Популяционная структура и генотипирование Yersinia pestis средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Балыкова Алина Николаевна

• Балыкова Алина Николаевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Балыкова Алина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные данные о популяционной структуре, эволюции и таксономии возбудителя чумы. Молекулярно-генетические технологии исследования Y. pestis

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Использованные штаммы Y. pestis, условия культивирования

2.2 Анализ культурально-морфологических, биохимических свойств исследуемых штаммов Y. pestis

2.3 Изучение питательных потребностей в факторах роста штаммов

Y. pestis

2.4 Скрининг плазмидного профиля штаммов Y. pestis

2.5 Выделение ДНК штаммов Y. pestis

2.6 Постановка полимеразной цепной реакции с электрофоретическим контролем результатов

2.7 Фрагментное и высокопроизводительное секвенирование штаммов

Y. pestis

2.8 Молекулярно-генетические методы и биоинформационные программы

2.8.1 Сравнительный SNP-анализ, построение филогенетических деревьев

2.8.2 Поиск ДНК-мишеней. Расчёт праймеров и подбор условий реакции для дифференциации штаммов средневекового биовара методом SNP-генотипи-рования

2.8.3 Мультилокусный анализ числа вариабельных тандемных повторов VNTR (метод MLVA25)

2.9 Статистические методы

ГЛАВА 3 АНАЛИЗ ПОПУЛЯЦИОННОЙ СТРУКТУРЫ И КОМПЛЕКСНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СВОЙСТВ ШТАММОВ Y. pestis ИЗ ОЧАГОВ СЕВЕРНОГО И СЕВЕРО-ЗАПАДНОГО ПРИКАСПИЯ

3.1 Определение популяционной структуры Y. pestis из очагов Северо-Западного и Северного Прикаспия по данным полногеномного секвенирова-

ния

3.2 Сравнительный геномный анализ штаммов Y. pestis из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия для определения распространения штаммов ветви 2.MED4

3.3 Комплексная сравнительная характеристика штаммов Y. pestis средневекового биовара из очагов чумы Северо-Западного и Северного Прикаспия

ГЛАВА 4 АНАЛИЗ РОДСТВЕННЫХ СВЯЗЕЙ Y. pestis СРЕДНЕВЕКОВОГО БИОВАРА ИЗ СЕВЕРНОГО И СЕВЕРО-ЗАПАДНОГО ПРИКАСПИЯ СО ШТАММАМИ ИЗ ОЧАГОВ ЧУМЫ КАВКАЗА И СЕВЕР-

97

НОГО ПРИАРАЛЬЯ

4.1 Филогенетический анализ Y. pestis из Прикаспийского Северо-Западного степного природного очага чумы

4.2 Определение родственных связей штаммов Y. pestis из очагов Северного Прикаспия. Реконструкция циркуляции средневекового биовара в северной подзоне пустынь Прикаспия и Северного Приаралья в ХХ ^^

веке

ГЛАВА 5 SNP/MLVA-ТИПИРОВАНИЕ ШТАММОВ Y. pestis ИЗ СЕВЕРНОГО И СЕВЕРО-ЗАПАДНОГО ПРИКАСПИЯ

5.1 Выявление SNPs, маркерных для штаммов Y. pestis средневекового биовара из Северного и Северо-Западного Прикаспия. Разработка способа их идентификации методом фрагментного секвенирования. Определение ареа- ^^ лов SNP-генотипов средневекового биовара

5.2 Определение MLVA25-генотипов штаммов Y. pestis и их распространения в очагах Северного и Северо-Западного Прикаспия

5.3 Создание базы данных SNP/MLVA25-генотипов штаммов Y. pestis сред-

невекового биовара из Северного и Северо-Западного Прикаспия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Номера доступа депонированных в базе данных NCBI

GenBank геномов Y. pestis

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Скрипт, основанный на документации пакета seaborn v0.11.2 с авторскими дополнениями, использованный для анализа питательных потребностей штаммов возбудителя чумы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Популяционная структура и генотипирование Yersinia pestis средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия»

ВВЕДЕНИЕ

В 2022 году ВОЗ объявил новую 10-летнюю стратегию глобального геномного надзора за патогенами, обладающими пандемическим и эпидемическим потенциалом, что обуславливает важность изучения геномного портрета и эволюции возбудителя зоонозной природно-очаговой особо опасной инфекционной болезни -чумы, оставившей беспрецедентный след в истории и по-прежнему сохраняющей свой пандемический потенциал [WHO, 2022]. Современный ареал возбудителя чумы - Yersinia pestis, охватывает значительные территории Евразии, Африки, Северной и Южной Америки. Природные очаги чумы постоянно напоминают о себе вспышками и спорадическими случаями на территориях разных стран, что создает угрозу для населения и повышает вероятность возникновения чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения. За последнее десятилетие эпидемические проявления чумы регистрировались на территории 11 государств (5643 случая, 768 из них летальные) [Попов и др., 2021; Piarroux et al, 2013; Campbell et al, 2019; Andrianaivoarimanana et al., 2019; Barbieri et al., 2020]. В 2021 году произошло 244 случая заболевания чумой человека: в Демократической Республике Конго (121 случай чумы среди населения, 13 летальных), в Республике Мадагаскар (118 случаев из них 15 летальных), в США (3 случая, 1 летальный), Китайской Народной Республике (1 случай) и Монголии (1 случай) [Попов и др., 2022]. В настоящее время высокая эпизоотическая активность регистрируется в горных очагах чумы Сибири. В 2014-2016 гг. после длительного перерыва в Российской Федерации в Республике Алтай зарегистрированы три случая заболевания чумой человека [Кутырев и др., 2014; Балахонов и др., 2016; Попова и др., 2016]. В 2021 г. вновь выявлена эпизоотическая активность в Центрально-Кавказском высокогорном природном очаге в России [Попов и др., 2022]. Общая площадь эпизоотий в очагах России в 2021 г. составила 1649,5 км2. Локальные эпизоотии постоянно отмечаются в природных очагах Республики Казахстан в Прибалхашье и в Северном Приаралье, в Тянь-Шань-ском высокогорном очаге в Киргизской Республике, где в 2013 г. произошло заболевание бубонной чумой человека с летальным исходом [Джапарова и др., 2017]. Случаи чумы человека происходят и в очагах Монголии и Китая на границе с РФ [Попов и др., 2022; Feng et al., 2019].

Популяции Y. pestis из различных природных очагов мира отличаются по комплексу признаков, которые следует учитывать при классификации возбудителя. На межведомственном совещании по санитарной охране территории Российской Федерации (Саратов, 2-13 декабря 2019 г.) была одобрена предложенная усовершенствованная классификация, согласно которой вид Y. pestis включает семь подвидов, различающихся по вирулентности и эпидемической значимости [Ерошенко и др., 2015; Kutyrev et al., 2018; Попов и др., 2020]. Основной подвид Y. pestis - высоко вирулентен и являлся этиологическим агентом прошедших пандемий, эпидемий и вспышек чумы. По результатам проведенного молекулярно-генетического исследования штаммов из природных очагов Восточной Европы и Центральной Азии установлено, что наибольшее распространение на территории РФ и сопредельных государств имеет средневековый биовар основного подвида, который распространен в 32 из 45 очагов чумы этих стран, включая 7 из 11 очагов РФ; и занимает 93,3% территорий этих очагов с общей площадью 1959965 км2 [Kutyrev et al., 2018; Попов и др., 2021]. Также он встречается в природных очагах Китая, Монголии, Ирана и Индии [Носов, 2017; Kingston J.J et al., 2009; Morelli et al., 2010; Cui et al., 2013]. Эти штаммы отличаются экологической пластичностью и существуют в очагах различного типа: пустынных, полупустынных, горных, высокогорных, равнинных, в том числе и с высокой степенью аридности, где не циркулируют другие биовары и подвиды Y. pestis [Павлова и др., 2012; Ерошенко и др., 2014; Kutyrev et al., 2018]. По архивным данным и научным публикациям в конце XIX - начале XX вв. на территории России и Казахстана в Прикаспии происходили многочисленные вспышки чумы с высоким показателем летальности. Предположительно, они были вызваны средневековым биоваром. Происхождение этих штаммов до сих остается предметом дискуссий.

По генетической номенклатуре ветвей эволюции Y. pestis штаммы средневекового биовара получили обозначение 2.MED [Achtman et al., 1999; 2004; Cui et al., 2013]. На основе ретроспективного анализа, исторических сведений и генетических данных было показано, что средневековый биовар имел наибольшую скорость распространения, превышавшую даже скорость восточного биовара, вызвавшего третью пандемию чумы [Xu et al., 2019]. Причины высоких адаптационных характеристик средневекового биовара и его быстрого распространения в ХХ веке до сих пор не определены. Для природных очагов, в которых циркулирует возбудитель чумы

средневекового биовара, характерны четко выраженные периоды эпизоотической активности и покоя, во время которых отсутствует эпидемическая/ эпизоотическая активность. Причины затухания и активизации очагов чумы также постоянно дискутируются. Исследование фенотипических и генотипических особенностей штаммов средневекового биовара, анализ филогенетических данных в сочетании с накопленными эпизоотическими и эпидемическими сведениями необходимы для выявления пространственно-временных закономерностей циркуляции чумного микроба и причин смены фаз активности природных очагов чумы. Значимый вклад в решение этого вопроса могут внести современные методы молекулярной микробиологии и биоинформатики. Филогенетический анализ на основе молекулярно-генетических данных позволяет определять родственные связи исследуемых штаммов, выявлять ближайших и отдаленных предков, прослеживать направления эволюции и территориальных перемещений У. рез/и.

Линия 2.MED средневекового биовара является одной из молодых ветвей эволюции возбудителя чумы. В связи с этим накопленные генетические различия между популяциями 2.MED из разных очагов чумы не велики, что затрудняет разделение штаммов по их филогеографическому происхождению и осложняет установление путей их заноса на новые территории. В части природных очагов чумы отмечается со-циркуляция штаммов У. резИз средневекового биовара и эпидемически малозначимых неосновных подвидов (очаги Кавказа, Киргизии, Китая), в связи с чем необходима разработка эффективных методов разделения подвидов с разной эпидемической значимостью [Кутырев и др., 2014; Балахонов и др., 2016; Попова и др., 2016]. Высокая вирулентность и широкое распространение требуют изучения структурно-функциональной организации генома средневекового биовара для создания высокоразрешающих средств генотипирования и, как следствие, повышения эффективности молекулярно-эпидемиологического мониторинга очагов чумы, молекулярной экспертизы случаев заболевания и вспышек, а также для своевременного принятия мер по предотвращению эпидемических осложнений и обеспечению санитарной охраны территорий РФ. В решении этих задач свою эффективность показали: современная технология полногеномного секвенирования, MLVA-анализ вариабельных тандемных повторов в VNTR-локусах, SNP-анализ полиморфизма единичных нук-леотидов [Achtman et а!., 2004; MoreШ et а!., 2010; Сш et а!., 2013; КШуэт et а!., 2018].

Определение основных MLVA- и SNP генотипов, характерных для территорий Северного и Северо-Западного Прикаспия, может повысить эффективность молеку-лярно-генетической идентификации штаммов средневекового биовара и составить целостную картину его микроэволюции и пространственно-временной циркуляции в этом регионе. Активные социокультурные и экономические связи, наряду с наличием протяженных границ, создают угрозу заноса эпидемически опасных штаммов возбудителя чумы на территорию России. Актуальной является задача по разработке высокоразрешающих методов диагностики и молекулярной идентификации возбудителя чумы для своевременного принятия мер по устранению эпидемических рисков, в целях обеспечения санитарной охраны и повышения эффективности эпидемического надзора территорий Российской Федерации.

Степень разработанности проблемы

В соответствии с новой классификацией подвидов Y. pestis высоковирулентные и эпидемически значимые штаммы основного подвида подразделяются на четыре биовара: античный (ANT), средневековый (MED), восточный (ORI) и интермедиум (INT) [Ерошенко и др., 2015; Kutyrev et al., 2018]. Согласно филогенетической номенклатуре Y. pestis штаммы средневекового биовара относятся к линии 2.MED, которая относительно недавно дивергировала от филогенетической линии 2.ANT античного биовара и представляет мономорфную эволюционную группу. Это осложняет дифференциацию штаммов средневекового биовара по филогеографической и очаговой принадлежности [Achtman et al., 1999; Achtmann et al., 2004]. В составе линии 2.MED выделены ветви: 2.MED0 из Центрально-Кавказского высокогорного очага, РФ; 2.MED1 из очагов стран СНГ, Ирана, Монголии, Китая; 2.MED2 и 2.MED3 из очагов Китая [Одиноков и др, 2014; Morelli et al., 2010; Cui et al, 2013; Kutyrev et al., 2018]. Филогенетическая реконструкция по данным полногеномного SNP-анализа штаммов Y. pestis средневекового биовара из очагов РФ и сопредельных государств показала, что в составе доминирующей филогенетической ветви 2.MED1 в соответствии с регионами распространения выделяются Среднеазиатско-Китайская и Кавказско-Каспийская филогруппы [Носов и др., 2016; Носов, 2017]. Сравнительный геномный анализ штаммов средневекового биовара Y. pestis выявил уникальные делеции для филогенетических ветвей 2.MED1 (33 т.п.н.) и 2MED3 (73 п.н.), на их основе разработаны способы дифференциации средневековых штаммов

методом ПЦР для ветвей 2.MED1, 2.MED2 и 2.MED3. Разработаны способы дифференциации типичных и атипичных штаммов этого биовара, а также от других биова-ров и подвидов [Ерошенко и др., 2013; Оглодин и др., 2015; Носов и др., 2017; 2019]. Несмотря на существенные результаты, полученные при изучении средневекового биовара, особенности организации его генома относительно других подвидов и биоваров У. резИз остаются малоисследованными. Недостаточно изучена современная популяционная структура У. резИз средневекового биовара из очагов Прикаспия, где У. резИз в начале XX века вызывала массовые вспышки чумы с высоким показателем летальности. Не установлены закономерности циркуляции средневекового биовара в этом регионе и причины смены периодов эпизоотической активности и межэпизоотического покоя очагов. Не исследованы родственные связи штаммов У. резИз из очагов Прикаспия со штаммами из очагов Кавказа и Центральной Азии. Решение всех этих задач необходимо для повышения эффективности эпидемиологического мониторинга природных очагов Российской Федерации и трансграничных очагов чумы. Определение основных генотипов, характерных для территорий очагов чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия, важно для повышения эффективности молекулярно-генетической идентификации штаммов средневекового биовара, выявления направлений эволюции и экспансии на территориях Восточной Европы и Центральной Азии. Из-за широкой распространенности средневекового биовара У. резИз в природных очагах РФ и сопредельных государств, его высокой вирулентности и эпидемической значимости, а также ввиду недостаточности информации по современной популяционной структуре У. резИз средневекового биовара из очагов Прикаспия, отсутствия сведений о закономерностях циркуляции средневекового биовара в этом регионе и возможности активизации очагов Прикаспия, детальное исследование свойств и разработка новых способов дифференциации и идентификации штаммов средневекового биовара У. резИз являются актуальными.

Цель исследования: Филогенетический анализ и определение популяционной структуры У. резИз средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия.

Задачи исследования:

1. Определить популяционную структуру Y. pestis средневекового биовара в очагах Северного и Северо-Западного Прикаспия по данным полногеномного се-квенирования.

2. Сравнить фенотипические и генотипические свойства штаммов Y. pestis филогенетических ветвей 2.MED1 и 2.MED4 средневекового биовара, выявленных в природных очагах чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия.

3. Выявить родственные связи штаммов Y. pestis из Северного и Северо-Западного Прикаспия со штаммами средневекового биовара из очагов чумы Кавказа и Северного Приаралья.

4. На основе полученных филогенетических данных в сочетании с эпидемиологическими и эпизоотологическими сведениями провести реконструкцию распространения Y. pestis средневекового биовара филогенетической ветви 2.MED1 в ХХ - начале XXI веков в северной подзоне пустынь Прикаспия и Приаралья.

5. Провести SNP/MLVA-генотипирование штаммов средневекового биовара из Северного и Северо-Западного Прикаспия. Определить распространение основных MLVA- и SNP-генотипов средневекового биовара на этих природно-оча-говых территориях. Создать базу данных SNP/MLVA-генотипов штаммов Y. pestis из этих очагов.

Научная новизна. По данным проведенного комплексного анализа феноти-пических и генотипических характеристик 153 штаммов Y. pestis из природных очагов чумы Северо-Западного и Северного Прикаспия и полногеномного секвенирова-ния 70 из этих штаммов, установлено, что все они принадлежат к средневековому биовару основного подвида, филогенетической линии 2.MED. В составе популяци-онной структуры Y. pestis из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия, выделенных за период с 1912 по 2015 гг., выявлено наличие трех популяций, включающих ранее неизвестную ветвь средневекового биовара периода 1917-1950 гг. и две популяции 2.MED1 начала XX века и второй половины XX - начала XXI века. Впервые выявленная филогенетическая ветвь средневекового биовара в соответствии с генетической номенклатурой обозначена как 2.MED4. Показано, что ветвь 2.MED4 дивергировала от ствола эволюции линии 2.MED средневекового биовара ранее распространенной в современный период ветви 2.MED1. Получены доказательства

того, что штаммы обеих ветвей 2.MED1 и 2.MED4 были этиологическими агентами вспышек чумы в Северном и Северо-Западном Прикаспии в первой половине ХХ века. Выявлены 16 SNPs, маркерных для популяции 2.MED1, и 3 SNPs для 2.MED4. Получены новые данные по генетической изменчивости генов: hemS гемодегради-рующего фактора у средневекового биовара 2.MED, caflM периплазматического ша-перона белковой капсулы F1 у филогенетической ветви 2.MED4 чумного микроба, ssaJ аппарата секреции III типа из семейства YscD / HrpQ у филогенетических ветвей 2.MED4, 2.MED1, 2.MED2, 2.MED3 средневекового биовара.

По данным полногеномного SNP-анализа установлено, что причиной активизации Прикаспийского Северо-Западного степного очага в 1972-1973 гг. после длительного межэпизоотического периода (с 1938 г.) был занос штаммов Y. pestis филогенетической ветви 2.MED1 средневекового биовара из очагов Предкавказья, с которыми штаммы с Ергениской возвышенности составили общий филогенетический кластер. Также установлено, что штаммы, полученные в 1960-2003 гг. в очагах Северного Прикаспия являются потомками штаммов из Северного Приаралья периода 1945 г. Получены доказательства того, что причиной активизации очагов Северного Прикаспия после длительного межэпизоотического периода середины прошлого века стало распространение на этих территориях Y. pestis филогенетической линии 2.MED1 средневекового биовара из Северного Приаралья.

На основе SNP-анализа определено 8 основных SNP-генотипов, характерных для очагов Северо-Западного и Северного Прикаспия и установлены участки их распространения. С помощью метода MLVA-анализа числа вариабельных тандемных повторов в 25 локусах VNTR выявлен 51 MLVA25-генотип, распространенный в этих очагах. Полученные данные могут быть использованы для дальнейшей детали-

и U T-v

зации молекулярно-генетической паспортизации этих очаговых территорий. В программе Bionumerics 7.6.3 (Applied Maths) создана база данных «SNP/MLVA25-гено-типы штаммов Yersinia pestis средневекового биовара из очагов чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия», которая зарегистрирована в Реестре баз данных, №2021621621, дата государственной регистрации 28 июля 2021 г. Полногеномные нуклеотидные последовательности 33 штаммов Y. pestis филогенетических ветвей 2.MED4 и 2.MED1 средневекового биовара депонированы в базе данных NCBI

GenBank, номера доступа и перечень депонированных штаммов приведен в Приложении А.

Теоретическая значимость. По данным проведенного молекулярно-генетиче-ского и филогенетического анализа получены новые данные по структуре генома Y. pestis, а также по географическому распространению Y. pestis средневекового биовара основного подвида на территории Северного и Северо-Западного Прика-спия. Впервые проведена реконструкция циркуляции Y. pestis в очагах Северного и Северо-Западного Прикаспия в ХХ - начале XXI вв. Сформулирована гипотеза причин активизации очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия после длительного межэпизоотического периода в середине XX века. Полученные данные открывают перспективу комплексного использования филогенетических, эпидемиологических, эпизоотологических и климатических данных для установления закономерностей циркуляции возбудителя чумы и долгосрочного прогнозирования активности природных очагов чумы Восточной Европы и Центральной Азии.

Получены новые данные по генетической изменчивости Y. pestis средневекового биовара по 25 локусам вариабельных тандемных повторов, 19 генам с маркерными заменами полиморфных единичных нуклеотидов. Анализ генов жизнеобеспечения и генов, ассоциированных с вирулентностью возбудителя чумы, выявил вариабельность генов: hemS гемодеградирующего фактора, caflM периплазматического шаперона белковой капсулы F1 и ssaJ аппарата секреции типа III из семейства YscD / HrpQ у штаммов средневекового биовара.

Практическая значимость. Определены полногеномные нуклеотидные последовательности 70 штаммов Y. pestis средневекового биовара, референсные для очагов и районов Северного и Северо-Западного Прикаспия, и установлена их фи-логеографическая принадлежность. В Государственной коллекции патогенных бактерий ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» депонированы 4 референсных штамма Y. pestis ветви 2.MED4 средневекового биовара. Разработан способ определения SNP-гено-типов средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия на основе 19 SNPs, составляющих 8 SNP-генотипов. По результатам работы разработаны методические рекомендации учрежденческого уровня «Способ SNP-геноти-пирования штаммов средневекового биовара основного подвида Yersinia pestis из

очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия методом фрагментного секвени-рования по Сэнгеру», одобрены Ученым советом ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» 11.03.2022, протокол № 2 и утверждены директором института. Полученные данные по SNP/MLVA25-генотипированию штаммов У. резИз из очагов чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия могут быть использованы для дальнейшей детализации молекулярно-генетической паспортизации этих очаговых территорий и повышения эффективности проводимого эпидемиологического мониторинга, а также при проведении молекулярно-генетических расследований случаев эпидемических осложнений.

Результаты комплексного исследования свойств и филогенетического анализа штаммов У. резИз включены в лекции курса «Бактериология. Основы безопасности работы с патогенными биологическими агентами 1-11 группы патогенности», при РосНИПЧИ «Микроб», а также - вошли в «Атлас-паспорт Прикаспийского СевероЗападного степного природного очага чумы (14)» от 26.01.2022, который размещен в разделе «Противоэпидемическая деятельность. Обзоры и прогнозы» на сайте ФКУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт» Роспо-требнадзора.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Популяционная структура У. резИз основного подвида средневекового биовара из природных очагов чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия периода 1912-2015 гг. включает впервые выявленную филогенетическую ветвь 2.MED4 первой половины XX века и две популяции филогенетической ветви 2.MED1 начала

XX и второй половины XX - начала XXI века. Полученная комплексная характеристика штаммов 2.MED4 и 2.MED1 в сочетании с данными филогенетического анализа и эпидемиологических/эпизоотологических сведений доказывает, что обе популяции в начале XX века были этиологическими агентами вспышек чумы в Северном и Северо-Западном Прикаспии.

2. Результаты проведенного филогенетического анализа по данным полногеномного секвенирования 38 штаммов У. резИз служат доказательством того, что штаммы из Северного и Северо-Западного Прикаспия второй половины XX - начала

XXI века были потомками штаммов из Северного Приаралья середины прошлого века. Получены доказательства того, что причиной активизации очагов Северного и

Северо-Западного Прикаспия после длительного межэпизоотического периода в середине XX века стало распространение на этих территориях популяции 2.MED1 средневекового биовара из очагов Северного Приаралья.

3. Разработанная система SNP/MLVA25-генотипирования штаммов Y. pestis филогенетических ветвей 2.MED4 и 2.MED1 средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия, включающая 51 MLVA25- и 8 SNP-геноти-пов, совместно с установлением участков распространения SNP/MLVA25-генотипов создают основу для детализации молекулярно-генетической паспортизации очагов и повышения эффективности молекулярно-эпидемиологического мониторинга этих территорий.

Связь работы с научными программами и личный вклад автора в исследования. Диссертационное исследование выполнено в лаборатории молекулярной микробиологии отдела микробиологии ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребна-дзора в рамках 2-х плановых научно-исследовательских тем «Анализ закономерностей эволюции и персистенции Yersinia pestis в почвенных биоценозах и совершенствование молекулярного типирования возбудителя чумы» 2019-2021 гг. (шифр темы 78-3-19, № гос. регистрации (AAAA-A16-116112810061-0) и «Пространственно-временные закономерности эволюции, циркуляции и персистенции Yersinia pestis в природных очагах чумы Восточной Европы и Центральной Азии» (шифр темы 98-3-22, № гос. регистрации 121112200283-5).

Автором лично подобрана и проанализирована литература, проведено планирование экспериментов, также автор принимал непосредственное участие в получении и обработке экспериментальных данных: выявлены специфичные для территорий Северного и Северо-Западного Прикаспия 8 SNP-генотипов и определено их распространение, разработаны методические подходы к проведению SNP-генотипирования природно-очаговых территорий Северного и Северо-Западного Прикаспия. Автором выявлен 51 MLVA25-генотип штаммов Y. pestis из очагов чумы Прикаспия и сопредельных очагов чумы и создана в программе Bionumerics 7.6. база данных SNP/MLVA25-генотипов. Определена современная популяционная структура Y. pestis средневекового биовара из очагов Северного и Северо-Западного При-каспия по результатам полногеномного SNP-анализа. На базе лаборатории геномного и протеомного анализа РосНИПЧИ «Микроб» выполнено полногеномное и

фрагментное секвенирование 130 штаммов Y. pestis совместно с заведующим лабораторией к.х.н. Я. М. Красновым и сотрудниками этой лаборатории н.с. Нарышкиной Е. А., с.н.с Гусевой Н. П.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и представлены на ряде Российских и зарубежных конференций и съездов: Х Региональной научной конференции «Исследования молодых ученых в биологии и экологии» (Саратов, 1620 апреля 2018 г.), XIV Межгосударственной научно-практической конференции, посвященной 100-летию ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» (Саратов 20-21 ноября, 2018 г.), конференции участников Летней школы по биоинформатике (Москва, 29 июля-3 августа 2019 г.), XIII международном симпозиуме «Yersinia 2019» (Антананариву, Мадагаскар, 16-19 сентября 2019 г.), XI, XII, XIII и XIV Всероссийских научно-практических конференциях молодых учёных и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (Уфа, 2-4 октября 2019 г.; видеоконференция, 21-22 октября 2020 г.; Екатеринбург, 15-17 сентября 2021 г.; Московская обл., Серпуховский р-н, деревня Лужки, 22-24 июня 2022г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность - 2020» (Москва, 6-8 октября 2020 г.), международной мультиконференции BGRS/SB-2020: 12th International Multiconference «Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology» (Новосибирск, 6-10 июля 2020 г.), VII Международной конференции молодых ученых: вирусологов, биотехнологов, молекулярных биологов и биофизиков «0penBio-2020» (Новосибирск, 27-30 октября 2020 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологический надзор за актуальными инфекциями: новые угрозы и вызовы» (Нижний Новгород, 26-27 апреля 2021 г.), XIII и XIV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского «Инфекционные болезни в современном мире: текущие и будущие угрозы» (Москва, 24-26 мая 2021 г.; Москва, 28-30 марта 2022 г.), Конгрессе молодых ученых (Федеральная территория «Сириус», Парк науки и искусства «Сириус», 8-10 декабря 2021), Конгрессе с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность 2022» (Москва, 27-28 апреля 2022 г.), на итоговых конференциях ФКУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора (2018-2021). На 7 из этих конференций выступления диссертанта с докладами по теме диссертации

были признаны лучшими и награждены дипломами победителя конкурса молодых ученых.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ: 12 тезисов конференций, 1 зарегистрированная база данных, 6 статей, из них 4 - в периодических изданиях из «Перечня ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки России»; также из них 5 - в журналах, индексируемых в SCOPUS.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балыкова Алина Николаевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Афанасьев, М.В. Анализ нуклеотидной последовательности критической плазмиды pTP33 Yersinia pestis из Тувинского природного очага чумы [Текст] / М.В. Афанасьев, С.В. Балахонов, Е.Г. Токмакова [и др.] // Генетика. - 2016. - №9. -С.1012-1020.

2. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях [Текст] / И.П. Ашмарин, А.А. Воробьёв // Л.: Медгиз., 1962.- 180 с.

3. Балахонов, С.В. (а) Случай заболевания человека чумой в Кош-Агач-ском районе Республики Алтай. Сообщение 1. Клинико-эпидемиологические и эпи-зоотологические аспекты [Текст] / С.В. Балахонов, А.Ю. Попова, А.И. Мищенко [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2016. - Вып.1. - С. 55-60. doi.10.21055/0370-1069-2016-1-55-60.

4. Балахонов, С.В. (б) Случай заболевания человека чумой в Кош-Агач-ском районе Республики Алтай. Сообщение 2. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика изолированных штаммов [Текст] / С.В. Балахонов, М.Б. Ярыгина, Е.Н. Рождественский [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2016. -Вып.4. - С. 51-55. doi.10.21055/0370-1069-2016-4-51-55.

5. Балахонов, С.В. Геномные маркеры возбудителей чумы, псевдотуберкулеза, холеры, бруцеллеза (эпидемиологическое и диагностическое значение) [Текст]: дис. ... доктора медицинских наук: 03.00.07, 14.00.30 / С.В. Балахонов // Иркутск, 2000. - 263с.

6. Балахонов, С.В. Первый случай выделения Yersinia pestis subsp. pestis в Алтайском горном природном очаге чумы. Сообщение I. Микробиологическая характеристика, молекулярно-генетическая и масс-спектрометрическая идентификация изолята [Текст] / С.В. Балахонов, М.В. Афанасьев, М.Ю. Шестопалов [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2013. - Вып. 1. - С. 12-16. doi. 10.21055/0370-10692013-1-60-65.

7. Бобров, А.Г. Распространённость IS285 и IS 100 в геномах Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis [Текст] / А.Г. Бобров, А.А. Филиппов // Мол. ген., мик-робиол., вирусол. - 1997. - №2.- С. 36 - 40.

8. Булгакова, Е.Г. Особенности проявления признака пигментации и структурные различия генов hms-оперона у штаммов Y. pestis и Y. pseudotuberculosis

разного происхождения [Текст] / Е.Г. Булгакова, Я.М. Краснов, А.В. Гаева [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2011. - Вып. 2(108). - С. 30 - 35.

9. Буркин, В.С. Выявление острой разлитой эпизоотии чумы после длительного затишья в очаге Северо-Западного Прикаспия осенью 1979 г. [Текст] / В.С. Буркин, В.Г. Мацуга, Е.Н. Давыдов // Эпидемиология, клиника, диагностика и профилактика антропонозных и зоонозных инфекций (матер. конф.). - Астрахань, 1982. - С. 59-60.

10. Варшавский, С.Н. Изменение видового состава грызунов в Северо-Западном Прикаспии под влиянием антропогенных факторов [Текст] / С.Н. Варшавский, Н.В. Попов, Б.С. Варшавский // Зоологический журнал - 1991. - Т. 70. - Вып. 5. -С. 92-100.

11. Гаева, А.В. Внутривидовая дифференциация и определение очаговой принадлежности штаммов чумного микроба методом вычитающего рестрикцион-ного фингерпринтинга [Текст] / А.В. Гаева, Е.Г. Булгакова, М.Н. Киреев [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2010. - Вып. 4 (106). - С. 28-32. doi.10.21055/0370-1069-2010-4(106)-28-31.

12. Джапарова, А.К. Оценка эффективности молекулярной диагностики Yersinia pestis в полевом материале из Сарыджазского очага в Кыргызстане [Текст] / А.К. Джапарова, С.Т. Абдикаримов, Г.А. Ерошенко [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2017;(4):23-26. doi.10.21055/0370-1069-2017-4-23-26.

13. Ерошенко, Г.А. Генетические основы вариабельности признака редукции нитратов у штаммов Yersiniapestis [Текст] / Г.А. Ерошенко, Г.Н. Одиноков, Л.М. Куклева [и др.] // Генетика. - 2014. - Т.50. - №5. - С. 453 - 460.\

14. Ерошенко, Г.А. Генотипирование штаммов Yersinia pestis на основе вариабельности генов биосинтеза рРНК [Текст] / Г.А. Ерошенко, А.И. Павлова, Л.М. Куклева [и др.] // ЖМЭИ. - 2007. - №3. - С. 6 - 10.

15. Ерошенко, Г.А. Совершенствование подвидовой классификации Yer-sinia pestis на основе данных полногеномного секвенирования штаммов из России и сопредельных государств [Текст] / Г.А. Ерошенко, Я.М. Краснов, Н.Ю. Носов [и др.] // Пробл. особо опасных инф. - 2015. - № 4. - С. 58-64. doi. 10.21055/0370-10692015-4-58-64

16. Ерошенко, Г.А. Стандартный алгоритм молекулярного типирования штаммов Yersinia pestis [Текст] / Г.А. Ерошенко, Г.Н. Одиноков, Л.М. Куклева [и др.] // ЖМЭИ. - 2012. - №3. - С. 25 - 35.

17. Кадастр эпидемических и эпизоотических проявлений чумы на территории Российской Федерации и стран ближнего зарубежья (с 1876 по 2016 год) [Текст] / Под редакцией акад. РАМН В.В. Кутырева и проф. Поповой А.Ю. - Саратов, ООО «Амирит», 2016. - 248 с.

18. Кокушкин, А.М. Сравнительная эпидемиологическая характеристика природных очагов чумы Северного и Северо-Западного Прикаспия [Текст] / А.М. Кокушкин, Л. А. Калошина, А. К. Рогаткин [и др.] // Проблемы санитарно-эпидемиологической охраны территории стран СНГ: Тез. докл. Междунар. науч.-практич. конф. - Саратов, 1998. - С. 57-60.

19. Кузнецов, А.А. Дифференциация Прикаспийского песчаного очага чумы по кратности эпизоотических проявлений [Текст] / А.А. Кузнецов, А.М. Пор-шаков, А.Н. Матросов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012;(3(113)) - С. 15-19. doi.10.21055/0370-1069-2012-3-15-19

20. Куклев, В.Е. Конструирование тест-систем для выявления ДНК возбудителей чумы, туляремии и сибирской язвы методом мультилокусной ПЦР [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук. 03.00.07 и 03.00.15: защищена 7.11.2007 / Куклев Василий Евгеньевич // Саратов, 2007. 20. с.

21. Куклев, В.Е. Патент РФ 2473701 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68 Набор и способ для ускоренной идентификации чумного микроба с одновременной дифференциацией вирулентных и авирулентных штаммов Y. pestis, определением их плазмидного профиля [Текст] / В.Е. Куклев, Н.А. Осина, Т.В. Бугоркова, В.В. Кутырев, заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека N 2011130134/10; заявл. 19.07.2011 Опубликовано: 27.01.2013, Бюл. №3

22. Куклева, Л. М. Характеристика штаммов возбудителя чумы разных подвидов по признакам нитратредукции, ферментации глицерина и арабинозы [Текст] / Л. М. Куклева, Г. А. Ерошенко, А. И. Павлова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2007 - № 2. - С. 50 - 53.

23. Куклева, Л.М. Анализ разнообразия и определение геновариантов штаммов возбудителя чумы из очагов Монголии [Текст] / Л.М. Куклева, Н.Ю. Ша-вина, Г.Н. Одиноков [и др.] // Генетика. - 2015. - Т.51 (3). - С. 298-305. doi:10.7868/S0016675815010063.

24. Куклева, Л.М. Современные представления о родстве возбудителей чумы и псевдотуберкулеза [Текст] / Л.М. Куклева, О.А. Проценко, В.В. Кутырев [и др.] // Молекул. генет., микробиол. и вирусол. - 2002. - №.1 - С. 3-7.

25. Куклева, Л.М. Сравнение полной нуклеотидной последовательности гена rhaS у штаммов возбудителя чумы основного и неосновных подвидов [Текст] / Л.М. Куклева, Г.А. Ерошенко, В.Е. Куклев Кутырев [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2008. - Вып. 3(97). - С. 38 - 42. doi.10.21055/0370-1069-2008-3(97)-38-42.

26. Куклева, Л.М. Сравнительный анализ питательных потребностей штаммов Yersinia pestis основного и неосновных подвидов и генетические причины их ауксотрофности [Текст] / Л.М. Куклева, Г.Н. Одиноков, Н.Ю. Шавина [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2013;(2):33-36. doi.10.21055/0370-1069-2013-2-33-36.

27. Куличенко, А.Н. Оптимизация способа детекции штаммов чумного микроба при помощи полимеразной цепной реакции [Текст] / А.Н. Куличенко, О.В. Норкина, A.JI. Гинцбург [и др.] // Генетика. - 1994. - № 30 (2). - С. 167-171.

28. Кутырев, В.В. Молекулярные механизмы взаимодействия возбудителя чумы с беспозвоночными животными [Текст] / В.В. Кутырев, Г.А. Ерошенко, Н.В. Попов [и др.] // Молекул. генет., микробиол. и вирусол. - 2009. - №4. - С. 7 - 12.

29. Кутырев, В.В. О случае выявления заболевания чумой человека в Горно-Алтайском высокогорном природном очаге в 2014 г. Сообщение 1. Эпиде-миоло-гические и эпизоотологические особенности проявлений чумы в Горно-Алтайском высокогорном (Сайлюгемском) природном очаге чумы [Текст] / В.В. Кутырев, А.Ю. Попова, Е.Б. Ежлова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2014. - Вып.4. - С. 9-16. doi.10.21055/0370-1069-2014-4-9-16.

30. Кутырев, В.В. Обеспечение эпидемиологического благополучия по чуме в условиях обострения эпизоотической обстановки в Прикаспийском песчаном

природном очаге в 2014 г. [Текст] / Кутырев В.В., Попова А.Ю., Ежлова Е.Б [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций - 2015. - Вып. 4. - С. 22-29.

31. Кутырев, В.В. Плазмиды патогенности чумного микроба [Текст] / В.В. Кутырев, Ю.А. Попов, О.А. Проценко // Мол. генет., микробиол., вирусол. -1986. -№6. - С. 3 - 11.

32. Кутырев, В.В., Классификация и молекулярно-генетические исследования Yersiniapestis [Текст] / В.В. Кутырев, О.А. Проценко // Проблемы особо опасных инфекций. - 1998. - С. 11 - 12.

33. Лавровский, А. А. Эпизоотии чумы среди малых сусликов в природном очаге Северо-Западного Прикаспия в 1972-1973 гг. [Текст] / А.А. Лавровский, С. Н. Варшавский, Н.Г. Герасимова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 1974; 3:5-17.

34. Матросов, А.Н. Условия активизации эпизоотий чумы в Прикаспийском песчаном природном очаге в 2014 г. [Текст] /А.Н. Матросов, В.К. Синцов, В.С. Манджиева [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2015. - Вып.4. - С. 3035. doi.10.21055/0370-1069-2015-4-30-35.

35. Методические указания «Определение чувствительности возбудителей опасных бактериальных инфекций (чумы, сибирской язвы, туляремии, бруцеллеза, сапа и мелиоидоза) к антибактериальным препаратам» [Текст]: МУ 4.22495-09: утв. Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г. Г. Онищенко 1.04.2009 г: ввод в действие с 1.06.2009 г. - 61 с.

36. Методические указания «Организация работ лабораторий, использующих методы амплификации нуклеиновых кислот при работе с материалом, содержащим микроорганизмы I-IV групп патогенности» [Текст]: МУ 1.3.2569-09: утв. Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 22.12.2009 г.: ввод в действие с 05.04.2010 г. - 53 с.

37. Никифоров, К.А. Анализ пространственной структуры популяции Yer-sinia pestis алтайского биовара центральноазиатского подвида по данным полногеномного секвенирования [Текст] / К.А. Никифоров, О.А. Морозов, Г.А. Ерошенко [и

др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2022. Вып.1. - С. 122-129. doi.10.21055/0370-1069-2022-1-122-129.

38. Никифоров, К.А. Внутривидовая дифференциация штаммов Yersinia pestis [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.02.03 / Никифоров Константин Алексеевич. - Саратов, 2016. 22 с.

39. Никифоров, К.А. Конструирование ДНК-чипа для дифференциации основного и неосновных подвидов и биоваров основного подвида Yersinia pestis [Текст] / К.А. Никифоров, Д.В. Уткин, Л.М. Куклева, Г.А. Ерошенко // Проблемы особо опасных инфекций. - 2017. - Вып. 2. - С. 32-35. doi.10.21055/0370-1069-2017-2-32-35

40. Никифоров, К.А. Конструирование набора реагентов «ГенПест-под-вид/алтай-РГФ» [Текст] / К.А. Никифоров, Л.М. Куклева, Д.А. Ситмбетов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2021. - Вып.4. - С. 90-95. doi.10.21055/0370-1069-2021-4-90-95.

41. Никифоров, К.А. Популяционная структура, таксономия и генетические особенности штаммов Yersinia pestis центральноазиатского подвида [Текст] / К.А. Никифоров, О.А. Морозов, Н.Ю. Носов [и др.] // Генетика. - 2018. - Т. 54. № 10. - С. 1142-1151.

42. Никифоров, К.А. Филогенетический анализ штаммов Yersinia pestis кавказского подвида из очагов Кавказа и Закавказья по данным полногеномного секве-нирования [Текст] / К.А. Никифоров, Ж.В. Альхова, Л.М. Куклева [и др.] // Генетика. - 2019. - Т. 55. - № 4. - С. 426-432.

43. Никифоров, К.А. Филогеографический анализ штаммов Yersinia pestis улегейского подвида [Текст] / К.А. Никифоров, Л.М. Куклева, Ж.В. Альхова [и др.] // Генетика. - 2020. - Т. 56. № 7. - С. 802-809.

44. Носов, Н. Ю. Филогенетический анализ и дифференциация штаммов Yersinia pestis средневекового биовара [Текст]: автореф. дис. канд. биол .наук: 03.02.03/ Носов Никита Юрьевич. - Саратов, 2017. - 22 с.

45. Носов, Н.Ю. Патент РФ № 2621869 МПК C12N 1/00, C12Q 1/68. Способ идентификации штаммов Y. pestis средневекового биовара с последующей дифференциацией по филогенетической принадлежности методом полимеразной цепной

реакции с гибридизационно-флуоресцентным учетом результатов [Текст] / Н.Ю. Носов, К.А. Никифоров, Е.Г. Оглодин [и др], заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. -N 2016145161; заявл. 17.11.2016, опубл. 07.06.2017, Бюл. №16.

46. Носов, Н.Ю. Патент РФ № 2705813 Российская Федерация, МПК G01N 33/58, C12Q 1/6876. Способ подвидовой дифференциации штаммов возбудителя чумы методом полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флуоресцентным учетом результатов в режиме реального времени [Текст] / Н.Ю. Носов, К.А. Никифоров Г.А. Ерошенко, В.В. Кутырев, заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - N 2018139857; заявл. 12.11.2018, опубл. 12.11.2019, Бюл. №32.

47. Носов, Н.Ю. Филогенетический анализ штаммов Yersinia pestis средневекового биовара из природных очагов чумы Российской Федерации и сопредельных стран [Текст] / Н.Ю. Носов, Е.Г. Оглодин, Я.М. Краснов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2016. - №(2). - С. 75-78. doi.10.21055/0370-1069-2016-2-75-78.

48. Оглодин, Е.Г. (а). Патент РФ № 2550257 МПК C12Q 1/68 (2006.01). Способ дифференциации типичных и атипичных штаммов Yersinia pestis средневекового биовара методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентным учетом результатов [Текст] / Е.Г. Оглодин, К.А. Никифоров, Г.Н. Одиноков, Л.М. Куклева, Л.В. Анисимова, Г.А. Ерошенко, В.В. Кутырев, заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. -N Заявка: 2014114712/10; заявл. 14.04.2014, опубл. 10.05. 2015, Бюл. №13.

49. Оглодин, Е.Г. (б). Анализ нуклеотидной последовательности криптиче-ской плазмиды штаммов Yersinia pestis из Центрально-Кавказского высокогорного очага чумы [Текст] / Е.Г. Оглодин, А.В. Черкасов, Г.А. Ерошенко [и др.] // Генетика. - 2015. - Т.51. - №7. - С. 754-758.

50. Оглодин, Е.Г. (в). Структурно-функциональный анализ криптических плазмид штаммов Yersinia pestis из двух природных очагов чумы России [Текст] /

Е.Г. Оглодин, Г.А. Ерошенко, Л.М. Куклева [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2015. - № 4. - С. 82 - 85. doi.10.21055/0370-1069-2015-4-82-85.

51. Одиноков, Г. Н. Генетический анализ биохимических особенностей штаммов Yersiniapestis основного и неосновных подвидов: дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03, 03.02.07 / Георгий Николаевич Одиноков. - Саратов, 2010. -157 с.

52. Одиноков, Г.Н. Анализ полногеномной последовательности штаммов Yersinia pestis на основе ступенчатого 680-SNP алгоритма [Текст] / Г.Н. Одиноков, Г.А. Ерошенко, Я.М. Краснов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. -2013. - Вып. 3.- С. 49 - 54. doi.10.21055/0370-1069-2013-3-49-54.

53. Одиноков, Г.Н. Выявление новых вариабельных ДНК локусов, отличающих штаммы средневекового биовара от штаммов других биоваров возбудителя чумы [Текст] / Г.Н. Одиноков, К.А. Никифоров // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012. - Вып.4(114). - С.47-48. doi.10.21055/0370-1069-2012-4-47-48.

54. Одиноков, Г.Н. Определение генетических основ ауксотрофности штаммов Yersinia pestis кавказского подвида [Текст] / Г.Н. Одиноков, Г.А. Ерошенко, Л.М. Куклева [и др.] // Генетика. - 2012. - № 48(4). - С. 457-464.

55. Одиноков, Г.Н. Патент РФ № 2425891 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68. Способ дифференциации штаммов возбудителя чумы основного и неосновных подвидов и возбудителя псевдотуберкулеза методом полимеразной цепной реакции [Текст] / Г.Н. Одиноков, А.И. Павлова, Л.В. Анисимова [и др.], заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - N 2010119796/10; заявл. 17.05.2010, опубл. 10.08.2011, Бюл. №22.

56. Одиноков, Г.Н., Патент РФ № 2496882 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68. Способ дифференциации штаммов возбудителя чумы основного подвида средневекового и античного биоваров методом полимеразной цепной реакции [Текст] / Г.Н. Одиноков, А.И. Павлова, Г.А. Ерошенко, В.В. Кутырев заявитель и патентообладатель Федеральное казенное учреждение здравоохранения РосНИПЧИ "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - N 2012139717/10; заявл. 17.09.2012, опубл. 20.03.2013, Бюл. №30.

57. Онищенко Г.Г. Природные очаги чумы Кавказа, Прикаспия, Средней Азии и Сибири [Текст] / Под ред. Г.Г. Онищенко, В.В. Кутырева. - ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 192 с.

58. Онищенко, Г.Г. Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней. Практическое руководство [Текст] / Под редакцией академика РАМН Г.Г. Онищенко, академика РАМН В.В. Кутырева. - Издание 2-е переработанное и дополненное. - М.: ЗАО «Шико», 2013. - 560 с.

59. Павлова, А.И. Анализ генетической изменчиваости штаммов Yersinia pestis средневекового биовара из природных очагов чумы Российской Федерации и Монголии [Текст] / А.И. Павлова, Г.А. Ерошенко, Г.Н. Одиноков [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2012.- Вып. 4.-С. 49-53. doi.10.21055/0370-1069-2012-4-49-53.

60. Павлова, А.И. Молекулярное типирование штаммов Yersinia pestis основного и неосновных подвидов [Текст]: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.02.03 / Павлова Алла Ивановна Саратов, 2011. - 24 с.

61. Платонов, М. Е. Филогеография полевочьих штаммов из природных очагов Кавказа и Закавказья [Текст] / М.Е. Платонов, В.В. Евсеева, Т.Э. Светоч [и др.] // Молекул. генетика, микробиол. и вирусол. - 2012. - №3. - С. 18 - 21.

62. Платонов, М.Е. Молекулярное типирование Yersinia pestis [Текст] / М.Е. Платонов, В.В. Евсеева, С.В. Дентовская, А.П. Анисимов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2013. - №28(2). - С. 41-45. doi: 10.3103/S0891416813020067.

63. Попов, Н.В. Влияние современного изменения климата на состояние природных очагов чумы России и других стран СНГ [Текст] / Н.В. Попов, В.Е. Без-смертный, А.И. Удовиков [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2013.-Вып. 3.-С. 23 - 28. doi.10.21055/0370-1069-2013-3-23-28

64. Попов, Н.В. Совершенствование эпидемиологического надзора в природных очагах чумы Российской Федерации и прогноз их эпизоотической активности на 2022 г. [Текст] / Н.В. Попов, И.Г. Карнаухов, А.А. Кузнецов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2022. - №1. - С. 35-42. doi.10.21055/0370-1069-2022-1-35-42.

65. Попов, Н.В. Эпидемиологическая и эпизоотическая обстановка по чуме в Российской Федерации и прогноз ее развития на 2020-2025 гг. [Текст] / Н.В. Попов, Г.А. Ерошенко, И.Г. Карнаухов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. -2020. - Вып.1. - С. 43-50. ^.10.21055/0370-1069-2020-1-43-50

66. Попов, Н.В. Эпидемиологическая ситуация по чуме в 2020 г. Прогноз эпизоотической активности природных очагов чумы Российской Федерации и других стран СНГ на 2021 г. [Текст] / Н.В. Попов, Г.А. Ерошенко, И.Г. Карнаухов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2021. Вып.1. - С. 52-62. до1.10.21055/0370-1069-2021-1-52-62

67. Попов, Ю.А. Обнаружение плазмид пестициногенности чумного микроба методом электрофореза в агарозном геле [Текст] / Ю.А. Попов, О.А. Проценко, П.И. Анисимов [и др.] // Профилактика особо опасных инфекций. - 1980. - С. 20 -25.

68. Попова, А.Ю. Координация мероприятий противочумных учреждений Роспотребнадзора по оздоровлению Горно-Алтайского высокогорного природного очага чумы в 2016 г. [Текст] / А.Ю. Попова, В.В.Кутырев, С.В. Балахонов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2016.- Вып. 4.-С. 5-10. до1.10.21055/0370-1069-2016-4-5-10

69. Поршаков, А.М. Дифференциация Волго-Уральского песчаного очага чумы по кратности эпизоотических проявлений методом круговой экстраполяции [Текст] / А.М. Поршаков, А.А. Кузнецов, А.Н. Матросов [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2013. - Вып.4. - С. 33-36. ао1.10.21055/0370-1069-2013-4-33-36

70. Проценко, О.А. Выявление и характеристика плазмид чумного микроба, детерминирующих синтез пестицина I, антигена фракция I и экзотоксина «мышиного» токсина [Текст] / О.А. Проценко, П.И. Анисимов, О.Т. Можаров [и др.] // Генетика. - 1983. - Т. 19, №7. - С. 1081 - 1090.

71. Савостина, Т.Н. Анализ геномного полиморфизма типовых и атипичных штаммов возбудителя чумы с использованием полимеразной цепной реакции с универсальными праймерами [Текст] / Ю.А. Попов, Е.П. Савостина, Т.Н. Каштанова, Ю.И. Яшечкин // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2004.- №1. - С.22-26.

72. СанПин 3.3686-21. Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней: утверждены 28.01.2021: введены в действие 01.09.2021. - Москва : [б, и], 2021- с. 580.

73. Сердюк, Н.С. Определение филогенетического родства штаммов Yersinia pestis из природных очагов чумы Кавказа методом мультилокусного VNTR-анализа [Текст] / Н.С. Сердюк, Ю.М. Евченко, И.В. Кузнецова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2017. - № 1. - С. 35-41. doi.10.36233/0372-9311-2017-1-35-41.

74. Суворов С.В. Отчет о борьбе с чумой по Калмыцкой автономной области и по Астраханской губернии [Текст] / С.В. Суворов // Тр. IV противочум. краевого совещания. - Саратов, 1924. - С. 35-40.

75. Супотницкий, М.В. Очерки истории чумы: В 2-х кн. Кн. I: Чума добак-териологического периода [Текст] / М.В. Супотницкий, Н.С. Супотницкая // Москва: Вузовская книга, 2006.

76. Сучков, И.Ю. Мультилокусный VNTR анализ в изучении популяцион-ной структуры Yersinia pestis в природных очагах [Текст] / И.Ю. Сучков, А.С. Водопьянов, С.О. Водопьянов [и др.] // Мол. генет., микробиол. и вирусол. - 2004. - №4. - С. 19-23.

77. Филиппов, А.А. Изучение плазмидного состава штаммов возбудителя чумы из различных природных очагов [Текст] / А.А. Филиппов, Н.С. Солодовников, Л.М. Куклева, О.А. Проценко // ЖМЭИ. - 1992. - №3. - С. 10 - 13.

78. Черкасский, Б. Л. Инфекционные и паразитарные болезни человека [Текст] / Б. Л. Черкасский // М.: Медицинская газета. - 1994. - 617 с.

79. Швец, О.Г. Биологические особенности штаммов возбудителя чумы и состояние эпизоотической активности Прикаспийского песчаного природного очага чумы в пределах Терско-Кумского междуречья [Текст]: дис ... кан. биол. наук: 03.02.03, 14.02.02 / Швец Ольга Геннадьевна. - Ставрополь, 2010. - 149 с.

80. Шевченко, В. Л. О механизме сохранения природной очаговости чумы в Волго-Уральских песках [Текст] / В. Л. Шевченко, В. М. Каймашников, Т. К. Андреева // Зоологический журнал. - 1969. - Т. 48 - Вып. 2. - С. 270-283.

81. Achtman, M. Microevolution and history of the plague bacillus, Yersinia pes-tis [Text] / M. Achtman, G. Morelli, P. Zhu [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. -№101. - P. 17837-17842. doi: 10.1073/pnas.0408026101.

82. Achtman, M. Yersiniapestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis [Text] / M. Achtman, K. Zurth, G. Morelli [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - V. 96(24). - P. 14043 - 14048. doi: 10.1073/pnas.96.24.14043.

83. Adair, D.M. Diversity in a variable-number tandem repeat from Yersinia pestis [Text] / D.M. Adair, P.L. Worsham, K.K. Hill [et al.] // J Clin Microbiol. - 2000 Apr. - V. 38(4). - P. 1516 -1519. doi: 10.1128/JCM.38.4.1516-1519.2000.

84. Andrades Valtuena, A. Stone Age Yersinia pestis genomes shed light on the early evolution, diversity, and ecology of plague [Text] / A. Andrades Valtuena, , G.U. Neumann, M.A. Spyrou [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.- 2022 Apr 26;119(17):e2116722119. doi: 10.1073/pnas.2116722119.

85. Andrades Valtuena, A. The Stone Age Plague and Its Persistence in Eurasia [Text] / A. Andrades Valtuena, A. Mittnik, F.M. Key [et al.] // Curr Biol. - 2017 Dec 4; 27(23):3683-3691.e8. doi: 10.1016/j.cub.2017.10.025.

86. Andrianaivoarimanana, V. Trends of Human Plague, Madagascar, 19982016 [Text] / V. Andrianaivoarimanana, P. Piola, D.M. Wagner [et al.] // Emerging infectious diseases. - 2019. - V. 25(2) - P. 220-228. doi:10.3201/eid2502.171974.

87. Anisimov, A.P. Intraspecific diversity of Yersinia pestis [Text] / A.P. Anisi-mov, L.E. Lindler, G.B. Pier // Clin Microbiol Rev. - 2004. - V. 17(2). - P. 434-464. doi:10.1128/CMR.17.2.434-464.2004

88. Barbieri, R. Yersinia pestis: the Natural History of Plague [Text] / R. Barbi-eri, M. Signoli, D. Cheve [et al.] // Clin Microbiol Rev. - 2020 Dec 9;34(1):e00044-19. doi: 10.1128/CMR.00044-19.

89. Barros, M.P. Subtyping Brazilian Yersinia pestis strains by pulsed-field gel electrophoresis [Text] / M.P. Barros, V.M. Silveira-Filho, R.H. Lins [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2013. - N. 12. - P. 1294-1302. doi: 10.4238/2013.January.4.23

90. Benson, G. Tandem repeats finder: a program to analyze DNA sequences [Text] / Nucleic Acids Res. - 1999. - V. 27(2). - P.573-580. doi: 10.1093/nar/27.2.573.

91. Bochkareva, O.O. Genome rearrangements and phylogeny reconstruction in Yersiniapestis [Text] / O.O. Bochkareva, N.O. Dranenko, E.S. Ocheredko [et al.] // Peer J. - 2018. - V. 27; 6:e4545. doi: 10.7717/peerj.4545.

92. Bortnik, V.N. Changes in the water-level and hydrological balance of the Aral Sea [Text] / Bortnik, V.N. // In: Micklin P.P., Williams W.D. (eds). The Aral Sea Basin. NATO ASI Series, (Series 2. Environment), Springer, Berlin, Heidelberg. -1996. V. 12. - P. 25-32. - https://doi.org/10.1007/978-3-642-61182-7_3

93. Bos, K.I. A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death [Text] / K.I. Bos, V.J. Schuenemann, G.B. Golding [et al.] // Nature. -2011;478:506-10. doi: 10.1038/nature10549.

94. Bos, K.I. Eighteenth century Yersinia pestis genomes reveal the long-term persistence of an historical plague focus [Text] / K. I. Bos, A. Herbig, J. Sahl [et al.] // Elife. - 2016. - N. 5:e12994. doi: 10.7554/eLife.12994.

95. Bos, K.I. Yersinia pestis: new evidence for an old infection [Text] / K.I. Bos, P. Stevens, K. Nieselt [et al.] // PLoS One. - 2012. - N. 7(11):e49803. doi:/10.1371/jour-nal.pone.0049803

96. Bramanti, B. Assessing the origins of the European Plagues following the Black Death: A synthesis of genomic, historical, and ecological information [Text] / B. Bramanti, Y. Wu, R. [et al.] // Yang Proc Natl Acad Sci U S A. - 2021 Sep 7;118(36):e2101940118. doi: 10.1073/pnas.2101940118.

97. Brubaker, R. R. Interconversion of Purine Mononucleotides in Pasteurella pestis [Text] / R. R. Brubaker // Infect. Immun. - 1970. - V. 1(5). - P. 446-454. doi: 10.1128/iai.1.5.446-454.1970.

98. Brubaker, R.R. The recent emergence of plague: a process of felonious evolution [Text] / R.R. Brubaker // Microbial ecology. - 2004. - V.47. - P. 293 - 299. doi: 10.1007/s00248-003-1022-y.

99. Buchrieser, C. The 102-kilobase pgm locus of Yersinia pestis: sequence analysis and comparison of selected regions among different Yersinia pestis and Yersinia pseudotuberculosis strains [Text] / C. Buchrieser, C. Rusniok, L. Frangeul [et al.] // Infect Immun. - 1999. - V. 67(9). - P. 4851-4861. doi: 10.1128/IAI.67.9.4851-4861.1999.

100. Burland, T.G. DNASTAR's Lasergene sequence analysis software [Text] / T.G. Burland // Methods Mol Biol. - 2000;132:71-91. doi: 10.1385/1-59259-192-2:71.

101. Butler, T. Plague into the 21st century [Text] / T. Butler // Clin. Infect. Dis. - 2009;49:736-42. doi: 10.1086/604718.

102. Campbell, S.B. Animal exposure and human plague, United States, 19702017 [Text] / S.B. Campbell, C.A. Nelson, A.F. Hinckley, K.J. Kugeler // Emerg. Infect. Dis. - 2019. - V. 25(12):2270-3. doi: 10.3201/eid2512.191081.

103. Chain, P.S. Complete genome sequence of Yersiniapestis strain Antiqua and Nepal516: evidence of gene reduction in an emerging pathogen [Text] / P.S. Chain, P. Hu, S. A. Malfatti [et al] // J. Bacteriol. - 2006. - V. 188, N 12. - P. 4453 - 4463. doi: 10.1128/JB.00124-06.

104. Chain, P.S. Insights into the evolution of Yersinia pestis through whole genome comparison with Yersinia pseudotuberculosis [Text] / P.S. Chain, E. Carniel, F.W. Larimer [et al] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - V.191, №38. - P.13826-13831. doi: 10.1073/pnas.0404012101.

105. Chen, J. Long-Term Caspian Sea Level Change [Text] / J. Chen, B.D. Ta-pley, S.R. Wilson [et al] // Geophys. Res. Lett. - 2017. - V. 44(13). - P. 6993-7001. doi:10.1002/2017GL073958.

106. Chouikha, I. Silencing urease: a key evolutionary step that facilitated the adaptation of Yersinia pestis to the flea-borne transmission route [Text] / I. Chouikha, B.J. Hinnebusch // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111. - N. 52. - P. 18709-18714. doi: 10.1073/pnas.1413209111.

107. Chu, M.C. A cryptic 19-kilobase plasmid associated with U.S. isolates of Yersinia pestis: a dimer of the 9.5-kilobase plasmid [Text] / M.C. Chu, X.Q. Dong, X. Zhou, C.F. Garon // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1998. - V.59 (5). - P .679-686.

108. Cornelis, G.R. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome [Text] / G.R. Cornelis, A. Boland, A.P. Boyd [et al.] // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. - V. 62(4). - P. 1315 - 1352. doi: 10.1128/MMBR.62.4.1315-1352.1998

109. Cui, Y. Historical variation in mutational rate in an epidemic pathogen Yersinia pestis [Text] / Y. Cui, C.,Yu, Y. Yan [et al.] // PNAS. - 2013. - V.110. - N. 2. - P. 577 - 582. doi:10.1073/pnas.1205750110

110. Cui, Y. Insight into microevolution of Yersinia pestis by clustered regularly interspaced palindromic repeats [Text] / Y. Cui, Y. Li, O. Gorge [et al.] // PLoS One. -2008. - V. 3(7):e2652. doi: 10.1371/journal.pone.0002652.

111. Dale, G. Plague [Text] / G. Dale, R. B. Wang, H. Ochman, N. A. Moran // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2002. - V. 99. - N. 19. P. 12397 - 12402.

112. Darriba, D. jModelTest 2: more models, new heuristics and parallel computing [Text] / D. Darriba, G.L. Taboada, R. Doallo, D. Posada // Nature Methods - 2012. -V. 9(8). - P. 772. doi:10.1038/nmeth.2109

113. Dean, K.R. Human ectoparasites and the spread of plague in Europe during the second pandemic [Text] / K.R. Dean, F. Krauer, L. Wall0e [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2018. - V. 115(6). - P.1304-1309.doi: 10.1073/pnas.1715640115.

114. Demeure, C.E. Yersinia pestis and plague: an updated view on evolution, virulence determinants, immune subversion, vaccination, and diagnostics [Text] / C. E. Demeure, O. Dussurget, G. Mas Fiol [et al.] // Genes Immun. - 2019. - V. 20. - P. 357370. doi:10.1038/s41435-019-0065-0

115. Deng, W. Genome sequence of Yersinia pestis KIM [Text] / W. Deng, V. Burland, G. Plunkett [et al.] // J. Bacteriol. - 2002. - V. 184(16) - P. 4601 - 4611. doi: 10.1128/JB.184.16.4601-4611.2002.

116. Devignat, R. Variétés de l'espèce Pasteurella pestis [Text] / R. Devignat // Bull. WHO. - 1951. - V. 4(2). - P. 247 - 263.

117. Dong, X.Q. Complete DNA sequence and analysis of an emerging cryptic plasmid isolated from Yersinia pestis [Text] / X.Q. Dong, L.E. Lindler, M. C. Chu // Plasmid. - 2000. -V.43. - P.144-148

118. Drummond, A.J. Bayesian phylogenetics with BEAUti and the BEAST 1.7. [Text] / A.J. Drummond, M.A. Suchard, D. Xie, A. Rambaut // Mol Biol Evol. - 2012. -V. 29(8). - P. 1969-1973. doi: 10.1093/molbev/mss075.

119. Drummond, A.J. BEAST: Bayesian evolutionary analysis by sampling trees [Text] / A.J. Drummond, A. Rambaut // BMC Evol Biol. - 2007. - V. 7:214. doi: 10.1186/1471-2148-7-214.

120. Eppinger, M. Genome sequence of the deep-rooted Yersinia pestis strain Angola reveals new insights into the evolution and pangenome of the plague bacterium [Text] / M. Eppinger, P.L. Worsham, M.P. Nikolich [et al.] // J. Bacteriol. - 2010. - V. 192(6). -P. 1685-1699. doi: 10.1128/JB.01518-09.

121. Eppinger, M. Novel plasmids and resistance phenotypes in Yersinia pestis: unique plasmid inventory of strain Java 9 mediates high levels of arsenic resistance [Text]

/ M. Eppinger, L. Radnedge, G. Andersen [et al.] // PLoS One. - 2012. - V. 7: e32911. doi: 10.1371/journal.pone.0032911.

122. Eroshenko, G.A. Yersinia pestis strains of ancient phylogenetic branch 0.ANT are widely spread in the high-mountain plague foci of Kyrgyzstan [Text] / G.A. Eroshenko, N.Y. Nosov, Y.M. Krasnov [et al.] // PLoS One. - 2017. V. 12(10):e0187230. doi:10.1371/journal.pone.0187230.

123. Feng, Y. Epidemiological features of four human plague cases in the Inner Mongolia Autonomous Region, China in 2019 [Text] / Y. Feng, M. Fan, Y. Gao [et al.] // Biosafety and Health. - 2020. - V. 2. P. 44-48. doi: 10.1016/j.bsheal.2020.02.005.

124. Fenollar, F. Molecular genetic methods for the diagnosis of fastidious microorganisms [Text] / F. Fenollar, D. Raoult // APMIS. - 2004. - N.112 (11-12). - P. 785 -807. doi: 10.1111/j.1600-0463.2004.apm11211-1206.x.

125. Fetherston, J.D. Loss of the pigmentation phenotype in Yersinia pestis is due to the spontaneous deletion of 102 kb of chromosomal DNA which is flanked by a repetitive element [Text] / J.D. Fetherston, P. Schuetze, R.D. Perry // Mol Microbiol. - 1992. -V. 6(18). - P. 2693-704. doi:10.1111/j.1365-2958.1992.tb01446.x.

126. Filippov, A.A. Plasmid content in Yersinia pestis strains of different origin [Text] / A.A. Filippov, N.S. Solodovnikov, L.M. Kookleva, O.A. Protsenko // FEMS Microbiol. Lett. - 1990. - V.55. - P.45-48. doi: 10.1016/0378-1097(90)90165-m.

127. Fowler, J.M. Physiological basis of the low calcium response in Yersinia pestis [Text] / J.M. Fowler, R.R. Brubaker // Infect Immun. - 1994. - V. 62(12). - P. 52345241. doi: 10.1128/iai.62.12.5234-5241.1994

128. Gabitzsch, E.S. Development of a real-time quantitative PCR assay to enumerate Yersinia pestis in fleas [Text] / E.S. Gabitzsch, R. Vera-Tudela, R.J. Eisen, S.W. [et al.] // Am J Trop Med Hyg. - 2008. - V. 79(1). - P. 99 - 101.

129. Galimand, M. Multidrug resistance in Yersinia pestis mediated by a transfer-rable plasmid [Text] / M. Galimand, A. Guiyoule, G. Gerbaud [et al.] // N. Engl. J. Med. -1997. - V. 337. - P. 677 - 680. doi: 10.1056/NEJM199709043371004.

130. Galimand, M. Resistance of Yersinia pestis to antimicrobial agents [Text] / M. Galimand, E. Carniel, P. Courvalin // J Antimicrob Chemother. - 2006. - V.50. - N. 10. - P. 3233 - 3236. doi: 10.1128/AAC.00306-06.

131. Gilbert, M.T. Yersiniapestis: one pandemic, two pandemics, three pandemics, more? [Text] / M.T. Gilbert // Lancet Infect Dis. - 2014. - V. 14(4). - P. 264-265. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70002-7.

132. Girard, J.M. Differential plague-transmission dynamics determine Yersinia pestis population genetic structure on local, regional, and global scales [Text] / J.M. Girard, D.M. Wagner, A.J. Vogler [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - V. 101(22). - P. 8408-8413. doi: 10.1073/pnas.0401561101.

133. Gouy, M. SeaView version 4: a multiplatform graphical user interface for sequence alignment and phylogenetic tree building [Text] / M. Gouy, S. Guindon, O. Gas-cuel // Molecular Biology and Evolution. - 2010. - V. 27(2). - P. 221-224. doi: 10.1093/molbev/msp259.

134. Grissa, I. Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRIS-PRs) for the genotyping of bacterial pathogens [Text] / I. Grissa, G. Vergnaud, C. Pourcel // Methods Mol Biol. - 2009. - V. 551. - P. 105-116. doi: 10.1007/978-1-60327-999-4_9

135. Guindon, S. A simple, fast and accurate method to estimate large phylogenies by maximum-likelihood [Text] / S. Guindon, O. Gascuel // Systematic Biology. - 2003. -V. 52(5). - P. 696-704. doi: 10.1080/10635150390235520.

136. Guiyoule, A. Plague pandemics investigated by ribotyping of Yersinia pestis strains [Text] / A. Guiyoule, F. Grimont, I. Iteman [et al.] // J Clin Microbiol. - 1994. - V. 32. - P. 634 - 641. doi: 10.1128/jcm.32.3.634-641.1994.

137. Guiyoule, A. Recent emergence of new variants of Yersinia pestis in Madagascar [Text] / A. Guiyoule, B. Rasoamanana, C. Buchrieser [et al.] // J Clin Microbiol. -1997. - V.35(11). - P. 2826-2833. doi: 10.1128/jcm.35.11.2826-2833.1997.

138. Guiyoule, A. Transferable plasmid-mediated resistance to streptomycin in a clinical isolate of Yersinia pestis [Text] / A. Guiyoule, G. Gerbaud, C. Buchrieser [et al.] // Emerg Infect Dis - 2001. - V.7(1). - P. 43 - 48. doi: 10.3201/eid0701.010106.

139. Haensch, S. Distinct clones of Yersinia pestis caused the black death [Text] / S. Haensch, R. Bianucci, M. Signoli [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. - V. 7;6(10):e1001134. doi: 10.1371/journal.ppat.1001134.

140. Harbeck, M. Yersinia pestis DNA from Skeletal Remains from the 6th Century AD Reveals Insights into Justinianic Plague [Text] / M. Harbeck, L. Seifert, S. Hänsch [et al.] // PLoS Pathog. - 2013. - V. 9(5):e1003349. doi: 10.1371/journal.ppat.1003349.

141. Heilbronner, H. The Russian Plague of 1878-79 [Text] / H. Heilbronner // Slavic Review. - 1962. - V. 21(1). - P. 89-112. doi: https://doi.org/10.2307/3000545

142. Higuchi, R. Kinetic PCR analysis: real-time monitoring of DNA amplification reactions [Text] / R. Higuchi, C. Fockler, G. Dollinger, R. Watson // Biotechnology.

- 1993. - V.11 (9). - P. 1026 - 1030. doi: 10.1038/nbt0993-1026.

143. Hinnebusch, B.J. Ecological Opportunity, Evolution, and the Emergence of Flea-Borne Plague [Text] / B. J. Hinnebusch, I. Chouikha, S. Yi-Cheng // Infection and Immunity. - 2016. -V. 84. - N. 7. P. 1932 - 1940. doi: 10.1128/IAI.00188-16.

144. Hinnebusch, B.J. High-frequency conjugative transfer of antibiotic resistance genes to Yersinia pestis in the flea midgut [Text] / B.J. Hinnebusch, M.L. Rosso, J.L. Schwan, E. Carniel // Mol Microbiol. - 2002. - V.46(2) - P. 349 - 354. doi: 10.1046/j.1365-2958.2002.03159.x.

145. Huang, X.Z. Genotyping of a homogeneous group of Yersinia pestis strains isolated in the United States [Text] / X.Z. Huang, M.C. Chu, D.M. Engelthaler, L.E. Lindler// J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40(4). - P. 1164-1173. doi: 10.1128/JCM.40.4.1164-1173.2002.

146. Jensen, R. Identification of genes that are associated with DNA repeats in prokaryotes / R. Jensen, J.D. Embden, W. Gaastra, L.M. Schouls // Mol Biol. - 2002. - V. 43(6). - P. 1565-1575. doi: 10.1046/j.1365-2958.2002.02839.x.

147. Jin, J. A real-time LAMP-based dual-sample microfluidic chip for rapid and simultaneous detection of multiple waterborne pathogenic bacteria from coastal waters [Text] / Jin J, Duan L, Fu J [et al.] // Anal Methods. - 2021. - V. 13(24). - P. 2710-2721. doi: 10.1039/d1ay00492a

148. Jolley, K.A. Using multilocus sequence typing to study bacterial variation: prospects in the genomic era [Text] / K.A. Jolley, M.C. Maiden // Future Microbiol. - 2014. V. 9(5). P. 623-630. doi: 10.2217/fmb.14.24

149. Kado, C. Rapid procedure for detection and isolation of large and small plas-mids [Text] / Kado C., Liu S.T. // J Bacteriol. - 1981. - V. 145 (3). - P. 1365-1373.

150. Kane, S. Development of a rapid viability polymerase chain reaction method for detection of Yersinia pestis [Text] / S. Kane, S. Shah, T.J. Alfaro // Microbiol Methods.

- 2019. - V. 162: 21-27. doi: 10.1016/j.mimet.2019.05.005

151. Keim, P.S. Humans and evolutionary and ecological forces shaped the phy-logeography of recently emerged diseases [Text] / P.S. Keim, D.M. Wagner // Nat Rev Microbiol. - 2009. - V. 7(11). - P. 813-821.doi:10.1038/nrmicro2219

152. Kim, W. Comparison of 16S rDNA analysis and rep-PCR genomic fingerprinting for molecular identification of Yersinia pseudotuberculosis [Text] / W. Kim, M.O. Song, W. Song [et al.] // Antonie Van Leeuwenhoek. - 2003. -V. 83(2). - P.125 - 133. doi: 10.1023/a:1023301924932.

153. Kingston, J.J. Genotyping of Indian Yersinia pestis strains by MLVA and repetitive DNA sequence based PCRs [Text] / J.J. Kingston, U. Tuteja, M. Kapil [et al.] // Antonie Van Leeuwenhoek. - 2009. - V. 96(3) - P. 303 - 312. doi: 10.1007/s10482-009-9347-2.

154. Klevytska, A.M. Identification and characterization of variable-number tandem repeats in the Yersinia pestis genome [Text] / A.M. Klevytska, L.B. Price, J.M. Schupp [et al.] // J Clin Microbiol. - 2001. - V.39(9). - P. 3179-3185. doi: 10.1128/JCM.39.9.3179-3185.2001.

155. Kolaczkowski, B. Long-branch attraction bias and inconsistency in Bayesian phylogenetics [Text] / B. Kolaczkowski, J.W. Thornton // PloS One - 2009. - V. 4(12): e7891. doi: 10.1371/journal.pone.0007891.

156. Kumar, S. MEGA X: Molecular Evolutionary Genetics Analysis across computing platforms [Text] / S. Kumar, G. Stecher, M. Li [et al.] // Molecular Biology and Evolution - 2018 - V. 35(6). - P. 1547-1549. doi: 10.1093/molbev/msy096.

157. Kutyrev, V.V. Phylogeny and Classification of Yersinia pestis Through the Lens of Strains From the Plague Foci of Commonwealth of Independent States [Text] / V.V. Kutyrev, G. A. Eroshenko, V.L. Motin [et al.] // Front. Microbiol. - 2018. - 9:1106. doi: 10.3389/fmicb.2018.01106

158. Le Fle'che, P. A. Tandem repeats database for bacterial genomes: application to the genotyping of Yersinia pestis and Bacillus anthracis [Text] / P. Le Fleche, Y. Hauck, L. Onteniente [et al.] // BMC. - 2001. -V.1. - P. 2. doi: 10.1186/1471-2180-1-2.

159. Leal-Balbino, T.C. The pgm locus and pigmentation phenotype in Yersinia pestis [Text] / T.C. Leal-Balbino, N.C. Leal, M.G. Medeiros do Nascimento [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2006. - V. 29, N. 1. - P. 126-131. doi:10.1590/S1415-47572006000100024.

160. Li, Y. Different region analysis for genotyping Yersinia pestis isolates from China [Text] / Y. Li, E. Dai, Y. Cui, M. Li [et al.] // PLoS One. - 2008. - V. 3(5):e2166. doi:10.1371/journal.pone.0002166.

161. Li, Y. Features of variable number of tandem repeats in Yersinia pestis and the development hierarchical genotyping scheme [Text] / Y. Li, Y. Cui, B. Cui [et al.] // PLoS One. - 2013. - V. 8(6):e2166. doi: 10.1371/journal.pone.0066567.

162. Li, Y. Genotyping and phylogenetic analysis of Yersinia pestis by MLVA: in-sights into the worldwide expansion of Central Asia plague foci [Text] / Y. Li, Y. Cui, Y. Hauck [et al.] // PLoS One. - 2009. - V. 4(6):e6000. doi: 10.1371/journal.pone.0006000

163. Lindler, L.E. Typing methods for the plague pathogen, Yersinia pestis [Text] / Lindler, L.E. // J. AOAC Int. - 2009. - V. 92(4). - P. 1174-1183

164. McNally, A. 'Add, stir and reduce': Yersinia spp. as model bacteria for pathogen evolution [Text] / A. McNally, N.R. Thomson, S. Reuter, B.W. Wren // Nat Rev Micro. - 2016. - V. 14(3). - P. 177-190. doi: 10.1038/nrmicro.2015.29.

165. Morelli, G. Yersinia pestis genome sequencing identifies patterns of global phylogenetic diversity [Text] / G. Morelli, Y. Song, C.J. Mazzoni [et al.] // Nat. Genet. -2010. - V. 42(12). - P. 1140-1143. doi: 10.1038/ng.705

166. Motin, V.L. Genetic variability of Yersinia pestis isolates as predicted by PCR- based IS 100 genotyping and analysis of structural genes encoding glycerol-3- phosphate dehydrogenase (glpD) [Text] / V.L. Motin, A.M. Georgescu, J.M. Elliott [et al.] // J Bacteriol.- 2002.- V.184 (4).- P. 1019 - 1027. doi: 10.1128/jb.184.4.1019-1027.2002.

167. Namouchi, A. Integrative approach using Yersinia pestis genomes to revisit the historical landscape of plague during the Medieval Period [Text] / A. Namouchi, M. Guellil, O. Kersten [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2018. - V. 115(50). - P. E11790-E11797. doi: 10.1073/pnas.1812865115.

168. Notomi, T. Loop-mediated isothermal amplification of DNA [Text] / T. No-tomi, H. Okayama, H. Masubuchi [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2000. - 28(12):E63. doi: 10.1093/nar/28.12.e63

169. Nour El-Din, H.T. Phenotype-Genotype Characterization and Antibiotic-Resistance Correlations Among Colonizing and Infectious Methicillin-Resistant Staphylococ-cus aureus [Text] / H.T. Nour El-Din, A.S. Yassin, Y.M. Ragab, A.M. Hashem // Infect Drug Resist. - 2021. - V. 14 - P. 1557-1571. doi: 10.2147/IDR.S296000

170. Parkhill, J. Genome sequence of Yersinia pestis, the causative agent of plague [Text] / J. Parkhill, B.W. Wren, N.R. Thomson [et al.] // Nature. - 2001. - V. 413(6855).

- P. 523-527. doi: 10.1038/35097083.

171. Perry, R.D. A plague of fleas: survival and transmission of Yersinia pestis [Text] / R.D. Perry // ASM News. - 2003. - V. 69 (7). - P. 385 - 389.

172. Perry, R.D. Yersinia pestis — etiologic agent of plague [Text] / R.D. Perry, J.D. Fetherston // Clin Microbiol. - 1997. - V. 10. - N 1. - P. 35-66. doi: 10.1128/CMR.10.1.35.

173. Piarroux, R. Plague epidemics and lice, Democratic Republic of the Congo [Text] / R. Piarroux, A.A. Abedi, J.C. Shako // Emerg Infect Dis.- 2013. - V. 19(3). -P.505-506. doi: 10.3201/eid1903.121542.

174. Popova, A.Yu. Factors contributing to high frequency of epidemic manifestations of plague on Madagascar [Text] / A.Yu. Popova, S.A. Shcherbakova, Ya.V. Sizova [et al.] // Infect Dis Transl Med. - 2018. - V. 4(1). - P. 7-13. doi: 10.11979/idtm.201801004.

175. Pourcel, C. CRISPR elements in Yersinia pestis acquire new repeats by preferential uptake of bacteriophage DNA, and provide additional tools for evolutionary studies [Text] / C. Pourcel, G. Salvignol, G. Vergnaud // Microbiology. - 2005. - V.151 (Pt 3).

- P. 653 - 663. doi: 10.1099/mic.0.27437-0.

176. Pourcel, C. Tandem repeats analysis for the high resolution phylogenetic analysis of Yersinia pestis [Text] / C. Pourcel, F. André-Mazeaud, H. Neubauer [et al.] // BMC Microbiol. - 2004. - №4. - P. 22. doi: 10.1186/1471-2180-4-22.

177. Qi, Z. Taxonomy of Yersinia pestis [Text] / Z. Qi, Y. Cui, Q. Zhang, R. Yang // Adv Exp Med Biol. - 2016. - V. 918. P. 35-78. doi: 10.1007/978-94-024-0890-4_3.

178. Radnedge, L. Identification of nucleotide sequences for the specific and rapid detection of Yersinia pestis [Text] / L. Radnedge, S. Gamez-Chin, P.M. McCready [et al.] // Appl Environ Microbiol.- 2001. - V. 67(8). - P. 3759- 3762. doi:10.1128/AEM.67.8.3759-3762.2001.

179. Rahalison, L. Diagnosis of bubonic plague by PCR in Madagascar under field conditions [Text] / L. Rahalison, E. Vololonirina, M. Ratsitorahina, S. Chanteau // J Clin Microbiol. - 2000. - V. 38(1). - P. 260-263. doi: 10.1128/JCM.38.1.260-263.2000.

180. Rambaut, A. Exploring the temporal structure of heterochronous sequences using TempEst (formerly Path-O-Gen) [Text] / A. Rambaut, T.T. Lam, L.M. Carvalho, O.G. Pybus // Virus Evol. - 2016, Apr 9; 2(1):vew007. doi: 10.1093/ve/vew007.

181. Rascovan, N. Emergence and spread of basal lineages of Yersiniapestis during the Neolithic decline [Text] / N. Rascovan, K-G. Sjögren, K. Kristiansen [et al.] // Cell. - 2019. - V. 176(1-2). - P. 295-305.e10. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.005.

182. Rasmussen, S. Early divergent strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 years ago [Text] / S. Rasmussen, M.E. Allentoft, K. Nielsen [et al.] // Cell. - 2015. - V. 163(3). - P. 571-582. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.009.

183. Riehm, J.M. Diverse genotypes of Yersinia pestis caused plague in Madagascar in 2007 [Text] / J.M. Riem, M. Projahn, A.J. Vogler [et al.] // Plos Negl Trop Dis. -2015. - V. 9(6):e0003844. doi: 10.1371/journal.pntd.0003844.

184. Riehm, J.M. Yersinia pestis lineages in Mongolia [Text] / J.M. Riehm, G. Vergnaud, D. Kiefer [et al.] // PLoS One. - 2012. - V. 7(2):e30624. doi:10.1371/jour-nal.pone.0030624.

185. Schmid B.V. Climate-driven introduction of the Black Death and successive plague reintroductions into Europe [Text] / B.V. Schmid, U. Büntgen, W.R. Easterday [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.- 2015. - V. 112(10). - P. 3020-3025. doi: 10.1073/pnas.1412887112.

186. Seifert, L. Genotyping Yersinia pestis in Historical Plague: Evidence for Long-Term Persistence of Y. pestis in Europe from the 14th to the 17th Century [Text] / L. Seifert, I. Wiechmann, M. Harbeck [et al.] // PLoS One. - 2016. - V. 11(1):e0145194. doi:10.1371/journal.pone.0145194

187. Shi, L. New Genotype of Yersinia pestis Found in Live Rodents in Yunnan Province, China [Text] / L. Shi, J. Qin, H. Zheng [et al.] // Front Microbiol. - 2021. - V. 12:628335. doi: 10.3389/fmicb.2021.628335.

188. Singh, R. Development of a pair of real-time loop mediated isothermal amplification assays for detection of Yersinia pestis, the causative agent of plague [Text] / R. Singh, V. Pal, N.K. Tripathi, A.K. Goel // Mol Cell Probes. - 2020;54:101670. doi: 10.1016/j.mcp.2020.101670.

189. Skurnic, M. Analysis of the yopA gene encoding the Yop1 virulence determinants of Yersinia spp. [Text] / M. Skurnic, H.Wolf-Watz // Mol. Microbiol. - 1989. -V. 3(4). - P. 517-529. doi:10.1111/j.1365-2958.1989.tb00198.x.

190. Song, Y. Complete genome sequence of Yersiniapestis strain 91001, an isolate avirulent to humans [Text] / Y. Song, Z. Tong, J. Wang [et al.] // DNA Research. -2004. - V.11(3). - P.179-197. doi: 10.1093/dnares/11.3.179.

191. Spyrou, M. A. Phylogeography of the second plague pandemic revealed through analysis of historical Yersinia pestis genomes [Text] / M. A. Spyrou, M. Keller, R.I. Tukhbatova [et al.] // Nature communications. - 2019. V. 10(1), 4470. doi: 10.1038/s41467-019-12154-0.

192. Spyrou, M. Historical Yersinia pestis genomes reveal the European black death as the source of ancient and modern pandemics [Text] / M. Spyrou, R.I. Tuhbatova, M. Feldman [et al.] // Cell Host & Microbe. - 2016. - V.19(6). - P. 874-881. doi: 10.1016/j.chom.2016.05.012.

193. Spyrou, M.A. Analysis of 3800-year-old Yersinia pestis genomes suggests Bronze Age origin for bubonic plague [Text] / M.A. Spyrou, R.I. Tukhbatova, C.C. Wang [et al.] // Nat Commun. - 2018. - 9(1):2234. doi: 10.1038/s41467-018-04550-9.

194. Stenseth, N.C. Plague dynamics are driven by climate variation [Text] / N.C. Stenseth, N.I. Samia, H. Viljugrein [et al.] // Proc Natl Acad Sci U.S.A.- 2006. - V. 103(35):13110-5. doi: 10.1073/pnas.0602447103.

195. Stenseth, N.C. Plague: past, present, and future [Text] / N.C. Stenseth, B.B. Atshabar, M. Begon [et al.] // PLoS Med. - 2008 - V.5(1):e3. doi: 10.1371/jour-nal.pmed.0050003.

196. Sun, YC. Retracing the evolutionary path that led to flea-borne transmission of Yersinia pestis [Text] / Y.C. Sun, C.O. Jarrett, C.F. Bosio, B.J. Hinnebusch // Cell Host Microbe. - 2014. - V. 15(5). - P. 578-586. doi:10.1016/j.chom.2014.04.003.

197. Suomalainen, M. Using every trick in the book: the Pla surface protease of Yersinia pestis [Text] / M. Suomalainen, J. Haiko, P. Ramu [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - V. 603. - P. 268 - 278. doi: 10.1007/978-0-387-72124-8_24.

198. Susat, J. A 5,000-year-old hunter-gatherer already plagued by Yersinia pestis [Text] / J. Susat, H. Lübke, A. Immel [et al.] // Cell Rep. - 2021. - V. 35(13): 109278. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109278.

199. Tiball, R.W. Yersinia pestis and plague [Text] / R.W. Tiball, J. Hill, D.J. Lawton, K.A. Brown // Biochem. Soc. Trans. - 2003. - V. 31(Pt1). - P. 104-107. doi: 10.1042/bst0310104.

200. Vergnaud, G. Analysis of the three Yersinia pestis CRISPR loci provides new tools for phylogenetic studies and possibly for the investigation of ancient DNA [Text] / G. Vergnaud, Y. Li, O. Gorgé [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2007;603:327-338. doi: 10.1007/978-0-387-72124-8_30.

201. Vogler, A.J. A decade of plague in Mahajanga, Madagascar: insights into the global maritime spread of pandemic plague [Text] / A.J. Vogler, F. Chan, R. Nottingham [et al.] // mBio. - 2013;4(1):e00623-12. doi: 10.1128/mBio.00623-12.

202. Vogler, A.J. A review of methods for subtyping Yersinia pestis: From phe-notypes to whole genome sequencing [Text] / A.J. Vogler, P. Keim, D.M. Wagner // Infect Genet Evol. - 2016. - V.37:21-36. doi: 10.1016/j.meegid.2015.10.024.

203. Vogler, A.J. Phylogeography and molecular epidemiology of Yersinia pestis in Madagascar [Text] / A.J. Vogler, F. Chan, D.M. Wagner [et al.] // PLoS Negl. Trop. Dis.

- 2011. - V.5(9):e1319. doi: 10.1371/journal.pntd.0001319.

204. Vogler, A.J. Temporal phylogeography of Yersinia pestis in Madagascar: insights into the long-term maintenance of plague [Text] / A.J Vogler, V. Andriana-ivoarimanana, S. Telfer [et al.] // PLoS Negl Trop Dis. -2017; 11(9):e0005887. doi: 10.1371/journal.pntd.0005887.

205. Wagner, D.M. Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541-543 AD: a genomic analysis [Text] / D.M. Wagner, J. Klunk, M. Harbeck [et al.] // Lancet Infect. Dis.

- 2014. - V. 14(4). - P. 319-326. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70323-2.

206. Wang, P. Ten years of surveillance of the Yulong plague focus in China and the molecular typing and source tracing of the isolates [Text] / P. Wang, L. Shi, F. Zhang [et al.] // PLoS Negl Trop Dis. - 2018;12(3):e0006352. doi: 10.1371/journal.pntd.0006352

207. Wei, J.C. The geographical distribution of ribotypes of Yersinia pestis in China [Text] / J.C. Wei, D.Z. Yu, R. Hai // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2003.

- V. 24(11). - P. 1027-1030.

208. Wolf-Watz, H. Type III secretion in Yersinia; injectisome or not? [Text] / H. Wolf-Watz // 10 th International Symposium «Yersinia 2010», October 23-27, 2010 Recife, Brazil - P. 74.

209. Wren, B.W. The Yersiniae a model genus to study the rapid evolution of bacterial pathogen [Text] / B.W. Wren // Nature reviews. Microbiology. - 2003. - V.1. - P. 55 - 64. doi: 10.1038/nrmicro730.

210. Yang, X. Regional genotyping and the geographical distribution regarding Yersinia pestis isolates in China [Text] / X. Yang, B. Wei, J. Jin [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2014. - N35(8). - P. 943-948.

211. Yang, X. Regional genotyping and the geographical distribution regarding Yersinia pestis isolates in China [Text] / X. Yang, B. Wei, J. Jin [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2014. - N35(8). - P. 943-948.

212. Yue, RPH. Trade routes and plague transmission in pre-industrial Europe [Text] / RPH Yue, HF Lee, CYH Wu // Sci Rep. - 2017. - V. 7(1):12973. doi:10.1038/s41598-017-13481-2

213. Zhang, Y. Phenotypic and Molecular Genetic Characteristics of Yersinia pestis at an Emerging Natural Plague Focus, Junggar Basin, China [Text] / Y. Zhang, T. Luo, C. Yang [et al.] // Am J Trop Med Hyg. - 2018 - V. 98(1). - P. 231-237. doi: 10.4269/ajtmh.17-0195

214. Zhou, D. Genetics of metabolic variations between Yersinia pestis biovars and proposal of a new biovar, microtus [Text] / D. Zhou, Z. Tong, Y. Song [et al.] // J Bacteriol. - 2004. - V. 186(15). - P. 5147-5162. doi: 10.1128/JB.186.15.5147-5152.2004.

215. Zhou, D. Molecular Darwinian Evolution of Virulence in Yersinia pestis [Text] / D. Zhou, R. Yang // Infection and Immunity. - 2009. - V. 77. - N. 6. - P. 2242 -2250. doi: 10.1128/IAI.01477-08

216. Zimbler, D.L. Early emergence of Yersinia pestis as a severe respiratory pathogen [Text] / D. L. Zimbler, J.A. Schroeder, J.L. Eddy, W.W. Lathem // Nature Communications. - 2015. - V. 6: 7487. doi: 10.1038/ncomms8487.

217. World Health Organization (WHO). Global genomic surveillance strategy for pathogens with pandemic and epidemic potential, 2022-2032 [Text] / World Health Organization // Geneva: World Health Organization. - 2022. - p. 22. - Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Номера доступа депонированных в базе данных NCBI GenBank геномов Y. pestis

Обозначение штамма Y. pestis Номер доступа в NCBI GenBank

2.MED1

2 №JABTYO000000000

9 10 №WUCK00000000

107 №JAJTSS000000000

106 №JAJTST000000000

111 №WUCM00000000

615 №WUCL00000000

7 №JAAIKX000000000

578 №JAAIKW000000000

48 №JABTYR000000000

165 №JABTYT000000000

258 №JABUHW000000000

378 №JABUHX000000000

438 №JABUHY000000000

580 №JABUHZ000000000

626 №JABUIA000000000

929 №JABUID000000000

928 №JABUIC000000000

1077 №JABUIE000000000

4635 №JABUIG000000000

3192 №JABUIF000000000

С-754 №JABUII000000000

7702 №JABUIH000000000

930 №JABUIJ000000000

М-1355 №JABUIK000000000

М-1501 №JABUIN000000000

М-1467 №JABUIL000000000

М-1489 №JABUIM000000000

2.MED4

36 №JAJTSR000000000

70 №JAJTSV000000000

31 №JAAIKY000000000

4 №JABTYP000000000

27 №JABTYQ000000000

146 №JABTYS000000000

753 №JABUIB000000000

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Скрипт, основанный на документации пакета seaborn v0.11.2 с авторскими дополнениями, использованный для анализа питательных потребностей штаммов

возбудителя чумы

import pandas as pd import seaborn as sns import matplotlib.pyplot as plt

amk = pd.read_excel('amk2.xlsx')#чтение файла .xlsx, содержащего результаты по питательным потребностям штаммов

amkg = amk.groupby('foci')#группируем штаммы по очагу

from collections import defaultdict

d = defaultdict(dict)

import seaborn as sns

import matplotlib.pyplot as plt

sns.set_theme(style="dark")

plt.figure(figsize=( 12,30), dpi=100) # 12*200 12*200

p = sns.heatmap(amk.loc[:, 'phe':'tyr'], cmap="YlGnBu", vmin=0, vmax=1, cbar=False) p.set_xti cklabels(p.get_xti cklabels(),rotation=45) p.set_yticklabels(amk['strain'], rotation=0)

plt.suptitle('Матрица коррелляции по питательным потребностям') p

from collections import defaultdict from pprint import pprint

data = defaultdict(lambda: default dict(int)) # словарь, в котором по умолчанию каждое

значение -- словарь,{очаг: {амк1: частота_амк1, амк2: частота_амк2...}, очаг2:...}

aa = list(amk.columns)[1:-1] # срез от phe до tyr

for row in amk.iterrows(): # итерация датафрейма по строкам

# row -- кортеж вида (номер_строки, pandas.Series)

# row[1] -- series

# конвертируем row[ 1] в список для более удобной работы row = list(row[1])

loc = row[-1] # отрицательная индексация. -1 -- это последний элемент списка st = row[0]

for acid, number in zip(aa, row[1: -1]): # идем одновременно по аминокислотам и цифрам в строке штамма от phe до tyr

data[loc][acid] += number pprint(data)

df = pd.DataFrame(data) # конвертируем словарь в датафрейм df_normalized = (df / df.max()).round(3) df_normalized.head() plt.figure(figsize=( 10, 10), dpi=100)

sns.heatmap(df_normalized, annot=True, cmap='coolwarm', vmin=0, vmax=1) plt.title('Анализ питательных потербностей штаммов Yersinia pestis из очагов Северного и Северо-Западного Прикаспия')