Популяционный подход к картированию генов комплексных болезней: На примере заболеваний шизофренического спектра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Булаев, Олег Александрович

• Булаев, Олег Александрович
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Булаев, Олег Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ КАРТИРОВАНИЯ

КОМПЛЕКСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ п

1.1. Основные проблемы генетического картирования комплексных заболеваний

1.2. Современное состояние картирования генов заболеваний шизофренического спектра

1.2.1. Нейробиологические исследования

1.2.2. Ассоциативные исследования

1.2.3. Поиски генетических сцеплений шизофрении

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Краткая историческая и этногенетическая характеристика Дагестана

2.2. Методы исследования

2.2.1. Генетико-демографические методы изучения обследованных изолированных популяций

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования в изолятах

2.2.3. Методы клинических исследований

2.2.4. Генетико-статистические методы анализа экспериментального материала 45 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ОТБОР ПОПУЛЯЦИЙ ДЛЯ КАРТИРОВАНИЯ ГЕНОВ ИЗУЧАЕМЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

3.1. Отбор генетических изолятов с агрегацией больных шизофреническим спектром заболеваний

3.2. Генетико-демографическая характеристика изолятов с агрегацией заболеваний шизофренического спектра

3.3. Генетическая и демографическая структура родословных

3.4. Влияние инбридинга на накопление и проявление изучаемых клинических фенотипов

Глава 4. АНАЛИЗ СЦЕПЛЕНИЯ ГЕНОМНЫХ МАРКЕРОВ С

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ШИЗОФРЕНИЧЕСКОГО СПЕКТРА

4.1. Анализ гаплотипов в отягощенных родословных

4.2. Непараметрический и параметрический анализы сцепления геномных маркеров с изучаемым клиническим фенотипом

4.2.1. Непараметрический анализ генетического сцепления

4.2.2. Параметрический анализ генетического сцепления

4.3. Кросс - популяционный анализ генетических сцеплений 121 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 125 ВЫВОДЫ 126 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 128 ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Популяционный подход к картированию генов комплексных болезней: На примере заболеваний шизофренического спектра»

Картирование генов комплексных заболеваний является одним из главных приоритетов современной генетики, так как эти заболевания составляют более 90% общей патологии человека и служат основной причиной преждевременной смертности и инвалидности. В связи с этим, очевидно, что идентификация генов подверженности к таким заболеваниям имеет не только теоретическое, но и практическое значение, так как позволяет определить причины и патогенез этих заболеваний и, соответственно, способствует развитию методов их эффективной диагностики и лечения. Семейные и близнецовые исследования свидетельствуют, что практически все комплексные заболевания в существенной степени генетически детерминированы, , хотя в значительной степени зависят и от факторов среды. Однако установление генов подверженности к этим заболеваниям во многом еще остается сложной задачей из-за их генетической и клинической * гетерогенности, неполной пенетрантности и наличия фенокопий. Вместе с тем, геномные локусы, сцепленные с этими заболеваниями в одних I родословных, редко воспроизводятся в других, по крайней мере - с доказательным уровнем генетического сцепления с LC)D>3,0 [Lander, Kruglyak, 1995]. Проблемы с воспроизводимостью результатов генетических сцеплений, обусловлены, как правило, различиями: а) в критериях клинических диагнозов больных, существующих между разными странами; б) в методах генотипирования; в) в генетической структуре разных популяций, в которых собирали экспериментальные данные.

Различия в генетической структуре популяций, в которых проводится сбор данных, наряду с клинической и генетической гетерогенностью комплексных заболеваний, могут продуцировать существенные различия в паттерне генетических сцеплений. В частности, такие различия могут обусловить наличие сцеплений там, где их нет (фалып-позитивные сцепления) и, наоборот, обусловить отсутствие там, где они существуют (фалып-негативные сцепления). Эти проблемы требуют совершенствования методов картирования генов комплексных заболеваний, в том числе - строгого отбора популяций, в рамках которых проводится исследование [Wright et al., 1999; Bulayeva et al., 2000; Jorde et al., 2000; Peltonen, 2000]. Однако демографические и связанные с ними генетические различия между популяциями, в которых проводился сбор экспериментальных данных и от которых зависят особенности генетической архитектоники комплексных фенотипов, „как правило, исследователями не изучаются и не учитываются.

Картирование генов комплексных заболеваний проводится обычно с помощью анализа сцепления (linkage analysis) и ассоциаций, с использованием неравновесия по сцеплению (Linkage Disequilibrium, LD). В настоящее время картированы гены около 50 комплексных болезней человека [Фогель, Мотульский, 1990; Kruglyak, 1997; Jorde, 1995; Terwilliger; Ott, 1994; Пузырев, Степанов, 1997]. Для большинства этих заболеваний характерны крупные структурные аномалии генома, что существенно облегчает заключительную стадию поиска гена -физическое картирование генов. Такие крупные хромосомные перестройки оказались характерными для хронического лимфогранулематоза, миодистрофии Дюшенна, бластомы, семейного полипоза толстой кишки, синдрома Ди Джорджа и ряда других комплексных болезней. Наряду с этим, для синдрома фражильной Ххромосомы, спиноцеребральной атаксии, болезни Макадо-Джозефа и ряда других комплексных болезней оказалась характерна экспансия тринуклеотидных повторов [Terwilliger, Ott, 1994; Пузырев, Степанов, 1997; Иллариошкин и др., 1997; Illarioshkin et al., 1996].

В последние годы большое внимание уделяется поискам генетически изолированных популяций, которые открывают новые горизонты для картирования генов таких сложных заболеваний в силу своей исторически сложившейся генетической гомогенности. Высокая степень генетической изоляции таких популяций обуславливает генетическую гомогенность населения в них и соответственно рост доли больных, унаследовавших общий гаплотип предка с мутантным геном болезни. Это значительно облегчает выявление генов заболеваний в современном поколении [ Jorde, 1995; Terwilliger, Ott, 1994; Kruglyak, 1999; Bulayeva et al., 2000; 2005a; Булаева и др., 2002].

Согласно классификации Ниля [Neel, 1992] генетические изоляты подразделяются на первичные (относительно древняя демографическая история; обитание в одной и той же исторической среде; стабильный тотальный объем; эндогамия и инбридинг) и вторичные (относительно молодая демографическая история; образованы, как правило, мигрантами или религиозными сектами). В первичных изолятах, по сравнению с вторичными и, особенно, с аутбредными популяциями, в подверженности комплексному заболеванию участвует ограниченный по размеру геном небольшого числа родоначальников, который в сочетании с дрейфом генов и инбридингом, вероятнее всего, способствует накоплению относительно малого числа патогенных локусов и/или аллелей в конкретных изолятах. Такие различия в демографической истории этих двух типов изолятов очевидно могут иметь разные последствия для генетической архитектоники комплексных заболеваний.

Однако наличие таких типов изолятов в картировании генов комплексных болезней также не учитывается.

Соответственно, вышеприведенные факты обуславливают необходимость совершенствования экспериментального дизайна при картировании генов комплексных заболеваний, так как получение воспроизводимых разными исследователями сцеплений и ассоциаций является главным приоритетом для отличия достоверных результатов от фальш-позитивных [Owen and Williams 2004].

В связи с этим, основной целью нашей работы было обоснование и разработка популяционного подхода к картированию генов комплексных болезней, предусматривающего изучение в этнически и демографически подразделенных изолятах геномных сцеплений одного и того же заболевания, диагностированного и генотипированного по единым методам.

Так как различия в демографическом возрасте популяций связаны с различиями в числе мейозов и рекомбинаций в поколениях, предполагается, что в демографически древних первичных изолятах с большим числом мейозов и рекомбинаций геномные маркеры могут оказаться ближе к патогенному локусу, что существенно облегчит эффективность выявления генов подверженности. Сравнительные исследования сцеплений в таких изолятах могут способствовать определению всего спектра генов подверженности, так как эффект родоначальника в сочетании с эндогамией и инбридингом обуславливает популяционно-специфические блоки гаплотипов с патогенным локусом.

Наша работа находится в соответствии с исследованиями по установлению ассоциаций серии генов с комплексными заболеваниями, которые проводятся в лаборатории экогенетики в Медико-генетическом научном центре РАМН и плановыми работами по картированию генов комплексных фенотипов в группе генетической адаптации человека в ИОГен РАН. Большая часть работы была выполнена в ходе совместных Российско-Американских Проектов, поддержанных грантами Национального Института Здоровья США (1997-2001).

Из комплексных заболеваний изучалась шизофрения (MIM 181500) и родственный спектр заболеваний [Gottesman, Shields, 1982; Gottesman, Hanson, 2005]. Шизофрения характеризуется нарушениями мышления, эмоций, социальных функций и требует больших экономических затрат на лечение. Например, в США частота данных заболеваний составляет около 1%, а на лечение таких больных тратится примерно 33 миллиарда долларов в год [Babigian, 1980; Andrews, 1985; Allebeck, 1989; Mortensen et al., 1999].

При выборе клинического фенотипа мы исходили из современного состояния данной области генетических исследований, когда ученые из разных стран, с целью преодоления известных международных различий в диагностических критериях шизофрении, применяют диагностику в «широком смысле» (broad diagnosis) в виде клинического фенотипа «заболевания шизофренического спектра» [Brzustowicz et al., 2000; Lewis et al., 2003]. Данный фенотип, в отличие от определения шизофрении в «узком смысле» (narrow diagnosis), позволяет объединить результаты исследователей из разных стран (и популяций) в мета-анализе с целью получения обобщенных показателей генетических сцеплений. Установлена не только общность симптомов этого спектра заболеваний, но и сходства в геномных сцеплениях [Bramón and Sham, 2001; Bray and Owen, 2001; Prasad et al., 2002; Abecasis et al., 2004; Pickard et al., 2004].

Коэффициент наследуемости шизофрении составляет 80% [Гиндилис, 1974; Трубников, Гиндилис, 1981; Gottesman et al., 1982].

Известно, что риск проявления и характер протекания этого заболевания одинаковы во всех расово-этнических группах мира [Jablensky et al., 1992; Kendler, 1997]. Исследователи выявили сцепления генетических маркеров с заболеваниями шизофренического спектра в целом ряде хромосомных регионов: 2qll-ql2, 8р22-р21, 6q, 13ql4.1-q32, 17p, 5q21-q31, 10pl5-pl 1, Iq21-q22, 18p и 22q [McGuffin, Owen, 1991; Gill et al., 1993; Cardno et al., 1996; Cloninger et al., 1998; Kaufmann et al., 1998; Levinson et al., 1998; Cardino et al., 1999; Faraone et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000; Levinson et al., 2002]. Вместе с тем результаты многочисленных исследователей, изучающих сцепление генов с этими заболеваниями, все еще весьма противоречивы [Prasad et al., 2002; Lewis et al., 2003].

Так как настоящая работа проводилась в рамках Российско-Американских проектов, в которых диссертант принимал непосредственное участие, методы диагностики больных из этих изолятов в экспедиционных исследованиях ИОГен РАН были едиными и соответствовали критериям DSM-IV. Окончательный диагноз больных ставился дагестанскими психиатрами совместно с американскими психиатрами - участниками совместных исследований.

Работа проводилась в генетических изолятах Дагестана, множество из которых относятся к категории первичных изолятов [Дубинин, Булаева, 1982; Булаева, 1991]. Дагестан, с его уникальной этнической пестротой, древностью коренных народов и сохранившимися еще первичными изолятами, характеризуется особенностями, которые делают его эффективным регионом для изучения проблемы картирования генов любых комплексных заболеваний, включая, шизофрению. В многолетних исследованиях Булаевой и сотр. в ИОГен РАН установлено, что длительная изоляция в стабильных горных условиях создала высокое генетическое разнообразие между изолятами и низкое - внутри них. Вычисление генетических расстояний между этническими популяциями Дагестана и другими расово-этническими группами мира показало существенную генетическую близость дагестанских групп между собой, что подтверждает лингвистические и археологические доказательства общности их происхождения из единой прапопуляции[Булаева и др., 2004; Bulayeva et al., 2003; 2005]. В этих работах установлено, что целый ряд первичных изолятов отличается преимущественным накоплением одной комплексной патологии в силу совокупного действия дрейфа . генов, эндогамии и инбридинга. Изученность популяционно-генетической структуры Дагестана создает большие преимущества для картирования генов комплексных заболеваний, так как позволяет установить природу спектра общих и специфичных для разных изолятов геномных сцеплений с интересующим комплексным заболеванием.

Исследования шизофрении в генетических изолятах проводятся всего несколькими группами ученых в мире: более известные из них - в изолятах Финляндии [Peltonen et al., 1996-2005] и в островном изоляте Микронезии [Coon, Byerley et al., 1995-2005]. Однако указанные исследования проводятся в одном изоляте, и наличие и специфика разных типов изолятов не учитываются.

Отличительной особенностью предлагаемого нами экспериментального дизайна является систематический кросс-популяционный анализ генетических сцеплений с одним и тем же клиническим фенотипом, диагностированным и генотипированньгм по единым методам. Реализуется такой дизайн в родословных с агрегацией одной определенной комплексной патологии, выявленных в этнически и демографически подразделенных изолятах.

Несомненная сложность проблемы картирования комплексных заболеваний требует более детального анализа методологических аспектов генетического анализа и полученных разными исследователями результатов картирования. В следующем разделе работы нами приводится краткое обобщение методологических проблем картирования генов комплексных заболеваний и основных результатов такого картирования для заболеваний шизофренического спектра.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Булаев, Олег Александрович

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Изучение популяций коренных народов Дагестана с помощью методов генетической эпидемиологии позволило впервые обосновать целесообразность и эффективность картирования генов комплексных заболеваний в этнически и демографически подразделенных изолятах с общностью происхождения из единой прапопуляции.

2. В результате анализа обширных родословных, восстановленных в изолятах для больных шизофренией и содержащих от 350 до 700 родственников 11-13 поколений, было установлено, что демографически древние генетические изоляты характеризуются преимущественным накоплением одной комплексной патологии; при этом все больные располагаются на одной родословной с общими, ограниченными по числу родоначальниками, что отражает идентичность по происхождению патогенных локусов.

3. На основе анализа более 600 браков было установлено влияние инбридинга на накопление рассматриваемого заболевания на внутри- и межпопуляционном уровнях: среднее значение коэффициента инбридинга в 2,7 раза выше в группе больных, по сравнению со здоровыми, и в 1,3 раза выше в первичных изолятах с большими значениями коэффициента инбридинга и эпидемиологического индекса заболевания шизофрении (Б=0,11 - 0,12; ЬМЯ=2,4 - 2,7), по сравнению с вторичными (Р=0,009; ЬМЫ=1,76).

4. Изучение брачной структуры изолятов позволило установить, что средний возраст манифестации шизофрении и его дисперсия у потомков от родственных браков выше (Х=21,2 лет и ст =29,7), чем у потомков от неродственных браков (Х=17,5 и ст =6,2). Соответственно, больные с ранним возрастом манифестации (17-20 лет) в 2 раза менее инбредны (Р=0,0229), по сравнению с больными с поздним возрастом (26-35 лет) (Р=0,0482), что подтверждает влияние инбридинга на возраст манифестации заболевания.

5. На базе мощных компьютерных методов анализа гаплотипов и геномных сцеплений в родословных из трех, этнически и демографически подразделенных, изолятов установлены общие, идентичные по происхождению из предковой для этих изолятов прапопуляции, блоки гаплотипов с патогенными локусами, размером 5сМ (Ц21-я22), ЮсМ (17р11-р12) и 15 сМ (22я11). Суммарные значения показателя генетического сцепления (ЬСЮ) в этих родословных варьируют в пределах 2,3 (Ц21-Я22), 5,46 (17р11-р12) и 5,3 - 6,7 (22ql 1).

6. Детальный анализ гаплотипов и геномных сцеплений в каждой родословной позволил установить популяционно-специфический спектр сцеплений, обусловленный действиями эффектов рекомбинаций и дрейфа генов в демографической истории локальных изолятов: 2q22-q23 (родословная № 6005), 2я35-я36 (№ 6022), 8р23 (№ 6034), Зя28 (№ 6005), Зр21-р24 (№ 6034), 4я35 (№ 6034), 1 \q22-q23 (№ 6034) и 13р (№ 6034).

7. Сравнительное популяционное обобщение полученных результатов позволило установить влияние демографического возраста изолятов на клиническую и генетическую гетерогенность изучаемой комплексной патологии: с повышением демографической древности изолятов существенно сужается размер сцепленного геномного региона (от 27,1 сМ до 17,8 сМ), снижается число сцепленных геномных локусов (от 9 до 5) и уменьшается число клинических фенотипов (от 8 до 3). Это показывает эффективность картирования генов комплексных заболеваний с большей экономией времени и средств в первичных изолятах, по сравнению со вторичными изолятами, и, особенно, - с аутбредными популяциями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанный нами популяционный подход к картированию генов комплексных заболеваний позволил впервые определить внутри- и межпопуляционный спектр гаплотипов, геномных сцеплений и клинических фенотипов. Выявленные различия в паттерне геномных сцеплений свидетельствуют о том, что исследования в демографически молодых популяциях являются полезными для первичного этапа определения ассоциаций и сцеплений с патогенными локусами в достаточно обширном регионе ДНК. Этот геномный регион при последующем анализе сцеплений в демографически древних первичных изолятах существенно сужается. Результаты проведенной работы свидетельствуют в пользу возможного вовлечения в развитие заболеваний шизофренического спектра в изученных родословных 1-2 главных генов в сочетании с 3-7 генами со значительно меньшим эффектом. Установленные генетические сцепления открывают перспективы для дальнейшего физического картирования генов рассматриваемых заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Булаев, Олег Александрович, 2006 год

1. Алтухов Ю.П. Гетерозиготность генома, скорость полового созревания и продолжительность жизни // ДАН. 1996. Т. 348. № 6. С. 842-845.

2. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. М.: Наука. 1978. 279 с.

3. Алфимова М.В., Голгшбет В.Е., Митюшина Н.Г. Полиморфизм гена серотонинового рецептора (5-HTR2A) и продуктивность речевых ассоциативных процессов в норме и при шизофрении // Мол. биол. 2003. Т. 37. № 1. С.68-73.

4. Ахмедова А. Р., Шамов И. А., Булаева К. Б. Анализ взаимосвязи генетических маркеров с железодефицитной анемией (менделевские моногенные маркеры и полигенные признаки) // Рос. Мед. Ж. 2000. N.3. С. 22-24.

5. Булаева КБ. Генетические основы психофизиологии человека. М.: Наука. 1991.218 с.

6. Булаева КБ. Генетические последствия переселения горцев на равнину // Ж. Возрождение. Махачкала: ДНЦ РАН. 1997. № 6.

7. Булаева КБ., Трубников В.И. Многомерный генетический анализ нейродинамических и психодинамических параметров в популяциях человека//Генетика. 1983. Т.19. № 8. С. 1364 1371.

8. Булаева КБ., Дубинин Н.П., Шамов И.А. и др. Популяционная генетика горцев Дагестана//Генетика. 1985. Т. 21. № 10. С.1749-1758.

9. Булаева КБ., Павлова Т.А., Исайчев С.А., Шмидт Д.А. Генетические основы психофизиологии в популяциях коренных народов Кавказа // Сб. Комплексные исследования. 1990.

10. Булаева КБ., Гусейнов Г.Г., Бодя И.Е. и др. Генетические последствия переселения горцев Дагестана на равнину // В кн.:

11. Современные проблемы экологии в Дагестане". Махачкала: Пед. Универ. 1994. С. 101-127.

12. Булаева КБ., Павлова Т. А., Бодя И.Е. и др. Генетико-демографическое исследование горских популяций Дагестана и мигрантов из них на равнину. Изучение генетической и брачной структуры //Генетика. 1995а. Т.31. № 8. С.1154-1162.

13. Булаева КБ., Курбатова О.Л., Павлова Т.А. и др. Генетико-демографическое исследование горских популяций Дагестана и мигрантов из них на равнину. Сравнение основных параметров приспособленности //Генетика. 19956. Т.31. № 9. С. 1300-1307.

14. Булаева КБ., Павлова Т.А., Булаев O.A. Генетический полиморфизм в 3-х популяциях коренных народов Дагестана // Генетика. 1997а. Т.ЗЗ. № 10. С. 1395-1405.

15. Булаева КБ., Рогова И.Е., Павлова Т.А. и др. Сравнительное изучение генетической адаптации горцев Кавказа к исторической и к новой городской среде//Генетика. 19976. Т.ЗЗ, № 11. С.1565-1571.

16. Булаева КБ., Павлова Т.А., Курбанов Р. М., Булаев O.A. Картирование генов комплексных заболеваний в генетических изолятах Дагестана // Генетика. 2002. Т.38. № 11. С. 1539-1548.

17. Булаева КБ., Давудов О.М., Павлова Т.А. и др. Генетическая подразделенность этнических популяций Дагестана // Генетика. 2003 а. Т. 39. № 1.С. 83-92.

18. Булаева КБ., Павлова Т.А., Курбанов P.M. и др. Генетико-эпидемиологические исследования в горных изолятах Дагестана // Генетика. 20036. Т. 39. № 3. С. 413-422.

19. Булаева КБ., Жорде Л., Остлер К, Булаев O.A. и др. STR-полиморфизм в популяциях коренных народов Дагестана // Генетика. 2004. № 5. С. 691-703.

20. Вартанян М.Е. Руководство по психиатрии. Под ред. А.В.Снежневского. Москва: Медицина. Т.1. 1983. 379 с.

21. Гаджиев А.Г. Антропология малых популяций Дагестана. Махачкала: Даг. Филиал АН СССР. 1971. 368 с.

22. Гаджиев М.Г., Давудов О.М., Шихсаидов С.М. История Дагестана. М.: Наука. 1996. 345 с.

23. Гиндилис В.М. Генетика шизофренических психозов / Автореф. Дис. д-ра биол. Наук. М.: Медицина. 1979. 320 с.

24. Гиндилис В.М., Гайнуллин Р.Г., Шмаонова JI.M. Генетико-демографические закономерности распространения различных форм эндогенных психозов // Генетика. 1989. Т.25. № 4. С.734-743.

25. Гинзбург Э.Х. Описание наследования количественных признаков. Новосибирск: Наука. 1984. 250 с.

26. Голимбет В. Е., Щербатых Т.В.,. Абрамова Л.И. и др. Полиморфизм гена переносчика серотонина в семьях, отягощенных шизофренией // Ж. Неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 2001. Т.101. № 10. С 40-41.

27. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г., Асанов А.Ю. Гены серотонинергической системы, особенности поведения и психические нарушения // Мед. Генетика. 2003. № 7. С.

28. Дубинин Н.П., Булаева КБ. Изучение генетических основ индивидуальности в популяциях человека // Докл. АН СССР. 1982. Т.265. № 2. С.470-473.

29. Дубинин Н.П., Булаева КБ. Сравнительно-популяционное исследование генетических основ индивидуально-психологических различий // Психол. журн. 1984. № 4. С.95-108.

30. Животовский JI.A. Интеграция полигенных систем в популяциях. М.: Наука. 1984. 182с.

31. Иллариошкин С.И., Иванова-Смоленская И.А., Лимборская С.А. и др. Картирование гена аутосомно-рецессивной прогрессирующей мышечной дистрофии в изоляте горного Дагестана на хромосоме 2р13 // Генетика. 1997. Т.ЗЗ. № 11. С.1551-1558.

32. Котович В.Г. Археологические работы в Дагестане // МАД. Т. II. Махачкала. 1961. С. 5.

33. Котович В.Г., Шейхов Н.Б. Археологическое изучение Дагестана за 40 лет. Ученые записки ИИЯЛ Даг. Филиала АН СССР. 1961.Т.VIII. Махачкала: ИИЯЛ. С. 281.

34. Лавров Л.И. О причинах многоязычия в Дагестане // Сов. Этнография. 1951. № 2. С.71-82.

35. Магомедов P.M. История Дагестана. Махачкала. 1961. 441с.

36. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН. 1997. 223 с.

37. Трубников В.И., Голимбет В.Е. Современные представления об антиципации при эндогенном психозе // Ж.Вестник РАМН. 1996. № 4. С.11-13

38. Фогель Ф. и МотульскийА. Генетика человека. Т. 1-3. М.: Мир. 1990.

39. Штерн К. Основы генетики человека. М.: Медицина. 1965. 600 с.

40. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику. М.: Медицина. 1968.

41. Abecasis G., Burt R., Hall D. et. al. Genomwide scan in families with schizophrenia from founder population of Afrikaners reveals evidence for linkage and uniparental disomy on chromosome 1 // Am J Hum Genet. 2004.V. 74. P. 403-417.

42. Allebeck P. Schizophrenia: a life-shortening disease // Schizophrenia Bulletin. 1989. V. 15. № 1. P. 81-89.

43. Alda M., Dvorakova M. et al. Genetic aspects in chronic schizophrenia. Morbidity risks and contributory factors // Schizophrenia Research. 1989. № 2. P. 339-344.

44. Andrews G. The economic costs of schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1985. V. 42. № 6. P. 537-543.

45. Antonarakis S.E., Blouin J.L., Lasseter V.K. et al. Lack of linkage or association between schizophrenia and the polymorphic trinucleotide repeat within the KCNN3 gene on chromosome lq21 // Am. J. Med. Genet. 1999. V.88 № 4. P. 348-351.

46. Babigian H. M. Schizophrenia: Epidemiology. Comprehensive. Textbook of Psychiatry II. Ed.: A. M. Freeman, H. I. Kaplan and B. J. Sadock. Baltimore: Williams and Wilkins: 1980. P. 1113-1114.

47. Badner J.A., Gershon E.S. Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2002. V7. № 4. P. 405-411.

48. Baron M. Genetics of schizophrenia: I. Familial patterns and mode of inheritance // Biol. Psychiatry. 1986a. V. 21. № 11. P. 1051-1066.

49. Baron M. Genetics of schizophrenia: II. Vulnerability traits and gene markers // Biol. Psychiatry. 1986b. V. 21. № 12. P. 1189-211.

50. Baron M. Genetics of schizophrenia and the new Millennium: Progress abd Pitfalls // Am. J. Hum. Genet. 2001. № 68. P. 292-312.

51. Bertolino A., Knable M. B. et al. The relationship between dorsolateral prefrontal N-acetylaspartate measures and striatal dopamine activity in schizophrenia // Biological Psychiatry. 1999. № 45. P. 660-667.

52. Bittles A.H., Grant J.C., Sullivan S.G., Hussain R. Does inbreeding lead to decreased human fertility // Ann. Hum. Biol. 2002. № 29. P. 111-130.

53. Blakely R. D. Dopamine's reversal of fortune // Science. 2001. № 293. P. 2407-2408.

54. Blouin J. L., Dombroski B. A. et al. Schizophrenia susceptibility loci on chromosomes 13q32 and 8p21 //Nature Genetics. 1998. №20. P. 70-73.

55. Bramon E., Sham P. The common schizophrenia liability between schizophrenia and bipolar disorder: a review // Curr. Psych. Rep. 2001. V. 3. P. 332-337.

56. Bray JD. Commentary on Being positive about schizophrenia // J. Psychiatr. Ment. Health Nurs. 2001. V.8. № 3. P.279-280.

57. BrayN., Owen M. Searching for Schizophrenia Genes // Trends Mol. Med. 2001. №7. P. 169-174.

58. Bray N.J., Buckland P.R., Williams N.M. et al. A haplotype implicated in schizophrenia susceptibility is associated with reduced COMT expression in human brain I I Am. J. Hum. Genet. 2003. V.73. № 1 p. 152-161.

59. Brzustowicz L.M., Honer W.G., Chow E.W. et al. Linkage of familial schizophrenia to chromosome 13q32 // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 65. № 4. P. 1096-1103.

60. Brzustowicz L.M., Hodgkinson K., Chow E.Wc. et al. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome Iq21-q22 // Science. 2000. № 288. P.678-682.

61. Buetow K.H., Ludwigsen S., Scherpbier-Heddema T. et al. Human genetic map. Genome maps V. Wall chart // Science. 1994. V. 265. № 5181. P. 20552070.

62. Bulayeva K. The Problems of the Preservation of the Ethnic Minorities Gene Pool. Proceeding of the Eurasian Symposium on Current Trends in

63. Biotechnology: Gene Diagnostics, Gene Therapy, and Informational Immunity // Karadeniz J. Med. Sciences. 1995. V.8. № 4. P. 216.

64. Bulayeva K., Roeder K., Bacanu S.A. et al. Genetic Analysis of Schizophrenia in Isolated Daghestanian Kindreds II Am. J. Hum. Genet, 1999. V. 65. P. 1086.

65. Bulayeva K.B., Leal S., Pavlova T.A. et al. The Ascertainment of Schizophrenia Pedigrees in Daghestan Genetic Isolates // J. Psychiatric Genetics. 2000. V.5. P. 100-106.

66. Bulayeva K., Jorde L., Ostler C. et al. Genetics and Population History of Caucasus Populations // Hum. Biol. 2003. V.75. № 6. P. 837-853.

67. Bulayeva K.B., Leal S.M., Pavlova T.A. et al. Mapping genes of complex psychiatric diseases in Daghestan genetic isolates // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2005 a. V.132. № 1. P. 76-84.

68. Bulayeva KB., Bulayev O.A., Glatt S. Et al. Major Susceptibility Loci for Schizophrenia-Spectrum Disorders Mapped to Chromosome 22q and 17p in Daghestan Genetic Isolates // EJHG. 2005 b. submitted

69. Camp N.J., Neuhausen S.L., Tiobech J. et al. Genomewide multipoint linkage analysis of seven extended Palauan pedigrees with schizophrenia, by a Markov-chain Monte Carlo method // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. P. 1278-1289.

70. Cardno A.G., Holmans P.A., Rees M.I. et al. A genomewide linkage study of age at onset in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2001. V.105. № 5. P. 439-445.

71. Cardno A.G., Murphy К. C. et al. Expanded CAG/CTG repeats in schizophrenia a study of clinical correlates // British Journal of Psychiatry. 1996. V. 169. P. 766-771.

72. Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F. The genetics of human populations. San Francisko: Freeman & Сотр. 1971. P. 965.

73. Clementz B. A., Geyer M. A. et al. Poor p50 suppression among schizophrenia patients and their first-degree biological relatives // Am. J. Psych. 1998. V.155. P. 1691-1694.

74. Cloninger C. R., Kaufman C. A. et al. A genome-wide search for schizophrenia susceptibility loci: the NIMH genetics initiative & Millennium corsortium // Am. J. Med. Gen. (Neuropsych. Genetics). 1998. V.81. P. 275281.

75. Cohen В. M., Ennulat D. J. et al. Polymorphisms of the dopamine D4 receptor and response to antipsychotic drugs // Psychopharmacology. 1999. V. 141. P. 6-10.

76. Craddock N., O'Donovan M.C., Owen M.J. The genetics of schizophrenia and bipolar disorder: dissecting psychosis // J. Med. Genet. 2005. V. 42. № 3. P. 193-204.

77. Davis K.L., Kahn RS. et al. Dopamine in schizophrenia: A review and reconceptualization // Am. J. Psych. 1991. V. 148. № 11. p. 1474-1486.

78. DeLisi L.E., Mesen A., Rodriguez C. et al. Genome-wide scan for linkage to schizophrenia in a Spanish-origin cohort from Costa Rica // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 114. P. 497-508.

79. DeLisi L.E., Shaw S.H., Crow T.J. et al. A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psych. 2002. V. 159. P. 803-812.

80. Devon R.S., Porteous D.J. Physical mapping of a glutamate receptor gene in relation to a balanced translocation associated with schizophrenia in a large Scottish family //Psych. Genet. 1997. V.7. № 4. P. 165-169.

81. Devon R.S., Evans K.L., Maule J.C. et al. Novel transcribed sequences neighbouring a translocation breakpoint associated with schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 1997. V.74. № 1. p. 82-90.

82. Dobzhansky T. Genetic Diversity and Human Equality. N.Y.: Basic Books 1973. V. 12. P. 129.

83. Eaton J.J. Consultation-liaison psychiatry: unfinished business // Psychosomatics. 1986. № 5. P. 323-324.

84. Eliez S., Blasey C. M. et al. Velocardiofacial syndrome: are structural changes in the temporal and mesial temporal regions related to schizophrenia //Am. J. Psych. 2001. V. 158. № 3. p. 447-453.

85. Elston R.C. Methods of linkage analysis—and the assumptions underlying them see comment. // Am. J. Hum. Genet. 1998. V. 63. № 4. P. 931-934.

86. Erdmann J., ShiLMRon-Abarbanell D., Cichon S. et al. Systematic screening for mutations in the promoter and the coding region of the 5HT 1A gene // Am. J. Med. Genet. Neuropsych. Genet. 1995. V. 60. P. 393-399.

87. Falconer D.S. Introduction to quantitative genetics ( 2nd edn.). London: Longmans. 1981. 365 p.

88. Faraone SV, Biederman J, Mennin D, Gershon J, Tsuang MT. A prospective four-year follow-up study of children at risk for ADHD: psychiatric, neuropsychological, and psychosocial outcome // J. Am. Acad. Child Adolesc Psychiatry. 1996. V.35 P. 1449-1459.

89. Faraone S.V., Matise T., Svrakic D. et al. Genome scan of European-American schizophrenia pedigrees: results of the NIMH Genetics Initiative and Millennium Consortium // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. P. 290 295.

90. Faraone S.V., Meyer J., Matise T. et al. Suggestive linkage of chromosome 1 Op to schizophrenia is not due to transmission ratio distortion // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. № 6. P. 607-608.

91. Faraone S.V., Doyle A.E., Mick E., Biederman J. Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder // Am. J. Psych. 2001. V. 158. № 7. P. 1052-1057.

92. Freedman R., Leonard S., Olincy A. et al. Evidence for the multigenic inheritance of schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2001. V. 105. № 8. P. 794800.

93. Garbutt J.C., van Kämmen D.P. The interaction between GAB A and dopamine: implications for schizophrenia // Schizophr. Bull. 1983. V. 9. № 3. P. 336-353.

94. Garver D.L., Holcomb J., Mapua F.M. et al. Schizophrenia spectrum disorders: an autosomal-wide scan in multiplex pedigrees // Schizophr. Res. 2001. V. 52. P. 145-160.

95. Gelernter J., Pakstis A.J. andKiddK.K. Linkage Mapping of Serotonin Transporter Protein Gene SLC6A4 on Chromosome 17 // Hum. Genet. 1995. V. 95. № 6. P. 677-680.

96. Gill M., McGuffin P. et al. A linkage study of schizophrenia with DNA markers from the long arm of chromosome 11// Psych. Med. 1993. V.23. № l.P. 27-44.

97. Glatt S.J., Faraone S.V., Tsuang M.T. Association between a functional catechol O-methyltransferase gene polymorphism and schizophrenia: metaanalysis of case-control and family-based studies // Am. J. Psych. 2003. V. 160. P.469-476.

98. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Shchebatykh T.V. et al. Serotonin transporter polymorphism and depressive-related symptoms in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2004. V.126. № 1. P. 1-7.

99. Gottesman 1.1. Human genetics twins: en route to QTLs for cognition // Science. 1997. V.276. P. 1522-1523.-140116. Gottesman I.I. and Shields J. Schizophrenia and Genetics. A Twin Study Vantage Point. New York, London: Academic Press. 1972.

100. Gottesman, /./., Shields J. et al. Schizophrenia: The Epigenetic Puzzle. Cambridge: Cambridge University Press. 1982.

101. Gottesman I.I, Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psych. 2003. V. 160. № 4. P. 636645.

102. Gottesman /./., Hanson D.R. Human development: biological and genetic processes Ann. Rev. Psychol. 2005. V. 56. P. 263-286.

103. Gur R.E., Cowell P.E. et al. Reduced dorsal and orbital prefrontal gray matter volumes in schizophrenia// Arch. Gen. Psych. 2000. V. 57. P. 761-768.

104. Hanson D.R., Gottesman I.I. Theories of schizophrenia: a genetic-inflammatory-vascular synthesis // BMC Med. Genet. 2005. V.6. № 1. P. 7.

105. Hastbacka J., de la Chapelle A., Mahtani M.M. The diastrophic dysplasia gene encodes a novel sulfate transporter: positional cloning by fine-structure linkage disequilibrium mapping // Cell. 1994. V.78. № 6. P. 1073-1087.

106. Hey J. What's hot about recombination hotspots? // PLoS Biology. 2004. V.2 P.730.

107. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaja I.A., Tanaka H. et al. Clinical and molecular analysis of a large family with three distinct phenotypes of progressive muscular dystrophy Brain. 1996. V.l 19. Pt 6. P. 1895-1909.

108. Jablensky A., Sartorius N., Ernberg G. et al. Bertelsen ^.Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study // Psychol. Med. Monogr. Suppl. 1992. V. 20. № l.P. 97.

109. Jacobsen L.K., Staley J.K. et al. Prediction of dopamine transporter binding availability by genotype: a preliminary report // Am. J. Psych. 2000. V. 157. № 10. P. 1700-1703.

110. Jaskiw G.E. and Weinberger D.R. Dopamine and schizophrenia a cortically corrective perspective //Neurosciences. 1992. V.4. P. 179-188.

111. Jorde L.B. Linkage disequilibrium as a gene-mapping tool // Am. J. Hum. Genet. 1995. V.56. № 1. p. H14.

112. Jorde L.B. Linkage disequilibrium and the search for complex disease genes // Genome Res. 2000. V.10. № 10. P. 1435-1444.

113. Jorde L.B. Consanguinity and prereproductive mortality in the Utah Mormon population // Hum. Hered. 2001. V. 52. № 2. P. 61-65.

114. Jorde L.B., Bamshad M.J., Watkins W.S. et al. Origins and affinities of modern humans: a comparison of mitochondrial and nuclear genetic data // Am. J. Hum. Genet. 1995. V. 57. № 3. P. 523-538.

115. Kapur S. and Remington G. Serotonin-Dopamine interaction and its relevance to schizophrenia // Am. J. Psych. 1996. V.153. № 4. P. 466-476.

116. Kapur S. and Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: a new hypothesis // Am.J. Psych. 2001. V. 158. № 3. P. 360-369.

117. Kaufmann C.A., Suarez B. et al. The NIMH genetics initiative Millennium schizophrenia consortium: linkage analysis of African-American pedigrees // J. Med. Genet. (Neuropsych. Genet.). 1998. V. 81. P. 282-289.

118. Kebabian J.W., Beaulieu M., Itoh Y. Pharmacological and biochemical evidence for the existence of two categories of dopamine receptor // Can. J. Neurol. Sci. 1984. V. l.P. 114-117.

119. Kendler K.S., MacLean C.J., O'Neill F.A. et al Evidence for a schizophrenia vulnerability locus on chromosome 8p in the Irish study of high-density schizophrenia families // Am. J. Psych. 1996. V. 153. P. 15341540.

120. Kendler K. Review The genetic epidemiology of psychiatric disorders: a current perspective // Social Psych. Psychiatric Epidemiology. 1997. V. 32. P. 5-11.

121. Kendler K.S., Myers J.M., O'Neill F.A. et al. Clinical features of schizophrenia and linkage to chromosomes 5q, 6p, 8p, and lOp in the irish study of high-density schizophrenia families // Am. J. Psych. 2000. V. 157. P. 402-408.

122. King N., Bassett A.S., Honer W.G. et al. Absence of linkage for schizophrenia on the short arm of chromosome 5 in multiplex Canadian families // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. P. 472-474.

123. Knight J. Dopamine-receptor-stimulating autoantibodies: a possible cause of schizophrenia// The Lancet. 1983. P. 1073-1075.

124. Kosower N.S., Gerad L., Goldstein M. et al. Constitutive heterochromatin of chromosome 1 and Duffy blood group alleles in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 1995. V .60. P. 133-138.

125. KruglyakL. What is significant in whole-genome linkage disequilibrium studies? // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. № 4. P. 810-812.

126. Kruglyak, L. Genetic isolates: separate but equal? // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. V. 96. N4. P. 1170-1172.

127. Lander E. and Botstein D. Mapping complex genetic traits in humans: new methods using a complete RFLP linkage map // Cold. Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1986. Pt.l. P. 49-69.

128. Lander E., Kruglyak L. Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results // Nat. Genet. 1995. V. 3. P. 241247.

129. Lange E.M., Lange K. Powerful allele sharing statistics for nonparametric linkage analysis // Hum. Hered. 2004. V.57. N1. P. 49-58.

130. Lawrie S.M., Whalley H.C. et al. Brain structure, genetic liability, and psychotic symptoms in subjects at high risk of developing schizophrenia // Biol. Psych. 2001. V. 49. P. 811-823.

131. Lerer B., Segman R.H., Hamdan A. et al. Genome scan of Arab Israeli families maps a schizophrenia susceptibility gene to chromosome 6q23 and supports a locus at chromosome 10q24 // Mol. Psych. 2003. V. 8. P. 488 -498.

132. Levinson D.F., Mahtani M.M. et al. Genome Scan of Schizophrenia // Am. J. Psych. 1998. V. 155. № 6. P. 741-750.

133. Levinson D.F. Multicenter linkage study of schizophrenia candidate regions on chromosomes 5q 6q 10p and 13q // Am. J. Hum. Genet. Suppl. 1999. V. 65. P. 1448.

134. Levinson D.F., Holmans P.A., Laurent C. et al. No major schizophrenia locus detected on chromosome lq in a large multicenter sample // Science. 2002. V. 296. P. 739-741.

135. Lewis C.M., Levinson D.F., Wise L.H. et al. Genome scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia // Am. J. Hum. Genet. 2003. V.73. N1. P. 34-48.

136. Lewontin R.C. Population genetics // Ann. Rev. Genet. 1973. № 7. P. 117.

137. Lichten M, Goldman A. Meiotic recombination hotspots // Ann. Rev. Genet. 1995. V.29. P. 425-444.

138. Lindholm E., Ekholm B., Shaw S. et al. A schizophrenia-susceptibility locus at 6q25, in one of the world's largest reported pedigrees // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. P. 96-105.

139. Lu R.-B., Ko H.-C., Chang F.-M. et al. No association between alcoholism and multiple polymorphisms at the dopamine D2 receptor gene

140. DRD2) in three distinct Taiwanese populations // Biol. Psych. 1996. V. 39. P. 419-429.

141. Lucek P., Hanke J., Reich J. et al. Multi-locus nonparametric linkage analysis of complex trait loci with neural networks // Hum. Hered. 1998. V. 48. № 5. P. 275-284.

142. Maziade M., Raymond V., Cliche D. et al. Linkage results on 11Q21-22 in Eastern Quebec pedigrees densely affected by schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 1995. V.60. № 6. P. 522-528.

143. Maziade, M, Martinez M. et al. Childhood/early adolescence-onset and adult-onset schizophrenia Heterogeneity at the dopamine D3 receptor gene // British J. Psych. 1997. V. 170. P. 27-30.

144. Maziade M., Foumier A., Phaneuf D. et a/.Chromosome Iql2-q22 linkage results in eastern Quebec families affected by schizophrenia // Am. J. Med. Genet. 2002. V.114. № 1. P. 51-55.

145. McGlashan T.H. and Hoffman R.E. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity // Arch. Gen. Psych. 2000. V. 57. P. 637-648.

146. McGuffin, P. and Owen M. The molecular genetics of schizophrenia: An overvies and forward view // Euro. Arch. Psych, and Clinical Neuroscience. 1991. V.240.№3.P. 169-173.

147. McNeil T.F., Cantor-Graae E. et al. Prenatal cerebral development in individuals at genetic risk for psychosis: Head size at birth in offspring of women with schizophrenia // Schizoph. Res. 1993. V. 10. № 1. P. 1-5.

148. Mendlewicz J., Leboyer M., De Bruyn A. et al. Absence of linkage between chromosome llpl5 markers and manic-depressive illness in a Belgian pedigree // Am. J. Psych. 1991. V. 148. P. 1683-1687.

149. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S. et al. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9. P. 1415 1423.

150. Moises H.W., Gelernter J. et al. No linkage between D2 dopamine receptor gene region and schizophrenia// Arch. Gen. Psych. 1991. V. 48. № 7. P. 643-647.

151. Moises H. W., Yang L., Krisbjanarson H. et al. An international two-stage genome-wide search for schizophrenia susceptibility genes // Nat. Genet. 1995. V. 11. P. 321-324.

152. Mortensen P.B., Pedersen C.B. et al. Effects of family history and place and season of birth on the risk of schizophrenia // The New England J. of Medicine. 1999. V. 340. № 8. P. 603-608.

153. Morton N.E. et al. Multipoint linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 1986. V. 38. № 6. P. 868-883.

154. Mulcrone J., Whatley S.A., Marchbanks R. et al. Genetic linkage analysis of schizophrenia using chromosome llql3-24 markers in Israeli pedigrees // Am. J. Med. Genet. 1995. V. 60. P. 103-108.

155. Nanko S., Gill M., Owen M. et al. Linkage study of schizophrenia with markers on chromosome-11 in two Japanese pedigrees // Jpn. J. Psych. Neurol. 1992. V. 46. P. 155-159.

156. Neel J.V. Minority Populations as Genetic Isolates: The Interpretation of Inbreeding Results // In: Bitties A.H. and Roberts D.F., eds. Minority populations: Genetics, Demoghraphy and Health. 1992. P. 113.

157. Nöthen M.M., Erdmann J., ShiLMRon-Abarbanell D., Propping P. Identification of genetic variation in the human serotonin lDß receptor gene // Biochem. Biophys. Commun. 1993. V. 205. P. 1194-1200.

158. Nürnberger J.I., Blehar M.C., Kaufmann C.A. et al. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training. NIMH Genetics Initiative // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V. 11. P. 849-859.

159. Olson J.M. Relationship estimation by Markov-process models in a sib-pair linkage study //Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. № 5. P. 1464-1472.

160. Owen M.J., Cardno A.G., O'Donovan M.C. Psychiatric genetics: back to the future // Mol. Psych. 2000. V. 5. № 1. P. 22-31.

161. Parsian A., Suarez B.K., Isenberg K. et al. No evidence for a schizophrenia susceptibility gene in the vicinity of IL2RB on chromosome 22 // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. P .361-364.

162. Paunio T., Ekelund J., Hovatta I. et al. Genome wide scan of an extended Finnish schizophrenia study sample // Am. J. Med. Genet. 2000. V. 96. P .460

163. Peltonen L., Jalanko A., Varilo T. Molecular genetics of the Finnish disease heritage // Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. № 10. P. 1913-1923.

164. Peltonen L. Positional Cloning of Disease Genes: Advantages of Genetic Isolates //Hum. Hered. 2000. V. 50. № 1. p. 66-75.

165. Peltonen L., Palotie A., Lange K. Use of population isolates far mapping complex traits // Nat. Rev. Genet. 2000. V. 1. P. 182-190.

166. Peltonen L. GenomEUtwin: a strategy to identify genetic influences on health and disease // Twin Res. 2003. V. 6. № 5. P. 354-360.

167. Pickard B., Hollox E., Malloy M.P. et al. A 4q35.2 subtelomeric deletion dentified in a screen of patients with co-morbid psychiatric illness and mental retardation // BMC Med. Genet. 2004. V. 5. P. 1-7.

168. Prasad S., Semwal P., Deshpande S. et al. Molecular genetics of schizophrenia: past, present and future // J.Biosci. 2002. V. 27. P. 35-52.

169. Pulver A., Karayiorgou M., Wolyniec P. et al. Sequential strategy to identify a susceptibility gene for schizophrenia: report of potential linkage on chromosome 22ql2-ql3.1: Part 1 // Am. J. Med. Genet. 1994a. V. 54. P. 3643.

170. Pulver A.E., Karayiorgou M., Lasseter V.K. et al. Follow-up of a report of a potential linkage for schizophrenia on chromosome 22ql2-ql3.1: Part 2 // Am. J. Med. Genet. 1994b. V. 54. № 1. P. 44-50.

171. Pulver A.E., Lasseter V.K., Kasch L. et al. Schizophrenia — a genome scan targets chromosomes 3p and 8p as potential sites of susceptibility genes // Am. J. Med. Genet. 1995. V. 60. P. 252-260.

172. Reich D.E., Cargill M., Bolk S. et al. Linkage Disequilibrium in the Human Genome // Nature. 2001. V. 411. № 6834. P. 199-204.

173. Riley B., Mogudi-Carter M., Jenkins T., Williamson R. No evidence for linkage of chromosome 22 markers to schizophrenia in southern African Bantu-speaking families // Am. J. Med. Genet. 1996. V.67. P.515-522.

174. Risch N., Giuffra L. Model misspecification and multipoint linkage analysis // Hum.Hered. 1992. V.42. № 1. P. 77-92.

175. Rish N. and Merikangas K. The Future of Genetic Studies of Complex Human Diseases// Science. 1996. V.273. P. 1516-1517.

176. Sabate O., Campion D., d'Amato T. et. al. Failure to find evidence for linkage or association between the dopamine D3 receptor gene and schizophrenia//Am. Journal of Psych. 1994. V. 151. P. 107-111.

177. Schwab S.G., Hallmayer J., Albus M. et al. A genome-wide autosomal screen for schizophrenia susceptibility loci in 71 families with affected siblings: support for loci on chromosome lOp and 6 // Mol. Psych. 2000. V. 5. P. 638-649.

178. Sherrington R., Brynjolfsson J., Petursson H. et al. Localisation of a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 5 // Nature. 1988. V. 336. P. 164 167.

179. Shifman S., Bronstein M., Sternfeld M. et al. A highly significant association between a COMT haplotype and schizophrenia // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. № 6. P. 1296-1302.

180. Sidenberg D.G., Bassett A.S., Demchyshyn L. et al. New polymorphism for the human serotonin ID receptor variant (5-HTID beta) not linked to schizophrenia in five Canadian pedigrees // Hum. Hered. 1993. V. 43. № 5. P. 315-318.

181. Silverman J.M., Greenberg D.A., Altstiel L.D. et al. Evidence of a locus for schizophrenia and related disorders on the short arm of chromosome 5 in a large pedigree // Am. J. Med. Genet. 1996. V. 67. № 2. P. 162-171.

182. Smith C.A.B. Testing for heterogeneyty of recombination franction values in human genetics // Ann. Hum. Genet. 1963. V. 27. P. 175-182.

183. Stefansson H., Sigurdsson E., Steinthorsdottir V. et al. Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P. 877892.

184. Straub R.E., MacLean C.J., O'Neill F.A. et al. Support for a possible schizophrenia vulnerability locus in region 5q22-31 in Irish families // Mol. Psych. 1997. V. 2. № 2. P. 148-155.

185. Straub R.E., Jiang Y., MacLean C.J. et al. Genetic variation in the 6p22.3 gene DTNBP1, the human ortholog of the mouse dysbindin gene, is associated with schizophrenia // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P. 337-348.

186. Terwilliger J.D., Ott J. Handbook of Human Genetic Linkage. The John Hopkins University Press, Baltimore, MD. 1994.

187. Tsuang M.T., Faraone S. V. The genetic epidemiology of schizophrenia // Compr. Ther. 1994. V. 20. № 2. P. 130-135.

188. VanDuijn C.M., Hendriks L., Farrer L.A. et al. A population-based study of familial Alzheimer disease: linkage to chromosomes 14, 19, and 21 // Am. J. Hum. Genet. 1994. V. 4. P. 714-727.

189. Van Duijn C.M., Cruts M., Theuns J. et al. Genetic association of the presenilin-1 regulatory region with arly-onset Alzheimer's disease in a population-based sample // Eur. J. Hum. Genet. 1999. V. 7. № 7. P. 801-806.

190. Vanderbergh D.J., Zonderman A.B., Wang J. et al. No association between novelty seeking and dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat alleles in Baltimore Longitudial Study of Aging participants // Mol. Psych. 1997. V. 2. №5. P. 417-419.

191. Wang Z.W., Black D., Andreasen N.C., Crowe R.R. A linkage study of chromosome llq in schizophrenia // Arch. Gen. Psych. 1993. V. 50. № 3. P. 212-216.

192. Warren J.T., Peacock M.L., Rodriguez L.C., Fink J.K. An Mspl polymorphism in the hyman serotonin receptor gene (HTR2): detection by DGGE and RFLP analysis // Hum. Mol. Genet. 1993. V. 2. № 3. P.338.

193. Weber J.L., Wang Z., Hansen K. et al. Evidence for human meiotic recombination interference obtained through construction of a short tandem repeat-polymorphism linkage map of chromosome 19 // Am. J. Hum. Genet. 1993. V. 53. P. 1079-1095.

194. Wright A.F., Carothers A.D. Piratsu M. Population choise is mapping genes for complex diseases // Nat. Genet. 1999. V. 23. P. 397-404.

195. Yan W., Jacobsen L.K., Krasnewich DM. Chromosome 22qll.2 interstitial deletions among childhood-onset schizophrenics and "multidimensionally impaired //Am.J. Med. Genet. 1998. V. 81.№ 1. P. 41-43.

196. Zavattari P., Lampis R., Mulargia A. Confirmation of the DRB1-DQB1 loci as the major component of IDDM1 in the isolated founder population of Sardinia // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9. № 20. P. 2967-2972.