Популяционно-генетические механизмы возникновения и накопления мутации c.-23+1G>A гена GJB2, вызывающей аутосомно-рецессивную глухоту 1А типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Соловьев Айсен Васильевич

• Соловьев Айсен Васильевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьев Айсен Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гаплотипический анализ мутаций гена 03Е2\ эффект основателя как основной механизм возникновения АРГ 1А типа

1.2. Мутация сайта сплайсинга с.-23+Ш>А гена 03В2 - основная генетическая причина возникновения АРГ 1А типа в Якутии

1.3. Гипотеза селективного преимущества гетерозиготных носителей мутаций гена 0№2

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Выборка исследования

2.2. Методы молекулярно-генетического анализа

2.3. Статистические методы

2.4. Филогенетический анализ

2.5. Методы биоинформационного анализа

2.6. Методы ультразвукового исследования толщины эпидермиса и анкетирование по Бристольской шкале стула

2.7. Этический контроль

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Доказательства эффекта основателя по мутации с.-23+Ш>А

гена 0№2

3.1.1. Реконструкция с.-23+Ш>А-гаплотипов по данным 14 БМР-маркеров в популяции якутов

3.1.2. Реконструкция гаплотипа основателя с мутацией с.-23+Ш>А,

по данным 9 SNP-маркеров в шести популяциях Евразии

3.2. Центр происхождения и пути миграции носителей мутации с.-23+Ш>А гена ОШ по данным 730 000 SNP-маркеров

3.3. Селективное преимущество гетерозиготных носителей мутации с.-23+Ш>А гена ОШ в Якутии

3.3.1. Сравнительный анализ толщины эпидермиса у индивидуумов с различными С/Б2-генотипами по мутации с.-23+Ш^

3.3.2. Резистентность гетерозиготных носителей мутаций с.-23+Ш^ гена 0/Б2 к диарее

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А Реконструкция гаплотипов-основателей семи

этно-специфических мутаций гена 0/Б2

Приложение Б Описание пяти исследуемых выборок

Приложение В Частота мутации с.-23+Ш>А среди всех мутаций

гена 0/Б2 в популяциях мира

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Популяционно-генетические механизмы возникновения и накопления мутации c.-23+1G>A гена GJB2, вызывающей аутосомно-рецессивную глухоту 1А типа»

Актуальность исследования

Ранее при изучении спектра и частоты мутаций гена 0/Б2 у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Республике Саха (Якутия), преимущественно у коренного населения (якутов), была обнаружена мутация сайта сплайсинга с.-23+Ш>А (IVS1+1G>A), которая в гомозиготном состоянии является основной причиной врожденной глухоты и встречается с экстремально высокой частотой гетерозиготного носительства в популяции якутов (10,3%) [Barashkov et а1., 2011]. Накопленные в мире данные свидетельствуют о том, что эта мутация встречается не только на территории Восточной Сибири, но и в ряде популяций Европы ^еетап et а1., 2004; Ро11ак et а1., 2006; ТоШ et а1., 2009; Sansovic et а1., 2009; Близнец и др., 2012; Мтапк et а!., 2012; Shubina-O1einik et а1., 2014], Кавказа [Божкова и др., 2008; Близнец и др., 2012], Ближнего Востока ^гтаС et а1., 2006; Bonyadi et а1., 2011; Alkowari et а!., 2012; Zeinali et а!., 2014], Южной Азии [Bajaj et а1., 2008; Padma et а!., 2009; Mani et а!., 2009; Tsukada et а!., 2015], Центральной Азии [Тект et а1., 2010; Erdenechuluun et а!., 2018] и Южной Сибири [Бады-Хоо и др., 2014].

До настоящего времени остаются нерешенными вопросы, имеют ли хромосомы с мутацией сайта сплайсинга в гене 0/Б2 единое происхождение и чем объясняется столь высокая частота гетерозиготного носительства этой мутации среди населения Якутии. Для того, чтобы построить корректные популяционные сценарии о возможных путях миграции носителей мутации с.-23+Ш>А в географическом и историческом контексте, необходимо проведение филогенетических исследований с применением современных методов и подходов, включая полногеномный анализ у глухих пациентов с мутацией с.-23+Ш>А в гомозиготном состоянии из различных популяций Евразии.

Высокая частота гетерозиготного носительства мутации с.-23+Ш>А в популяции якутов (10,3%), проживающих в регионе с резко континентальным климатом, может объясняться не только стохастическими факторами популяционной динамики и выраженным эффектом основателя, но и такими

микроэволюционными механизмами, как стабилизирующий отбор в пользу селективного преимущества гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа.

В связи с этим, нами были сформулированы соответствующие цель и задачи исследования:

Цель исследования: Изучить популяционно-генетические механизмы возникновения и накопления мутации с.-23+Ш>А гена 0/В2, вызывающей аутосомно-рецессивную глухоту 1А типа.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать популяционные особенности неравновесия по сцеплению гена 0/В2 на ранее неизученной системе из 14 SNP-маркеров у индивидуумов, гомозиготных по мутации с.-23+Ш>А, в сравнении с общепопуляционной выборкой якутов, не имеющих данную мутацию, для подтверждения эффекта основателя по мутации с.-23+Ш>А в якутской популяции;

2. Провести сравнительный анализ гаплотипов по данным 9 SNP-маркеров в популяциях якутов, эвенков, тувинцев, русских, монголов и турков для подтверждения или опровержения единого происхождения мутации с.-23+Ш>А в популяциях Евразии;

3. Реконструировать гаплотипы с мутацией с.-23+Ш>А у индивидов из семи популяций Евразии (русские, кумыки, армяне, словаки, якуты, тувинцы и эвенки) по данным полногеномного анализа с использованием ~730 000 SNP-маркеров для проведения филогенетического анализа полученных гаплотипов с определением возможных центров происхождения и путей миграции носителей мутации с.-23+Ш>А;

4. Сравнить толщину эпидермиса с помощью ультразвукового исследования кожи у индивидуумов с различными 0/В2-генотипами для подтверждения или опровержения гипотезы стабилизирующего отбора в пользу селективного преимущества гетерозиготных носителей мутации с.-23+Ш>А, как механизма адаптации популяции человека к условиям субарктического климата;

5. Провести сравнительный анализ устойчивости к желудочно-кишечным заболеваниям, в частности, к возбудителям диареи, у индивидуумов, гетерозиготных по мутации с.-23+Ш>А, и в общепопуляционной выборке якутов без данной мутации, с использованием Бристольской шкалы стула и количества случаев диареи за последние 12 месяцев.

Научная новизна исследования

Впервые с применением высокопроизводительных методов полногеномного анализа были проведены исследования по изучению популяционно-генетических механизмов происхождения и накопления мутации с.-23+Ш>А гена 0/Б2, вызывающей аутосомно-рецессивную глухоту 1А типа в некоторых популяциях Евразии (русские, кумыки, армяне, словаки, якуты, тувинцы и эвенки). Показано единое происхождение мутации сайта сплайсинга с.-23+Ш>А гена 0/Б2 во всех изученных популяциях Евразии. Наиболее дивергированные гаплотипы обнаружены в европейской части континента (русские, кумыки, армяне и словаки), в то время как «сибирские» гаплотипы (якуты, тувинцы и эвенки) являются производными, и вероятно возникли позднее. Дана ориентировочная датировка «возраста» мутации с.-23+Ш>А гена 0/Б2, которая составила ~6125 лет. Впервые обоснована гипотеза селективного преимущества гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа, как механизма адаптации популяций человека в условиях субарктического климата.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные данные о популяционно-генетических механизмах возникновения и накопления мутации с.-23+Ш>А гена 0/Б2, вызывающей аутосомно-рецессивную глухоту 1А типа внесут определенный вклад в понимание закономерностей микроэволюционных процессов, связанных с накоплением генетического груза в современных популяциях человека. Практическая значимость работы состоит в том, что результаты настоящей работы могут быть использованы для разработки курсов лекций по популяционной генетике, эволюционной биологии и медицинской генетике.

Методология и методы исследования

Всего в исследовании приняло участие 597 человек с различными GJB2-генотипами по мутации c.-23+1G>A из семи популяций Евразии (русские, кумыки, армяне, словаки, якуты, тувинцы и эвенки). Методология проведенного нами исследования основывается на использовании системного подхода с применением общепринятых молекулярно-генетических, биоинформационных и статистических методов исследования. Основные молекулярно-генетические методы исследования включали: выделение геномной ДНК, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), электрофоретическое разделение продуктов ПЦР в агарозных и полиакриламидных гелях, секвенирование по Сэнгеру, полногеномный анализ на микроматрицах Illumina BeadChips (OmniExpress-24) на платформе чипового анализатора iScan (Illumina).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гаплотипическое разнообразие хромосом, несущих мутацию c.-23+1G>A гена GJB2, возникло в популяциях Homo sapiens задолго до формирования многих современных этнических групп, но по-видимому, уже после выхода анатомически современных людей за пределы Африки;

2. Реконструкция гаплотипов, несущих мутацию c.-23+1G>A, с использованием 9-ти SNP-маркеров, фланкирующих участок гена GJB2 на расстоянии ~ 13.4kb, в популяциях якутов, монголов, турков, эвенков, тувинцев и русских, свидетельствует в пользу гипотезы единого происхождения мутантных линий с.-23+Ш>А, распространившихся по территории Сибири и Центральной Азии;

3. Филогенетическая реконструкция с применением полногеномного анализа индивидуумов из семи популяций (русские, кумыки, армяне, словаки, якуты, тувинцы и эвенки) подтвердила гипотезу о существовании единого общего предка с мутацией сайта сплайсинга c.-23+1G>A гена GJB2, потомки которого распространились по территории Евразии. Экспансия с.-23+Ш>А-гаплотипов началась ~ 6125 лет назад, вероятно, с территории современного Кавказа или Ближнего Востока;

4. Данные об утолщенном эпидермисе кожи у индивидуумов с мутацией c.-23+1G>A могут свидетельствовать в пользу гипотезы селективного преимущества гетерозиготных носителей мутантных аллелей гена GJB2, и служить одним из объяснений экстремально высокой частоты гетерозиготного носительства этой мутации среди коренных жителей Восточной Сибири (популяция якутов);

5. Гетерозиготные носители мутации c.-23+1G>A гена GJB2 имеют повышенную устойчивость к желудочно-кишечным инфекциям, в частности, к возбудителям диареи.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты, полученные в работе, основаны на современных молекулярно-генетических и статистических методах исследования. Высокая степень достоверности и обоснованности выводов основных научных положений диссертации определяются достаточно большой обследованной выборкой, в целом включающей 597 индивидуумов. Для интерпретации полученных результатов привлечено достаточное количество данных литературы (156).

Результаты работы были представлены на международных конференциях в виде постерных и устных докладов: на международной конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (21-25 июля 2013, г. Новосибирск), на международной конференции European Human Genetics Conference - 2014 (May 31 - June 3, 2014 Milan, Italy), на VII съезде Российского общества медицинских генетиков (19-23 мая 2015, г.Санкт-Петербург), на международной конференции European Human Genetics Conference - 2015 (June 69, Glasgow, UK), На всероссийской конференции «NGS в медицинской генетике 2016» (22-24 апреля, г. Суздаль), на международной конференции European Human Genetics Conference - 2016 (21-24 May 2016, Barcelona, Spain), на международной конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (18-23 июня 2017 года, г. Новосибирск).

Личный вклад автора в проведении исследования

Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил

экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы молекулярно-генетического исследования автором выполнены лично. Автором проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Публикации

По материалам настоящего исследования опубликовано 14 научных работ, из которых 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для соискателей ученой степени кандидата и доктора биологических наук.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные выводы и положения диссертационной работы соответствуют специальности «03.02.07 - генетика», охватывающей проблемы изменчивости и наследственности, закономерности процессов хранения, передачи и реализации генетической информации на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях в области «Популяционная генетика. Генетическая структура популяций».

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 110 страницах машинописного текста. Включает введение, обзор литературы, две главы собственных исследований, заключение, выводы, список использованной литературы, включающий 156 публикаций, в том числе 34 отечественных и 122 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами, и 22 рисунками и дополнена приложением (А, Б,

В).

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность за помощь в обсуждении полученных результатов д.б.н., проф. Сазонову Н.Н. (СВФУ им. М.К. Аммосова); и.о. директора ИБГ УФИЦ РАН д.б.н., проф. Хуснутдиновой Э.К.; с.н.с. ФИЦ Института цитологии и генетики СО РАН, к.б.н. Посух О.Л.; к.б.н. Кушнеревич А.И. (Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Белоруссии, г. Минск, Белоруссия), а также за помощь в проведении секвенирования по Сэнгеру: к.х.н. Бондарю А.А., к.б.н. Морозову И.В. и к.б.н. Кабилову М.Р. (ЦКП «Геномика»

ИХБФМ СО РАН, г. Новосибирск). Автор выражает благодарность за любезно предоставленные образцы ДНК армян, кумыков, тувинцев, русских и словаков: д.б.н., проф. Полякову А.В. и к.м.н. Близнец Е.А. (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», г. Москва); д.м.н. Марковой Т.Г. и к.м.н. Лалаянц М.И. (Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования, г. Москва); к.б.н. Бады-Хоо М.С. (ГБУ «Научно-исследовательский институт медико-социальных проблем и управления Республики Тыва», г. Кызыл); RNDr. PhD. Габриель Минарик и PhD Людевиду Кадаси (Институт молекулярной биомедицины, Факультет медицины Университета Коменского и Института молекулярной физиологии и генетики Словацкой академии наук, г. Братислава, Словакия). Отдельную благодарность автор выражает сотрудникам Эстонского Биоцентра (г. Тарту, Эстония) за помощь в проведении полногеномного и биоинформационного анализа: проф. Рихарду Виллемсу, проф. Майту Метспалу, PhD Эне Метспалу, PhD Чандане Басу Малик.

Финансовая поддержка

Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства образования и науки РФ №6.1766.2017 ПЧ, проекта СВФУ им. М.К. Аммосова, программы биоресурсных коллекций ФАНО России УНУ «Геном Якутии» ЯНЦ КМП (БРК: 0556-2017-0003) и грантов РФФИ (№ 16-34-00234_мол_а, №17-29-06016-офи-м, №18-54-16004_НЦНИЛ_а, №18-015-00212_А, №18-013-00738_А, №18-05-60035_Арктика).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гаплотипический анализ мутаций гена GJB2: эффект основателя как основной механизм возникновения АРГ 1А типа

Ген GJB2 (MIM #121011) кодирует трансмембранный белок межщелевых контактов коннексин 26 (Cx26). Данный белок участвует в формировании щелевых каналов и является основным регулятором гомеостаза ионов K+ в клетках внутреннего уха [Dror et al., 2009]. При мутациях гена GJB2 происходит нарушение формирования щелевых каналов, формируемых белком коннексин 26 и в отсутствие рециркуляции ионов K+ волосковые клетки не способны генерировать биоэлектрический потенциал ответа на звук [Lefebvre et al., 2000], что приводит к аутосомно-рецессивной глухоте 1A типа (DFNB1A) (OMIM # 220290) [Kelsell et al., 1997]. В настоящее время в гене GJB2 описано свыше 400 различных аллельных вариантов (The Human Gene Mutation Database) [Stenson et al., 2014], которые являются наиболее распространенными причинами врожденной потери слуха во всем мире.

Мутация c.35delG. Показано, что некоторые мутации в гене GJB2 имеют этногеографическую специфичность и вносят значительный вклад в этиологию потери слуха в различных популяциях мира. Так, например, мутация a35delG представляет собой делецию одного (G) из шести гуанинов (GGGGGG) во втором экзоне гена GJB2, что приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции полипептидной цепи белка коннексина 26 (p.Gly12Valfs*2). Среди всех мутантных хромосом гена GJB2 аллельная частота мутации a35delG в Европе составляет от 71,1% до 100%, на Ближнем Востоке, от 68,6% - 93,8%, в Северной Африке от 50% - 84,2%, в Северной и Южной Америке от 51,3% - 100% и в Австралии около 38%, соответственно [Tsukada et al., 2015]. Однако, a35delG крайне редко встречается в Южной (Индия, Пакистан, Бангладеш), Юго-Восточной (Таиланд, Малайзия, Индонезия) и Восточной Азии (Япония, Китай, Южная Корея) [Abe et al., 2000; Tsukada et al., 2015]. Ранее, были

высказаны предположения о том, что c.35delG является частой мутацией гена GJB2, поскольку может возникать de novo в результате «горячей точки разрыва». При таком сценарии допускалось, что ДНК-полимераза может «ошибаться» и «проскальзывать», проходя через трек из 6 расположенных подряд гуанинов (GGGGGG) [Morell et al., 1998; Carrasquillo et al., 1997; Denoyelle et al., 1997]. В пользу этой гипотезы свидетельствовали ранние исследования Morell et al., выполненные с использованием трех STR-маркеров (D13S141 - D13S175 -D13S250) в популяции евреев Ашкенази [Morell et al., 1998]. В этом исследовании было показано, что мутация a35delG гена GJB2 ассоциирована с различными гаплотипами (3-4-1 и 2-4-1) (Приложение А) и сделано предположение, о том, что, она может возникать de novo на различных по происхождению хромосомах [Morell et al., 1998]. Однако расстояние между маркерами было достаточно протяженным, около 2 сМ. Причем, низкая частота встречаемости мутации a35delG в популяциях Азии [Abe et al., 2000], противоречили гипотезе «горячей точки» [Van Laer et al., 2001]. В 2001 году Van Laer et al. впервые сообщили о том, что обнаружили доказательства того, что высокая частота встречаемости мутации c.35delG гена GJB2 в европейских по происхождению популяциях человека является результатом общего эффекта основателя, а не «горячей точки разрыва» [Van Laer et al., 2001]. В этом исследовании авторы использовали панель из 6-ти SNP-маркеров (rs3751385, rs5030700, rs5030701, rs5030702, rs2031282 и rs74793), фланкирующих область мутации a35delG на более коротком хромосомном расстоянии (~70 Kb), что позволило обнаружить предковый гаплотип, ассоциированный с мутантными c.35delG-хромосомами в популяциях Европы (Бельгия, Великобритания) и США (выходцы из Европы) [Van Laer et al., 2001]. Кроме того, авторы определили приблизительный «возраст» начала дивергенции мутантных хромосом, равный ~10 000 лет [Van Laer et al., 2001]. Поскольку мутация a35delG впервые возникла достаточно давно, не удивительно, что мутантные с.35delG-гаплотипы во многих популяциях мира являются достаточно дивергированными, а единая область сохранного гаплотипа основателя может наблюдаться в очень небольшом хромосомном интервале. Возраст мутации также объясняет ее повсеместное

распространение в Европе, Средиземноморье и Соединенных Штатах Америки [Van Laer et al., 2001]. Вероятно, впервые мутация a35delG возникла в регионе Ближнего Востока и только затем, с неолитической волной миграции Homo sapiens распространилась по всей Европе двумя наиболее вероятными маршрутами -северным и южным. Южный путь следовал по побережью Средиземного моря до Италии и Испании, а северный - вел вдоль долин рек Дунай и Рейн, в Скандинавию. Мутация a35delG была в дальнейшем привнесена в Северную, Центральную и Южную Америку вместе с европейскими колонистами и последующей эмиграцией европейского населения в Новый Свет [Van Laer et al., 2001].

В дальнейших исследованиях мутантных с.35delG-гаплотипов в популяциях Палестины и Израиля, проведенных на панели из двух STR-маркеров (D13S141 и D13S175) и трех SNP маркеров (-3558, 1946, 2034), также было показано общее происхождение мутации a35delG в Палестине и Израиле [Shanin et al., 2002]. В 2003 году в популяциях Евреев Ашкенази, США, Италии и Бразилии, на панели из двух SNP-маркеров (1285, 1245) и двух STR-маркеров (D13S1316 и D13S175) было обнаружено, что все хромосомы, содержащие мутацию с. 35delG, несут очень редкий гаплотип нехарактерный для нормальных хромосом (без мутации a35delG) [Rothrock et al., 2003] (Приложение А). В связи с этим авторы пришли к выводу, что данная мутация могла, произойти в прошлом лишь единожды у предков современных европейцев [Rothrock et al., 2003], а ее высокая частота гетерозиготного носительства в отдельных популяциях Европы может объясняться селективным преимуществом гетерозигот по мутации a35delG гена GJB2 [Rothrock et al., 2003].

В 2004 году был показан эффект основателя по мутации a35delG в популяциях Анатолии (территория современной Турции), на основе единого мутантного гаплотипа (4-T-C-G-T-5 по маркерам D13S175, rs877098, SNP3, rs9552101, rs3751385, D13S141 и rs747931), а также была показана взаимосвязь с другими популяциями из стран США (белое население), Великобритании, Италии и Бельгии [Tekin et al., 2004]. Авторы пришли к выводу, что мутация a35delG, по-

видимому, возникла единожды на хромосоме с гаплотипом 4-Т-С-0-Т-5 [Тект е1 а1., 2004] (Приложение А).

В гаплотипическом исследовании Ва1С et а1., 2005 проведенном в Турции по трем STR-маркерам (D13S141, D13S175, D13S143), были найдены 8 гаплотипов, характерных для мутации с.35de1G (2-6-4; 2-5-4; 3-5-4; 3-5-2; 3-4-4; 2-5-1; 3-1-1; 15-4). Однако, наиболее частым являлся гаплотип 2-5-4, который встречался с частотой 24,4% среди всех мутантных гаплотипов, данный гаплотип так же был характерен для популяций Турции (не Черноморской части). В Черноморской части Турции данный гаплотип был на втором месте по частоте встречаемости среди хромосом без мутации [Ба1С е1 а1., 2005].

В 2008 году в Марокко на основе анализа трех 8ТЯ-маркеров (0138141, 0138175 и Б138143) были обнаружены два мутантных гаплотипа (125-105-130 и 125-105-132) сцепленных с мутацией с.35ёеЮ, которые встречались с частотой 90,8% среди всех хромосом с мутацией с.35de1G, тогда как на хромосомах без мутаций встречались лишь с частотой 2,65%. [ЛЫ& е1 а1., 2008]. Причем, один гаплотип 125-105-130 был характерен для 68% хромосом с изучаемой мутацией (Приложение А). У населения Марокко, мутация с.35ёеЮ так же имела общего основателя, возраст экспансии мутантного гаплотипа был определен как 135 поколений назад или примерно 2700 лет [ЛЫ& е1 а1., 2008].

В том же году на панели из 6-ти 8№-маркеров (гб3751385, гб5030700, гб5030701, ГБ5030702, гб2031282 и гб747931) и двух 8ТЯ-маркеров (Б138175, Э138141) был доказан общий эффект основателя по мутации с.35ёеЮ в популяциях Греции при сравнении мутантного гаплотипа (ТООТОЛ-3-7) с популяциями Бельгии, Британии и США [Коко1аБ е1 а1., 2008]. В этой работе был найден наиболее удаленный, но еще сцепленный с мутацией маркер (8КР6-гб747931), который использовался для более точного расчета возраста с.35de1G гена 0^2, и который составил ~14 000 лет [Коко1аБ е1 а1., 2008]. В этой работе авторы так же указали на возможное селективное преимущество гетерозиготных носителей мутации с.35ёеЮ гена 0^2, которое могло бы объяснить повсеместное распространение и сохранение высокой частоты гетерозиготного носительства этой мутации [Коко1аБ

е1 а1., 2008]. В 2010 году этой же группой исследователей было высказано предположение о том, что мутация с.35ёеЮ гена 03Е2 могла возникнуть на территории современной Греции, поскольку именно там встречается наибольшая частота мутации с.35ёеЮ [Коко1аБ е1 а1., 2010].

В 2011 году с помощью трех 8ТЯ-маркеров (Б138141, Б138175, Б138143) был проведен гаплотипический анализ хромосом, несущих мутацию c.35delG, который позволил восстановить предковый с.35ёеЮ-гаплотип и подтвердить унифицированное происхождение большинства изученных мутантных хромосом у пациентов с аутосомно-рецессивной глухотой 1А типа, проживающих в Волго-Уральском регионе России [В7ЬешИеуа е1 а1., 2011]. Примерное время начала распространения мутации с.35ёеЮ в Волго-Уральском регионе, составило в среднем 11 800 лет назад, которое соответствовала мировым значениям «возраста» этой мутации 10 000-14 000 лет [В7Ьеш11еуа е1 а1., 2011].

В 2018 году в исследовании 7у1Баг е1 а1., 2018 гаплотипы мутантных с.35ёеЮ-хромосом были восстановлены с помощью панели из одного 8№-маркера гб3751385 и трех 8ТЯ-маркеров (Б138141, Б138175 и Б1381853) у глухих пациентов с мутацией с.35ёеЮ в гомозиготном состоянии (п=24) и в контрольной группе лиц без мутации с.35ёеЮ (п=67) проживающих в Сибири (Приложение А). Были найдены два наиболее частых гаплотипа характерных для хромосом с мутацией с.35ёеЮ гена 0^2 (126-Т-105-202 и 124-Т-105-202), которые имели наибольшую частоту в отдаленных регионах: Сибири и Волго-Уральском регионе России и Беларуси (Восточная Европа) (Приложение А). В Сибири, общий мутантный гаплотип может быть длиннее чем, 316 кЬ, поскольку это расстояние ограничено 8ТЯ-маркерами (D13S141 и D13S1853) использованными в работе [/узаг е1 а1., 2018]. Основываясь на неравновесии по сцеплению аллелей 0138175 и D13S1853, авторы приблизительно оценили возраст распространения мутации c.35delG в Сибири, который составил ~4800 лет для маркера 01381853 и ~8100 лет для маркера D13S175 [7у1Баг е1 а1., 2018]. Современное население Сибири, преимущественно славянского происхождения (в основном русские) сформировалось в результате многочисленных миграционных потоков из

европейской части России, которые первыми из европейцев начали осваивать эту территорию в конце XVI века [Окладников, 1968]. Датировка распространения мутации c.35delG в Сибири (около 4800 - 8100 лет назад) вероятно, является следствием сложных процессов ранних стадий формирования современного европейского населения (включая европейскую часть России) [Zytsar et al., 2018]. Эти данные не противоречат более ранней гипотезе о возникновении c.35delG на Ближнем Востоке или в Средиземноморье примерно 10000-14000 лет назад [Tekin et al., 2001; Van Laer et al., 2001; Shahin et al., 2002; Rothrock et al.,2003; Balci et al., 2005; Belguith et al., 2005; Lucotte et al., 2005; Tekin et al., 2005; Abidi et al., 2008; Kokotas et al., 2008; Kokotas et al., 2010; Norouzi et al., 2011]. Однако, принимая во внимание данные о трех древних компонентах в происхождении современных европейцев [Lazaridis et al., 2014], нельзя исключать, вероятность того что мутация c.35delG могла независимо возникнуть среди любых древних популяций СевероЗападной Европы [Zytsar et al., 2018].

Мутация c.235delC. Было замечено, что частота встречаемости мутации с.35delG гена GJB2 в некоторых популяциях Азии исключительно низка. Однако, в странах Восточной Азии наиболее распространена другая мутация гена GJB2 -делеция цитозина в 235 положении (с.235delC), которая, вызывает сдвиг рамки считывания в 79 аминокислотном положении и приводит к преждевременной терминации трансляции полипептидной цепи белка коннексина 26 [Ohtsuka et al., 2003].

Частота встречаемости мутации a235delC составляет до 80% среди всех мутантных хромосом гена GJB2 у японцев [Fuse et al., 1999; Abe et al., 2000; Kudo et al., 2000], корейцев [Park et al., 2000] и китайцев [Liu et al. 2002]. При этом частота гетерозиготного носительства мутации a235delC в популяциях Восточной Азии варьируют от 1,0% до 1,3% [Fuse et al., 1999; Abe et al., 2000; Kudo et al., 2000; Park et al., 2000; Liu et al. 2002]. Интересно отметить, что мутация a235delC практически не встречается в популяциях Южной Азии (Индии, Пакистана, Бангладеш и Шри-Ланки) [Kelsell et al., 1997; Scott et al., 1998; Richard et al., 2001]. Высокая частота мутации c.235delC гена GJB2 только среди популяций Восточной Азии

свидетельствует в пользу ее этноспецифичности, что может быть следствием единого происхождения мутантных с.235delC-хромосом от единого предка.

В 2002 году на основе анализа трех STR-маркеров (D13S250, D13S175 и D13S141) в популяциях Китая, был показан эффект основателя в распространении мутации a235delC в Китае [Liu et al., 2002]. В 2003 году на основе изучения 6-ти SNP-маркеров, найденных с помощью секвенирования ближайших регионов гена GJB2, было показано, что мутация c.235delC возникла на одном гаплотипе основателя у японцев [Ohtsuka et al., 2003]. В том же году, на основе анализа 7-ми SNP-маркеров (V27I, E114G, I203T, SNP1, SNP2, SNP3 и SNP6), был найден общий мутантный гаплотип (G-A-T-C-A-G-T), характерный для мутации a235delC в популяциях Монголии, Китая, Кореи и Японии [Yan et al., 2003] (Приложение А). Эти данные указывают на то что, мутация a235delC в Восточноазиатских популяциях была получена от общего предка. Возраст мутации a235delC на основе одного маркера (SNP6), был рассчитан в 460 поколений (11 500 лет) [Yan et al., 2003]. По аналогии с гипотезой о распространении мутации гена фенилаланингидроксилазы, мутация c.235delC впервые могла возникнуть где-то на территории современного оз. Байкал в Сибири или на территории Центральной Азии (на территории современной Монголии) и только затем, с недифференцированной группой северных монголоидов могла попасть в Восточную Азию (Китай, Корея, Япония) [Yan et al., 2003].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьев Айсен Васильевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы / А.Н. Алексеев // Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН. - 1996а. -C.143.

2. Алексеев, В.П., Гохман И.И. Антропология азиатской части СССР / В.П. Алексеев, И.И. Гохман // М. - 1984. - C.169.

3. Банщикова, Е.С. Особенности клинического течения и морфофункциональное состояние эритроцитов у детей с наследственной энзимопенической метгемоглобинемией: Автореф. дис...канд. мед. наук. - Томск, 2002. - C.21.

4. Барашков, Н.А. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева, Л.У. Федорова, Н.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Вестник оториноларингологии. - 2008. -№5. - С.23-28.

5. Божкова, В.П. Изучение наследственных нарушений слуха у детей Северного Кавказа / В.П. Божкова, З.Х. Хашаев, Ш.М. Магомедов // Фундаментальные исследования. - 2011. - №5. - С.23-27 (Bozhkova V.P., Khashayev Z.KH., Magomedov SH.M. Izucheniye nasledstvennykh narusheniy slukha u detey Severnogo Kavkaza // Fundamental'nyye issledovaniya. - 2011. - Vol. 5. - P.23-27).

6. Бравина, Р.И. Погребально-поминальная обрядность якутов: памятники и традиции (XV-XIX вв.) / Р.И. Бравина, В.В. Попов // Новосибирск. Изд-во «Наука». - 2008. - C.296.

7. Галеева, Н.М. Молекулярно-генетическая причина наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии / Н.М. Галеева, Л.П. Назаренко, Л.П. Назаренко, С.М. Тверская, А.В. Поляков // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5-9. - №51. - С.15-21.

8. Гинтер, Е.К. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / Е.К. Гинтер // Под ред. Гинтера Е.К. Чебоксары: Изд. Дом «Пегас». -2006. - C.232.

9. Гоголев, А.И. Археологические памятники Якутии позднего средневековья Х1У-ХУШ вв. / А.И. Гоголев // Иркутск: Изд-во ИГУ. - 1990. - С.190.

10. Гоголев, А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.) / А.И. Гоголев // Якутск., Изд-во ЯГУ. - 2004. - С.104.

11. Гоголев, А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.). Якутск, Изд-во ЯГУ. - 2004. - С.104.

12. Гоголев, А.И. Якуты: проблемы этногенеза и формирования культуры / А.И. Гоголев // Якутск: Национальное изд-во РС(Я). - 1993. - С.136.

13. Гурвич, И.С. Культура северных якутов-оленеводов / И.С. Гурвич // М.: Наука. - 1977. - С.246.

14. Данилова, А.Л. Генетико-демографическое исследование народонаселения Республики Саха (Якутия): Автореф. дис.. .канд. биол. наук. - Томск- 2009. - С.21.

15. Долгих, Б.О. Родовой и племенной состав народов Сибири в XVII в. / Б.О. Долгих //М.: Изд-во АН СССР. - 1960. - С.622.

16. Максимова, Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика окулофарингеальной миодистрофии в Республике Саха (Якутия) / Н.Р. Максимова, И.А. Николаева, И.А. Коротков, Т. Икеучи, О. Онодера, М. Нишизава, С.К. Степанова, Х.А. Куртанов, А.Л. Сухомясова, А.Н. Ноговицына, Е.Е. Гуринова, В.А. Степанов, В.П. Пузырев // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108. - №6. - С.52-60.

17. Максимова, Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов: Автореф.. дис. докт. мед. наук. - Томск. - 2009. - С.25.

18. Назаренко, Л.П. Распространенность моногенных наследственных болезней среди сельского населения Республики Саха (Якутия) / Л.П. Назаренко, А.Н. Ноговицына, О.А. Салюкова, О.А. Филимонова // Медико-генетическое исследование населения Республики Саха (Якутия): Сб научн тр Ред В П Пузырев Якутск: Изд-во ЯФ СО РАН. - 2002. - С.92-114.

19. Окладников, А.П. История Сибири с древнейших времен до наших дней / А.П. Окладников // Л.: Наука. - 1968. - С.527.

20. Платонов, Ф.А. Структура и распространенность наследственной мозжечковой атаксии в Якутии / Ф.А. Платонов, С.К. Кононова, М.П. Гоголев // Неврологический журнал. - 2003. - Т.6. - P.12-14.

21. Пузырев, В.П. Наследственные болезни у якутов / В.П. Пузырев, Н.Р. Максимова // Генетика. - 2008. - Т.44. - №10. - С.1308-1314.

22. Статистический ежегодник Республики Саха (Якутия): Стат. Сборник./ Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Республики Саха (Якутия). Якутск. - 2009. - C.708.

23. Статистический ежегодник Республики Саха (Якутия): Стат. Сборник./ Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Республики Саха (Якутия). Якутск. - 2018. - C.650.

24. Степанов, В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина / В.А. Степанов // Acta naturae. - 2010. - Т.4. - №27.

- P.18-34.

25. Сухомясова, А.Л. Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): Автореф... дис. канд. мед. наук. - Томск-2005. - C.22.

26. Тарская, Л.А. Анализ брачных миграций в двух районах Республики Саха (Якутия) / Л.А. Тарская, Г.И. Ельчинова, В.Н. Винокуров // Генетика. - 2003. - №12.

- С.1698-1701.

27. Тарская, Л.А. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) / Л.А. Тарская, Р.А. Зинченко, Р.А. Ельчинова, А.Г. Егорова, М.Н. Коротов, Е.Н. Сивцева, Е.Е. Николаева // Генетика. - 2004. - №40. -С.1530-1539.

28. Туголуков, В.А. Этнические корни тунгусов - Этногенез народов Севера /

B.А. Туголуков // М.: Наука. - 1980. - С.152-177.

29. Тырылгин М.А. Проблемы охраны здоровья населения Крайнего Севера (на примере региона Якутия) / Тырылгин М.А. // Новосибирск : Наука. - 2008. - C.303.

30. Федорова, С.А. Анализ линий митохондриальной ДНК в популяции якутов /

C.А. Федорова, М.А. Бермишева, М.А. Виллемс, Н.Р. Максимова // Молекуляр биология. - 2003. - №.37. - С.643-653.

31. Федорова, С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы / Изд. ЯНЦ СО РАН. - 2008.

- С.235.

32. Федотова, Э.Е. Эпидемиология нарушений слуха у детей Республики Саха (Якутия): Автореф.... дис. канд. мед. наук. - Новосибирск. - 2005. - 20 с.

33. Фишер, И. Сибирская история с самого открытия Сибири до завоевания сий земли Российским оружием / И. Фишер // Сп-б.: Имперская академия наук. - 1774.

- C.632.

34. Харьков, В.Н. Происхождение якутов: Анализ гаплотипов Y-хромосомы /

B.Н. Харьков, В.А. Степанов, В.А. Медведева, М.Г. Спиридонова, Н.Р. Максимова, А.Н. Ноговицына, В.П. Пузырев // Молекуляр биология. - 2008. - Т.42. - №2. -

C.226-237.

35. Abe, S. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese / S. Abe, S. Usami, S. Shinkawa, P.M. Kelley, W.J. Kimberling // J Med Genet. - 2000. - Vol.37(1).

- P.41-43.

36. Abidi, O. The analysis of three markers flanking GJB2 gene suggests a single origin of the most common c.35delG mutation in the Moroccan population / O. Abidi, R. Boulouiz, H. Nahili, H. Imken, H. Rouba, A. Chafik, A. Barakat // Biochem Biophys Res Commun. - 2008. - Vol.377. - P.971-974.

37. Al-Achkar, W. First report of prevalence c.IVS1+1G>A and del (GJB6-13S1854) mutations in Syrian families with non-syndromic sensorineural hearing loss / W. AlAchkar, B. Al-Halabi, B. Ali, B. Moassass // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2017. -Vol.92. - P.82-87 doi: 10.1016/j.ijporl.2016.11.015. Epub 2016 Nov 15.

38. Al-Achkar, W. Mutations of the connexin 26 gene in families with non-syndromic hearing loss / W. Al-Achkar, F. Moassass, B. Al-Halabi, A. Al-Ablog // Mol Med Rep.

- 2011. - Vol.4. - Р.331-335.

39. Alexander, D.H. Fast model-based estimation of ancestry in unrelated individuals / D.H. Alexander, J. Novembre, K. Lange // Genome Res. - 2009. - Vol.19. - P.1655-1664 doi: 10.1101/gr.094052.109 PMID: 19648217

40. Al-Qahtani, M.H. Spectrum of GJB2 mutations in a cohort of nonsyndromic hearing loss cases from the Kingdom of Saudi Arabia / M.H. Al-Qahtani, I. Baghlab, A.G. Chaudhary, A.M. Abuzenadah, A. Bamanie, K.J. Daghistani, M. Safieh, L. A. Fida Dallol // Genet Test Mol Biomarkers. - 2010. - Vol.14(1). - P.79-83.

41. Alvarez, A. De Novo Mutation in the Gene Encoding Connexin 26 (GJB2) in a Sporadic Case of Keratitis-Ichtyosis-Deafness (KID) Syndrome / A. Alvarez, I. delCastillo, I. Pera, M. Villamar, M.A. Moreno-Pelayo, F. Moreno, R. Moreno, M.C. Tapia // Am J Med Genet. - 2003. - Vol.117A. - P.89-91.

42. Amorini, M. Prevalence of Deafness-Associated Connexin-26 (GJB2) and Connexin-30 (GJB6) Pathogenic Alleles in a Large Patient Cohort from Eastern Sicily / M. Amorini, P. Romeo, P. Bruno, F. Galletti, C. DiBella, P. Longo, S. Briuglia, C. Salpietro, L. Rigoli // Ann Hum Genet. - 2015. - Vol.19. - P.[Epubaheadofprint] doi: 10.1111/ahg.12120

43. Bady-Khoo, M.S. Izucheniye nasledstvennykh form tugoukhosti/glukhoty v Respublike TyvaSoobshcheniye 2Otsenka spektra mutatsiy v gene GJB2 (Cx26) i ikh vklad v etiologiyu poteri slukha / M.S. Bady-Khoo, A.A. Bondar', I.V. Morozov, I.V. Zytsar', V.YU. Mikhal'skaya, O.V. Skidanova, N.A. Barashkov, R.SH. Mongush, O.S. Omzar, V.M. Tukar, O.L. Posukh // Meditsinskaya genetika. - 2014. - Vol.11. - P.30-40 (in Russian).

44. Bajaj, Y. Spectrum of GJB2 mutations causing deafnessin the British Bangladeshi population / Y. Bajaj, T. Sirimanna, T. Albert, P. Qadir, L. Jenkins, M. Bitner-Glindzicz // Clin Otolaryngol. - 2008. - Vol.33(4). - P.313-318 doi: 10.1111/j.1749-4486.2008.01754.x

45. Balci, B. Identification of an ancestral haplotype of the 35delG mutation in the GJB2 (connexin 26) gene responsible for autosomal recessive non-syndromic hearing loss in families from the Eastern Black Sea Region in Turkey / B. Balci, F.O. Gerfeker, S. Aksoy, S. Sennaroglu, E. Kalay, L. Sennaroglu, P. Dinfer // Turk J Pediatr. - 2005. -Vol.47(3). - P.213-221.

46. Barashkov, N.A. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation

IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect / N.A Barashkov,. L.U. Dzhemileva, S.A. Fedorova, F.M. Teryutin, O.L. Posukh, E.E. Fedotova, S.L. Lobov, E.K. Khusnutdinova // J Hum Genet. - 2011. - Vol.1(9). - P. 631-639.

47. Barashkov, N.A. Extremely High Carrier Frequency of the GJB2 Splice Site IVS1+1G>A Mutation in Eastern Siberia is Comparable to the Carrier Frequency of the Sickle Cell Anemia in Africa / N.A. Barashkov, A.V. Solovyev, F.M. Teryutin, F.M. Pshennikova, L.A. Klarov, G.P. Romanov, S.S. Nakhodkin, K.E. Savvinova, N.N. Gotovtsev, N.A. Solovyeva, A.A. Kozhevnikov, L.M. Vasilyeva, E.E. Fedotova, M.V. Pak, S.N. E.V., E.V. Zakharova, A.M. Rafailov, N.V. Luginov, A.N. Alexeev, O.L. Posukh, L.U. Dzhemileva, E.K. Khusnutdinova, S.A. Fedorova // J Genet Genome Res. - 2014. - Vol.11. - P.1-3.

48. Barashkov, N.A. Spectrum and Frequency of the GJB2 Gene Pathogenic Variants in a Large Cohort of Patients with Hearing Impairment Living in a Subarctic Region of Russia (the Sakha Republic) / N.A. Barashkov, V.G. Pshennikova, O.L. Posukh, F.M. Teryutin, A.V. Solovyev, L.A. Klarov, G.P. Romanov, N.N. Gotovtsev, A.A. Kozhevnikov, E.V. Kirillina, O.G. Sidorova, L.M. Vasilyeva, E.E. Fedotova, I.V. Morozov, A.A. Bondar, N.A. Solovyeva, S.K. Kononova, A.M. Rafailov, N.N. Sazonov, A.N. Alekseev, M.I Tomsky, L.U. Dzhemileva, E.K. Khusnutdinova, S.A Fedorova // PLoS One. - 2016. - Vol.11(5):e0156300.

49. Bason, L. Homozygosity for the V37I Connexin 26 mutation in three unrelated children with sensorineural hearing loss / L. Bason, T. Dudley, K. Lewis, K. Shah, W. Potsic, A. Ferraris, P. Fortina, E. Rappaport, I.D. Krantz // Clin Genet. - 2002. -Vol.61(6). - P.459-464 [PubMed: 12121355]

50. Bazazzadegan, N. The spectrum of GJB2 mutations in the Iranian population with non-syndromic hearing loss - A twelve year study / N. Bazazzadegan, N. Nikzat, Z. Fattahi, C. Nishimura, N. Meyer, S. Sahraian, P. Jamali, M. Babanejad, A. Kashef, H. Yazdan, F. Sabbagh Kermani, M. Taghdiri, B. Azadeh, F. Mojahedi, A. Khoshaeen, H. Habibi, F. Reyhanifar, N. Nouri, R.J. Smith, K. Kahrizi, H. Najmabadi // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol.76(8). - P.1164-74.

51. Belguith, H. Analysis of GJB2 mutation: evidence for a Mediterranean ancestor for the 35delG mutation / H. Belguith, S. Hajji, N. Salem, N. Charfeddine, I. Lahmar, M.B. Amor, K. Ouldim, E. Chouery, N. Driss, M. Drira, A. Mégarbané, A. Rebai, A. Sefiani, S.H. Masmoudi // Clin Genet. - 2005. - Vol.68. - P.188-189

52. Bengtsson, B.O. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases / B.O. Bengtsson, G. Thompson // Tissue Antigens. - 1981. - Vol.18. - P.356-363.

53. Bliznets, Y.A. Tugoukhost' u armyan, obuslovlennaya mutatsiyami v gene konneksina 26 - GJB2 / Y.A. Bliznets, T.F. Sarkisyan, T.A. Manukyan, T.A. Bakhshinyan, A.V. Polyakov // Meditsinskaya genetika. - 2012. - Vol.5(119). - P.23-28 (in Russian).

54. Bliznetz, E.A. Update of the GJB2/DFNB1 mutation spectrum in Russia: a founder Ingush mutation del(GJB2-D13S175) is the most frequent among other large deletions / E.A. Bliznetz, M.R. Lalayants, T.G. Markova, T.G. Balanovsky, E.V. Balanovska, R.A. Skhalyakho, E.A. Pocheshkhova, N.V. Nikitina, S.V. Voronin, E.K. Kudryashova, O.S. Glotov, A.V. Polyakov // J Hum Genet. - 2017. - Vol.62(8). - P.789-795 doi: 10.1038/jhg.2017.42. Epub 2017 Apr 13.

55. Blumen, S.C. Oculopharyngeal MD among Bukhara Jews is due to a founder (GCG)9 mutation in the PABP2 gene / S.C. Blumen, A.D. Korczyn, A.D. Lavoie, S. Medynski, J. Chapman, A. Asherov, P. Nisipeanu, R. Inzelberg, R.L. Carasso, J.P. Bouchard, F.M. Tomé, G.A. Rouleau, B. Brais // Neurology. - 2000. - Vol. 12. - P.1268-1270.

56. Bondeson, M.L. Connexin 26 (GJB2) Mutations in Two Swedish Patients with Atypical Vohwinkel (Mutilating Keratoderma plus Deafness) and KID Syndrome Both Extensively Treated with Acitretin / M.L. Bondeson, A.M. Nyström, A.M. Gunnarsson, A. Vahlquist // Acta Derm Venerol. - 2006. - Vol.86. - P.503-508.

57. Braise, B. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy / B. Braise, B. Brais, J.P. Bouchard, J.P. Xie, D.L. Rochefort, N. Chrétien, F.M. Tomé, R.G. Lafrenière, J.M. Rommens, E. Uyama, O. Nohira, S. Blumen,

A.D. Korczyn, P. Heutink, J. A., A. Duranceau, F. Codere, M. Fardeau, G.A. Rouleau // Nat Gen. - 1998. - Vol.18. - P.164-167.

58. Brobby, G.W. Connexin 26 R143W mutation associated with recessive nonsyndromic sensorineural deafness in Africa / G.W. Brobby, B. Muller-Myhsok, R.D. Horstmann // New England Journal of Medicinem. - 1998. - Vol.338. - P.548-550.

59. Brownstein, Z. Deafness genes in Israel: implications for diagnostics in the clinic / Z. Brownstein, K.B. Avraham // Pediatr Res. - 2009. - Vol.66(2). - P.128-134 doi: 10.1203/PDR. 0b013e3181 aabd7f

60. Bruzzone, R. Loss-of-function and residual channel activity of connexin26 mutations associated with nonsyndromic deafness / R. Bruzzone, V. Veronesi, D. Gomes, D. Bicego, N. Duval, S. Marlin, C. Petit, P. D'Andrea, T.W. White // FEBS lett. - 2003. - Vol.533(1-3). - P.79-88 [PubMed: 12505163]

61. Carrasquillo, M.M. Two different connexin 26 mutations in an inbred kindred segregating non-syndromic recessive deafness: implications for genetic studies in isolated populations / M.M. Carrasquillo, J. Zlotogora, S. Barges, S. Chakravarti // Hum Mol Genet. - 1997. - Vol.6. - P.2163-2172.

62. Common, J.E. Further evidence for heterozygote advantage of GJB2 deafness mutations: a link with cell survival / J.E. Common, W.L. Di, W.L. Davies, D.P. Kelsell // J Med Genet. - 2004. - Vol.41. - P.573-575.

63. Corrado, G. Considerazioni Sulle Probabilita Posteriori e Applicazioni al Rapporto dei Sessi Nelle Nascite Umane"/ G. Corrado // Studi Economico-Giuridici della Universita de Cagliari. - 1949. - P.133-171.

64. D'Adamo, P. Does epidermal thickening explain GJB2 high carrier frequency and heterozygote advantage? / P. D'Adamo, V.I. Guerci, A. Fabretto, A. Faletra, D.L. Grasso, L. Ronfani, M. Montico, M. Morgutti, P. Guastalla, P. Gasparini // Eur J Hum Genet. -2009. - Vol.17(3). - P.284-286 D0I10.1038/ejhg.2008.225

65. Dahl, H.H. Etiology and audiological outcomes at 3 years for 364 children in Australia / H.H. Dahl, T.Y. Ching, W. Hutchison, W. Hou, M. Seeto, J. Sjahalam-King // PLoS One. - 2013. - Vol.8(3). - P.e59624 doi: 10.1371/journal.pone.0059624. Epub 2013 Mar 28.

66. D'Andrea, P. Hearing loss: frequency and functional studies of the most common connexin26 alleles / P. D'Andrea, V. Veronesi, M. Bicego, M. Melchionda, L. Zelante,

E. Dilorio, R. Bruzzone, P. Gasparini // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. -Vol.296(3). - P.685-691.

67. de Carvalho, G.M. Relationship Between Patients with Clinical Auditory Neuropathy Spectrum Disorder and Mutations in GJB2 Gene / G.M. de Carvalho, Z.P. Ramos, M.A. Castilho, M.A. Guimaraes, L.E. Sartorato // Open Neurol J. - 2016. -Vol.10. - P.127-135 eCollection 2016.

68. Denoyelle, F. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene / F. Denoyelle, D. Weil, M.A. Maw, M.A. Wilcox, N.J. Lench, D.R. Allen-Powell, A.H. Osborn, H.H. Dahl, A. Middleton, M.J. Houseman, C. Dode, S. Marlin, A. Boulila-ElGaied, M. Grati, H. S., S. BenArab, P. Bitoun, G. Lina-Granade, J. Godet, M. Mustapha, J. Loiselet, E. El-Zir, A. Aubois, A. Joannard, J. Levilliers, E.N. Garabedian, R.F. Mueller, R.J. Gardner, C. Petit // Hum Mol Genet. - 1997. - Vol.6. -P.2173-2177.

69. Denoyelle, F. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to a Connexin-26 gene defect: implications for genetic counseling / F. Denoyelle, S. Marlyn, D. Weil, D. Moatti, P. Chauvin, E.N. Garabedian, C. Petit // Lancet. - 1999. - Vol.353(9161). - P.1298-1303.

70. Derenko, M. Y-chromosome haplogroup N dispersals from Siberia to Europe / M. Derenko, B. Malyarchuk, B. Denisova, M. Wozniak, T. Grzybowski, I. Dambueva, I. Zakharov // J Hum Genet. - 2007. - Vol.52. - P.763-770.

71. Dror, A.A. Hearing loss: mechanisms revealed by genetics and cell biology / A.A. Dror, K.B. Avraham // Annu Rev Genet. - 2009. - Vol.43. - P.411-437.

72. Dzhemileva, L.U. Haplotype diversity and reconstruction of ancestral haplotype associated with the c.35delG mutation in the GJB2 (Cx26) gene among the Volgo-Ural populations of Russia / L.U. Dzhemileva, O.L. Posukh, N.A. Barashkov, N.A. Fedorova,

F.M. Teryutin, V.L. Akhmetova, I.M. Khidiyatova, R.I. Khusainova, S.L. Lobov, E.K. Khusnutdinova, // Acta Naturae. - 2011. - Vol.3(3). - P.52-63.

73. Erdenechuluun, J. Unique spectra of deafness-associated mutations in Mongolians provide insights into the genetic relationships among Eurasian populations / J. Erdenechuluun, Y.H. Lin, K. Ganbat, D. Bataakhuu, Z. Makhbal, C.Y. Tsai, Y.H. Lin, Y.H. Chan, C.J. Hsu, W.C. Hsu, P.L. Chen, C.C.Wu // PLoS One. - 2018. - .Vol. 13(12):e0209797.

74. Fedorova, S.A. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia / S.A. Fedorova, M. Reidla, E. Metspalu, M. Metspalu, S. Rootsi, K. Tambets, N. Trofimova, S.I. Zhadanov, B. Hooshiar Kashani, A. Olivieri, M.I. Voevoda, L.P. Osipova, F.A. Platonov, M.I. Tomsky, E.K. Khusnutdinova, A. Torroni, R. Villems // BMC evolutionary biology. -2013. - №.13.

75. Fuse, Y. Three novel connexin26 gene mutations in autosomal recessive non-syndromic deafness / Y. Fuse, K. Doi, T. Hasegawa, T. Sugii, H. Hibino, T. Kubo // Neuroreport. - 1999. - Vol.10. - P.1853-1857.

76. Gallant, E. Homozygosity for the V37I GJB2 mutation in fifteen probands with mild to moderate sensorineural hearing impairment: further confirmation of pathogenicity and haplotype analysis in Asian populations / E. Gallant, L. Francey, E.A. Tsai, E.A. Berman, Y. Zhao, H. Fetting, M. Kaur, M.A. Deardorff, A. Wilkens, D. Clark, H. Hakonarson, H.L. Rehm, I.D. Krantz // Am J Med Genet A. - 2013. - Vol.161A(9). -P.2148-2157 doi: 10.1002/ajmg.a.36042. Epub 2013 Jul 19. DOI: 10.1002/ajmg.a.36042

77. Gniadecka, M. Ultrasound structure and digital image analysis of the subepidermal low echogenic band in aged human skin: diurnal changes and interindividual variability / M. Gniadecka, R. Gniadecki, J. Serup, J. Sondergaard // J Invest Dermatol. - 1994. -Vol.102. - P.362-365.

78. Gravina, L.P. Prevalence of DFNB1 mutations in Argentinean children with non-syndromic deafnessReport of a novel mutation in GJB2 / L.P. Gravina, M.E. Foncuberta, M.E. Prieto, M.E. Garrido, C. Barreiro, L. Chertkoff // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2010. - Vol.74(3). - P.250-254.

79. Green, G.E. Carrier rates in the midwestern United States for GJB2 mutations causing inherited deafness / G.E. Green, D.A. Scott, J.M. McDonald, J.M. Woodworth, V.C. Sheffield, R.J. Smith // JAMA. - 1999. - Vol.281(23). - P.2211-2216.

80. Guastalla, P. Detection of epidermal thickening in GJB2 carriers with epidermal US / P. Guastalla, V.I. Guerci, A. Fabretto, A. Faletra, D.L. Grasso, E. Zocconi, D. Stefanidou, P. D'Adamo, L. Ronfani, M. Montico, M. Morgutti, P. Gasparini // Radiology. - 2009. - Vol.251(1). - P.280-286 D01:10.1148/radiol.2511080912

81. Hernández-Juárez, A.A. GJB2 and GJB6 mutations are an infrequent cause of autosomal-recessive nonsyndromic hearing loss in residents of Mexico / A.A. Hernández-Juárez, J.deJ. Lugo-Trampe, L.D. Campos-Acevedo, L.D. Lugo-Trampe, J.L. Treviño-González, I. de-la-Cruz-Ávila, L.E. Martínez-de-Villarreal // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2014. - Vol.78(12). - P.2107-2112 doi: 10.1016/j.ijporl.2014.09.016. Epub 2014 Sep 28.

82. Janecke, A.R. Progressive hearing loss, and recurrent sudden sensorineural hearing loss associated with GJB2 mutations phenotypic spectrum and frequencies of GJB2 mutations in Austria / A.R. Janecke, A. Hirst-Stadlmann, B. Günther, B. Utermann, T. Müller, J. Löffler, G. Utermann, D. Nekahm-Heis // Human genetics. - 2002. -Vol.111(2). - P.145-153.

83. Jobling, M.A. Human evolutionary genetics. Origins, peoples and diseases / M.A. Jobling, M.E. Hurles, C. Tyler-Smith // N.Y.: Garland Publ. - 2004. - P.524.

84. Kelley, P.M. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss / P.M. Kelley, D.J. Harris, B.C. Comer, B.C. Askew, T. Fowler, S.D. Smith, W.J. Kimberling // Am J Med Genet. - 1998. - Vol.62(4). - P.792-799.

85. Kelsell, D.P. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness / D.P. Kelsell, J. Dunlop, H.P. Stevens, H.P. Lench, J.N. Liang, G. Parry, R.F. Mueller, I.M. Leigh // Nature. - 1997. - Vol.387. - P.80-83.

86. Khalifa, Alkowari, M. GJB2 and GJB6 genes and the A1555G mitochondrial mutation are only minor causes of nonsyndromic hearing loss in the Qatari population /

M. Khalifa Alkowari, G. Girotto, K. Abdulhadi, S. Dipresa, R. Siam, N. Najjar, R. Badii, P. Gasparini // Int J Audiol. - 2012. - Vol.51(3). - P.181-185.

87. Kokotas, H. Hypothesizing an ancient Greek origin of the GJB2 c.35delG mutation: can science meet history? / H. Kokotas, M. Grigoriadou, M. Villamar, M. Giannoulia-Karantana, C.astillo. del, P.etersen. I,MB // Genet Test Mol Biomarkers. -2010. - Vol.14. - P.183-187.

88. Kokotas, H. Strong linkage disequilibrium for the frequent GJB2 c.35delG mutation in the Greek population / H. Kokotas, L. Van Laer, M. Grigoriadou, M. Iliadou, J. Economides, S. Pomoni, A. Pampanos, N. Eleftheriades, E. Ferekidou, S. Korres, A. Giannoulia-Karantana, G. Van Camp, M.B. Petersen // Am J Med Genet A. - 2008. -Vol.146A. - P.2879-2884.

89. Krawczak, M. A role for overdominant selection in phenylketonuria? Evidence from molecular data / M. Krawczak, J. Zschocke // Hum Mutat. - 2003. - Vol.21(4). -P.394-397 DOI: 10.1002/humu.10205

90. Kudo, T. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood deafness in the Japanese population / T. Kudo, K. Ikeda, S. Kure, S. Matsubara, T. Oshima, K. Watanabe, T. Kawase, K. Narisawa, T. Takasaka // Am J Med Genet. -2000. - Vol.90. - P.141-145.

91. Labarthe, M.P. Upregulation of connexin 26 between keratinocytes of psoriatic lesions / M.P. Labarthe, D. Bosco, J.H. Saurat, J.H. Meda, D. Salomon // J Invest Dermatol. - 1998. - Vol.111(1). - P.72-76 DOI:10.1046/j.1523-1747.1998.00248.x

92. Lazaridis, I. Ancient human genomes suggest three ancestral populations for present-day Europeans / I. Lazaridis, N. Patterson, A. Mittnik, A. Renaud, S. Mallick, K. Kirsanow, P.H. Sudmant, J.G. Schraiber, S. Castellano, M. Lipson, B. Berger, C. Economou, R. Bollongino, Q. Fu, K.I. S., S. Nordenfelt, H. Li, C. deFilippo, K. Prufer, S. Sawyer, C. Posth, W. Haak, F. Hallgren, E. Fornander, N. Rohland, D. Delsate, M. Francken, J.M. Guinet, J. Wahl, G. Ayodo, H.A. Babiker, G. Bailliet, E. Balanovskaya, O. Balanovsky, R. Barrantes, G. Bedoya, H. Ben-Ami, J. Bene, F. Berrada, C.M. Bravi, F. Brisighelli, G.B. Busby, F. Cali, M. Churnosov, D.E. Cole, D. Corach, L. Damba, G. Van Driem, S. Dryomov, J.M. Dugoujon, S.A. Fedorova, I. GallegoRomero, M. Gubina,

M. Hammer, B.M. Henn, T. Hervig, U. Hodoglugil, A.R. Jha, S. Karachanak-Yankova, R. Khusainova, E. Khusnutdinova, R. Kittles T. Kivisild, W. Klitz, V. Kucinskas, A. Kushniarevich, L. Laredj, S. Litvinov, T. Loukidis, R.W. Mahley B. Melegh E. Metspalu, J. Molina, J. Mountain, K. Näkkäläjärvi, D. Nesheva, T. Nyambo, L. Osipova, J. Parik, F. Platonov, O. Posukh, V. Romano, F. Rothhammer, I. Rudan, R. Ruizbakiev, H. Sahakyan, A. Sajantila, A. Salas, E.B. Starikovskaya, A. Tarekegn, D. Toncheva, S. Turdikulova, I. Uktveryte, O. Utevska, R. Vasquez, M. Villena M. Voevoda C.A. Winkler, L. Yepiskoposyan, P. Zalloua, T. Zemunik, A. Coope,r C. Capelli M.G. Thomas , A. Ruiz-Linares, S.A. Tishkoff, L. Singh, K. Thangaraj, R. Villems D. Comas, R. Sukernik, M. Metspalu, M. Meyer, E.E. Eichler, J. Burger, M. Slatkin, S. Pääbo, J. Kelso, D. Reich, J. Krause // Nature. - 2014. - Vol.513. - P.409-413.

93. Lefebvre, P.P. Connexins, hearing and deafness: clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene / P.P. Lefebvre, T.R. Van De Water // Brain Res Brain Res Rev. -2000. - Vol.32(1). - P.159-162 PMID: 10928803

94. Liu, X.Z. The prevalence of connexin 26 (GJB2) mutations in the Chinese population / X.Z. Liu, X.J. Xia, X.M. Ke, X.M. Ouyang, L.L. Du, Y.H. Liu, S. Angeli, F.F. Telischi, W.E. Nance, T. Balkany, L.R. Xu // Hum Genet. - 2002. - Vol.111. -P.394-397.

95. Lucotte, G. The 35delG mutation in the connexin 26 gene (GJB2) associated with congenital deafness: European carrier frequencies and evidence for its origin in ancient Greece / G. Lucotte, F. Dieterlen // Genet Test. - 2005. - Vol.9. - P.20-25

96. Lunkes, A. Autosomal Dominant Spinocerebellar Ataxia (SCA) in Siberian Founder Population: Assignment to the SCA1 locus / A. Lunkes, L.G. Goldfarb, L.G. Platonov, V.P. Alexeev, E. Duenas-Barajas, D.C. Gajdusek, G. Auburger // Experimental Neurology. - 1994. - Vol.126. - P.310-312.

97. Man, Y.K. A deafness-associated mutant human connexin 26 improves the epithelial barrier in vitro / Y.K. Man, C. Trolove, D. Tattersall, D. Thomas, A. Papakonstantinopoulou, D. Patel, C. Scott, J. Chong, D.J. Jagger, E.A. O'Toole, H. Navsaria, M.A. Curtis, D.P. Kelsell // J Membr Biol. - 2007. - Vol.218(1-3). - P.29-37 DOI: 10.1007/s00232-007-9025-0

98. Mani, R. Contribution of connexin26 (GJB2) mutations and founder effect to non-syndromic hearing loss in India / R. Mani, S. Girirajan, O. Dagan, O. RaviShankar, R. Jalvi, R. Rangasayee, K.B. Avraham, A. Anand // J Med Genet. - 2003. - Vol.40(5). -P.e68 PMID: 12746422

99. Mani, R. Functional consequences of novel connexin 26 mutations associated with hereditary hearing loss / R. Mani, A. Ganapathy, R. Jalvi, C. R. S. Srisailapathy, V. Malhotra, S. Chadha, A. Agarwal, A. Ramesh, R.R. Rangasayee, A. Anand // Eur J Hum Genet. - 2009. - Vol.17(4). - P.502-509. doi: 10.1038/ejhg.2008.179

100. Manichaikul, A. Robust relationship inference in genome-wide association studies / A. Manichaikul, J.C. Mychaleckyj, S.S. Rich, S.S. Daly, M. Sale, W.M. Chen // Bioinformatics. - 2010. - Vol.26(22). - P.2867-2873 doi: 10.1093/bioinformatics/btq559 PMID: 20926424

101. Marazita, M.L. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.Sschool-age population / M.L. Marazita, L.M. Ploughman, B. Rawlings, B. Remington, K.S. Arnos, W.E. Nance // Am J Med Genet. - 1993. - Vol.46(5). - P.486-491 DOI: 10.1002/ajmg.1320460504

102. Marlin, S. GJB2 and GJB6 mutations: genotypic and phenotypic correlations in a large cohort of hearing-impaired patients / S. Marlin, D. Feldmann, H. Blons, H. Loundon, I. Rouillon, S. Albert, P. Chauvin, E.N. Garabedian, R. Couderc, S. Odent, A. Joannard, S. Schmerber, B. Delobel, J. Leman, H. H., H. Catros, C. Lemarechal, H. Dollfus, M.M. Eliot, J.L. Delaunoy, A. David, C. Calais, V. Drouin-Garraud, M.F. Obstoy, C. Goizet, F. Duriez, F. Fellmann, J. Helias, J. Vigneron, B. Montaut, D. Matin-Coignard, L. Faivre, C. Baumann, P. Lewin, C. Petit, F.Denoyelle // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2005. - Vol.131(6). - P.481-487.

103. Mathieson, I. Demography and the age of rare variants / I. Mathieson, G. McVean // PLoS Genet. - 2014. - Vol.10(8). - P.e1004528 doi: 10.1371/journal.pgen.1004528. eCollection 2014 Aug.

104. Matos, T.D. Spectrum and frequency of GJB2 mutations in a cohort of 264 Portuguese nonsyndromic sensorineural hearing loss patients / T.D. Matos, H. Simxes-Teixeira, H. Caria, A.C. Gonfalves, J. Chora, M.doC. Correia, C. Moura, H. Rosa, L.

Monteiro, A. O'Neill, y. Dias, M. Andrea, G. Fialho // Int J Audiol. - 2013. - Vol.52(7). - P.466-471.

105. Mehl, A. Newborn hearing screening: the great omission / A. Mehl and V. Thompson // Pediatrics. - 1998. - Vol.101. - P.E114.

106. Meyer, C.G. Selection for deafness / C.G. Meyer, G.K. Amedofu, J.M. Brandner, J.M. Pohland, C. Timmann, R.D. Horstmann // Nat Med. - 2002. - Vol.8(12). - P.1332-1333 D0I:10.1038/nm1202-1332

107. Minarik, G. Kadasi Prevalence of DFNB1 mutations in Slovak patients with non-syndromic hearing loss / G. Minarik, D. Tretinarova, D. Szemes // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol.76. - P.400-403.

108. Morell, R.J. Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness / R.J. Morell, H.J. Kim, L.J. Hood, L.J. Goforth, K. Friderici, R. Fisher, G. Van Camp, C.I. Berlin, C. Oddoux, H. Ostrer, B. Keats, T.B. Friedman // N Engl J Med. - 1998. - Vol.339(21). - P.1500-1505 DOI: 10.1056/NEJM199811193392103

109. Nance, W. The genetics of deafness / W. Nance // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2003. - Vol.9(2). - P.109-119 DOI:10.1002/mrdd.10067

110. Neocleous, V. Spectrum of GJB2 mutations in Cypriot nonsyndromic hearing loss subjects / V. Neocleous, C. Costi, C. Shammas, C. Spanou, V. Anastasiadou, G.A. Tanteles, L.A. Phylactou // J Genet. - 2014. - Vol.93(2). - P.471-476.

111. Norouzi, V. Did the GJB2 35delG mutation originate in Iran? / V. Norouzi, H. Azizi, Z. Fattahi, Z. Esteghamat, N. Bazazzadegan, C. Nishimura, N. Nikzat, K. Jalalvand, K. Kahrizi, R.J. Smith, H. Najmabadi // Am J Med Genet A. - 2011. -Vol.155A. - P.2453-2458.

112. Ohtsuka, A. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation / A. Ohtsuka, I. Yuge, S. Kimura, S. Namba, S. Abe, L. Van Laer, G. Van Camp, S. Usami // Hum Genet. - 2003. - Vol.112. - P.329-333.

113. Padma, G. GJB2 and GJB6 gene mutations found in Indian probands with congenital hearing impairment / G. Padma, P.V. Ramchander, U.V. Nandur, T. Padma // J Genet. - 2009. - Vol.88. - P.267-272.

114. Pakendorf, B. Investigating the effects of prehistoric migrations in Siberia: genetic variations and the origins of Yakuts / B. Pakendorf, I.N. Novgorodov, I.N. Osakovskij, A.P. Danilova, A.P. Protod'jakonov, M. Stoneking // Hum Genet. - 2006. - Vol.120. -P.334-353.

115. Pakendorf, B. Y-chromosomal evidence for a strong reduction in male population size of Yakuts / B. Pakendorf, B. Morar, B. Tarskaia, M. Kayser, H. Soodyall, A. Rodewald, M. Stoneking // Hum Genet. - 2002. - Vol. 110. - P.198-200

116. Park, H.J. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss / H.J. Park, S.H. Hahn, Y.M. Chun, Y.M. Park, H.N. Kim // Laryngoscope. - 2000. - Vol.110.

- P.1535-1538.

117. Patterson, N. Ancient admixture in human history / N. Patterson, P. Moorjani, P. Luo, S. Mallick, N. Rohland, Y. Zhan, T. Genschoreck, T. Webster, D. Reich // Genetics.

- 2012. - Vol.192(3). - P.1065-1093 doi: 10.1534/genetics.112.145037 PMID: 22960212

118. Peter, B.M. Admixture, Population Structure, and F-Statistics / B.M. Peter // Genetics. - 2016. - Vol.202(4). - P.1485-1501 doi10.1534/genetics.115.183913.

119. Piel, F.B. Global distribution of the sickle cell gene and geographical confirmation of the malaria hypothesis / F.B. Piel, A.P. Patil, R.E. Howes, R.E. Nyangiri, P.W. Gething, T.N. Williams, D.J. Weatherall, S.I. Hay // Nat Commun. - 2010. - Vol.1(104).

- P.1-7 DOI: 10.1038/ncomms1104

120. Piel, F.B. Global epidemiology of sickle haemoglobin in neonates: a contemporary geostatistical model-based map and population estimates / F.B. Piel, A.P. Patil, R.E. Howes, R.E. Nyangiri, P.W. Gething, M. Dewi, W.H. Temperley, T.N. Williams, D.J. Weatherall, S.I. Hay // Lancet. - 2013. - Vol.381. - P.142-151.

121. Pollak, A. M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment: evidence for pathogenicity and reduced penetrance / A. Pollak, A. Skorka, M. Mueller-Malesinska, M. Kostrzewa, B. Kisiel, J. Waligora, P. Krajewski, M. Oldak, L.

Komiszewski, H. Skarzynski, R. Ploski // Am J Med Genet A. - 2007. - Vol.143A(21).

- P.2534-2543.

122. Rädulescu L, Prevalence of mutations located at the dfnbl locus in a population of cochlear implanted children in eastern Romania / L. Rädulescu, C. Mar|u, R. Birkenhäger, R. Cozma, L. Ungureanu, R. Laszig // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol.76(1).

- P.90-94 doi: 10.1016/j.ijporl.2011.10.007. Epub 2011 Nov 8.

123. Richard, S. Recurrent mutations in the deafness gene GJB2 (connexin 26) in British Asian Families / S. Richard, D.P. Kelsell, T. Sirimana, T. Rajput, B. MacArdle, M. Bitner-Glindzicz // J Med Genet. - 2001. - Vol.38. - P.530-533.

124. Rothrock, C.R. Connexin 26 35delG does not represent a mutational hotspot / C.R. Rothrock, A. Murgia, E.L. Sartorato, E.L. Leonardi, S. Wei, S.L. Lebeis, L.E. Yu, J.L. Elfenbein, R.A. Fisher, K.H. Friderici, // Hum Genet. - 2003. - Vol.113(1). - P.18-23.

125. Sansovic, I. GJB2 mutations in patients with nonsyndromic hearing loss from Croatia / I. Sansovic, J. Knezevic, J. Musani, P. Seeman, I. Barisic, J. Pavelic // Genet Test Mol Biomarkers. - 2009. - Vol.13(5). - P.693-699.

126. Santos, R.L. Hearing impairment in Dutch patients with connexin 26 (GJB2) and connexin 30 (GJB6) mutations / R.L. Santos, Y.S. Aulchenko, P.L. Huygen, P.L. Van der Donk, I.J. deWijs, M.H. Kemperman, R.J. Admiraal, H. Kremer, L.H. Hoefsloot, C.W. Cremers // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2005. - Vol.69(2). - P.165-174.

127. Scott, D.A. Identification of mutations in the connexin 26 gene that cause autosomal recessive nonsyndromic hearing loss / D.A. Scott, M.L. Kraft, R. Carmi, R. Ramesh, K. Elbedour, Y. Yairi, C.R. SrikumariSrisailapathy, S.S. Rosengren, A.F. Markham, R.F. Mueller, N.J. Lench, G. Van Camp, R.JH. Smith, V.C. Sheffield // Hum Mutat. - 1998. - Vol.11. - P.387-394.

128. Scott, E.M. The relation of diaphorase of human erythrocytes to inheritance of methemoglobinemia / E.M. Scott // J Clin Invest. - 1960. - Vol.267. - P. 1176-1179.

129. Seeman, P. High prevalence of the IVS 1 + 1 G to A/GJB2 mutation among Czech hearing impaired patients with monoallelic mutation in the coding region of GJB2 / P. Seeman, I. Sakmaryova // Clin Genet. - 2006. - Vol.69(5). - P.410-413

130. Shahin, H. Genetics of congenital deafness in the Palestinian population: multiple connexin 26 alleles with shared origins in the Middle East / H. Shahin, T. Walsh, T. Sobe, T. Lynch, M.C. King, K.B. Avraham, M. Kanaan // Hum Genet. - 2002. - Vol.110. -P.284-289.

131. Shubina-Oleynik, O.A. Spektr mutatsiy yadernogo lokusa DFNB1 u patsiyentov s nesindromal'noy SNT, zhiteley Belarusii / O.A. Shubina-Oleynik, M.G. Sinyavskaya, A.M. Levaya-Smolyak, A.M. Merkulova, N.G. Danilenko // Factori Eksperimentalionoi Evolusii Organismov. - 2015. - Vol.16. - P.268-272 (in Russian)

132. Sirmaci, A. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population / A. Sirmaci, D. Akcayoz-Duman, M. Tekin // J. Genet. - 2006. - Vol.85(3). - P.213-216.

133. Slatkin, M. Estimating allele age / M. Slatkin, B. Ranalla // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2000. - Vol.1. - P.225-249.

134. Stenson, P.D. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine / P.D. Stenson, M. Mort, E.V. Ball, E.V. Shaw, A.D. Phillips, D.N. Cooper // Human Genetics. - 2014. - Vol.133(1). - P.1-9 PMID: 24077912

135. Tamura, K. Prospects for inferring very large phylogenies by using the neighbor-joining method / K. Tamura, M. Nei, S. Kumar // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - Vol.101. - P.11030-11035.

136. Tekin, M. Connexin 26 (GJB2) mutations in the Turkish population: implications for the origin and high frequency of the 35delG mutation in Caucasians / M. Tekin, N. Akar, S. Cin, S. Blanton, X.J. Xia, X.Z. Liu, W.E. Nance, A. Pandya // Hum Genet. -2001. - Vol.108. - P.385-389.

137. Tekin, M. Evidence for single origins of 35delG and delE120 mutations in the GJB2 gene in Anatolia / M. Tekin, G. Bogoclu, S.T. Arican, S.T. Orman, H. Tastan, E. Elsobky, S. Elsayed, N. Akar, // Clin Genet. - 2004. - Vol.67. - P.31-37.

138. Tekin, M. Genetic epidemiological studies of congenital/prelingual deafness in Turkey: population structure and mating type are major determinants of mutation

identification / M. Tekin, Z.S. Arici // Am J Med Genet A. - 2007. - Vol.143A(14). -P.1583-1591.

139. Tekin, M. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf / M. Tekin, X.J. Xia, R. Erdenetungalag, F.B. Cengiz, T.W. White, J. Radnaabazar, B. Dangaasuren, H. Tastan, W.E. Nance, A. Pandya // Ann Hum Genet - 2010. - Vol.74(2). - P.155-64.

140. Toth, T. Coincidence of mutations in different connexin genes in Hungarian patients / T. Toth, S. Kupka, B. Haack, B. Fazakas, L. Muszbek, N. Blin, M. Pfister, I. Sziklai // Int J Mol Med. - 2007. - Vol.20(3). - P.315-321.

141. Tran Van Nhieu, G. Connexin-dependent inter-cellular communication increases invasion and dissemination of Shigella in epithelial cells / G. Tran Van Nhieu, C Clair, C. Bruzzone, M. Mesnil, P. Sansonetti, L. Combettes // Nat Cell Biol. - 2003. - Vol.5. -P.720-726.

142. Tsukada, K. Ethnic-specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations: their origin and a literature review / K. Tsukada, S.Y. Nishio, M. Hattori, M. Usami // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2015. - Vol.124. - P.61-76 doi: 10.1177/0003489415575060

143. Udd, B. High prevalence of Kennedy's disease in Western Finland - is the syndrom underdiagnosed? / B. Udd, V. Juvonen, V. Hakamies, A. Nieminen, C. Wallgren-Pettersson, K. Cederquist, M.L. Savontaus // Asta Neurologica Scandinavica. - 2009. -Vol.98(2). - P.123-133.

144. Utrera, R. Detection of the 35delG/GJB2 and del(GJB6-D13S1830) mutations in Venezuelan patients with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss / R. Utrera, V. Ridaura, Y. Rodriguez, Y. Rojas, L. Mago, S. Angeli, O. Henriquez // Genet Test. - 2007. - Vol.11(4). - P.347-352 doi: 10.1089/gte.2006.0526.

145. Van Laer, L. A common founder for the 35delG GJB2 gene mutation in connexin 26 hearing impairment / L. Van Laer, P. Coucke, R.F. Mueller, R.F. Caethoven, K. Flothmann, S.D. Prasad, G.P. Chamberlin, M. Houseman, G.R. Taylor, C.M. Van de Heyning, E. Fransen, J. Rowland, R.A. Cucci, R.J. Smith, G. // J Med Genet. - 2001. -Vol.38. - P.515-518.

146. Vuckovic, D. Connexin 26 variant carriers have a better gastrointestinal health: is this the heterozygote advantage? / D. Vuckovic, B. Dallapiccola, A. Franze, L. Mauri, M.D. Perrone, P. Gasparini // Eur J Hum Genet. - 2015. - Vol. 23. - P. 563-564.

147. Waterson, G.A. Is the most allele the oldest? / G.A. Waterson, H.A. Guess // Theor Popul Biol. - 1977. - Vol.11. - P.141-160.

148. Wilcox, S.A. High frequency hearing loss correlated with mutations in the GJB2 gene / S.A. Wilcox, K. Saunders, A.H. Osborn, A.H. Arnold, J. Wunderlich, T. Kelly, V. Collins, L.J. Wilcox, R.J. McKinlayGardner, M. Kamarinos, B. Cone-Wesson, R. Williamson, H.H. Dahl // Hum Genet. - 2000. - Vol.106(4). - P.399-405 [PubMed: 10830906]

149. Williams, T.N. Both heterozygous and homozygous alpha+ thalassemias protect against severe and fatal Plasmodium falciparum malaria on the coast of Kenya / T.N. Williams, S. Wambua, S. Uyoga, S. Macharia, J.K. Mwacharo, C.R. Newton, K. Maitland // Blood. - 2005. - Vol.106(1). - P.368-371 DOI:10.1182/blood-2005-01-0313

150. Wiuf, C. Do delta F508 heterozygotes have a selective advantage? / C. Wiuf // Genet Res. - 2001. - Vol.78(1). - P.41-47.

151. Yan, D. Evidence of a founder effect for the 235delC mutation of GJB2 (connexin 26) in east Asians / D. Yan, H.J. Park, X.M. Ouyang, X.M. Pandya, K. Doi, R. Erdenetungalag, L.L. Du, N. Matsushiro, W.E. Nance, A.J. Griffith, X.Z. Liu // Hum Genet. - 2003. - Vol.114(1). - P.44-50 Epub 2003 Sep 18. DOI: 10.1007/s00439-003-1018 -1

152. Zerjai, T. Genetic relationships in Asians and Nothern Europeans, revalated by Y-chromosomal analysis / T. Zerjai, T. Zerjal, B. Dashnyam, B. Pandya, M. Kayser, L. Roewer, F.R. Santos, W. Schiefenhovel, N. Fretwell, M.A. Jobling, S. Harihara, K. Shimizu, D. Semjidmaa, A. Sajantila, P. M.H., M.H. Crawford, E.K. Ginter, O.V. Evgrafov, C. Tyler-Smith // Am J Hum Genet. - 1997. - Vol.60. - P.1174-1183.

153. Zlojutro, M. The Origins of the Yakut People: Evidence from Mitochondrial DNA Diversity / M. Zlojutro, L.A. Tarskaia, L.A. Sorensen, J.J. Snodgrass, W.R. Leonard, M.H. Crawford // Intern J Hum Genet. - 2008. - Vol.8. - P.119-130.

154. Zytsar, M.V. Updated carrier rates for c.35delG (GJB2) associated with hearing loss in Russia and common c.35delG haplotypes in Siberia / M.V. Zytsar, N.A. Barashkov, M.S. Bady-Khoo, M.S. Shubina-Olejnik, N.G. Danilenko, A.A. Bondar, I.V. Morozov, A.V. Solovyev, V.Y. Danilchenko, V.N. Maximov, O.L. Posukh // BMC Med Genet. - 2018. - Vol.19(1). - P.138 doi: 10.1186/s12881-018-0650-5.

155. Cooper, D.N. The Human Gene Mutation Database (HGMD) / D.N. Cooper, E.V. Ball, P.D. Stenson, A.D. Phillips, K. Evans, S. Heywood, M.J. Hayden, M.M. Chapman, M.E Mort, L. Azevedo, M. Mort // Cardiff University. - 2017 http: //www.hgmd.cf.ac.uk/ac/

156. 1000 Genomes Project Consortium A global reference for human genetic variation // Nature. - 2015. Vol.526(7571). - P.68-74. doi: 10.1038/nature15393.

Приложение А

Реконструкция гаплотипов-основателей семи этно-специфических мутаций

гена в1Б2

Таблица А.1. - Реконструкция гаплотипов-основателей семи этно-специфических мутаций гена С1Б2

№ Мутация гена ОЗБ2 Популяция Страна (географический регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

монголы и турки Монголия и Турция ге2313477 (Л) - 1 ге11841024 (Т) - 1 ге2274083 (Л) - 1 ге2274084 (с) - 0.92 ге4769974 (с) - 1 ге7994748 (л) - 0.78 ге7987144 (а) - 1 ге5030702 (л) - 0.92 ге1932429 (С) - 1 ге2313477 (Л) - 0.94 ге11841024 (Т) - 0.94 ге2274083 (Л) - 0.87 ге2274084 (с) - 0.70 ге4769974 (с) - 0.97 ге7994748 (л) - 0.59 ге7987144 (а) - 0.97 ге5030702 (л) - 0.70 ге1932429 (с) - 0.94 ге2313477 (Л) - ге11841024 (Т) - ге2274083 (Л) - ге2274084 (с) - ге4769974 (с) - ге7994748 (л) - ге7987144 (а) - ге5030702 (л) - ге1932429 (с) - - Тект е! а1., 2010

1 с.- 23+10>Л якуты Россия (Республика Саха, Восточная Сибирь) Б48189 (3) - 0.22 Б1381316 (2) - 0.95 Б138141 (5) - 0.99 ге2274083 (а) - 1 ге2274084 (л) - 1 Б138175 (3) - 0.93 Б13Э1853 (4) - 0.95 Б138143 (1) - 0.93 Б13Э1275 (6) - 0.28 Б138292 (4) - 0.37 Б4Э189 (3) - 0.14 Б1381316 (2) - 0.28 Б13Э141 (5) - 0.90 ге2274083 (а) - 0.92 ге2274084 (л) - 0.99 Б138175 (3) - 0.50 Б13Э1853 (4) - 0.75 Б138143 (1) - 0.85 Б13Э1275 (6) - 0.15 Б138292 (4) - 0.33 Б4Э189 (3) - Б1381316 (2) -Б13Э141 (5) - ге2274083 (а) -Б13Э175 (3) - Б13Э1853 (4) - Б138143 (1) - 800 Вага8Ккоу е! а1., 2011

якуты, тувинцы, эвенки, русские, монголы, турки Россия (Республика Саха, Республика, Тыва, Воронежская область), Монголия, Турция ге2313477 (Л) - 0.99 ге11841024 (Т) - 1 ге2274083 (Л) - 1 ге2274084 (с) - 0.99 ге4769974 (с) - 1 ге7994748 (л) - 0.98 ге7987144 (а) - 1 ге5030702 (л) - 0.99 ге1932429 (с) - 1 - ге2313477 (Л) - ге11841024 (Т) - ге2274083 (Л) - ге2274084 (с) - ге4769974 (с) - ге7994748 (л) - ге7987144 (а) - ге5030702 (л) - ге1932429 (с) - - Бо1оууеу е! а1., 2017

монголы Монголия ге747931 (а) - 0.75 ге3751385 (а) - 1 ге11147592 (с) - 1 ге9509086 (Т) - 1 ге9552102 (Л) - 1 ге747931 (а) - 0.13 ге3751385 (а) - 0.55 ге11147592 (с) - 0.79 ге9509086 (Т) - 0.56 ге9552102 (Л) - 0.59 ге747931 (а) - ге3751385 (а) -ге11147592 (с) - ге9509086 (Т)-ге9552102(Л) - - Erdenechu1uun е! а1., 2018

ЕвреиАшкеназ и США Б13Э141 (3) - 0.56 Б138175 (4) - 0.68 Б13Э250 (1) - 0.81 Б13Э141 (2) - 0.58 Б138175 (3) - 0.39 Б13Э250 (1) - 0.60 Б13Э141 (3)-Б138175 (4)-Б13Э250 (1) Б138141 (2)-Б13Э175 (4)-Б138250 (1) - Моге11 е! а1., 1998

2 с.35(!еЮ бельгийцы, британцы, американцы (потомки европейцев) Бельгия, Великобритания, США 8ЫР1 (ге3751385) (Т) - 0.98 8№2 (гя5030700) (а) - 1 8№3 (гя5030701) (а) - 1 8№4 (гя5030702) (т) - 1 8№5 (гя2031282) (а) - 0.85 8№6 (ге747931) (Л) - 0.71 8ЫР1 (ге3751385) (Т) - 0.16 8№2 (гя5030700) (а) - 0.91 8№3 (гя5030701) (а) - 0.91 8№4 (гя5030702) (т) - 0.85 8№5 (гя2031282) (а) - 0.80 8№6 (ге747931) (Л) - 0.63 8ЫР1 (ге3751385) (Т) - 8№2 (ге5030700) (а) - 8№3 (гя5030701) (а) - 8№4 (гя5030702) (Т) -8ЫР6 (ге747931) (Л) - 10 000 Уап Ьаег е! а1., 2001

№ Мутаци я гена 01Б2 Популяция Страна (географически й регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

палестинцы Израиль (Палестина) Э138141 (3) - 1 -3558 (С) - 1 1946 (Т) - 1 2034 (А) - 1 Э138175 (4) - 0.10 Э138141 (3) - 0.10 -3558 (С) - 0.25 1946 (Т) - 0.88 2034 (А) - 1 Э138175 (4) - 0.08 Э138141 (3) - (-3558) (С) -1946 (Т) - 2034 (А) D13S141 (3) - (3558) (С) - 1946 (T) - 2034 (А) - D13S175 (4): 90% Э138141 (3) - (3558) (С) - 1946 (Т) -2034 (А) - Э138175 (2): 10% - 8ИаЫп е! а1.,

израильтяне Израиль Э138141 (3) - 1 -3558 (С) - 0.75 1946 (Т) - 1 2034 (А) - 1 Э138175 (4) - 1 Э138141 (3) - 0.17 -3558 (С) - 0.14 1946 (Т) - 0.88 2034 (А) - 0.95 Э138175 (4) - 0.29 Э138141 (3) - (-3558) (С) -1946 (Т) - 2034 (А) -Э138175 (4) D13S141 (3) - (3558) (C) - 1946 (Г) - 2034 (А) - D13S175 (4): 75% Э138141 (3) - (3558) (Т) - 1946 (Т) -2034 (А) - Э138175 (4): 25% - 2002

Евреи Ашкенази США Э1381316 (5) - 1 Э138175 (6) - 1 Э1381316 (5) - 0.55 Э138175 (6) - 0.53 Э1381316 (5) - ЭШ175 (6) - -

Америкаские

2 е.35аеЮ семьи германского происхождени я США Э1381316 (7) - 0.80 Э138175 (6) - 1 Э1381316 (5) - 0.27 Э138175 (6) - 0.36 Э1381316 (7) - ЭШ175 (6) - - ЯоШгоск е! а1., 2003-

итальянцы Италия Э1381316 (5) - 0.68 Э138175 (6) - 0.82 Э1381316 (5) - 0.55 Э138175 (6) - 0.53 Э1381316 (5) - ЭШ175 (6) - -

бразильцы Бразилия Э1381316 (5) - 0.80 Э138175 (6) - 0.73 Э1381316 (5) - 0.55 Э138175 (6) - 0.53 Э1381316 (5) - ЭШ175 (6) - -

турки Турция Э138175 (105) - 0.84 8№4 (^877098) (Т) -0.92 8№3 (С) - 1 8ЫР2 (^9552101) (О) - 1 (^3751385) (Т) - 1 Э138141 (127) - 0.69 8№5 (^747931) (Т) -0.61 Э138175 (105) - 0.49 8№4 (^877098) (Т) - 0.44 8№3 (С) - 0.06 8ЫР2 (^9552101) (О) - 0.96 (г§3751385) (Т) - 0.26 Э138141 (127) - 0.38 8№5 (^747931) (Т) - 0.63 Э138175 (105) - 8№4 (^877098) (Т) - 8№3 (С) -8ЫР2 (^9552101) (О) -(г§3751385) (Т) -Э138141 (127) - 8ЫР5 (^747931) (Т) - - Текш е! а1., 2004

№ Мутаци я гена 01Б2 Популяция Страна (географически й регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

2 е.35аеЮ турки Турция (черноморский регион) Э138141 (2) - 0.56 Э138175 (5) - 0.56 Э138143 (4) - 1 Э138141 (2) - 0.65 Э138175 (5) - 0.42 Э138143 (4) - 0.92 Э138141 (2) - Э138175 (5) - Э138143 (4) Э138141 (2) - Э138175 (6) - Э138143 (4): 34.5% Э138141 (2) - Э138175 (5) - ЭШ143 (4): 16.7% Э138141 (3) - Э138175 (5) - Э138143 (4): 23.1% Э138141 (3) - Э138175 (5) - ЭШ143 (2): 3.8% Э138141 (3) - Э138175 (6) - ЭШ143 (4): 7.7% Э138141 (2) - Э138175 (1) - ЭШ143 (4): 3.8% Э138141 (2) - Э138175 (3) - ЭШ143 (4): 7.7% Э138141 (2) - Э138175 (3) - ЭШ143 (2): 3.8% - Ва1с1 е! а1., 2005

турки Турция (разные регионы) Э138141 (2) - 0.52 Э138175 (5) - 0.80 Э138143 (4) - 0.80 Э138141 (2) - 0.52 Э138175 (5) - 0.80 Э138143 (4) - 0.80 Э138141 (2) - Э138175 (5) - Э138143 (4) Э138141 (2) - Э138175 (6) - ЭШ143 (4): 9.52% Э138141 (2) - Э138175 (5) - Э138143 (4): 38.1% Э138141 (3) - Э138175 (5) - Э138143 (4): 23.8% Э138141 (3) - Э138175 (5) - ЭШ143 (2): 9.52% Э138141 (3) - Э138175 (4) - ЭШ143 (4): 4.8% Э138141 (2) - Э138175 (5) - ЭШ143 (1): 4.8% Э138141 (3) - Э138175 (1) - ЭШ143 (1): 4.8% Э138141 (1) - Э138175 (5) - ЭШ143 (4): 4.8% -

№ Мутаци я гена 01Б2 Популяция Страна (географический регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

D13S141(125)-D13S175 (105)-D13S143 (130): 68.33%

Б138141(125)-Б138175 (105)-Б138143 (132): 15.00%

мороканцы Морокко Б13Б141 (125) - 0.90 Б13Б175 (105) - 0.93 Б13Б143 (130) - 0.78 Б13Б141 (125) - 0.37 Б13Б175 (105) - 0.38 Б13Б143 (130) - 0.71 Б13Б141 (125) -Б13Б175 (105) -Б13Б143 (130) Б138141(123)-Б138175 (105)-Б138143 (130): 6.67% Б138141(123)-Б138175 (105)-Б138143 (132): 3.33% Б138141(125)-Б138175 (113)-Б138143 (130): 3.33% - АЫ& ег а1., 2008

2 е.35аеЮ Б138141(125)-Б138175 (111)-Б138143 (132): 3.33%

греки Греция 1 (ге3751385) (А) - 0.99 2 (ге5030700) (О) - 1 3 (ге5030701) (С) - 1 4 (ге5030702) (Т) - 1 5 (ге2031282) (О) - 0.82 6 (ге747931) (А) - 0.64 Б138175 (105) - 0.92 Б138141 (127) - 0.65 1 (ге3751385) (А) - 0.21 2 (ге5030700) (О) - 0.92 3 (ге5030701) (С) - 0.91 4 (ге5030702) (Т) - 0.88 5 (ге2031282) (О) - 0.82 6 (ге747931) (А) - 0.58 Б138175 (105) - 0.47 Б138141 (127) - 0.35 1 (ге3751385) (А) - 2 (ге5030700) (О) - 3 (ге5030701) (С) - 4 (ге5030702) (Т) - 5 (ге2031282) (О) - 6 (ге747931) (А) -Б13Б175 (105) -Б13Б141 (127) - 14 000 КокогаБ ег а1., 2008

Преимущес твенно русские и татары Россия (Волго-уральский регион) Б13Б141 (125) - 0.75 Б13Б175 (105) - 0.81 Б13Б143 (130) - 0.80 Б13Б141 (125) - 0.31 Б13Б175 (105) - 0.43 Б13Б143 (130) - 0.79 Б13Б141 (125) -Б13Б175 (105) - 3 300 - 11 800 (средний возраст 7 500) Б7Ьеш11еуа ег а1., 2011

№

Мутация гена ОЗБ2

Популяция

Страна (географический регион)

Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе

Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе

Гаплотип основателя

Общий гаплотип (%)

Возраст мутации (в годах)

Ссылки

е.35аеЮ

Преимущес

твенно

русские

Россия

Э138141 (126) - 0.52 ге3751385 (Т) - 1 Э138175 (105) - 0.85 Э1381853 (202) - 0.70

Э138141 (126) - 0.38 Г83751385 (Т) - 0.16 Э138175 (105) - 0.39 Э1381853 (202) - 0.29

Э138141 (126) - Г83751385 (Т) - Э138175 (105) -Э1381853 (202)

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

Э138141 Э138175 Э1381853

126) -105) -

(202): 37.5%

126) -105) -

(206): 8.3% 126) -113) -(202): 2.0%

126) -109) -

(202): 4.1%

124) -105) -(202): 25%

124) -105) -(206): 2.0%

124) -109) -(202): 2.0%

126) -105) -(200): 2.0%

126) -105) -

(204): 8.3%

126) -103) -

(204): 4.1%

124) -105) -

(204): 2.0%

124) -109) -

(204): 2.0%

2у1Баг е! а1., 2018

2

№ Мутация гена GJB2 Популяция Страна (географический регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

3 c.167delT евреи Ашкенази США и страны Европы Э138141 (3) - 0.95 Э138175 (4) - 0.95 Э138250 (1) - 0.95 Э138141 (3) - 0.36 Э138175 (4) - 0.39 Э138250 (1) - 0.60 D13S141 (3) - D13S175 (4) - D13S250 (1) - - Morell et al., 1998-

палестинцы Израиль (Палестина) Э138141 (3) - 1 -3558 (С) - 1 1946 (Т) - 1 2034 (А) - 1 Э138175 (5) - 1 Э138141 (3) - 0.10 -3558 (С) - 0.25 1946 (Т) - 0.88 2034 (А) - 1 Э138175 (5) - 0.11 D13S141 (3) - (-3558) (C) -1946 (T) - 2034 (A) -D13S175 (5) D13S141 (3) - (3558) (T) - 1946 (T) -2034 (A) - D13S175 (5): 100% - Shahin et al., 2002

израильтяне Израиль Э138141 (3) - 1 -3558 (С) - 1 1946 (Т) - 1 2034 (А) - 1 Э138175 (5) - 0.90 Э138141 (3) - 0.17 -3558 (С) - 0.85 1946 (Т) - 0.88 2034 (А) - 0.95 Э138175 (5) - 0.11 D13S141 (3) - (-3558) (C) -1946 (T) - 2034 (A) -D13S175 (5) D13S141 (3) - (3558) (T) - 1946 (T) -2034 (A) - D13S175 (4): 90% D13S141 (3) - (3558) (T) - 1946 (T) -2034 (A) - D13S175 (8): 10%

4 p.Trp24* популяции Индии Индия Э138175 (100) - 0.78 Э138141 (123) - 0.97 Э138143 (126) - 0.81 Э138175 (100) - 0.32 Э138141 (123) - 0.77 Э138143 (126) - 0.74 D13S175 (100) - D13S141 (123) - D13S143 (126) - 7 880 Mani et al., 2003-

5 p.Val37Il e Американцы (азиатского происхожден ия) США (Филадельфия) ге9578257 (О) - 1 ^2313475 (А) - 0.96 ^3751385 (А) - 0.76 ^870729 (А) - 0.76 ^11620460 (С) - 1 ^1889784 (О) - 1 ^6490527 (О) - 1 ^7981756 (О) - 1 ^7330206 (А) - 1 ^2065796 (О) - 0.83 ^945369 (С) - 0.8 ^7328044 (А) - 1 ^945373 (А) - 0.76 ^9509119 (О) - 0.83 ге9578257 (О) - 0.95 ^2313475 (А) - 0.98 ^3751385 (А) - 0.04 ^870729 (А) - 0.43 ^11620460 (С) - 0.99 ^1889784 (О) - 0.99 ^6490527 (О) - 0.17 ^7981756 (О) - 0.17 ^7330206 (А) - 0.36 ^2065796 (О) - 0.17 ^945369 (С) - 0.22 ^7328044 (А) - 0.17 ^945373 (А) - 0.16 ^9509119 (О) - 0.62 rs3751385 (A) - rs870729 (A) -rs6490527 (G) -rs7981756 (G) - rs7330206 (A) - rs2065796 (G) -rs945369 (C) - rs7328044 (A) - rs945373 (A) - 7 500 Gallant et al., 2013

6 p.delE120 турки Турция Б138175 (109) - 0.71 8№4 (ге877098) (Т) - 1 8№3 (Т) - 1 8№2 (ге9552101) (О) - 1 8№1 (ге3751385) (С) - 1 Б138141 (129) - 1 8№5(ге747931) (Т) - 0.66 Б138175 (109) - 0.07 8ЫР4 (Т) - 0.44 8ЫР3 (С) - 0.93 8ЫР2 (О) - 0.96 8ЫР1 (Т) - 0.75 Б138141 (127) - 0.05 8№5 (Т) - 0.63 D13S175 (109) - SNP4 (rs877098) (T) - SNP1 (rs3751385) (C) - D13S141 (129) - - Tekin et al., 2004

№ Мутаци я гена 01Б2 Популяция Страна (географический регион) Исследуемые маркеры и их частоты в исследуемой группе Исследуемые маркеры и их частоты в контрольной группе Гаплотип основателя Общий гаплотип (%) Возраст мутации (в годах) Ссылки

7 с.235ае1С монголы, китайцы, японцы, корейцы Монголия, КНР, Южная Корея, Япония У271 (О) - 1 Е114О (А) - 1 1203Т (Т) - 1 (С) - 0.97 8№2 (А) - 0.95 8№3 (О) - 1 (Т) - 0.95 У271 (О) - 0.65 Е114О (А) - 0.81 1203Т (Т) - 0.97 (С) - 0.58 8№2 (А) - 0.26 8№3 (О) - 1 8№6 (Т) - 0.84 У271 (О) - Е114О (А) -1203Т (Т) - (С) -8№2 (А) - 8№3 (О) -8ЫР6 (Т) - 11 500 Уаи ег а1., 2003

Примечание: Гаплотипы с частотой >20% выделены жирным шрифтом.

Приложение Б

Описание пяти исследуемых выборок

Рисунок Б.1. Описание пяти исследуемых выборок.

Примечание: Круговые диаграммы составлены без учета привлеченных данных. * - Данные об генетических маркерах пациентов с врожденным нарушением слуха из исследований Тект et а1., 2010; ** - данные о частотах гаплотипов 2535 индивидуумов без мутации с.-23+Ш>А гена 0^2 из различных популяций мира из проекта «1000 геномов»; *** - Популяционные данные о 391 индивиде из 24 популяций мира из базы данных Эстонского Биоцентра.

Приложение В

Частота мутации с.-23+Ю>А среди всех мутаций гена С1Б2 в

популяциях мира

Таблица В.1. - Частота мутации с.-23+Ш>А среди всех мутаций гена 03В2 в популяциях мира

№ Регион Кол-во глухих Кол-во 01Б2 мутантных хромосом Частота 01Б2 мутаций Кол-во глухих пациентов с мутацией c.-23+1G>A гена 01Б2 Кол-во хромосом с мутацей Частота е.-23+Ш^ среди всех мутантных хромосом (%) Ссылки

пациентов Гомозиготы Гетерозиготы ^-23+Ш^ гена 01Б2

АЗИЯ

Сибирь и Центральная Азия

1 Россия(Республика Саха. Восточная Сибирь) 393 422 53.7 149 51 349 82.7 Бата8Ькоу й а1., 2016

2 Россия (Республика Тува. Южная 201 108 26.8 6 28 40 37.1 Ба(!у-КЬоо й а1., 2014

Сибирь)

3 Монголия 534 77 7.2 7 28 42 54.5 Тект е! а1., 2010

188 40 10.6 - 12 12 30 ЕМепеЛи1иип е! а1., 2018

Всего 1316 647 24.8 162 119 443 51.1* -

Восточная и Юго-Восточная Азия

4 Китай 2063 684 16.6 - 4 4 0.6 Ба1 е! а1., 2009; Уиап е! а1., 2010

5 Тайланд 166 70 21.1 - - - 0 Wattanasirichaigoon е! а1., 2004

6 Япония 1343 294 10.9 - - - 0 Tsukada е! а1., 2010

Всего 3572 1048 16.2 - - 4 0.6* -

Южная Азия

7 Бангладеш 53 28 26.4 1 4 6 21.4 Ба)а] е! а1., 2008

8 Индия 456 60 6.6 1 1 3 5.0 Padma е! а1., 2009

Всего 509 88 16.5 2 5 9 13.2* -

„ Кол-во Кол-В° гЛухиДПаЦИелНТ0В С К0Л"В° Частота с.-23+Ш>Л

Кол-во тте> и пте> мутациеи с.-23+10>Л гена хромосом с

№п частота гп. и среди всех ^

Регион глухих ^ GJB2 мут ацеи Ссылки

мутантных мутации --л^-и п л мутантных

пациентов _ _ с*-23+ю>л

хромосом Гомозиготы Гетерозиготы гена 01В2 хромосом (%)

ЕВРОПА

Восточная Европа

9 Россия (В основном европейская часть) 2569 2208 42.9 - - 97 4.4 Bliznetz et al., 2017

10 Беларусь 391 457 58.4 - 7 1.5 Shubina-Oleinik et al., 2015

Всего 2960 2665 50.6 - - 104 2.9* -

Западная и Центральная Европа

11 Словакия 273 162 29.6 - 3 3 1.8 Minarik et al., 2012

12 Польша 1313 564 21.4 - 24 24 4.2 Pollak et al., 2007

13 Чешская Республика 242 225 46.4 - 9 9 4.0 Seeman et al., 2006

14 Хорватия 58 51 43.9 - 1 1 1.9 Sansovic et al., 2009

15 Венгрия 410 407 49.6 1 10 12 2.9 Toth et al., 2007

16 Австрия 204 62 15.2 - 3 3 4.8 Janecke et al., 2002

17 Франция - 414 - - - 6 1.4 Marlin et al., 2005

18 Нидерланды 264 47 8.9 - 2 2 2.1 Santos et al., 2005

Всего 2522 1962 30.7 1 40 60 3.6* -

Южная Европа

20 Италия - 534 - - - 7 1.3 D' Andrea et al., 2002

21 Италия (Сицилия) 196 136 34.7 - 1 4 2.9 Amorini et al., 2015

22 Португалия 264 133 25.2 - 2 2 1.5 Matos et al., 2013

23 Румыния 45 40 44.4 - - - 0 Radulescu et al., 2012

24 Кипр 146 70 23.9 - 1 1 1.4 Neocleous et al., 2014

Всего 651 913 32.0 - 4 14 1.4* -

№

Регион

Кол-во глухих пациентов

Кол-во 01Б2 мутантных хромосом

Частота ЫБ2 мутаций

Кол-во глухих пациентов с мутацией c.-23+1G>A гена _01Б2_

Гомозиготы Гетерозиготы

Кол-во хромосом с

мутацей ъ-23+Ш^ гена 01Б2

Частота е.-23+Ш^ среди всех мутантных хромосом (%)

Ссылки

КАВКАЗ И БЛИЖНИИ ВОСТОК

25 Армения 124

26 Турция 406

Россия (Республика Дагестан)

28 Катар 126

29 Иран 2322

30 Саудовская Аравия 109

31 Сирия 120

32 Израиль 230 Всего 3472

56 210 12 21 802 23

79

122

1325

22.6

25.8 17.1 8.3 17.3 10.5

32.9 26.5

6

12

9 7

38 1

1

71

12

9 7

10 38 1

15 1

93

21.4

4.3

58.3

47.6

4.7

4.3

18.9

0.8

20.0*

ВН7пе1г е! а1., 2012

Тект е! а1., 2007

Бozhkova е! а1., 2011

КМЖа A1kowari е! а1., 2012

Bazazzadegan е! а1., 2012

A1-Qahtani е! а1., 2010

A1-Achkar е! а1., 2011; A1-Achkar е! а1., 2017

Бrownstein е! а1., 2009

АФРИКА

33 Северная Африка Египет 111 37 16.6 - 1 1 2.7 Бшескх е! а1., 2005

34 Алжир 53 25 23.6 - 1 2 8.0 Ammar-Khodja е! а1., 2009

35 Тунис 131 102 38.9 - 1 1 0.9 Riahi е! а1., 2013

Всего 295 164 26.3 - 3 4 3.8* -

Страны Африки южнее Сахары

36 Уганда 126 2 0.8 - - - 0 Javidnia е! а1., 2014

37 Нигерия 44 0 0.0 - - - 0 Lasisi е! а1., 2014

Всего 170 2 0.8 - - - 0 -

5

1

3

№ Регион Кол-во глухих Кол-во 03Б2 мутантных хромосом Частота 0^2 мутаций Кол-во глухих пациентов с мутацией с.-23+Ш>Л гена 03Б2 Кол-во хромосом с мутацей Частота с.-23+Ш>Л среди всех мутантных хромосом (%) Ссылки

пациентов Гомозиготы Гетерозиготы 0.-23+1ОЛ гена 03Б2

АМЕРИКА

Северная и Центральная Америка

38 США 52 41 39.4 - 1 1 2.4 вгееп й а1., 1999

39 Мексика 78 45 28.8 - - - 0 НегпаМе7-.Тиаге7 ег а1., 2014