голодание, и чрезмерные физические нагрузки, и спровоцированные электрошоком разновидности электролитного дисбаланса в миокарде [5-10]. Общим же звеном в молекулярных механизмах всех этих нарушений является нарастающий дефицит АТФ в миокардиоцитах [11, 12].

Значительно компенсировать или даже восполнить этот дефицит возможно путём стимулирования резервных, т.е. не зависящих от потребления кислорода клеткой, реакций синтеза АТФ — реакций субстратного фосфорилирования. Большинство этих реакций обеспечиваются в митохондриях ферментами семейства киназ, осуществляющими Mg^-зависимый перенос фосфата от молекулы-донора (креатинфосфат, се-глицерофосфат, фосфоенолпируват и др.) на АДФ [13-16]. Адресная доставка активирующих катионов Mg в места локализации этих ферментов могла бы способствовать снижению остроты дефицита АТФ.

Однако быстро и эффективно ликвидировать этот дефицит в условиях гипоксии возможно лишь при участии катионов единственного парамагнитного изотопа магния, Mg [17-30]. Этот стабильный изотоп (распространённость в природе

11%) отличается от двух других, немагнитных, изотопов 24Mg2+ и 26Mg2+ тем, что обладает отличным от нуля ядерным спином (+2,5) и, как следствие, выраженным ядерным магнитным моментом (0,85 МБ). Магнитный изотопный эффект ионов 25Mg2+, проявляемый в киназных реакциях, сводится к ггтерактивации синтеза АТФ, не требующей присутствия кислорода [19, 20, 22]. Образование ион-радикальных пар с последующей синглет-триплет спиновой конверсией в них лежит в основе этого уникального эффекта [18, 20, 21, 31].

Приведённые данные говорят в пользу того, что ткань-селективная доставка в

25 2+ миокард ионов Mg могла бы стать эффективным средством борьбы с его тканевой гипоксией и её последствиями.

В этом случае исключительно важное значение приобретает вопрос о "миокард-нацеленном" переносчике этих ионов: введение чистых солей 25Mg экономически нецелесообразно и чревато созданием хаоса в системе энергетического обмена во всех иных, нежели миокард, органах и тканях. Последнее обстоятельство (отсутствие ткань-селективного эффекта) является также фактором, серьёзно ограничивающим эффективность фармакологического применения препаратов солей АТФ в терапии и профилактике локальных гипоксий миокарда [32].

Для направленного транспорта 25Mg2+ в миокард разработана углеродная наночастица (1,8-2,0 нм) на основе К-порфинового аддукта циклогексил-фуллерена-Сбо, структура и технология синтеза которой защищены патентами Европейского Союза [33, 34]. Данное соединение, получившее название "Порфиллерен-МС16" или РМС16 впервые исследуется как фармакологический агент в настоящей работе, которая является фрагментом обширной программы его всестороннего исследования в России, Италии и Иране (2005-2008).

Являясь водорастворимым амфифильным катионитом [33], РМС16 имеет Mg2+-удерживающий тетрапиррольный порфириновый домен (Рисунок 1), что позволяет надеяться на его "узнавание" миокард-специфическими порфирин-связывающими белками (ПСБ) мембран миокардиоцитов млекопитающих, известных благодаря работам [35, 36]. С этим связана возможность использования наночастиц РМС16 для адресной доставки микроколичеств 25Mg2+ в ткань миокарда.

Изучению такой возможности и её фармакологического потенциала и посвящена эта работа. В качестве экспериментальной модели тканевой гипоксии использована модель Rilke-Bohmer [37], основанная на избирательном ингибировании окислительного фосфорилирования нуклеотидов in vivo 1-метилникотинамидом (МНА).

Таким образом, актуальность диссертационной работы связана с изучением актуальной проблемы современной медицины - проблемы профилактики и лечения острых гипоксических нарушений энергетического метаболизма в миокарде с помощью магнитного изотопного эффекта ионов 25Mg2+, реализуемого в клетках миокарда, благодаря направленному транспорту в них этого изотопа катионообменными наночастицами.

Цель работы

Оценка возможности коррекции биохимических проявлений гипоксии миокарда, вызванной у крыс введением 1-метилникотинамида, с помощью порфирин-фуллереновых наночастиц [25Mg2+]PMC16 ("Porphylleren-MC 16", EU Pat. №. 07009882.7 / EP07009882, EU Pat. №. 07009881.9 / EP07009881).

Задачи исследования:

1. Определение основных параметров фармакокинетики наночастиц РМС16 при их однократном внутривенном введении крысам.

2. Определение эффективности и селективности адресной доставки ионов

25 2+

Mg в миокард крыс наночастицами РМС16 и последующего высвобождения этих ионов в миокарде в норме и при гипоксическом тканевом ацидозе, вызванном введением 1-метилникотинамида (МНА).

3. Оценка основных биохимических параметров, характеризующих состояние энергетического метаболизма в миокарде крыс, на фоне действия in vivo наночастиц [24Mg2+]PMC16, [25Mg2+]PMC16 и [26Mg2+]PMC16 в норме и при МНА-индуцированной тканевой гипоксии.

4. Выделение, очистка, изучение внутриклеточной локализации и основных структурных особенностей миокард-специфического РМС16-узнающего рецептора, предположительно входящего в состав пула порфирин-связывающих белков (ПСБ) мембран.

5. Изучение функционирования РМС16-рецептора in vitro: определение констант аффинности, анализ изотерм селективности связывания «белок-лиганд».

Научная новизна исследования

25 2+

1. Mg -магнитный изотопный эффект, как элемент регуляции АТФ-продуцирующей активности клеток миокарда, не изучался ранее на моделях химически индуцированной (1-метилникотинамид) гипоксии in°vivo.

2. Фармакологическая перспектива применения магнитного изотопного эффекта 25Mg2+ для профилактики и лечения гипоксических нарушений энергетического обмена в клетках миокарда впервые является предметом научного исследования.

3. Впервые проведено изучение эффективности применения

25 2+

Mg -переносящих катионообменных наночастиц «Порфиллерен-МС16» (РМС16), созданных на основе К-порфиринового производного фуллерена-Сбо (Бакмшстерфуллерен—(С6о)-2-(бутадиен-1-ш)-тетра—(о-у-аминобути-рт-о-фтпапил)-ферропорфирин), для профилактики и коррекции метаболической гипоксии миокарда, индуцированной

1 -метилникотинамидом.

4. Впервые решена задача структурно-функионального изучения взаимодействия наночастиц РМС16 с тканеспецифическим К-порфирин-узнающим рецептором клеток миокарда.

Научно-практическая ценность

1. Представленная работа является фрагментом обширной международной программы исследований РМС16 и, следовательно, в случае её успешного завершения, данные работы по фармакокинетике и фармакодинамике будут элементом научного планирования дальнейших испытаний [25Mg]PMC16.

2. Обнаруженная и изученная способность наиочастиц [25Mg]PMC16

О ^ 94избирательно доставлять катионы Mg в миокард и высвобождать их там в ответ на гипоксический ацидоз с последующей гиперактивацией синтеза АТФ по каналу субстратного фосфорилирования позволяет применять эти наночастицы как новый инструмент исследования Mg^-зависимых ферментативных реакций энергетического обмена.

Внедрение полученных результатов

Разработана и внедрена новая высокоэффективная методика аффинной хроматографии для выделения и очистки порфирин-связывающих белков биологических мембран (митохондрии клеток миокарда), основанная на использовании РМС16 в качестве лиганда стационарной фазы.

25 2~н

Получен акт внедрения Mg -переносящих катионообменных наночастиц «Порфиллерен-МС16» на базе ООО «Нановита» (г. Москва) с целью планирования дальнейших испытаний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препарат «Порфиллерен-МС16» (РМС16) представляет собой низкотоксичный водорастворимый катионит с размерами частиц 1,8°нм, обладающий способностью избирательно и прочно удерживаться миокард-специфичными порфирин-связываюшими белками, что позволяет использование препарата для адресной доставки в клетки миокарда катионов парамагнитного изотопа 25Mg2+, обеспечивающих гиперактивацию реакций субстратного фосфорилирования нуклеотидов и, благодаря этому, эффективный синтез АТФ в условиях гипоксии.

2. Частицы РМС16 являются «умными» наноконтейнерами для катионов

25 2~ь

Mg : находясь в состоянии устойчивого аффинного взаимодействия с порфирин-связывающими белками (рецепторами РМС16) мембран митохондрий миокардиоцитов, наночастицы высвобождают 25Mg2+ только в ответ на метаболический ацидоз, возникающий вследствие тканевой гипоксии миокарда.

3. Рецептором для связывания наночастиц РМС16 служит миокард-специфический гидрофобный а-глобулярный мономерный триптофан-богатый белок с молекулярной массой 17,6 kDa (122°аминокислотных остатка), локализованный в трансмембранном канале внешней мембраны митохондрий миокардиоцитов. Этот рецептор обеспечивает узнавание порфиринового домена РМС16 с высокой степенью селективной аффинности.

4. Особенности метаболизма РМС16 in vivo соответствуют представлениям о высокой степени биологической безопасности этого вещества, порфириновый домен которого служит предшественником в реакциях биосинтеза гема, а фуллереновое ядро которого, являясь нетоксичным, вообще не метаболизируется и выводится с мочой.

5. Параметры фармакокинетики и фармакодинамики [25Mg]PMC16 позволяют использовать данный агент для профилактики и коррекции острых экспериментальных митохондриальных дисфункций, вызванных в клетках миокарда подавлением окислительного фосфорилирования с помощью 1-метилникотинамида.

Общая стратегия настоящего исследования и его основные направления представлены в Таблице 1.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

В! 5 X га м о сс U с; о о к о

U О к X о К

Я" га н о, и о о К Ч

Я га га ZS К

Ю га Н

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Амиршахи, Нима

выводы

1. PMC 16 является пизкотоксичной мембранотропной катионообменной наночастицей, пригодной для направленной доставки в миокард ионов

9 ^ 94

Mg , вызывающих гиперактивацию синтеза АТФ в условиях МНА-индуцированной тканевой гипоксии.

2. Фармакокинетика [25Mg]PMC16 указывает на наличие в миокарде тканеспецифических рецепторов, связывающих и удерживающих наночастицы in vivo.

3. Метаболическая биотрансформация РМС16 включает вовлечение порфиринового домена в реакции синтеза гема, фуллереновое ядро не метаболизируется.

25 244. Парамагнитные ионы Mg высвобождаются в митохондриях миокардиоцитов из состава мембраносвязанных наночастиц РМС16 только в ответ на ацидоз, вызываемый тканевой гипоксией (МНА, ДКР), что приводит к быстрой компенсации дефицита АТФ и предотвращает развитие патоморфологических дефектов (диеплазия и фрагментация митохондрий) на клеточном уровне.

5. Разработана оригинальная методика аффинной хроматографии, основанная на использовании наночастиц РМС16 в качестве лиганда стационарной фазы, позволившая выделить и очистить мембранный рецептор РМС16 (RcPMC16) из митохондрий миокарда крыс.

6. Изучены основные физико-химические свойства а также особенности структуры, внутриклеточной локализации и функционирования in vitro рецептора RcPMC16 из мембран митохондрий клеток миокарда крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, PMC 16 представляют собой низкотоксичпые наночастицы, способные к ацидоз-зависимому высвобождению переносимых ими катионов парамагнитного изотопа магния ( Mg ) в страдающих от химически индуцированной (МНА, ДКР) гипоксии клетках миокарда крыс. При этом РМС16 обеспечивают направленный, т.н. адресный, транспорт двухвалентных катионов металла в миокард благодаря избирательному связыванию порфиринового домена этих наночастиц с одним из ПСБ, локализованном во внешней мембране митохондрий миокардиоцитов. Последним, являющимся специфическим рецептором «узнавания» РМС16, служит триптофан-богатый гидрофобный мономер, относящийся к типу о-глобулярных белков, с мол. массой 17,6 kDa (122 аминокислотных остатка).

Будучи доставлены в миокард, парамагнитные ионы магния-25 обеспечивают там основанную на магнитном изотопном эффекте (МИЭ) гиперактивацию митохондриального синтеза АТФ, что оказывает значительные профилактическое и корректирующее воздействие на процессы энергетического метаболизма, подавляемые ингибиторами окислительного фосфорилирования (МНА, ДКР). лг

Важно отметить, что эта биологическая активность

TMg]PMC16 не зависит от содержания в клетках кислорода, поскольку обеспечиваемый наночастицами МИЭ реализуется как в каталитических сайтах ферментов окислительного (АТФсинтаза), так и субстратного (КК, ГФК, ФЕПК) каналов фосфорилирования нуклеотидов.

Характерная для РМС16 особенность его метаболизма in vivo заключается в протекании по двум синхронным, «параллельным», путям: а) декомпозиция порфиринового домена с вовлечением его компонентов в биосинтез гема, и б) выделение с мочой нетоксичных молекул чистого фуллерена-С60 и его циклогексил-аддукта. Такой способ биотрансформации ксенобиотика можно считать биохимическим аргументом в пользу высокой степени биологической безопасности РМС16, т.е. в пользу низкой вероятности связанных с метаболизмом вещества отдалённых побочных эффектов.

Всё сказанное позволяет рассматривать наночастицы

25Mg]PMC16 как новый класс биологически активных соединений (фармакофоров), перспективный для дальнейшего комплексного исследования специалистами в таких областях как фармакология, биохимия, молекулярная, и клеточная биология, медицинская химия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Амиршахи, Нима, 2008 год

1. Leder, K.M. Experimental Pathology Models / Leder K.M., Waugh S.J. -Durham, NC: Triangle Research Park Publ., 1980. P. 360.

2. On the irreversible cytopathological trends in myocardium promoted by oxygen consumption affecting chemical agents / Chomsky Т.Е. et al. // Current Opinions in Chemical Biology (Oxford). 2000. - V. 22. - P. 888-897.

3. Liu, P.K. The nucleotide synthesis disbalance caused by some oxidative phosphorylation inhibitors in vivo / Liu P.K., Pratt D.J // Progress in Molecular Pharmacology and Toxicology Research. 2002. - V. 4. - P. 1011-1019.

4. Asher, S. Nitrophenol poisonings in cell cultures and animal studies / Asher S., Ramsey J. // Reviews in Molecular and Cell Toxicology. 2000. - V. 2. - P. 206-219.

5. The ATP/GTP depletion mode in Ledehrer-Valdec syndrome patients / Barthels K. et al. // Problems in the Inborn Diseases Studies. 1998. - V. 11. - P. 6072.

6. An oxygen hunger would mean a lot. On what conditions? / Buchanan O. et al. // Duke University J. of Life Sciences. 2002. - V. 39. - P. 445-452.

7. Hypermotoric activities and their metabolic consequences in advanced sports medicine / Dupret L. et al. // Wesleyan Health Quarterly. 2005. - V. 56. - P. 819-830.

8. Sharp electrolytic disorders marking the post-electro traumatic syndrome in Mammals / Kerr W. et al. // Folia Pathologica. 2005. - V. 6. - P. 100-112.

9. The ATP deficiency related Doxorubicin side effects. A molecular basis for the drug dependent cardiotoxicity in humans / Telashima S. et al. // University of Nagoya J. of Medicine. 2008. - V. 92. - P. 1066-1075.

10. Jalensky, B. The cell ATP pool modulation in oxygen depleted myocardium affected by several cardioprotecting agents / Jalensky В., Tropp C.E. // Acta Biologica et Medica Helvetica. 2007. - V. 160. - P. 503-510.

11. The heart muscle tissue hypoxia with respect to mitochondria function disturbances / Radczek S. et al. // Cell Pathology Reports. 2003. - V. 7. - P. 314-318.

12. Bittl, J.A. The progressive loss of enzyme activity during in vivo ischemia and its correlation to depressed myocardial function / Bittl J.A., Weisfeldt M.L., Jacobus W.E. // J. of Biological Chemistry. 1985. - V. 260. - P. 208-214.

13. Jacobus, W.E. Coupling of creatine kinase to electron transport / Jacobus W.E., Lehninger A.L. // J. of Biological Chemistry. 1978. - V. 248. - P. 4603-4610.

14. Creatine kinase of rat heart mitochondria / Saks V.A. et al. // J. of Biological Chemistry. 1985. - V. 260. - P. 7757-7764.

15. Tomassetti, M. The kinase superfamily. Allosteric function, structure and the kinetic patterns / Tomassetti M., Darnell W.S. // Annual Reviews of the Fermi Science Fundation (Turin-Varese). 2001. -V. 27. - P. 40-53.

16. Arkhangelsky, S.E. The ATP-generating enzyme purified from Viperidae venom: a very peculiar member of creatine kinase family / Arkhangelsky S.E., Kuznetsov D.A. // European J. of Biochemistry. 2004. - V. 271. - P. 75-76.

17. Buchachenko, A.L. How mechanical energy of phosphorylating enzymes transforms into the energy of chemical bonds? / Buchachenko A.L., Kuznetsov D.A. // Mendeleev Communications. 2008. - V. 18. - P. 63-67.

18. Spin biochemistry. Mitochondrial ADP phosphorylation is a nuclear spin selective process / Buchachenko A.L. et al. // Mitochondrion (Amsterdam). -2005. V.T8. - P. 224-228.

19. Spin biochemistry. The magnetic Mg-24.-[Mg-25]-[Mg-26] isotope effect in mitochondrial ADP phosphorylation / Buchachenko A.L. [et al.] // Cell Biochemistry and Biophysics (Cambridge). 2005. - V. 43. - P. 243-252.

20. Magnesium isotope effects in enzymatic phosphorylation / Buchachenko A.L. et al. // J. of Physical Chemistry (USA). 2008. - V. 112. - P. 2548-2556.

21. Magnetic isotope effect of magnesium in phosphoglycerate kinase phosphorylation / Buchachenko A.L. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. - V. 102. - P. 10793-10797.

22. Buchachenko, A.L. Spin Biochemistry: magnetic isotope effect in the reaction of creatine kinase with methylmercury chloride / Buchachenko A.L., Kuznetsov D.A., Shishkov A.A. // J. of Physical Chemistry. 2004. - V. A108. - P. 707711.

23. A novel electrophoretic technique designed to modify the ratio of Mg isotopes inside the creatine kinase active sites / Kuznetsov D.A. et al. // Isotopes in Environmental and Health Studies (Oxford). 2004. - V. 40. - P. 221-228.

24. The instant death symphony is likely to the orchestrated by creatine kinase of the Viperidae venom / Kuznetsov D.A. et al. // Archives of the Iranian Medicine (Tehran). 2004. - V. 7. - P. 93-99.

25. Бучаченко, A.JI. Магнитный изотопный эффект магния ключ к пониманию механохимии фосфорилирующих ферментов как молекулярных машин / Бучаченко А.Д., Кузнецов Д.А. // Молекулярная биология. - 2006. - Т. 40. - С. 12-20.

26. Зависимость митохондриального синтеза АТР от ядерного магнитного момента ионов магния / Бучаченко A.JI. и др. // Доклады Академии Наук РФ. 2004. - Т. 396. - С. 828-831.

27. Бучаченко, A.JI. Новые механизмы биологических эффектов магнитных полей / Бучаченко А.Д., Кузнецов Д.А., Бердинский В.Л. // Биофизика. -2006.-Т. 51.-С. 545-553.

28. Стабильные изотопы магния как активаторы угнетённой АТР-генерирующей функции митохондрий / Кузнецов Д.А. и др. // Биофизика. 2005. - Т. 5£). - С. 80-86.

29. Бучаченко, A.JI. Новая изотопия в химии и биохимии / Бучаченко A.J1. -М.: Наука, 2007.-С. 401.

30. A substitutional therapy in the heart local hypoxia cases / Loewenhaupt R. et al. // Trends in Experimental and Clinical Pathology. 2004. - V. 12. - P. 916922.

31. New water soluble porphylleren compounds / Sarkar S. et al.. European Union Patent No. 07009882.7/EP07009882 (Reg.: Munich, Germany); 2007.

32. Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same / Sarkar S. et al.. European Union Patent No. 07009881.9/EP07009881 (Reg.: Munich, Germany); 2007.

33. Membrane proteins for the porphyrin recognize-signaling function / Ioshida S. et al. // Current Membrane Research Protocols. 2007. - V. 8. - P. 267-278.

34. Porphyrin binding proteins. An overview: 2002-2006 / Wallerstrom B. et al. // Uppsala University Biomedicine Letters. 2006. - V. 33. - P. 793-804.

35. An updated version of the classical Rilke-Bohmer chemical-induced heart tissue hypoxia in rats / Tamersfield R.N. et al. // New Zealand J. of Experimental Medicine. 1994. - V. 40. - P. 98-106.

36. Wallace, K.B. Mitochondrial targets of drug toxicity / Wallace K.B., Starkov A.A. // Annual Review in Pharmacology and Toxicology. 2000. - V. 40. - P. 353-388.

37. Лущенко, В.К. Молекулярная патофизиология / Лущенко В.К. М.: Наука/Интерпериодика, 2004. - С. 320.

38. Begg, E.J. Instant Clinical Pharmacology / Begg E.J. Oxford: Blackwell Publ., 2004.-P. 411.

39. Liesivuori, J. Methanol and formic acid toxicity: biochemical mechanisms / Liesivuori J., Savolainen H. // Pharmacology and Toxicology. 1991. - V. 69. — P.157-163.

40. Skrypczak, O. Occupational Hazards. Toxicity and Treatment / Skrypczak O. et al. Krakow: Jagellon Academia Press, 2000. - P. 397.

41. Gross, P. Biologic activity of hydroxylamine: a review / Gross P. // Critical Reviews in Toxicology. 1985. -V. 14. -P. 87-99.

42. Nicholls, P. Cytochrome с oxydase / Nicholls P., Chance B. // Molecular Mechanisms of Oxygen Activation (Hayashi O., Ed.). New York: Academic Press, 1974.-P. 479-534.

43. Lehebach, A. Dichlormethane as an inhibitor of cytochrome oxidases in different tissues of rats / Lehebach A., Kuhn C., Pankow D. // Archives of Toxicology. -1995.-V. 69.-P. 180-184.

44. Shimmock, L.C. Chemotherapy in Experimental Oncology / Shimmock L.C., McLodish K.J., O'Crough J. Dublin; Ruthwell House Publ., 2000. - P. 436.

45. Геннис, P. Мембраны. Молекулярная структура и функции / Геннис Р. -М.: Мир, 1997.-С. 489.

46. Scheller, I.E. Mitochondria / Scheller I.E. New York; Toronto: John Wiley & Sons, Inc., 1999.-P. 300.51 .Wallenberg, D. Urgent Pharmacology / Wallenberg D., Shatsky B.K. Szeged; Budapest: Alba Regia, 2001. - P. 623.

47. Bielka, H. Oxidative Stress / Bielka H. et al.. Heidelberg; Berlin: Heidelberg University Press, 2000. - P. 316.

48. Steidnitz, K. Tissue Hypoxia and Pharmacological Invasion / Steidnitz K., Von Niebour A.J. Berlin: Gumboldt Publ., 2007. - P. 462.

49. Добренюк, Jl.A. Введение в физиологию экстремальных состояний / Добренюк JI.A., Волошин К.С., Старовойтов С.С. Петрозаводск: Груманд Пресс, 1999.-С. 314.

50. Фармакологическая поддержка в коронарной вазохирургии / Саенко А.А. и др. // Пластика коронарных сосудов: сборник статей (под ред. Головина М.С.). Рязань: Рязанский гос. мед. Институт, 2001. - С. 216-228.

51. Setton, R. Carbon Molecules and Materials / Setton R., Bernier P., Lefrant S. -Boca Raton, FL-London: CRS Press, Taylor & Francis Group, 2002. P. 486.

52. Karev, I. The in-born mitochondria defects / Karev I., Slater J.S. // Current Mitochondria Research (Barrow S.J. & Dulcetti A., Eds.). Edinburgh; Glasgow: McMillan, 2006. - P. 444-457.

53. Degli-Espositi, M. Inhibitors of NADH-ubiquinone reductase. An overview / Degli-Espositi M. // Biochimica et Biophysica Acta. 1998. - V. 1364. - P. 222235.

54. Wallace, K.B. Doxorubicin-induced cardiac mitochondriopathy / Wallace K.B. // Pharmacology & Toxicology. 2002. - V. 93. - P. 105-115.

55. Link, T.A. Zinc ions inhibit the QP center of bovine heart mitochondrial bcl complex by blocking a protonatable group / Link T.A., Von Jagow G. // J. of Biological Chemistry. 1995. -V. 270. - P. 25001-25006.

56. Seydel, J.K. Drug-Membrane Interactions: Analysis, Drug Distribution, Modeling / Seydel J.K., Wiese M. Heidelberg; Bonn: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2002. - P. 240.

57. Reinhard, G.H. Structural Biology of Membrane Proteins / Reinhard G.H. 2~ Edition. - New York; London: RSC Publ., 2006. - P. 436.

58. Reinhard, G.H. Structural Biology of Membrane Proteins / Reinhard G.H. 3— Edition. - New York; London: RSC Publ., 2008. - P. 442.

59. McKinnon, R. A functional nanotopology of the cell membrane / McKinnon R. // J. Physical Biology. From Atoms to Cells. (Zewail, A.H., Ed.). Houston, TX: Welch Foundation Publ., 2007. - P. 300-311.

60. McKinnon, R. A functional nanotopology of the cell membrane / McKinnon R. // J. Physical Biology. From Atoms to Cells. (Zewail, A.H., Ed.). Houston, TX: Welch Foundation Publ., 2007. - P. 312-334.

61. Molecular mechanisms of doxorubicin-induced cardiomyopathy / Jeyaseelan R. et al. // J. of Biological Chemistry. 1997. - V. 272. - P. 5828-5832.

62. Immediate effects of anticancer drugs on mitochondrial oxygen consumption / Souid A.K. et al. // Biochemical Pharmacology. 2003. - V. 66. - P. 977-987.

63. Studies of energy transport in heart cells. Mitochondrial isoenzyme of creatine phosphokinase: kinetic properties and regulatory action of Mg2+ ions / Saks V.A. et al. // European J. of Biochemistry. 1975. - V. 57. - P. 273-290.

64. Фуллерены / Сидоров JI.H. и др.. М.: Экзамен, 2005. - С. 284.

65. Pawar, R. Nanoparticles for Crossing Biological Membranes / Pawar R., Avramoff A., Domb A.J. // Biological and Pharmacological Nanomaterials (Kumar, C.S.S.R., Ed.). Weinheim-Baton Rouge, LA: Wiley-VCH, 2007. - P. 349-393.

66. Гусев, А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии / Гусев А.И. -М.: Физматлит, 2005. С. 376.

67. Суздалев, И.П. Нанотехнология / Суздалев И.П. М.: Ком-Книга, 2005. -С. 392.

68. Membranotropic properties of the water soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene C6o / Kotelnikova R.A. et al. // FEBS Letters. 1996. -V. 389.-P. 111-114.

69. Features of the effect of Сбо amino acid derivatives on the structure and functions of biomembranes / Kotelnikova R.A. et al. // Molecular Materiology. — 1998. -V. 11.-P. 111-116.

70. Аминокислотные производные фуллерена C6o ведут себя как липофильные ионы, проникающие через биологические мембраны / Андреев И.М. и др. // Физика твёрдого тела. 2002. - Т. 44. - С. 658-660.

71. Light-independent inactivation of dengue-2 virus by carboxyfullerene C3 isomer / Lin Y.-L. et al. // Virology. 2000. - V. 275. - P. 258-262.

72. Study of the biological activity of the adducts of fullerenes with poly(N-vinylpyrrolidine) / Piotrovsky L.B. et al. // Molecular Materiology. 2000. -V. 13.-P. 41-50.

73. Fullerenes and viruses / Piotrovsky L.B. et al. // The Proceedings for the 23rd and 24th ISTC Japan Workshop on Advanced Nanotechnologies. Nagoya: NBC, 2002.-P. 212-217.

74. Влияние комплексов фуллерена C6o с поливинилпирролидоном на морфологию вирусов гриппа / Сироткин А.К. и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. 2005. - Т. 3. -С. 21-24.

75. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Клебанов Г.И. и др. // Лабораторное дело. -1988.-№5.-С. 59-62.

76. Мембронотропные свойства комплекса фуллерена-С6о с поливинилпирролидоном / Пиотровский Л.Б. и др. // Фундаментальные проблемы фармакологии: тезисы докл. 2— Съезда Российского научного общества фармакологов, 2003. М., 2003. - Т. 2. - С. 84.

77. Inhibition of group A Streptococcus infection by carboxyfullerene / Tsao N. et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2001. - V. 45. - P. 1788-1793.

78. Inhibition of the increased permeability of blood-brain barrier in Escherichia co//-induced meningitis by carboxyfullerenes / Tsao N. et al. // Fullerene Science Technology. 2001. - V. 9. - P. 307-320.

79. Inhibition of Escherichia co/z'-induced meningitis by carboxyfullerence / Tsao N. et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. - V. 43. - P. 22732277.

80. Novel harmful effects of 60.fullerene on mouse embryos in vitro and in vivo / Tsuchiya T. [et al.] // FEBS Letters. 1996. - V. 393. - P. 139-145.

81. Jung, M. Antiangiogenic activity of deoxoartemisinin derivatives on chorioallantoic membrane / Jung M., Так J., Chung W.-Y., Park K.-K. // Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters. 2006. - V. 16. - P. 1227-1230.

82. Fullerene-Ceo derivatives for anticonvulsant therapy tests / Ratchelitov I. et al. // Experimental and Clinical Neurology. 2002. - V. 18. - P. 400-412.

83. Boheim, G. Statistical analysis of alamethicin channels in black lipid membranes / Boheim G. // J. of Membrane Biology. 1974. - Y. 19. - P. 277-303.

84. Template-free self-assembling fullerene and lipopeptide conjugates of alamethicin form voltage-dependent ion channels of remarkable stability and activity / Jung G. et al. // J. of Peptide Science. 2003. - V. 9. - P. 784-798.

85. Nonviral gene delivery by tetraamino fullerene / Isobe H. et al. // Molecular Pharmaceutics. 2006. - V. 3. - P. 124-134.

86. Cassell, A.M. Self-assembling supramolecular nanostructures from a Ceo derivative: nanorods and vesicles / Cassell A.M., Asplund C.L., Tour J.M. // Angewandte Chemie Internations. 1999. - V. 38. - P. 2403-2405.

87. Porphyrin-fullerene Сбо dyads with high ability to form photoinduced charge-separated state as novel sensitizers for photodynamic therapy / Milanesio M.E. et al. // Photochemistry and Photobiology. 2005. - V. 81. - P. 891-897.

88. Diffusion and molecular dynamics of lipofullerenes in phospholipid membranes studied by NMR and quasi-elastic neutron scattering / Hetzer M. et al. // J. of Physical Chemistry. 2000. - V. 104. - P. 5437-5443.

89. Особенности спектров фотолюминесценции звездообразных фуллеренсодержащих полистиролов с дополнительными аддендами / Виноградова JI.B. и др. // Высокомолекулярные соединения. 2001. - Т. 43.-С. 1002-1007.

90. X-ray crystal structure of an anti-Buckminsterfullerene antibody fab fragment: biomolecular recognition of C(60) / Braden B.C. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000. -V. 22.-P. 12193-12197.

91. Antigenicity of fullerenes: antibodies specific for fullerenes and their characteristics / Chen B.X. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998. -V. 95. - P. 10809-10813.

92. Structural analysis of antibody specificity. Detailed comparison of five Fab'-steroid complexes / Arevalo J.H. et al. // J. of Molecular Biology. 1994. - V. 241.-P. 663-690.

93. I. Иммуногенные и аллергенные свойства коньюгатов фуллерена с аминокислотами и белком / Андреев С.М. и др. // Доклады Академии Наук. 2000. - Т. 370. - С. 261-264.

94. II. Иммуногенные и аллергенные свойства коньюгатов фуллерена с аминокислотами и белком / Андреев С.М. и др. // Доклады Академии Наук. 2000. - Т. 370. - С. 2651-269.

95. Infrared spectra of amino acid and peptide monoderivatives of 60.fullerene and their methyl esters / Klemenkova Z.S. [et al.] // Mendeleev Communications. 1996.-V. 6.-P. 60-62.

96. Cellular localisation of a water-soluble fullerene derivative / Foley S. et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2002. — V. 294. — P. 116-119.

97. Присоединение аминокислот и дипептидов к фуллерену С6о с образованием моноаддуктов / Романова B.C. и др. // Известия Академии Наук Серия Химии. 1994. - С. 1154.

98. Станкевич, И.В. Успехи химии фуллерена / Станкевич И.В., Соколов В.И. // Известия Академии Наук Серия Химии. 2004. - № 9. - С. 17491770.

99. Cytochrome-P450 oxidoreductase activity affected by the fullerene-Сбо "balls" in rat liver microsomes / Archer K.S. et al. // Proceedings of the Royal Academy of Sciences of the Netherlands. 1999. - V. 77. - P. 847-853.

100. Fullerene-Сбо coexistence with the human leucocytes in vitro/ Umantsev G.S. et al. // Investigations in the Blood Cells Metabolism (Deveny T. & Ruthwell J., Eds.). Sydney; Melbourne: Adler & Adler Publ., 2006. - P. 772-781.

101. Определение генотоксичности фуллерена C6o и фуллерола в SOS-хромотесте / Захаренко Л.П. и др. // Генетика. 1997. - Т. 33. - С. 410416.

102. Comparison of immunological effects of Fullerene Сбо and raw soot from fullerene production on alveolar macrophages and macrophage like cells in vitro / Baierl T. et al. // Experimental and Toxicological Pathology. 1996. - V. 48. -P. 508-511.

103. Определение генотоксичности фуллерена Сбо и фуллерола методом соматических мозаиков на клетках крыла Drosophila melanogaster / Захаренко Л.П. и др. // Генетика. 1997. - Т. 33. - С. 405-409.

104. Effect of repeated application of C6o combined with UVA radiation onto hairless mouse back skin / Moriguchi T. et al. // Fullerene Science & Technology. 1999. - V. 7. - P. 195-202.

105. Multi-walled carbon nanotube interactions with human epidermal keratinocytes / Monteiro-Riviere N.A. et al. // Toxicology Letters. 2005. - V. 155.-P. 377-384.

106. Early effects of Сбо administration in Swiss mice: a preliminary account for in vivo Обо toxicity / Moussa F. et al. // Fullerene Science & Technology. 1996. -V. 4.-P. 21-29.

107. Сбо fullerene toxicity: preliminary account of an in vivo study / Moussa F. et al. // Joint International Meeting of the Electrochemical Society on Electrochemistry: abstracts. 1997. - V. 97. - P. 1589.

108. Andrievsky, G. Is Сбо fullerene molecule toxic? / Andrievsky G., Klochkov V., Derevyanchenko L. // I. Fullerenes, Nanotubes, Carbon Nanostructure. -2005.-V. 13.-P. 363-376.

109. Andrievsky, G. Is Сбо fullerene molecule toxic? / Andrievsky G., Klochkov V., Derevyanchenko L. // II. Fullerenes, Nanotubes, Carbon Nanostructure. — 2005.-V. 13.-P. 482-494.

110. Klochkov, G.V. Is Сбо-fullerene molecule toxic? / Klochkov G., V. Derevyanenko L. // III. Fullerenes, Nanotubes, Carbon Nanostructures. 2005. -V. 13.-P. 363-376.

111. FDA Qeskbook on Acute Toxicity. Washington, DC: FDA Press, 2000. - P. 267.

112. In vivo biological behavior of a water-miscible fullerene: 14C labeling, absorption, distribution, excretion and acute toxicity / Yamago S. et al. // Chemical Biology. 1995. - V. 2. - P. 385-389.

113. Chiang, L.Y. Versatile nitronium chemistry for Сбо fullerene functionalization / Chiang L.Y., Upasani R.B., Swirczewski J.W. // J. of the American Chemical Society. 1992. - V. 114.-P. 10154-10157.

114. Effects of hexasulfobutylated Сбо on the thalamic neurons in neonatal rats in vitro / Huang S.S. et al. // Fullerene Science & Technology. 1999. - V. 7. - P. 551-571.

115. Hannik, H.J. Nanotools in Pharmacological Studies / Hannik H.J. Brisbane-Adelaide: CSIRO Press, 2005. - P. 383.

116. Смит, В. Органический синтез. Наука и искусство / Смит В., Бочков А., Кейпл Р. М.: Мир, 2001. - С. 469.

117. De Larco, М. Pharmacophores/ De Larco M. Durham; Raleigh, NC: Duke University Press, 2007. - P. 524.

118. The pharmacophore properties belonging to the fullerene-Сбо derivative based medicinal nanoparticles / Bremmer K. et al. // Studia Pharmacologica Academiae Jagelloniae. 2007. - V. 56. - P. 883-892.

119. Oligoheterocyclic adducts of fullcrene-C6o- identifica-tion/quantification by FAB mass spectrometry technique / Ohata S. et al. // Spectroscopy Research. -2000.-V. 9.-P. 16-21.

120. Cell compartments isolation using the rat heart muscle homogenate / Randall T.J. et al. // Canadian J. of Cell Physiology. 1992. - V. 93. - P. 1084-1091.

121. Mitochondria membranes. Isolation and purification protocols / Thallerstram J. A. et al. // Acta Biologica Scandinavica. 2002. - V. 40. - P. 111-116.

122. Bradford, M.M. An improved colorimetric technique for protein measurement / Bradford M.M. // Analytical Biochemistry. 1976. - V. 72. - P. 348-354.

123. Niemer, K. Magnesium isotope measurements in biological fluids and tissue/cell extracts / Niemer K., Roetzsch W., Kiinsche D. // International J. of Mass Spectrometry. 2001. - V. 8. - P. 337-346.

124. Leder, L. 59Fe-Autoradiography in the isolated rat heart organelles study / Leder L., Wiestacek B. // Cell Biology Reports. 2000. - V. 12. - P. 440-450.

125. Nasr, P. Age-dependent vulnerability of the striatal mitochondrial to 3-nitropropionic acid / Nasr P., Delorme T. // Ohio J. of Science. 2007. — V. 107.-P. 120-126.

126. FAB mass spectra processing algorithm designed to resolve the fullerenic particles structure / Abrew S. et al. // International J. of Mass Spectrometry. -2002.-V. 9.-P. 20-27.

127. Fast estimation of ATP/ADP ratio as a special step in pharmacological and toxicological studies using the cell-free translation system / Kuznetsov D.A. et al. // J. of Biochemical and Biophysical Methods. 1986. - V. 13. - P. 53-56.

128. Heart creatine kinase activity measurements / Lackermann S.L. et al. // Archives of Experimental Pathology. 1989. - V. 72. - P. 61-70.

129. Radioimmunoassays and Related Analytical Techniques. Technical manual by Bio-Rad. Durham; St. Petersburg: Bio-Rad Press, 2006. - P. 340.

130. Vinogradov, S.A. Metallotetrabenzoporphyrins. New phosphorescent probes for oxygen measurements / Vinogradov S.A., Wilson D.F. // J. of the Chemical Society and the Perkin Elmer Transactions. 1995. - V. 2. - P. 103-111.

131. The human blood cells biomass in a drug metabolites uptake screening / Bielka H. et al. // Clinical and Experimental Pathology. 1996. - V. 16. - P. 444-458.

132. Current Protocols in Pharmacology / Enna S.J. et al.. New York; Boston: John Wiley & Sons, Inc., 2003. - P. 460.

133. Birkett, D.J. Pharmacokinetics Made Easy / Birkett D.J. Sydney; Melbourne: McGraw Hill Publ., 1998. - P. 352.

134. Pharmacokinetics of a water-soluble fullerene in rats / Rajagopalan P. et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996. - V. 40. - P. 2262 - 2265. <

135. Pharmacokinetics of a water—soluble fullerene in rats / Rajagopalan P. et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997. - V. 41. - P. 201 - 216.

136. Gel filtration technique for a simple estimate of the water soluble carbon nanoclasters size / McLennock J. et al. // Transactions of the Royal Society of Scotland. 1991. - V. 161. - P. 202-222.

137. A metal-chelating microscopy tip as a new toolbox for single-molecule experiments by atomic force microscopy / Schmitt L. et al. // Biophysical J. — 2000. V. 78. - P. 3275-3285.

138. Imaging and manipulation of biological structures with the AFM / Fotiadis D. et al. // Micron. 2002. - V. 33. - P. 385-397.

139. The Nanofinder-S16E: Laser Confocal Microscopy Raman Spectroscopy Unit. Technical Manual. - Minsk; Grodno (Byelorussia): Nanofinder Co. Publ., 2006. - P. 397.

140. The fiillerene-interfaced porphyrin ligand in affinity chromatography of membrane proteins / Amirshahi N., et al. // Chromatographia. 2008. - V. 68. -P. 708-712.

141. Фуллерен-Сбо в основе лиганда стационарной фазы для аффинной хроматографии мембранных порфирин-связывающих белков / Амиршахи Н. и др. // Журнал физической химии. 2008. - Т. 82. - С. 1-7.

142. Labrou, N.F. The affinity chromatography basic protocols / Labrou N.F. // Methods for Affinity-Based Separations of Enzymes and Proteins (Gupta, M. N., Ed.). Basel; Berlin: Birkhauser Verlag, 2002. - P. 16 -28.

143. Purse, B.W. Functional cavitands: chemical reactivity in structured environments / Purse B.W., Rebek J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. - V. 102. - P. 10777-10782.

144. Tyler, D.D. The preparation of heart mitochondria from laboratory animals / Tyler D.D., Gonze J. // Methods in Enzymology. 1967. - V. 10. - P. 75-124.

145. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / Bradford M.M. // Analytical Biochemistry. 1976. - V. 72. - P. 248 - 254.

146. Schagger, H. Tricine-sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis for the separation of proteins in the range from 1 to 100 kDa / Schagger H., Von Jagow G. // Analytical Biochemistry. 1987. - V. 166. - P. 368-379.

147. Culter, P. Protein Purification Protocols / Culter P. 2nd Edition. - Boston; New York: Humana Press, 2004. - P. 370.

148. Gupta, K.H. An updated automated protein sequencing technique derived from the Edman-Mill method modified by a gradual protease cleavagepretreatment / Gupta K.H., Salazar M. // Proteomics. 2001. - V. 4. - P. 906911.

149. Compact state of a protein molecule with pronounced small-scale mobility / Dolgikh D.A. et al.//Biophysical J.- 1985.-V. 13.-P. 109-121.

150. Willars, G. B. Receptor Signal Transduction Protocols / Willars G.B., Challiss R.A.J. 3rd Edition. - Boston; Toronto; New York: Humana Press, 2006. - P. 467.

151. Willars, G. B. Receptor Signal Transduction Protocols / Willars G.B., Challiss R.A.J. 4th Edition. - Boston; Toronto; New York: Humana Press, 2008.-P. 480.

152. Molecular Biology of the Cell / Alberts B. et al.. New York: Garland Science Publ., 2002. - P. 343.

153. Control of protein structure and function through surface recognition by scaffolds / Hong R. et al. // J. of American Chemistry Society. 2004. - V. 126.-P. 739-143.

154. Membrane receptors: location and the effector binding properties / Rokotoff G.V. et al. // Structure and Motion: Membranes, Nucleic Acids and Proteins (Sarma, M.H. & Sarma, R.H., Eds.). New York: Guilderland., 1990. - P. 405418.

155. Salmon, J.M. Resolution of complex fluorescence spectra recorded on single unpigmented living cells using a computerized method / Salmon J.M., Vigo J., Viallet P. // Cytometry. 1988. - V. 9. - P. 25-32.

156. Fluorescent molecular reporter for the 3D-conformation of proteins subdomains: the Mag-indo 1 system / Viallet P.M. et al. // J. of Fluorescence. — 1999.-V. 9.-P. 153-162.

157. Mag-indo-1-protein interaction as tools for probing unfolding and refolding sequences of the bovine serum albumin subdomain in the presence of guanidine hydrochloride / Vigo J. ct al. // J. of Protein Chemistry. 2000. - V. 19. - P. 431-439.

158. Prous, K.J. Guest-host recognition strength measurements in the protein allosteric function research / Prous K.J., Lemer S., Brandon S. // Proteomics. -2000. — V. 3. — P. 26-33.

159. The guest-host selectivity degree analyzed by a novel ligand competition procedure / Aarens K. et al. // Problems in Chemical Biology. 2002. - V. 14. -P. 669-776.

160. Lakatos, R. Automated analysis of the guest-host affinity isotherms / Lakatos R., Sarvenji K., Molesh RJ. // J. of Computational Chemistry. 2000. - V. 28. -P. 313-318.

161. Data Link 2000 Software Package. The Manufacturer's Manual. Apple-Macintosh Inc.: New York, Rochester.

162. Ilovaisky, M.N. The kinetic patterns analysis in protein-ligand specific interactions / Ilovaisky M.N., Strokov S.S., Brash-Sommel K.T. // Australian J. of Macromolecular Structures. 2003. - V. 2. - P. 818-823.

163. Sawicz, K.W. Biometrics / Sawicz K.W., Dalmott J.S. Princeton,. New Jersey: Rawenta Publ., 1999. - P. 499.

164. Brezis, H. Convergence and approximation of semigroups of nonlinear operators / Brezis H., Pazy A. // J. Functions and Analysis. — 1972. — V. 9. — P. 63.

165. Mamouth, G.K. A perfectionized graph design for biomed lab use. Algorithmic manual / Mamouth G.K., Lekhan B.D., Volobrinsky R.S. // Science Tools. 2003. - V. 19. - P. 447-456.

166. Benet, L.Z. Determination of the steady-state volume drug distribution / Benet L.Z., Galeazzi R.L. // J. of Pharmacological Science. 1979. - V. 68. - P. 1071-1074.

167. Morgan, D.J. Clinical significance of pharmacokinetic models of hepatic elimination / Morgan D.J., Smallwood R.A. // Clinical Pharmacokinetics. -1990.-V. 18.-P. 61-76.

168. Радченко, К.JI. Статистика в лабораторной практике / Радченко К.Л., Анненкова Т.Н. М.: МИТХТ, 1998. - С. 462.

169. Hoft, F.H. Nanoparticles: known and unknown risks / Hoft F.H., Hohlfeld I.B., Salata O.V. // J. of Nanobiotechnlogy. 2004. - V. 2. - P. 12-24.

170. Magrez, A. Cellular toxicity of carbon based nanomaterials / Magrez A. et al. // Nano Letters. - 2006. - V. 6. - P. 1261 - 1268.

171. Synthesis and biological properties of fiillerene-containing amino acids and peptides / Pantarotto D. et al. // Minireview on Medicinal Chemistry. 2004. -V. 4.-P. 805-814.

172. Tabata, Y. Biological functions of fullerenes / Tabata Y., Ikada Y. // Pure and Applied Chemistry. 1999. - V. 71. - P. 2047-2053.

173. Salata, O.V. Application of nanoparticles in biology and medicine / Salata O.V. // J. of Nanothechnology. 2004. - V. 2. - P. 261 - 268.

174. Emerich, D.F. Nanotechnology and medicine / Emerich D.F., Thanos C.G. // Expert Opinion on Biological Therapy. 2003. - V. 3. - P. 655 - 667.

175. Kumar, M.N.V.R. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices / Kumar M.N.V.R. // J. of Pharmacy and Pharmaceutical Science. -2000. V. 3,-P. 234-258.

176. Kubik, T. Nanotechnology on duty in medicinal applications / Kubik Т., Bogunia K., Sugisaka M. // Current Pharmaceutical Biotechnology. 2005. - V. 6.-P. 17-33.

177. Application of magnetic nanoparticles in biomedicine / Pankhurst Q.A. et al. // J. of Physics (series D: Applied Physics). 2003. V. 36. - P. R167-R181.

178. Porphyrin-fullerenes. A novel trend in medicinal chemistry and nanopharmacology / Amirshahi N. et al. // Nanotechnology in Medicine: abstracts. 3- North Europe's Meeting, 2008. Copenhagen, 2008. - P. J63.

179. PMC 16 nanoparticles to treat and prevent the chemical-induced ATP depletion in myocardium / Amirshahi N. et al. // Biochemistry and Molecular Biology: abstracts. 9Ш Central Asia Congress, 2007. -Shiraz, 2007. P. B48.

180. Porphylleren-MC16: a new family of the fullgrene-based medicinal nanoparticles for the heart local hypoxia cases / Amirshahi N. et al. //

181. New porphyrin adduct of fullercne-C60: a promising nano-tool for medicinal use in the heart muscle hypoxia cases / Amirshahi N. et al. // International J. of NanoScience. 2008. - V. 8. - P. 947-956.

182. The porphyrin-fullerene nanoparticles to promote the ATP overproduction in9 S 94myocardium Mg -Magnetic isotope effect / Rezayat S.M. et al. // European J. of Medicinal Chemistry. 2008. - V. 36. - P. 833-844.

183. Порфирин-фуллереновые наночастицы для лечения гипоксических нарушений метаболизма в миокарде / Амиршахи Н. и др. // Российские нанотехнологии. 2008. - Т. 3. - С. 967-975.

184. Baierl, Т. The in vitro effects of fullerene black on immunofunctions of macrophages / Baierl Т., Siedel A. // Fullerene Science & Technology. 1996. -V. 4.-P. 1073-1085. .

185. Lander, L.M. Blood contact properties of surface immobilized Сбо / Lander L.M., Britain W.J // Langmuir. 1995. -V. 11. - P. 375-376.

186. Catheter system having fullerenes and method / Leone J.E., Narayanan P.V. -US Patent 6468244; 2002.

187. Gad, S.C. Drug Safety Evaluation / Gad S.C. Cambridge; New-York: Wiley-Interscience Publ., 2003. - P. 472.

188. Moghimi, S.M. Nanomedicine: current status and future prospects / Moghimi S.M., Hunter A.C., Murray J.C. // FASEB J. 2005. - V. 19. - P. 311-330.

189. Фармакокинетика свободных тетрапирролов и их аддуктов с фуллереном-Сбо- / Сергеенко К.С. и др. // Новые продукты медицинской и фармацевтической химии /под ред. Осмолова В.Н. М.: Крокус-Экспо, 2006. - С. 44-56.

190. Synthetic tetrapyrrols for pharmacological/toxicological screening / Parquelles L.J. et al. // British J. of Bioorganic and Medicinal Chemistry. -2004.-V. 21.-P. 588-600.

191. Von Niebur, K.H. Cell oxygen consumption and the chemical induced slowdown in its utilization rate / Von Niebur K.H. // Xenobiochemistry Reports. -2007.-V. 14.-P. 721-728.

192. Seydel, J.K. Drug-Membrane Interactions: Analysis, Drug Distribution, Modeling / Seydel J.K., Wiese M. Weinheim: Wiley-VCH, 2002. - P. 571.

193. Whitesides, G.M. Why is so difficult to design ligands that bind to proteins? / Whitesides G.M. // Physical Biology. From Atoms to Cells. (Zewail, A.H., Ed.). Houston, TX: Welch Foundation Publ., 2007. - P. 360-370.

194. Капо, K. Molecular complexes of water-soluble porphyrins / Капо K. // J. of Porphyrins & Phthalocynines. 2004. - V. 8. - P. 148-155.

195. Sunderberg, L. Preparation of adsorbents for biospecific affinity chromatography / Sunderberg L. & Porath J. // J. of Chromatography. 1974. -V. 90.-P. 87-98.

196. Protein Data Base-2007. A complete list of primary structures. New York: Academic Press, 2007.

197. Anthracyclines: Drug-plasmatic membrane interaction in the human lung carcinoma cells / Drapeko A.L. et al. // J. of Antibiotics. 1999. - V. 19. - P. 313-319.

198. Meldenek, J. Aromatic and heterocyclic responses manifested in the CD-spectroscopic studies on membrane-anthracycline coupling / Meldenek J., Jalinek J., Pyaszkovy B. // Applied Spectroscopy. 2000. - V. 10. - P. 10021009,

199. Porphyrin detection/identification ways involving the advanced spectroscopy techniques / Hrwanek B. et al. // Progress in Analytical Chemistry and Biochemistry Research. 2001. - V. 4. - P. 80-93.

200. Chromophores in advanced CD-and fluorescent research / Zeevi R. et al. // Advanced Methods in Analytical Chemistry (Wong O. & Bihn-Yu S., Eds.). -Chicago; New York: Northwestern Press, 1999. P. 410-418.1. БЛАГОДАРНОСТИ

201. Особую признательность автор приносит академику РАН A. JI. Бучаченко (ИХФ РАН) за интерес к работе, ценные критические замечания и участие в обсуждении данных.

202. Для финансового обеспечения работы были использованы средства грантов INTAS 6112307-RA/05-08, РФФИ 3162ВШ-6К805, TCO-Iran. Res. Funds 2193AJ-007/8, и Фонда медицинских нанотехнологий Шанхайской Организации Сотрудничества QS70700813-26E/06.