Поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук : (14.00.05) Усенко, Ольга Валентиновна

• Усенко, Ольга Валентиновна
• кандидат медицинских наук : (14.00.05)
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук : (14.00.05) Усенко, Ольга Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение, частота муковисцидоза, история изучения.

1.2. Некоторые сведения о гене муковисцидоза, его структуре и функциях. Мутации гена муковисцидоза.

1.3. Современное представление о патогенезе муковисцидоза.

1.4. Полиморфизм клинических проявлений муковисцидоза. Диагностика. Особенности течения муковисцидоза у подростков и взрослых. Анализ взаимосвязи генотипа и фенотипа.

1.5. Современные принципы лечения больных муковисцидозом. Перспективы.

1.6. Гепатобилиарная патология при муковисцидозе.

1.6.1. Частота и виды поражения печени при муковисцидозе. Представления о патогенезе. Патоморфологические изменения.

1.6.2. Клиническая симптоматика и диагностика патологии печени при муковисцидозе.

1.6.3. Лечение билиарного цирроза печени у больных муковисцидозом.

1.6.4. Поражение желчного пузыря у больных, страдающих муковисцидозом.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы обследования.

2.2.1. Общие методы обследования.

2.2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования печени и билиарного тракта.

2.2.3. Специальные методы исследования.

2.3. Статистические методы обработки материалов.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ГЕПАТОБИЛПАРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ И ГРУППЫ СРАВНЕНИЯ.

3.1. Клиническая симптоматика.

3.1.1 .Основные жалобы.

3.1.2. Данные объективного осмотра и физических методов обследования больных муковисцидозом и группы сравнения.

3.2. Данные лабораторных и инструментальных обследований печени и билиарного тракта больных муковисцидозом и группы сравнения.

3.2.1. Клинический анализ крови больных муковисцидозом и группы сравнения.

3.2.2. Биохимические исследования функции печени у больных муковисцидозом и группы сравнения.

3.2.3. Ультразвуковое исследование печени и билиарного тракта.

3.2.4. Сцинтиграфия печени.

3.2.5. Рентгеноскопия пищевода.

3.2.6. Фиброгастродуоденоскопия.

3.3. Комплексная диагностика патологии печени.

3.4. Анализ корреляционных связей ряда объективных показателей, лабораторных и инструментальных исследований у больных муковисцидозом.

3.4.1. Поражение бронхолегочной системы.

3.4.2. Наличие и стадия хронического легочного сердца.

3.4.3. Инфицирование вирусом гепатита.

ГЛАВА 4. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом»

Актуальность проблемы: Муковисцидоз — частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена ТРБМ (трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (Tsui L-C., 2000; Капранов Н.И., 1997)

Частота муковисцидоза в большинстве стран Европы и США колеблется в пределах 1:2000-1:3600 новорожденных. В 1995 г. в Медико-генетическом центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте муковисцидоза в нашей стране — 1:12300 новорожденных. Одним из объяснений служит влияние смешения славянских популяций с финно-угорскими группами в ходе формирования русской народности (Петрова Н.В., 1996; Капранов Н.И., 1999; Каширская Н.Ю., 2001).

При муковисцидозе имеется характерный для всех эпителиальных клеток организма дефект секреции, первично — для хлоридных ионов со вторичным снижением общего объема секреции. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего — поджелудочной железы и печени (Капранов Н.И., Рачинский С.В., 1995).

Наиболее подробно и глубоко в настоящее время изучена панкреатическая недостаточность при муковисцидозе и пути ее коррекции. Большой интерес врачей и исследователей вызывает также поражение печени при муковисцидозе. Считается, что поражение печени является прямым следствием базисного дефекта при муковисцидозе. Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных муковисцидозом, однако только у 5-10% больных развивается билиарный цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, требующий хирургического лечения (Colombo С., 1994; Strandvik В., 1999).

Проблема достаточно глубоко разрабатывалась педиатрами, однако исследований, касающихся взрослых больных муковисцидозом, значительно меньше, а в отечественной литературе они практически отсутствуют. Учитывая, что муковисцидоз, по современным представлениям, не является сугубо педиатрической проблемой, т.к. медиана выживаемости в нашей стране уже достигла 26 лет, более 27% пациентов России — старше 18 лет, российская популяция больных муковисцидозом отличается по фено- и генотипическим особенностям от западноевропейской популяции больных муковисцидозом, поражения печени у них развивается рано, проблема изучения особенностей поражения гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом является назревшей, актуальной и практически значимой.

Цель: изучить клинико-лабораторные особенности патологии гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом, оптимизировать программу диагностики.

В процессе проводимых исследований решались следующие задачи:

1. Определить характер и частоту поражений гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом.

2. Изучить клинические особенности гепатобилиарной патологии у больных муковисцидозом взрослых.

3. Исследовать лабораторные и морфологические признаки поражения гепатобилиарной системы.

4. Исследовать генотипы муковисцидоза у больных анализируемой группы и их влияние на фенотипические проявления гепатобилиарной патологии.

5. Разработать схему диагностики нарушений гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом.

Научная новизна:

Впервые в результате комплексных исследований и диагностического наблюдения за взрослыми больными муковисцидозом получены новые данные, касающиеся частоты и особенностей нарушения гепатобилиарной системы у этих больных. Доказана роль тяжелых мутаций (delF508, W1282X) в ранней манифестации и тяжелом течении поражений печени, в развитии портальной гипертензии. Впервые описано у 8,3% больных муковисцидозом наличие стеатогепатоза и его прямая связь с генетически обусловленной ферментативной панкреатической недостаточностью. Впервые разработан и систематизирован комплексный подход к диагностике поражений печени и желчевыводящих путей у больных муковисцидозом взрослых, а также сформулированы факторы риска развития билиарного цирроза печени.

Практическая значимость:

Разработана и внедрена в практическое здравоохранение система комплексного обследования взрослых больных муовисцидозом, а также групп риска с целью выявления у них гепатобилиарной патологии.

Положения выносимые на защиту:

1. У обследованных подростков и взрослых, больных муковисцидозом выявлена большая частота поражения печени — 61,1%, что значительно превышает литературные сведения. Частота билиарной патологии у обследованных больных составила 58,3%.

2. Исследование корреляции генотип/фенотип показало, что у больных муковисцидозом с тяжелыми мутациями (delF508, W1282X) рано манифестировали поражения печени и наиболее часто развивалась портальная гипертензия.

3. Стеатогепатоз у больных муковисцидозом патогенетически связан с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.

4. Современные методы лабораторной, инструментальной и лучевой диагностики позволяют верифицировать нарушения гепатобилиарной системы на самых ранних этапах.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены на научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» СПбГМА им. И.И.Мечникова, апрель 1996 г.; конференции молодых ученых и студентов СПбГМА им. И.И.Мечникова, май 1998 г.; 3-ей Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики», сентябрь 2001 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Внедрение в практику: предложенный алгоритм оценки состояния гепатобилиарной системы при муковисцидозе включен в программу обследования больных муковисцидозом, применяемую на отделении терапевтической пульмонологии НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Результаты исследования поражения гепатобилиарной системы у взрослых больных муковисцидозом включены в учебные программы, используемые в курсе занятий на кафедре внутренних болезней №1 с курсом клинической фармакологии СПбГМА им. И.И.Мечникова и кафедре госпитальной терапии №2 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, в лекциях для врачей-интернов и клинических ординаторов СПбГМА им. И.И.Мечникова и СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Объем и структура работы: диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение,

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Усенко, Ольга Валентиновна

160 выводы.

1. У обследованных подростков и взрослых, больных муковисицидозом выявлена большая частота поражения печени — 61,1%. Из них билиарный цирроз печени диагностирован у 52,8%, стеатогепатоз (жировая дистрофия) - у 8,3% пациентов.

2. Для билиарного цирроза печени при муковисцидозе характерно бессимптомное или субклиническое течение: специфические жалобы и объективные симптомы часто отсутствуют либо появляются только на стадии осложнений портальной гипертензии.

3. Для выявления поражения печени при муковисцидозе требуется активная диагностическая тактика с применением комплекса лабораторных и инструментальных методов обследования.

4. С возрастом частота цирроза печени при муковисцидозе возрастает. Факторами риска развития и прогрессирования билиарного цирроза являются мужской пол, наличие мутации delF508, мекониальный илеус в анамнезе. Не установлено достоверной корреляционной связи между билиарным циррозом и внешнесекреторной панкреатической недостаточностью, тяжестью бронхолегочного поражения, стадией хронического легочного сердца.

5. Установлена достоверная связь развития стеатогепатоза у больных муковисцидозом с генетически обусловленной ферментативной недостаточностью поджелудочной железы.

6. По данным морфологических исследований поражения печени (билиарный цирроз и жировая дистрофия) при муковисцидозе возникает в раннем детском возрасте. Характерна резко выраженная пролиферация эпителия холангиол с образованием многочисленных ложных протоков. Цирроз носит фокальный характер, что обуславливает его малосимптомное течение. Выраженный фиброз портальных трактов объясняет раннее развитие портальной гипертензии.

7. У больных муковисцидозом выявлена большая, чем в популяции, частота поражения желчевыводящих путей: хронический холецистит диагностирован у 58,3% пациентов, уменьшение размеров желчного пузыря - у 2,8%. Холелитиаз достоверно чаще развивается у лиц женского пола. Больные компаунды по мутации delF508 достоверно чаще страдают хроническим холециститом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявление гепатобилиарной патологии (цирроз печени неясной этиологии, холелитиаз) в молодом возрасте требует исключения MB.

2. Учитывая бессимптомное или субклиническое течение поражений органов гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом, всем пациентам показано комплексное обследование с целью выявления гепатобилиарной патологии, включающее:

- Клинический анализ крови.

- Биохимические исследования (из биохимических маркеров наиболее чувствительным является уровень щелочной фосфатазы).

- Эхогепатография.

- Статическая сцинтиграфия печени с 99тТс.

- Рентгеноскопия пищевода и ФГДС для исключения варикозного расширения эзофагальных и гастральных вен.

3. Выявление билиарного цирроза печени у больного муковисцидозом вносит коррективы в консервативную терапию. Противопоказаны гепатоксичные препараты. Показано назначение урсодеоксихолиевой кислоты в дозе 20 мг/кг/сут. длительными курсами. При наличии стеатогепатоза необходима адекватная заместительная терапия микросферическими ферментами.

4. Взрослым больным муковисцидозом показана обязательная профилактическая вакцинация и последующая ревакцинация против гепатита В (в перспективе - С), т.к. инфицирование вирусами гепатита приводит к прогрессированию билиарного цирроза печени.

163

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук : (14.00.05) Усенко, Ольга Валентиновна, 2005 год

1. Актуальные проблемы муковисцидоза в России на современном этапе: методические рекомендации./ Под ред. Капранова Н.И. — М., 1998. — 36 с.

2. Бадалян JI.O. Наследственные болезни. — Ташкент: Медицина, 1985. 299 с.

3. Баранов B.C., Гембицкая Т.Е. О некоторых итогах XYIII Международной конференции по муковисцидозу. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1993. Т.2. - №3. - С. 111 - 113.

4. Баранов B.C., Горбунова В.Н., Иващенко Т.Э. Пренатальная диагностика, медико-генетическое консультирование и профилактика MB (кистозного фиброза): Метод, рекомендации. — М. 1991. - 32 с.

5. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Горбунова В.Н. Аллельный полиморфизм ДНК локусов MLTD7S8, D7S23, сцепленных с геном муковисцидоза в некоторых популяциях ССР, в семьях высокого риска у больных муковисцидозом. // Генетика.- 1991. Т.27. - С. 113 - 121.

6. Вишнякова Л. А. Микробиологические методы исследования.// Руководство по пульмонологии./ Под ред. Н.В. Путова и Г.Б. Федосеева. -Л.: Медицина, 1978. С. 110 - 114.

7. Вишнякова Л.А., Сологуб Т.С., Желенина Л.А. Инфекционный воспалительный процесс при муковисцидозе у детей (этиология и некоторые вопросы патогенеза).// Пульмонология. 1999. - №1. — С. 59 -62.

8. Гембицкая Т.Е. Клинические особенности диагностики и лечения некоторых наследственно обусловленных заболеваний органов дыхания увзрослых: Дис. . д-ра мед. наук: 14.00.43 / Всесоюз. НИИ пульмонологии. -Ленинград, 1987. 158 л.

9. Ю.Гембицкая Т.Е. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики муковисцидоза.// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1993. — Т.2. — С. 88 — 93.

10. П.Гембицкая Т.Е. Муковисцидоз (диагностика, лечение, организация помощи больным и их семьям). // Врач. — 1993. №2. — С. 38 - 41.

11. Гембицкая Т.Е. Патогенетические особенности хронического воспалительного процесса в легких у больных муковисцидозом.// Сб. тезисов докладов 6-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Новосибирск, 1996. — С. 954.

12. Гембицкая Т.Е., Богданова А.В., Желенина Л.А., Бойцова Е.В., Куприна Е.А. Клиника, диагностика, лечение муковисцидоза (кистозого фиброза) у детей, подростов и взрослых. СПб.: Б.и., 1995. — 34 с.

13. М.Гембицкая Т.Е., Желенина Л.А. Современное состояние проблемы муковисцидоза, перспективы лечения // Новые Санкт-Петерб. врачеб. ведомости. 2000. - №3. - С. 54 - 58. (18 по Л.М.)

14. Гембицкая Т.Е., Куприна Е.А. Наследственно детерминированные заболевания легких. // Подростковая медицина: Руководство для врачей. — М.: Медицина. 1999. - Гл.З - С. 244 - 254.

15. Гембицкая Т.Е., Миткина Е.Н., Фокина А.А., Куприна Е.А., Орлов А.В., Глазков П.Б. Измерение разности назальных потенциалов — новый, информативный тест для диагностики муковисцидоза. // Пульмонология. — 1999. -№ 3.-С.48 — 51.

16. Глазков П.Б. Изучение некоторых особенностей экспрессии гена CFTR и разработка экспериментальных подходов к генотерапии муковисцидоза: Автореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.15./ Санкт-Петерб. Гос. Ун-т. — Санкт Петербург, 2000. - 16 с.

17. Дидковский Н.А. Муковисцидоз. // Внутренние болезни. / Под ред. Смятнева А.С. и Кукеса В.Г. М.: Медицина, 1998. - Гл.10. - С.232 - 263.

18. Доршук К.Ф. Муковисцидоз. // Педиатрия. / Под ред. Бермана Г.Е., Вогана В.К. -М.: Медицина, 1988.-Гл. 10.-С. 232-263.

19. Евграфов О.В., Макаров В.Б. ДНК — диагностика наследственных заболеваний .// Итоги науки и техники. —М: Медицина, 1991. — Т.9. — С. 53 -126.

20. Желенина Л.А. Муковисцидоз у детей (клинико-генетическиеособенности, инфекционный процесс в легких, лечение): Дисд-ра мед.наук: 14.00.43, 14.00.09 / Гос. Науч. Центр пульмонологии МЗ РФ. — Санкт-Петербург, 1998. 313 л.

21. Желенина JI.A. Муковисцидоз: диагностика и принципы лечения больных: Болезни органов дыхания. Клиника и лечение. Избранные лекции./ Под ред. Кокосова А.Н. СПб.: Изд-во «Лань», 1999. - Гл. 18. - С. 183 - 195.

22. Желенина Л.А., Гембицкая Т.Е. Современные подходы к лечению инфекционного процесса при муковисцидозе.// Пульмонология. — 1994. -№3. —С. 83-87.

23. Желенина Л.А., Орлов А.В., Никитина М.И., Гембицкая Т.Е., Ковалева Л.Ф. Гастроэнтерологические аспекты в современном представлении о муковисцидозе.// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 1993. №3, - С. 83 — 87.

24. Иващенко Т.Э. Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии: Автореф. дис. . д-ра биол. наук: 03.00.15 / Центр мед. генетики. — Москва, 2000. 18 с.

25. Капранов Н.И. Муковисцидоз в России: современное состояние проблемы.// Рус. мед. журн. 1996. — Т.4, № 6. - С. 353 — 362.

26. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза на современном этапе в России.// Пульмонология. — 1997. №4. - С.7 - 16.

27. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Монин Д.М. Современные достижения и актуальные вопросы в проблеме муковисцидоза.// Вестн. РАМН. 1992. -№2.-С. 34-39.

28. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. — М.: Изд-во РАМН, 1995. -188 с.

29. Капустина Т. Влияние терапии урсодеоксихолевой кислотой на метаболизм липидов у больных с муковисцидозом.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. — Стокгольм, 2000. — С. 13.

30. Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Неудахин Е.В. Коррекция урсодеоксихолевой кислотой обмена липидов у больных муковисцидозом.// Детская больница. —2001. №1, с. 24 —36.

31. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе.// Русский медицинский журнал. — 1997. — Т.5. №4. - С.892 — 898.

32. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Сухов М.Н. Патология печени при муковисцидозе, методы лечения.// Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. - №4. - С. 51 - 57.

33. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Сухов М.Н. Урсан — новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей.// Сб. статей:

34. Патология печени при муковисцидозе. М.: ПРО. МЕД. Прага а.о., 2000. -С. 77 -87.

35. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Сухов М.Н. Поражение печени при муковисцидозе, терапевтические и хирургические методы лечения.// Сб. тезисов 5-го Российского национального конгресса: Человек и лекарство. М:, 1998. - С.ЗЗЗ.

36. Клемент Р.Ф., Лаврушин А.А., Тер-Пагосян, Котегов Ю.М. Инструкция по применению формул и таблиц должных величин основных спирометрических показателей. — JL: Б.и., 1986. — 79 с.

37. Коломбо К. Лечение урсодеоксихолевой кислотой поражений печени при муковисцидозе.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиумею — Стокгольм, 2000. —С.12- 13.

38. Линдблад А. Естественное течение поражений печени при муковисцидозе.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. — Стокгольм, 2000. -С. 10.

39. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. — М.: «Медицина», 1985. — 234 с.

40. Миткина Е.Н. Особенности биофизического фенотипа у больных муковисцидозом с различным клиническим течением заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.43 / Гос. Научн. Центр пульмонологии МЗ РФ. — Санкт-Петербург, 2001. 21 с.

41. Муковисцидоз (информационный бюллетень)/ Осипова И.А., Каширская Н.Ю., Воронова А.Ю., Капранов Н.И. М.: Медпрактика, 2000. -32 с.

42. Муковисцидоз.// Педиатрия: Руководство для врачей и студентов./ Под ред. Володина Н.Н. М.: ГЭОТАР, 1996, - Гл. 12. - С.435 - 438.

43. Павлов Г.В., Ронь Г.И. Этюды экзокринологии. — Екатеринбург: «СВ — 96», 1997.-176 с.

44. Подымова С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей. — М.: «Медицина». 1998. - 704 с.

45. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе.// Педиатрия (Приложение: Материалы симпозиума «Муковисцидоз, 1996» под общей редакцией Н.И. Капранова). М., 1997. - С. 19 - 29.

46. Путов Н.В., Гембицкая Т.Е. Поражение легких при наследственных заболеваниях.// Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1990. Гл.5. - С.188 - 212.

47. Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В. Хронические заболевания печени. СПб.: «Лань», 2000г. - 190 с.

48. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муковисцидоз у детей. — М.: Медицина, 1974. — 167 с.

49. Рейдерман М.И. Муковисцидоз. — М.: Медицина, 1974. — 154 с.

50. Спрей К. Влияние урсодеоксихолевой кислоты на гистологические изменения у детей с поражением печени, обусловленными муковисцидозом. Результаты проспективного исследования.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиумею — Стокгольм, 2000. — С. 14.

51. Суд М. Пересадка печени у детей с муковисцидозом.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. -Стокгольм, 2000. С. 11.

52. Таточенко В.К., Рачинский С.В., Споров О.А. Клинические варианты активности бронхиального процесса при муковисцидозе.// Острые заболевания органов дыхания у детей. — М., 1981. — С. 169 — 182.

53. Уссе Ш. Функция ТРФК в билиарном тракте.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. Поражение печени и желчевыводящих путей при муковисцидозе. Стокгольм, 2000. - С.9.

54. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. — М.: ЗАО «Издательство Бином», 1998. — 512 с.

55. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз — состояние проблемы.// Тер. архив. 1993. - №3. - С.З - 9.

56. Ширяева И.С. Легочные формы муковисцидоза.// Хронические неспецифические заболевания легких у детей. Л., 1978. — С. 138 — 152.

57. Шуппан Д. Фиброгенез печени.// Краткое сообщение о Фальк-симпозиуме. Поражение печени и желчевыводящих путей при муковисцидозе. — Стокгольм, 2000. — СЛ.

58. Al-Awqati Q., Barash J., Landry D. Chloride channels of intracellular organelles and their potential role in cystic fibrosis.// J. Exp. Biol. — 1992. — Vol. 172. — P. 245-266.

59. Alpini G., Ulrich C., Roberts S., Phillips J.O., Veno Y. Molecular and functional heterogeneity of cholangiocytes from rat liver after bile duct ligation.// Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - G289 - 297.

60. Alton E., Kitson C. Gene therapy for cystic fibrosis.// Expert. Opin. Investig. Drugs-Vol.9-P. 1523-1535.

61. Alvaro D., Gigliozzi A., Fraioli F., Romeo R., Papa E., Delle-Monache M., Capocaccia L. Hormonal regulation of bicarbonate secretion in the biliary epithelium.// Yale J. Biol. Med. 1997 - Vol. 70 - P. 417 -426.

62. Andersen D.H. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease.// Am. J. Dis. Child. 1938. - Vol. 56. - №2. - P. 344 - 399.

63. Anderson M.P., Berger H.A., Rich D.P., Gregory R.J., Smith A.E., Welsh M.J. Nucleoside triphosphates are required to open the CFTR chloride channel. // Cell. 1991. - Vol. 67. - №4. - P. 775 - 784.

64. Anderson M.P., Gregory R.J., Tompson S. Demonstration that CFTR is chloride channel by selectivity. // Science. 1991. - Vol. 243. - P. 202 - 204.

65. Armentano D., Zabner J., Sacks C., Sookdeo C.C., Smith M.P., St.-George J.A., Wadsworth S.C., Smith A.E., Gregory R.J. Effect of the E4 region on the persistence of transgene expression from adenovirus vectors.// J. Virol. — 1997. -Vol.71-P. 2408-2416.

66. Aurora P., Gassas A., Ehtisham S. The effect of prelung transplant clinical status on post-transplant survival of children with CF.// Eur. Respir. J. 2000. — Vol. 16-P.1061 - 1064.

67. Baranov V.S, Ivaschenko Т.Е., Gorbunova V.N., Livshitz L.A., Venozinskis M.T., Gemboskaia S.A., Kalinin V.N., Romanenko O.P., Gembitskaya Т.Е.,

68. Orlov A.V. Frequency of the F508 deletion in cystic fibrosis patients from the European part of the USSR. // Hum. Genet. 1991. - Vol. 87. - P.61 - 64.

69. Barasch J., Kiss В., prince A., Saiman L., Grunert D., al-Awqati Q. Defective acidification of intracellular organelles in cystic fibrosis. // Nature. 1991. — Vol. 352. - № 6330. - P. 70 - 73.

70. Baumann U., Fischer J.J., Gudowius P. Buccal adherence of P. aeruginosa in patients with CF under long-term therapy with azithromycin.// Infection. -2001.-Vol. 29.-P. 7-11.

71. Bear C.E., Li H., Kartner N., Bridges R.J., Jensen T.J., Remjeesingh M., Riordan J.R. Purification and functional reconstitution of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) // Cell. 1992. - Vol. 68. - 321. -P. 809-819.

72. Benedetti A., Strazzabosco M., Corasanti J.G., Haddad P., Graf J., Bayer J.L. СГ -HCO3" exchanger is isolated rat hepatocytes: role in regulation of intracellular pH.// Am. J. Physiol. 1991 - Vol. 261. - G.512 - 522.

73. Berger H.A, Anderson M.P., Gregory R.J. Identification of the CFTR-generated chloride channel. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol.88. - №10. - P. 1422 - 1431.

74. Beuers U., Oswald M. Cholostase: Therapeutische Optionen.// Ther. Umsch. -1998 -Vol. 55-P. 97-103.

75. Bodian M. Fibrocystic disease of the pancreas: a congenital disorder of mucus production . New York: Grune & Stratton, 1953.

76. Boucher R.C. Human airway Ion Transport. Part I // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 150. - P. 271 - 281.

77. Boucher R.C. Human airway Ion Transport. Part II // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1994.-Vol. 150.-P. 581 -593.

78. Boucher R.C. Relative expression of the human epithelial Na+ channel subunits in normal and cystic fibrosis airways.// Am. J. Physiol. 1995. — Vol. 269. — P. 511-518.

79. Boucher R.C. Status of gene Therapy for cystic fibrosis lung disease.// J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - №4. - P. 441 - 445.

80. Burns J.L., Jonas M., Chi E.Y., Clark D.K., Berger A., Griffith A. Invasion of respiratory epithelial cells by Burkhorlderia (Pseudomonas) cepacia. // Infect.Immun. 1996.- Vol.64 - P.4054 - 4059.

81. Cade A., Waiters M.P., McGinley N. Evaluation of faecal pancreatic elastase 1 as a measure of pancreatic exocrine function in children with CF.// Pediatr. Pulmonol. 2000 - Vol.29 - P. 172 - 176.

82. Canuzzi P., Longo A., Palmissano P. Relationship between systemic carnitine deficiency and liver steatosis in cystic fibrosis.// Abstr. book of the 20 л European CF Conference. Brussels. - 1995. — P.152.

83. Castaldo G., Rippa E., Salvatore D., Sibillo R., Raia V., de-Ritis G., Salvatore F. Severe liver impairment in a cystic fibrosis-affected child homozygous for the G542X mutation. // Am. J. Med. Genet. 1997 - Vol. 69. - P. 155 - 158.

84. Cazzola G., Amalfitano G., Tonolli E., Perazzoli C., Piacentini I„ Mastella G. Burkholderia (Pseudomonas) cepacia epidemiology in a cystic fibrosis population: a genome finger-printing study.// Acta Paediatr. 1996. — Vol. 85. — P. 554-557.

85. Chaparro C., Maurer J., Gutierrez C. Infection with B. cepacia in CF; outcome following lung transplantation.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. — Vol. 163. — P.43 -48.

86. Cheng К., Ashby D., Smyth R. Ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related cholestatic liver disease: a systematic review.// J. R. Soc. Med. 1997. — Vol.90.- Suppl.31.-P. 6 -12.

87. Cheng S.H., Gregoiy R.J., Marshall J., Paul S., Soura D.W., White G.A., O' Riordan C.R., Smith A.E. Defective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis.// Cell.1— 1990. — Vol. 63. -P. 827-834.

88. Cheng S.H., Rich D.P., Marshall J. Phosphorylation of the R-domain by cAMP-dependent protein kinase regulates the CFTR chloride channel.! // CelL — 1991 — Vol. 66.-P. 1027 -1036.

89. Chevrel B. La mucoviacidose (Passe-present-avenir)V/ Med. Chir. Dig. — 1984. -Vol.8. P. 595-603.

90. Chu Q., St George J.A., Lukason M. EGTA enhancement of adenovirus-mediated gene transfer to mouse tracheal epithelium in vivo.// Hum. Gene Ther. 2001. - Vol.20. - P. 455 - 467.

91. Clarke L.L., Grubb J.R., Yankaskas J.R. Relationship of a non-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-mediated chloride conductance to organ-level disease in CFTR (-/-) mice.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91.-P. 479-483.

92. Colombo C., Apostolo M.G., Comi S., Giunta A. Pharmacologicalmanagement for liver disease associated with cystic fibrosis.// Abstr. book of the th

93. European CF Conference. Brussels. — 1995. — L.39.

94. Colombo C., Battezzati P.M., Crosignani A.,. Morabito A., Costantini D., Padoan R., Giunta A. Liver disease in cystic fibrosis: A prospective study onincidence, risk factors, and outcome.// Hepatology. 2002. - Vol.36. — P.1374 — 1382.

95. Cooper H., Oppenheimer E. Cystic fibrosis manifested as focal biliary cirrhosis in a newborn infant with congenital heart disease. // Johns Hopkins Med. J. 1974. - Vol. 135. - P. 268 - 273.

96. Craig M., Haddad H., Shwachman H. The patological changes in the liver in cystic fibrosis of the pancreas.// Am. J. Dis. Child. — 1957. — Vol. 93. — P. 357 — 369.

97. Crawford I., Maloney P.C., Zeitlin P. et al. Immunocytochemical localization of the cystic fibrosis gene product CFTR.// Proc. Nat. Acad. Sci. — 1991. — Vol. 88.-P. 9262-9266.

98. Crozier M.D. Cystic fibrosis — a not-so-fatal disease.// Pediatr. Clins. N. Am. 1974. - Vol. 21. - P. 935 - 947.

99. Cystic fibrosis / Ed. by Taussig L.M. New York, 1984. - 498 p.

100. Daniels S.E., Bhattacharrya S., Jaes A., Leaves N.I., Young A., Hill M.R., Faux J.A., Ryan G.F., le Seouef P.H., Lathrop G.M. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma. // Nature. — 1996. — Vol. 386. — P. 247 -250.

101. Davis P.B., Drumm M., Konsran M. Cystic Fibrosis.// Am. J. Respir. Crit. Care Mod. 1996. - Vol.154. - P.1229 - 1256.

102. Di Sant' Agnese P.A., Blanc W.A. A distinctive type of biliary cirrhosis of the liver associated with cystic fibrosis of the pancreas.// Pediatrics. — 1956. — Vol. 18.-P. 387-409.

103. Diamanti S., Capocaccia P., Matrunola M., Roggini M., Antonelli M. Liver sonography in cystic fibrosis: a clinlcal-ultrasonographic comparative study.// Abstr. book of the 20th European CF Conference/ Brussels. - 1995. - P. 137.

104. DiMagno E., Go V., Summerskill W. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency.// N. Engl. J. Med. 1973. - Vol. 288. - P.813 - 815.

105. Diwakar V., Pearson L., Beath S. Liver disease in children with cystic fibrosis.// Paediatr. Respir. Rev. 2001. - Vol.2 - P. 340 - 349.

106. Domenick H.C., Arends P., van Bassewitz H.C. Ultrastructure of liver biopsies in cystic fibrosis (abstract).// Cystic Fibrosis Quarterly Annotated References. 1974. - P. 13.

107. Doring G., Conway S.P., Heijerman H. Antibiotic therapy against P. aeruginosa in CF: a European consensus.// Eur. Respir. J. — 2000. Vol. 16 — P. 749-767.

108. Duthie A., Doherty D.G., Williams C., Scott-Jupp R. Genotype analysis for F508, G551 and R553X mutations in children and young adults with cysticfibrosis with and without chronic liver disease.// Hepatology. 1992. - Vol. 15. -P. 660-664.

109. Eggermont E. The role of the small intestine in cystic fibrosis patients.// Acta. Paediatr. Scand. 1987. - Vol.137. Suppl. - P. 18 - 21.

110. Elborn J.S., Prescott R.J., Stack B.H. Elective versus symptomatic antibiotic treatment in CF patients with chronic Pseudonionas infection of the lungs.// Thorax. 2000. - Vol.55 - P. 355 - 358.

111. El-Dahr J.M., Fink R., Selen R, Arruda L.K., Platts Mills ТА., Heymann P.W. Development of immune responses to aspergillus at an early age in children with cystic fibrosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol.15. -P. 1513-1518.

112. Engelhart J.F., Jankaskas J.R., Ernest S.A. Submucosal glands are predominant site of CFTR expression in the human bronchus.// Nature Genet. — 1992. Vol. 2 . - P. 240 - 248.th

113. Estivill X. Spectrum of mutations in cystic fibrosis gene. // 18 Europ. CF Confer.: Book of abstr., 1993.-P.S1.

114. Ernst N., Ulrichsfcotter S., Schmalix Waet. Interaction of liposomaf and polycationic transfection complexes with pulmonary surfactant.// J. Gene Med. -1999-Vol.1-P. 331-340.

115. Fanconi G., Uehilinger E., Knauer C. The celiac syndrome with congenital cystic pancreatic fibromatosis and bronhiectasis. // Wien. Klin. Wechr. — 1936. — Vol. 86.-P. 753-756.

116. Farber R. Experimental production of achilis pancreatica.// Am. J. Dis. Child. 1942. - Vol. 64. - P. 953 - 954.

117. Farber R. The relation pancreatic achylia to meconium ileus. // J. Paediatr. — 1944. Vol. 24.-P. 387-392.

118. Farber S. Pancreatic function and disease in early life. V. Pathological changes associated with pancreatic insufficiency in early life. // Arch. Pathol. — 1944. Vol. 37. - P. 238 -250.

119. Farouk М., Vigna S.R., McVey D.C., Meyers W.C. Localisation and characterisation of secretin binding sites expressed by rat bile duct epithellium.// Gastroenterology. 1992. - Vol. 102. - Vol. 963 - 968.

120. Fishbein M.H., Gardner K.G., Potter C.J., Smith M.A. Introduction of fast MR imaging in the assesment of hepatic stestosis.// Magn. Reson. Imaging. — 1997.-Vol. 15.-P. 287-293.

121. Fitz S.G., Basavappa S., McGill J.M., Melhus O., Cohn J.A. Regulation of membrane chloride currents in ratt bile duct epithelial cells.// J. Clin. Invest. — 1993. Vol.91. - P. 319 - 328.

122. Forbes S.J., Hodgson H.J. Review article: gene therapy in gastroenterology and hepatology.// Aliment. Pharmacol. Ther. 1997 - Vol. 11. - P. 823 - 836.

123. Foster J.A., Ramsden W.H., Conway S.P., Taylor J.M., Etherington C. The role of IDA scintigraphy in the follow-up of liver disease in patients with cystic fibrosis.// Nucl. Med. Commun. 2002 - Vol.23. - P. 673 - 681.

124. Franklin D.L. Staphylococcus aureus infection.// N. Engl. J. Med. — 1998. -Vol. 139.-P. 520-532.

125. Gandino M., Zona S., Diana M.C., Minicucci L., Romano C. Risk factors oftit

126. CF associated liver disease.// Abstr. book of the 20 European CF Conference. Brussels. - 1995.-P. 143.

127. Gaskin K.J., Watters D.L.M., Hawman-Giles R. Liver disease and common-bile-duct stenosis in cystic fibrosis.// New Engl. J. Med. — 1988. — Vol. 318. — P.340 —346.

128. Gatzen M., Pausch J. Treatment of cholestatic liver diseases.// Med. Klin. -2002.-Vol.97-P. 152-P. 159.

129. Gembitsakaia Т.Е., Kuprina E.A., Vishnjakova L.A. Adolescents, young adults and adults in Leningrad CF Centre, USSR // Eur. Respir. J. 1990. -SuppL10.-P.4265.

130. Greenholz S.K., Marr C., Cannon R. Biliary obstruction in infants with cystic fibrosis.// J. Pediatr. Surg. 1997. - Vol. 32. - P. 175 - 180.

131. Goodchild M., Murphy G., Howell A., Nutter S., Anderson C. Aspects of bile acid metabolism in cystic fibrosis.// Arch. Dis. Child. 1975. - Vol 50. - P. 769-777.

132. Hamosh A., Rosenstein В J., Cutting G.R. CFTR nonsense mutations G542X and W1282X associated with severe reduction of CFTR mRNA in nasal epithelial cells.// Hum. Mol. Genet. 1192. - Vol. 1. - P. 542 - 544.

133. Hayllar K.M., Williams S.G., Wice A.E.: A prognostic model for the prediction of survival in cystic fibrosis. Thorax. - 1997. — Vol.52. — P.313 — 317.

134. He Z., Raman S., Guo Y., Reenstra W.W. Cystic fibrosis transmembrane conductance conductance regulator activation by cAMP-independent mechanisms.// Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - C. 958 - 966.

135. Hodson M., Geddes D.// Cystic fibrosis. — London: Chapman and Hall Medical, 1995.-439 p.

136. Hodson M.E., Turner-Warwick M. Autoantibodies in cystic fibrosis.// Clin. Allergy. — 1981. Vol. 11. - P. 565 - 570.

137. Hofmann A.F. The cholehepatic circulation of unconjugated bile acid: an update.// In: Bile acid and the hepatobiliary system./ Ed. by Paumgarther G., Steihl A., Gerek W. Boston: Kluwer, 1993. - P. 101 - 115.

138. Hoiby N. Inflammation and infection in cystic fibrosis hen or egg?// Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 17 - P. 4 - 5.

139. Hoiby N. Pseudomonas in cystic fibrosis: past, present, future: The fourth Joseph Levy memorial lecture. London: Cystic Fibrosis Trust, 1991. - 25 p.

140. Hulcrantz R., Mengarelli S., Strandvic B. Morfological findings in the liver of children with cystic fibrosis: a light and electron microscopical study.// Hepatology. 1986. - Vol.6 - №5. - P. 881 - 889.

141. Hull J., South. M., Phelan P., Gnmwood K. Surfactant composition in infants and young children with cystic fibrosis.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.- Vol. 156.-P. 161-165.

142. Imrie J., Fagan D., Sturgess J. Quantitative evaluation of the development of the exocrine pancreas in cystic fibrosis and control infants.// Am. J. Pathol. — 1979. Vol. 95. - P. 697 - 708.

143. Isenberg J.N. Clinical observation on the biliary system in cystic fibrosis. // Am. J. Dis. Child. 1976. - Vol. 65. - P. 134 - 139.

144. Iwasa S., Fujiwara M., Nagata M., Watanabe T. Three autopsied cases of cystic fibrosis in Japan.// Pathol. Int. 2001. - Vol. 51. - P.467 - 472.

145. J.A. Olson, Gunning D. The storage form of vitamin A in rat liver cells.// J.Nutr. 1993. - Vol. 113. - P. 2184 -2191.

146. Jensen T.J., Loo M.A., Pind S., Williams D.B., Goldberg A.L., Riordan J.R. Multiple proteolytic systems including the proteasome contribute to CFTR processing.// Cell. 1995. - Vol. 83. - P. 129 - 135.

147. Kang-Park S., Dray-Charier N., Muner A., Brahimi-Horn C., Veissiere D., Picard J. Role for PKC alpha and PKC epsilon in down-regulation of CFTRmRNA in a human epithelial liver cell line.// J. Hepatol. — 1998. Vol.28. - P. 250 -262.

148. Kato A., Gores G.J., La Russo N. Secretin stimulates exocytosis in isolated bile duct epithelial cells by a cyclic AMP-mediated mechanism.// J. Biol. Chem. 1992.-Vol.267.-P. 15523- 15529.

149. Kelly D.A. Current results and evolving indications for liver transplantation in children.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 27 - P. 214 - 221.

150. Kerem B.-S., Rommens J.M., Bouchnand A. Identification of cystic fibrosis gene: genetic analysis.// Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1073 - 1080.

151. King L.J., Scurr E.D., Murugan N. Hepatobiliary and pancreatic manifestations in CF: MR imaging appearances.// Radiographics. — 2000. — Vol. 20 — P.767 — 777.

152. Klima L.D., Kowdley K.V., Lewis S.L., Wood D.E., Aitken M.L. Successful lung transplantation in spite of cystic fibrosis-associated liver disease: a case series.// J. Heart Lung. Transplant. 1997 — Vol. 16 — P.

153. Ко Y.H., Delannoy M., Pedersen P.L. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: the first nucleotide binding fold targets the membrane with retention of its ATP binding function.// Biochemistry. — 1997. — Vol. 36. -P. 5053-5064.

154. Kobinger G P., Weiner D. J., Yu Q.C., Wilson J.M. Filovirus-pseudotyped lenliviral vector can efficiently and stably transduce airway epithelia in vivo.// Nat. Biotehnol. 2001. - Vol. 39. - P. 225 - 230.

155. Koch C., Cuppeus H., Rainisio M. European Epidemiology Registry of CF (ERCF): comparison of major disease manifestations between patients with different classes of mutations.// Pediatr. Pulmonol. — 2001. Vol.31. — P. 1 -12.

156. Kopito L., Shwachmann H. The pancreas in cystic fibrosis, chemical composition and comparative morphology.// Pediatr. Res. — 1976. Vol. 10. -P. 741 -749.

157. Kosorok M.R., Jalaluddin M., Farrell P., Shen G., Colber C.E., Laxova A., Rock M. Comprehensive analysis of risk factors for acquisition of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis.// Pediatr. Pulmonol. 1998. -Vol.26.-P.81-88.

158. Kuprina H., Sologub Т., Mitkina E., Guembitskaia T. Analysis of microflora in upper and lower airways in adult CF patients in simultaneous investigation.// Ned. J. Med. 1999. - Suppl. - Vol. 54. - S. 48.

159. Kuprina H., Voronina 0., Giiembitskaia Т., Bogacheva E. Pecularity phenotypical manifestation of the 3849+10kbC-»T mutation in cystic fibrosis (CF) patients of Russian populationon // Pediatr. Pulmonol. 1995. - Suppl.12. -P.207.

160. Kuver R., Savard C., Nguyen T.D., Osborne W.R., Lee S.P. Isolation and long-term culture of gallbladder epithelial cells from wild-type and CF mice.// In. Vitro. Cell. Dev. Biol. Anim. 1997. - Vol. 33 -P. 104 - 109.

161. Laenaerts C., Soto B. Hyaluronic acid: a candidate marker for portal hypertension in CF.// Abstr. book of the 18th European Cystic Fibrosis Conference. Madrid, 1993. - P. 87.

162. Lane S. Developments in cystic fibrosis. // J. Resp.Care Practit. — 1998. № 4/5-P. 63-65.

163. Lenzen R., Alpini G., Tavoloni N. Secretin stimulates bile ductular secretory activity through the cAMP system.// Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - G. 527-523.

164. Lindblad A., Diczfalusy U., Hultcrantz R., Thorell A., Strandvik B. Vitamin A concentration in the liver decreases with age in patients with cystic fibrosis.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. - Vol. 24 - P. 264 - 270.

165. Lindblad A., Glaumann H., Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary bile acid excretion and liver morphology in cystic fibrosis-associated liver disease.// Hepatology. 1998. — Vol. 27-P. 166-174.

166. Liver, biliary tract and exocrine pancreas.// Ed. by Wight D.G.D./ Systemic pathology. Third edition. — Churchill Livigstone. — Edinburgh, London, Madrid, Melbourne, New York, Tokyo, 1994. 736 p.

167. Lugo-Olivery C.H., Soyer P.A., Fischman E.K. Cystic fibrosis: spectrum of thoracic and abdominal CT findings in the adult patients.// Clin. Imaging. — 1998. Vol. 22. - P. 346 -354.

168. Ma J., Davis P.B. What we know and what we do not know about cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.// Clin. Chest. Med. — 1998. — Vol. 19.-P. 459-471.

169. Mack D.R. Liver transplantion and cystic fibrosis.// Abstr. book of the 20 л European CF Conference/ Brussels. — 1995. - L.38.

170. Magruder M.J., Munden M.M. Intrahepatic microlithiasis: another gastrointestinal complication of cystic fibrosis.// J. Ultrasound. Med. — 1997. — Vol. 16.-P. 763-765.

171. McAuley D.F., Elborn J.S Cystic fibrosis: basic science.// Paed. Respir. Rev.- 2000.-Vol.1-P.93-100.

172. McGill J.M., Basavappa S., Fitz S.G. Characterization of highconductance anion channels in rat bile duct epithelial cells.// Am. J. Physiol. 1992. — Vol. 262. -G. 703 -710.

173. McGrath D.S., Short C., Bredin C.P., Kirwan W.O., Rooney E., Meeke R. Laparoscopic cholecystectomy in adult cystic fibrosis.// Ir. J. Med. Sci. — 1997. -V0LI66-P. 70-71.

174. McMenamin J.D., Zaccone T.M., Coenye T. Misidentification of B. cepacia in US CF treatment centers: an analysis of 1051 recent sputum isolates.// Chest.- 2000. Vol. 117 - P. 1661 -1665.

175. Meili-Vergani G., Psacharopoulos H.T., Nicolson A.M. Immune responses to liver membrane antigens in patients with cystic fibrosis and liver disease.// Arch. Dis. Child. 1980. - Vol. 55. - P. 696 - 701.

176. Miall L.S., McGinley N.T., Brownlee K.G. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection on CF.// Arch.Dis. Child. 2001. -Vol. 84.-P. 160-162.

177. Mickle J.E., Cutting G.R. Genotype-phenotypec relationships in cystic fibrosis.// Med. Clin. North. Am. 2000. - Vol. 84. - P. 597 - 607.

178. Milkiewicz P., Skiba G., Kelly D., Weller P., Bonser PL, Gur U., Mirza D., Buckels J., Stableforth D., Elias E. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation.// J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. -Vol.17-P. 208-213.

179. Nousia-Awanitakis S., Fotoulaki M. Early detection and therapy of biliary cirrhosis in cystic fibrosis.// Abstr. book of the 18th European Cystic Fibrosis Conference. Madrid, 1993. - P. 86.

180. Odegaard I., Stray-Pedersen В., Hallberg K., Haanaes O.C., Storrosten O.T., Johannesson M. Maternal and fetal morbidity in pregnancies of Norwegian and Swedish women with cystic fibrosis.// Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2002. -Vol.81.-P. 689-692.

181. Olson J. A., Gunning D. The storage form of vitamin A in rat liver cells.// J. Nurt. Vol.113. - P.2184 - 2119.

182. Oppenheimer E., Esterly J. Cystic fibrosis of pancreas, morphologic findings in infants with and without pancreatic lesions.// Arch. Pathol. — 1973. — Vol. 96. — P.149— 154.

183. Oppenheimer E.H., Esterly J.R. Pathology of cystic fibrosis: Review of the literature and comparison with 146 autopsied cases.// Perspect. Pediatr. Pathol. — 1975. Vol. 2. - P. 241 - 278.

184. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited.// Hepatol. 2002. - Vol. 36.-P. 525-531.

185. Park R.W., Grand RJ. Gastroinstinal manifestations in cystic fibrosis: a review.// Gastroenterol. -1981.- Vol. 81. P. 1143 - 1161.

186. Pier В., Grout M:, Zaidi T.S., Olsen J.C., Jonson L.G., Yankaskas J.R., Goldberg J.B. Role of mutant CFTR in hypersusceptibility of cystic fibrosis patients to lung infection.// Science. -.1996. Vol.271. - P. 64 - 67.

187. Potter C.J., Fishbein M., Hammond S., McCoy K., Qualman S. Can the histologic changes of cystic fibrosis-associated hepatobiliary disiase be predicted by clinical criteria?// J. Pediar. Gastrointestinal. Nutr. 1997. - Vol. 25.-P. 32-36.

188. Psacharopoulos H.T., Howard E.R., Portman В., Mowart A.P., Williams R. Hepatic complication in cystic fibrosis. // The Lancet. — 1981. — №2 — P.78 — 80.

189. Quittner A.L. Measurements of quality of life in cystic fibrosis.// Curr. Opin. Pulm. Med. 1998.- Vol. 4. - P. 326-331.

190. Ratjen F., Comes G., Paul K. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patienis with CF.// Pediatr. Pulmonol. 2001.-Vol.31.-P. 13-16.

191. Roberts E.A. Steatohepatitis in children.// Best. Pract. Res. Clin.

192. Gastroenterol. 2002. - Vol. 16. - P. 749 - 765.

193. Roca I., Ciofetta G. Hepatobiliary scintigraphy in current pediatric practice.// Q. J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 42 - P. 113 - 118.

194. Rogiers V., Dab J., Crocaert R. Long chain non-esterified fatty acid pattern in plasma of cystic fibrosis patients and their paterns.// Pediatr. Res. — 1980. — Vol. 14. — P.1088 — 1091.

195. Rosenberg N., Patterson R., Mintzer R. Clinical and immunological criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol.86. - P.405 - 414.

196. Rosensweig J.N. Omori M., Page K., Potter C.J. Transforming grouth factor-betal in plasma and liver of children with liver disiase.// Pediatr. Res. 1998. — Vol.44.-P.402-409.

197. Roy C., Weber A., Morin C. Abnormal biliary composition in cystic fibrosis: effect of pancreatic enzymes.// N. Engl. J. Med. 1977. - Vol. 297. - P. 1301 -1305.

198. Saiman L., Corey M. Further insights into early acquisition of Pseudomonas aeruginosa.// Pediatr. Pulmonol. 1998. - Vol.26. - P.79 - 80.

199. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes.// Am. J. Med. Genet. 2002. - Vol. Ill-P. 88-95.

200. Sato S., Ward C.L., Krouse M.E., Wine J.J., Kopito R.R. Glycerol reveres the misfolding phenotype of the most common cystic fibrosis mutation. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - №2. - P. 635 - 638.

201. Scher H., Bishop W.P., McCray P.B. Ursodeoxycholic acid improves cholestasis in infants with cystic fibrosis.// Ann-Pharmacother. 1997. — Vol. 31.-P. 1003-1005.

202. Schiwiebert E.M., Kirer N., Graeneret D.C., Stanton B.A. GTP-binding proteins inhibit cAMP activation of chloride channels in cystic fibrosis airway epithelial cells.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89: - P. 10523 -10527.

203. Schuster В., Shwachman H., Toyama W. The management of portal hypertension in cystic fibrosis.// J. Pediatr. Surg. — 1977. — Vol. 12. — P. 201 — 206.

204. Scott-Jupp R., Lama M., Tenner M.S. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis.// Arch. Dis. Child. 1991. - Vol. 66. - P 698 - 670.

205. Shun A., Delaney D.P., Martin H.C., Henry G.M., Stephen M. Portosystemic shunting for pediatric hypertension.// J. Pediatr. Surg. — 1997. — Vol. 32. — P. 489-493.

206. Smith A.E., Wilkinson D.J., Mansoura M.K. Functional roles of the nucleotide-biding folds regulator.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 1993. — Vol. 90.-P. 9963 - 9967.

207. Smith L.S, Strong T.V., Wilkinson D.J. Missens mutation (G480C) in the CFTR gene associated with protein mislocalization normal channel activity.// Hum. Mol. Genet. 1995. - Vol.4 - P. 264 - 275.

208. Smith L.S., Middlenton P.G., Chadwick S., Jaffe A., Bush K.A., Rolleston S. The in vivo effects of milrinone on the airways of cystic fibrosis mice and human subjects.// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol. 20. - P. 129 -134.

209. Southern K.W. DelF508 in cystic fibrosis willing beet not able.// Arch. Dis. Childhood. 1997. - Vol. 76. - P. 278 - 282.

210. Stephan U., Weismann H.G. Langzeitterapie der cystiscen fibrose // Sozialpadiatrie.— 1981. Bd. 11. - P. 516 - 522.

211. Stern R.G., Boat T.F., Wood R.E. Treatment and prognosis of nasal polips in cystic fibrosis. // Am. J. Dis. Child. 1982. - Vol. 136. - P. 1067 - 1070.

212. Strandvik В., Hjelte L., Gabrielsson N., Glaumann H. Sclrerosing cholangitis in cystic fibrosis.// Scand. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 23.- Suppl.143. — P.121 124.

213. Strandvik В., Samuelsson К. Fasting serum bile acid levels in relation to liver histopathology in cystic fibrosis.// Scand. J. Gastroenterol. 1985. — Vol. 20.-P. 595-608.

214. Talamo R., Hendren W.H. Prolonged obstructive jaundice, report of case in a neonate with meconium ileus and jejunal atresia. // Am. J. Dis. Child. — 1968. — Vol. 115.-P. 74-79.

215. Taylor W., Qaqundah B. Neonatal jaundice associated with cystic fibrosis. // Am. J. Dis. Child. 1972.- Vol. 123.-P. 161 - 162.

216. Teisseyre M., Szymczak M., Swiatek-Rawa E., Pawlowska J., Socha P., Kaminski A., Jankowska I., Kaminska A. Scintiscanning in diagnostics of hepatopulmonary syndrome in children.// Med. Sci. Monit. 2001. — Vol.7. -Suppl 1.-P. 255-261.

217. The Cystic Fibrosis Genotipe — Fenotype Consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis.// N. Engl. J. Med. — 1993. Vol. 329. - P. 1308 - 1313.

218. The liver biology and patobiology. Third ediotion.// Ed. by Arias I.M. Ney York, Raven Press. - 1994. - 1628 p.

219. Tokodi I., Molnar A., Reiber I., Simon G. Non-alcoholic steatohepatitis: a childhood case.// Orv. Hetil. 2002. - Vol. 143. - P. 1899 - 1903.

220. Tombazzi C.R., Riely C.A. Liver disease in cystic fibrosis.// Rev. Med. Chil. 2001 - Vol. 129 — P. 1071 - 1078.

221. Treziese A.E.O., Buchwald M. In vivo cell-specific expression of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.// Nature. — 1991. Vol. 353. — P. 434-437.

222. Treziese A.E.O., Chambers J.A., Wardle C.J., Gould S., Harri S.A. Expression of the cystic fibrosis gene in human fetal tissues.// Hum. Mol. Genet. -1993.-Vol. 2.-P. 213-218.

223. Tsui L.C. Mutations and sequence variations detected in the CFTR gene.// Hum. Mutation. 1992. - Vol. 1. - P 197 - 203.

224. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutations.// Trends Genet. 2000. -Vol. 8.-P. 392-398.

225. Ursodeoxycholic acid: a second look. Primary biliary cirrhosis: dashed hopes.// Prescrire Int. 2002. - Vol. 11 - P. 67 - 69.

226. Valman H., France N., Wallis P. Prolonged neonatal jaundice in cystic fibrosis.// Arch. Dis. Child. 1971. - Vol. 46. - P. 805 - 809.

227. Van Heeckeren A.M., Tscheihuna J., Walenga R.W. Effect of Pseudomonas infection on weight loss, lung mechanics, and cytokines in mice.// Am. J. Respir. Crit .Care Med. 2000. - Vol.161. - P. 271 - 279.

228. Van-de- Meeberg P.C., Houwen R.H. Low-dose versus ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1-year follow-up.// Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32. - P. 369 -373.

229. Verlinque С., Merrier B.A., Aedelezet M. Screening for CFTR gene mutations in Russian populations.// Am. J. Med. Gen. 1992. - Vol. 51. - P. 1361.

230. Virella- Lowell I., Poirier A., Chesnut K.A. Inhibition of recombinant adeno-associated virus (AAV) transdtuction by bronchial secretions form CF patients.// Gene Ther. Vol.7. - P. 1783 - 1789.

231. Vocke A.K., Kardorff R., Ehrich J.H. Sonographic measurements of the portal vein and its intrahepatic branches in children.// Eur. J. Ultrasound. — 1998.-Vol. 7.-P. 121-127.

232. Vore M., Liu Y., Huang L. Cholestatic properties and hepatic transport of steroid glucuronides.// Drug. Metab. Rev. 1997. - Vol. 29. - P. 183 - 203.

233. Wang S.S., FitzSininions S.C., O'Leary L.A. Early diagnosis of CF in the newborn period and risk of P. aeruginosa acquisition in the first 10 years of life: a registry based longitudinal study.// Pediatrics. 2001. - Vol.107. - P. 274 -279.

234. Webster R., Williams H. Hepatic cirrhosis associated with fibrocystic disease of the pancreas.// Am. J. Dis. Child. 1953. - Vol. 28. - P. 343 - 350.

235. Welsh M.J., Ramsey B.W. Research on cystic fibrosis.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 148 - 154.

236. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis.// Cell. 1993. - Vol. 73. - p.1251 - 1254.

237. Widdicombe J.H., Fisher H., Lee C.Y-C., Uyecubo S.N., Miller S.S. Elemental composition of airway surface liquid.// Pediatr. Pulmonol. — 1997 -Suppl. 10.-P. 74-75.

238. Widdicombe J.H., Welsh M.J. Finkbeiner W.E. Cystic fibrosis decreases the apical membrane chloride permeability of monolayers cultured from cells of tracheal epithelium. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82. - P.6167 -6171.

239. Williams S.M., Goodman R., Thomson A., McHugh K., Lindsell D.R. Ultrasound evaluation of liver disease in cystic fibrosis as part of an annual assessment clinic: a 9-year review.// Clin. Radiol. — 2002. -Vol. 57. — P. 365 — 370.

240. Wilson J.M. Vectors—shuttle vehicles for gene therapy.// Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 107. - Suppl. 1. - P. 31 - 32.

241. Zielenski J. Genotype and phenotype in CF.// Respiration. 2000. - Vol. 67. -P. 117-133.

242. Zulueta Garicano C., Navas Heredia C., Marcos Andres H., Gonzalez Armengod C., Centeno Malfaz F. Neonatal cholestasis associated with liver failure as a clinical manifestation of cystic fibrosis.// An. Esp. Pediatr. 2001 — Vol. 55.-P. 285-287.