Получение водорастворимых производных фуллеренов, исследование их физико-химических свойств и биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Трошина, Олеся Анатольевна

• Трошина, Олеся Анатольевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Трошина, Олеся Анатольевна

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Синтез водорастворимых соединений на основе фуллеренов.

2.1.1 Классификация водорастворимых производных фуллеренов.

2.1.2 «Условно водорастворимые» производные фуллеренов.

2.1.3 «Истинно водорастворимые» производные фуллеренов.

2.2. Биологическая активность производных фуллеренов.

2.2.1 Токсичность производных фуллерена, выведение их из организма.

2.2.2 Взаимодействие производных фуллеренов с ферментами ВИЧ.

2.2.3 Перспективы создания противораковых препаратов на основе фуллеренов.

2.2.4 Производные фуллерена как антиоксиданты и нейропротекторы.

2.2.5. Антибиотики и фунгициды на основе производных фуллеренов.

2.2.6. Контрастные агенты для рентгеновской- и ЯМР-томографии на основе производных фуллеренов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение водорастворимых производных фуллеренов, исследование их физико-химических свойств и биологической активности»

Интенсивное изучение свойств фуллеренов их производных в течение последнего десятилетия позволило найти многие области их возможного практического использования. Одним из наиболее интересных направлений является исследование биологической активности производных фуллеренов [1].

Фуллерен Сво и многие его производные обладают необычными фотофизическими свойствами. Например, поглощение света в ультрафиолетовой и в видимой областях приводит к образованию долгоживущего возбужденного триплетного состояния. При переносе энергии с возбужденной молекулы фуллерена на молекулу кислорода образуется высоко реакционноспособная частица - синглетный кислород. Квантовый выход фотосенсибилизированной генерации синглетного кислорода с участием фуллерена достигает 96-99%. Это свойство фуллеренов потенциально может быть использовано для фотодинамической терапии раковых опухолей. Обнаружено также, что некоторые соединения фуллеренов действуют на раковые клетки непосредственно, без участия кислорода, и могут выступать в качестве химиотерапевтических препаратов[2-4].

Размер и форма углеродного каркаса в молекулах Сво и С70 достаточно точно совпадает с размером и формой активного центра ряда ферментов. Поэтому некоторые соединения фуллеренов аллостерически ингибируют ферменты ВИЧ (ВИЧ-протеазу и обратную транскриптазу), что делает их перспективными для создания медицинских препаратов для борьбы со СПИДом [5-7].

Высокая способность фуллеренов улавливать свободные радикалы (эффект «радикальной губки») может быть использована при создании антиоксидантов нейрозащитного действия. Соединения фуллерена, введенные в организм животных, значительно повышают их устойчивость к оксидативным стрессам и препятствуют протеканию нейродегеративных процессов. Возможно, систематический прием таких препаратов поможет снизить риск возникновения заболеваний человека, связанных с высоким уровнем свободных радикалов в организме (например, болезнь Паркинсона и синдром Альцгеймера) [8].

Водорастворимые производные фуллеренов, обогащенные йодом или содержащие атомы металлов внутри углеродного каркаса, исследуются в качестве контрастных агентов в рентгеновской и магнитно-резонансной томографии [9-10].

Выявлена бактериостатическая, и даже бактерицидная активность некоторых водорастворимых производных фуллеренов; это в перспективе может дать начало антибиотикам, предназначенным для борьбы со специфическими группами микроорганизмов [3,11].

Приведенные примеры указывают на большой потенциал развития медицинской химии фуллеренов. Основной проблемой сегодня является малая доступность высоко растворимых в воде (более 1 мг в 1 мл) соединений фуллеренов с однозначно установленным составом и строением.

Целью данной работы стала разработка эффективных методов синтеза различных типов высоко водорастворимых соединений фуллеренов в макроколичествах, исследование физико-химических свойств и противовирусного действия полученных соединений.

2. Литературный обзор

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Трошина, Олеся Анатольевна

5. Выводы

1. Разработаны эффективные методы получения аминопроизводных Сбо и С70, основанные на реакциях фотохимического радикального присоединения вторичных аминов к фуллеренам Сбо и С70 и нуклеофильного замещения атомов галогенов в галогенфуллеренах СбоС1б, СбоСЫ, С6оС1зо, C60F36 на аминные группы. Впервые обнаружена реакция обратимого замещения аминных групп на фуллереновой сфере Сбо. Разработан метод получения (с высокими выходами) поликарбоксильных производных фуллерена Сбо, содержащих 5-10 карбоксильных групп. Выделено и охарактеризовано 11 новых производных фуллерена. Предложены механизмы изученных реакций.

2. Проведен комплекс исследований соединений фуллеренов физическими методами, включающими ИК- и УФ-спектроскопию, масс-спектрометрию, спектроскопию ЯМР на ядрах *Н и 13С, а так же двумерную Н-Н (COSY) и Н-С (HSQC) корреляционную спектроскопию ЯМР.

3. Получены первые аминопроизводные [70]фуллерена имеющие состав С?о(амин)20 и являющиеся внутримолекулярными простыми эфирами. Доказано, что в тетрааминопроизводных состава Сбо(амин)40 все адденды располагаются вокруг одного пятичленного цикла фуллеренового каркаса, а в диаминопроизводных Сбо(амин)г две аминогруппы присоединены в положениях 1,4-.

4. Впервые предложены методы превращения аминопроизводных фуллерена Сбо и поликарбоксильных соединений в водорастворимые соли (аммонийные и с катионами щелочных металлов, соответственно). Показано, что соединения образуют истинные растворы в воде, устойчивые во времени. Растворимость солей аминофуллеренов и поликарбоксильных производных в воде достигает 200 мг/мл при рН=7.0. Такая растворимость позволяет использовать эти соединения для биологических испытаний и медицинских приложений.

5. Обнаружена противовирусная активность полученных соединений. Поликарбоксильные производные фуллерена Сбо подавляют вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обладают низкой цитотоксичностью. Соли аминофуллеренов ингибируют реовирус-1 и вирус Синдбис, превосходя по активности медицинский препарат рибавирин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Трошина, Олеся Анатольевна, 2007 год

1. Osawa Ed., Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London. 2001

2. N. Nakajima, C. Nishi, F.-M. Li, Y. Ikada. Photo-induced cytotoxicity of water-soluble fullerene. Fuller. Sci. Technol. 1996,4,1-19

3. T. Mashino, D. Nishikawa, K. Takanashi, N. Usui, T. Yamori, M. Seki, T. Endo, M. Mochizuki. Antibacterial and antiproliferative activity of cationic fullerene derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13,4395-4397

4. Y. Tabata, T. Ishii, T. Aoyama, R. Oki, Y. Hirano, 0. Ogawa, Y. Ikada in "Perspectives of Fullerene Nanotechnology", E. Osawa Ed., Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London. 2001

5. S. Bosi, T. Da Ros, G. Spalluto, J. Balzarini, M. Prato. Synthesis and Anti-HIV properties ofnew water-soluble bis-functionalized60.fullerene Derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13,4437-4440

6. S. H. Friedman, P. S. Ganapathi, Y. Rubin, G. L. Kenyon. Optimizing the binding of fullereneinhibitors of the HIV-1 protease through predicted increases in hydrophobic desolvation. J. Med. Chem. 1998,41,2424-2429

7. L. L. Dugan, D. M. Turelsky, C. Du, D. Lobner, M. Wheeler, R. Almli, С. K. F. Shen, T. Y.1.h, D. Choi, T. S. Lin. Carboxyfullerenes as neuroprotective agents.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997,94,9434-9439

8. T. Wharton, L. J. Wilson. Highly-iodinated fullerene as a contrast agent for X-ray imaging.

9. Bioorg. Med. Chem. 2002,10, 3545-3554

10. M. Mikawa, H. Kato, M. Okumura, M. Narazaki, Y. Kanazawa, N. Miwa, H. Shinohara. Paramagnetic water-soluble metallofullerenes having the highest relaxivity for MRI contrast agents. Bioconjugate Chem. 2001,12, 510-514

11. S. Bosi, T. Da Ros, S. Castellano, E. Bafni, M. Prato. Antimycobacterial activity of ionic fullerene derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1043-1045

12. Y. Marcus, A. L. Smith, M. V. Korobov, A. L. Mirakyan, N. V. Avramenko, E. B. Stukalin. Solubility of C-60 fullerene. J. Phys. Chem. В 2001,105,2499-2506

13. M. V. Avdeev, A. A. Khokhryakov, Т. V. Tropin, G. V. Andrievsky, V. K. Klochkov, L. I.

14. Derevyanchenko, L. Rosta, V. M. Garamus, V. B. Priezzhev, M. V. Korobov, V. L. Aksenov. Structural features of molecular-colloidal solutions of C-60 fullerenes in water by small-angle neutron scattering. LANGMUIR 2004,20,4363-4368

15. M. А. Юровская, И. В. Трушков Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2002, 343 (Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2002,51,367).

16. И. П. Романова, О. Г. Синяшин, Г. Г. Юсупова, В. И. Коваленко, Ю. Я. Ефремов, Ю. В. Бадеев, И. И. Вандюкова, И. А. Аркелян Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 1999, 2168 (Russ. Chem. Bull., 1999, 48, 2144)

17. В. И. Соколов, Н. В. Абрамова, Н. С. Крущева, С. М. Перегудова. Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2003,2612 (Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2003,52,2764)

18. A. W. Jensen, S. R. Wilson, D. I. Shuster. Biological applications of fullerenes. Bioorg. Med. Chem. 1996,4, 767-779

19. T. Da Ros, M. Prato. Medicinal chemistry with fullerenes and fullerene derivatives. Chem. Commun.1999, 663-669

20. N. Tagmatarchis, H. Shinohara. Fullerenes in medicinal chemistry and their biological applications. MiniRew. Med. Chem., 2001,1,339-348

21. И. А. Нуретдинов, В. П. Губская, JI. Ш. Бережная, А. В. Ильясов, Н. М. Азанчеев, Синтез фосфорилированных метанофуллеренов. Изв. АН. Сер. Хим. 2000, 49, 20832086

22. F. Cheng, X. Yang, С. Fan, Н. Zhu, Organophosphorus chemistry of fullerene: Synthesis and biological effects of organophosphorus compounds of Сбо. Tetrahedron 2001,57, 7331-7336

23. T. Da Ros, M. Prato, F. Novello, M. Maggini, E. Bafni. Easy access to water-soluble fullerene derivatives via 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides to C60. J. Org. Chem. 1996, 61, 9070-9072

24. V. Tomberli, T. Da Ros, S. Bosi, M. Prato. Synthetic approaches towards the preparation of water-soluble fulleropyrrolidines. Carbon, 2000,38, 1551-1555

25. Y. H. Lee, J.-W. Shin, S. Ryu, S.-W. Lee, C. H. Lee, K. Lee. Enrichment of N-terminal sulfonated peptides by a water-soluble fullerene derivative and its applications to highly efficient proteomics. Analytica Chimica Acta 2006, 556, 140-144

26. G. Angelini, C. Cusan, P. De Maria, A. Fontana, M. Maggini, M. Pierini, M. Prato, S. Schergna, C. Villani. The associative properties of some amphiphilic fullerene derivatives. Eur. J. Org. Chem. 2005, 1884-1891

27. G. L. Marcorin, T. Da Ros, S. Castellano, G. Stefancich, I. Bonin, S. Miertus, M. Prato. Design and Synthesis of Novel 60.Fullerene Derivatives as Potential HIV Aspartic Protease Inhibitors. Org. Lett. 2000,2, 3955-3958

28. B. Illescas, R. Martinez-Alvarez, J. Fernandez-Gadea, N. Martin. Synthesis of water soluble fulleropyrrolidines bearing biologically active arylpiperazines. Tetrahedron 2003, 59, 65696577

29. C. F. Richardson, D. I. Schuster, S. R. Wilson. Synthesis and Characterization of Water-Soluble Amino Fullerene Derivatives. Org. Lett. 2000, 2, 1011-1014

30. R. F. Schinazi, R. Sijbesma, G. Srdanov, C. L. Hill, F. Wudl. Synthesis and virucidal activity of a water-soluble, configurationally stable, derivatized C60 fullerene. Antimicrob. Agents Chemoter. 1993, 37,1707-1710

31. R. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, J. A. Castoro, C. Wilkins, S. H. Friedman, D. L. DeCamp, G. L. Kenyon. Synthesis of a fullerene derivative for the inhibition of HIV enzymes. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6510-6512

32. R. F. Schinazi, C. Bellavia, R. Gonzalez, C. L. Hill, F. Wudl, Proc. Electrochem. Soc. 1995, 95-10, 696

33. T. Wharton, V. U. Kini, R. A. Mortis, L. J. Wilson. New non-ionic, highly water-soluble derivatives of C-60 designed for biological compatibility. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 51595162

34. A. Vasella, P. Uhlman, C. Waldraff, F. Diederich, C. Thilgen. Glycosylidene carbenes 9. fullerene sugars preparation of enantiomerically pure, spirolinked C-glycosides of C-60. Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 1388-1390

35. T. Wharton, L. J. Wilson. Toward fullerene-based X-ray contrast agents: design and synthesis of non-ionic, highly-iodinated derivatives of C60. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 561564

36. A. Bar-Shir, Y. Engel, M. Gozin. Synthesis and water solubility of adamantyl-OEG-fullerene hybrids. J. Org. Chem. 2005, 70,2660-2666

37. R. F. Enes, A. C. Tome., J. A. S. Cavaleiro, A. El-Agamey, D. J. McGarvey Synthesis and solvent dependence of the photophysical properties of 60.fullerene-sugar conjugates, Tetrahedron 2005, 61, 11873-11881

38. F. Cardullo, F. Diederich, L. Echegoyen, T. Habicher, N. Jayaraman, R. M. Leblanc, J. F. Stoddart, S. P. Wang. Stable langmuir and langmuir-blodgett films of fullerene-glycodendron conjugates. Langmuir 1998,14,1955-1959

39. I. Lamparth, C. A. Hirsch. Water-soluble malonic acid derivatives of C60 with a defined three-dimensional structure. Chem. Commun. 1994,1727-1728

40. R. A. Kotelnikova, A. I. Kotelnikov, G. N. Bogdanov, V. S. Romanova, E. F. Kuleshova, Z. N. Parnes, M. E. Vol'pin. Membranotropic properties of the water soluble amino acid and peptide derivatives of fullerene C60. FEBSLett. 1996,389,111-114

41. T. Mashino, K. Okuda, T. Hirota, M. Hirobe, T. Nagano, M. Mochizuki. Inhibition of E. coli growth by fullerene derivatives and inhibition mechanism. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9, 2959-2962

42. D. I. Shuster, S. R. Wilson, R. F. Schinazi. Anti-human immunodeficiency virus activity and cytotoxicity of derivatized buckminsterfullerenes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 12531256

43. Y. Z. An, J. L. Anderson, Y. Rubin. Synthesis of a-amino acid derivatives of C60 from 1,9-(4-hydroxycyclohexano)-buckminsterfullerene. J. Org. Chem. 1993, 58,4799-4801

44. Y. Takaguchi, Y. Sako, Y. Yanagimoto, S. Tsuboi, J. Motoyoshiya, H. Aoyama, T. Wakahara, T. Akasaka. Facile and reversible synthesis of an acidic water-soluble poly(amidoamine) fullerodendrimer. Tetrahedron Lett. 2003,44, 5777-5780

45. Y. Takaguchi, Y. Katayose, Y. Yanagimoto, J. Motoyoshiya, H. Aoyama, T. Wakahara, Y. Maeda, T. Akasaka. Photoinduced Dithiolation of Fullerene60. with Dendrimer Disulfide. Chem. Lett. 2003, 32,1124-1125

46. A. Yashiro, Y. Nishida, M. Ohno, S. Eguchi, K. Kobayashi Fullerene glycoconjugates: a general synthetic approach via cycloaddition of per-o-acetyl glycosyl azides to 60.fullerene, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9031-9034

47. J. Cerar, J. Cerkovnik, J. Skerjanc. Water-soluble fullerenes. 1. Fullerenehexamalonic acid T-h-C-66(COOH)( 12), an intermediate spherical electrolyte. J. Phys. Chem. B., 1998, 102, 7377-7381

48. L. Y. Chiang, J. B. Bhonsle, L. Wang, S. F. Shu, T. M. Chang, J. R. Hwu. Efficient jne-flask synthesis of water-soluble 60.fullerenols. Tetrahedron 1996, 52, 4963 -4972

49. P. A. Troshin, A. S. Astahova, R. N. Lyubovskaya. Synthesis of fullerenols from halofullerenes. Fullerenes, Nanotub. Carb. Nanostruct. 2005, 13, 331-343

50. M. Brettreich, A. Hirsch. A highly water-soluble dendro60.fullerene. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2731-2734

51. H. Isobe, H. Mashima, H. Yorimitsu, E. Nakamura. Synthesis of fullerene glycoconjugates through sulfide connection in aqueous media. Org. Lett. 2003, 5,4461-4463

52. Y.-W. Zhong, Y. Matsuo, E. Nakamura. Convergent synthesis of a polyfunctionalized fullerene by regioselective five-fold addition of a functionalized organocopper reagent to C60. Org. Lett. 2006, 8, 7, 1463-1466

53. V. K. Periya, I. Koike, Y. Kitamura, S.-I. Iwamatsu, S. Murata. Hydrophilic 60.fullerene carboxylic acid derivatives retaining the original 60n electronic sysrem. Tetrahedron Lett. 2004,45,8311-8313

54. S. Abe, H. Moriyama, K. Niikura, F. Feng, K. Monde, S.-I. Nishimura. Versatile synthesis of oligosaccharide-containing fullerenes. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16,15-19

55. A. S. Boutorine, H. Tokuyama, M. Takasugi, H. Isobe, E. Nakamura, C. Helene. Fullerene-oligonucleotide conjugates photoinduced sequence-specific DNA cleavage. Ang. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 2462-2465

56. Y. Z. An, C. H. B. Chen, J. L. Anderson, D. S. Sigman, C. S. Foote, Y. Rubin. Sequence-specific modification of guanosine in DNA by a C-60-linked deoxyoligonucleotide: Evidence for a non-singlet oxygen mechanism. Tetrahedron 1996, 52, 5179-5189

57. M. Bergamin, T. Da Ros, G. Spalluto, A. Boutorine, M. Prato. Synthesis of a hybrid fullerene-trimethoxyindole-oligonucleotide conjugate. Chem. Commun. 2001,17-18

58. M. Prato, A. Bianco, M. Maggini, G. Scorrano, C. Toniollo, F. Wudl. Synthesis and characterization of the first fullerene-peptide. J. Org. Chem. 1993, 58, 5578-5580

59. C. Toniollo, A. Bianco, M. Maggini, G. Scorano, M. Prato, M. Marastoni, R. Tomatis, S. Spisani, G. Palu, E. Blair. A bioactive fullerene peptide. J. Med. Chem. 1994, 37,4558-4562

60. D. Pantarotto, A. Bianco, F. Pellarini, A. Tossi, A. Giangaspero, I. Zelezetsky, J. P. Briand, M. Prato. Solid-phase synthesis of fullerene-peptides. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1254312549

61. F. Pellarini, D. Pantarotto, T. Da Ros, A. Giangaspero, A. Tossi, M. Prato. A novel 60.fullerene amino acid for use in solid-phase peptide synthesis. Org. Lett. 2001, 3, 18451848

62. A. Bianco. Efficient solid-phase synthesis of fullero-peptides using Merrifield strategy. Chem.Commun. 2005,3174-3176

63. Y. Liu, Y.-L. Zhao, Y. Chen, P. Liang, L. Li. A water-soluble beta-cyclodextrin derivative possessing a fullerene tether as an efficient photodriven DNA-cleavage reagent. Tetrahedron Lett. 2005,46,2507-2511

64. S. Filippone, F. Heimann, A. Rassat. A highly water-soluble 2+1 b-cyclodextrin-fullerene conjugate. Chem. Commun. 2002, 1508-1509

65. S. Filippone, A. Rassat. In search for internal complexation in cyclodextrin-fullerene conjugates. C. R. Chimie 2003, 6, 83-86.

66. J. Yang, Y.Wang, A. Rassat, Y. Zhanga, P. Sinay. Synthesis of novel highly water-soluble 2:1 cyclodextrin/fullerene conjugates involving the secondary rim of b-cyclodextrin Tetrahedron 2004, 60,12163-12168

67. I. M. Andreev, V. S. Romanova, A. O. Petrukhina, S. M. Andreev. Amino-acid derivatives of fullerene C-60 behave as lipophilic ions penetrating through biomembranes. Phys. Sol. State. 2002,44, 683-685

68. S. M. Andreev, A. A. Babakhin, A. O. Petrukhina, I. M. Andreev, V. S. Romanova, L. M. Du Buske. Immunogenicity and membrane permiability of fullerene C60 derivatives. Clin. Immun. 2002,103,17-18

69. R. Bullard-Dillard, K. E. Creek, W. A. Scrivens, J. M. Tour. Tissue sites of uptake of C-14-labeled C-60. Bioorg. Chem. 1996, 24, 376-385.

70. P. Rajagopalan, F. Wudl, R. F. Schinazi, F. D. Boudinot. Pharmacokinetics of a water-soluble fullerene in rats. Antimicrob. Agents Chemother., 1996,40, 2262-2265.

71. Z. Q. Ji, H. Sun, H. Wang, Q. Xie, Y. Liu, Z. Wang Biodistribution and tumor uptake of C60(OH)x in mice. J. ofNanopartical Reserch, 2006, 8, 53-63

72. S. H. Friedman, D. L. DeCamp, R. P. Sijbesma, G. Srdanov, F. Wudl, G. L. Kenyon. Inhibition of the HIV-1 protease by fullerene derivatives model-building studies and experimental-verification. J. Am. Chem. Soc. 1993,115,6506-6509

73. H. Jin, W. Q. Chen, X. W. Tang, L. Y. Chiang, C. Y. Yang, J. V. Schloss, J. Y. Wu. Polyhydroxylated C-60, fullerenols, as glutamate receptor antagonists and neuroprotective agents. J. Neuroscience Res. 2000, 62, 600-607

74. L. S. Li, Y. J. Hu, Y. Wu, J. Yue, F. Yang. Steroid-fullerene adducts from Diels-Alder reactions: characterization and the effect on the activity of Ca2+-ATPase. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 2001,1, 617-621

75. J. W. Aborgast, C. S. Foote. Photorhysical properties of C-70. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8886-8889

76. J. W. Aborgast, A. P. Darmanyan, C. S. Foote, F. N. Diederich, Y. Rubin, F. Diederich, M. M. Alvarez, S. J. Anz, R. L. Whetten. Photorhysical properties of C60. J. Phys. Chem. 1991, 95,11-12

77. H. Tokuyama, S. Yamago, E. Nakamura, T. Shiraki, Y. Sugiura. Photoinduced biochemical-activity of fullerene carboxylic-acid. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7918-7919

78. C. Sheu, C. S. Foote. Endoperoxide formation in a guanosine derivative. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10446-10447

79. C. Sheu, C. S. Foote. Photosensitized oxygenation of a 7,8-dihydro-8-oxoguanosine derivative formation of dioxetane and hydroperoxide intermediates. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,474-477

80. Y. N. Yamakoshi, T. Yagami, S. Sueyoshi, N. Miyata. Acridine adduct of 60.fullerene with enhanced DNA-cleaving activity. J. Org. Chem. 1996,61, 7236-7237

81. X. L. Yang, C. H. Fan, H. S. Zhu. Photo-induced cytotoxicity of malonic acid C-60.fullerene derivatives and its mechanism. Toxicology in Vitro 2002,16,41-46

82. C. M. Sayes, J. D. Fortner, W. Guo, D. Lyon, A. M. Boyd, K. D. Ausman, Y. J. Tao, B. Sitharaman, L. J. Wilson, J. B. Hughes, J. L. West, V. L. Colvin. The differential cytotoxicity of water-soluble fiillerenes. Nano Lett. 2004,4,1881-1887

83. Y. Tabata, Y. Murakami, Y. Ikada. Antitumor effect of poly(ethylene gIycol)modified fullerene. Fullerene Sci. Technol. 1997, 5, 989-1007

84. Y. Chi, T. Canteenwala, H. H. C. Chen, U. S. Jeng, T. L. Lin, L. Y. Chinag, in "Perspectives of Fullerene Nanotechnology", E. Osawa Ed., Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London. 2001

85. T. Y. Zakharian, A. Seryshev, B. Sitharaman, B. E. Gilbert, V. Knight, L. J. Wilson. A fullerene-paclitaxel chemotherapeutic: Synthesis, characterization, and study of biological activity in tissue culture. J. Am. Chem. Soc. 2005,127,12508-12509

86. P. J. Krusic, E. Wasserman, P. N. Keizer, J. R. Morton, K. F. Preston. Radical reactions of C6Q. Science 1991,254,1183

87. S.-C. Chueh, M. K. Lai, M. S. Lee, L. Y. Chiang, T. I. Ho, S. C. Chen. Decrease of free radical level in organ perfusate by a novel water-soluble carbon-sixty, hexa(sulfobutyl)fullerenes. Transplantation Proc. 1999, 31,1976-1977

88. D. M. Guldi, K.-D.Asmus. Activity of water-soluble fullerenes towards (OH)-O-center dot-radicals and molecular oxygen. Rad. Phys. Chem. 1999, 56, 449-456

89. F. Y. Chen, X. L. Yang, H. S. Zhu, J. Sun, Y. J. Liu. Synthesis of oligoadducts of malonic acid C-60 and their scavenging effects on hydroxyl radical. J. Phys. Chem. Solids 2000, 61, 1145-1148

90. U. Sagman in "Perspectives of Fullerene Nanotechnology", E. Osawa Ed., Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London. 2001

91. Y. L. Huang, С. K. F. Shen, T.-Y. Luh, H. C. Yang, К. C. Hwang, С. K. Chou. Blockage of apoptotic signaling of transforming growth factor-beta in human hepatoma cells by carboxyfiillerene. Eur. J. Biochem. 1998,254,38-43

92. A. M.-Y. Lin, S. Fang, S. Z. Lin, C.-K. Chou, T. Y. Luh, L.-T. Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. Neuroscience Res. 2002,43,317-321

93. S. S. Huang, S. Tsai, C. L. Chih, L. Y. Chiang, H. M. Hsieh, С. M. Teng, M. C.Tsai. Neuroprotective effect of hexasulfobutylated C-60 on rats subjected to focal cerebral ischemia. Free Radio. Biol. Med. 2001, 30, 643-649

94. Е. V. Babynin, I. A. Nuretdinov, V. P. Gubskaya, В. I. Barabanshchikov, Study of Mutagenic Activity of Fullerene and Some of Its Derivatives Using His+ Reversions of Salmonella typhimurium as an Example. Rus. J. Genetics 2002, 38, 359-363

95. H. Kato, Y. Kanazawa, M. Okumura, A. Taninika, T. Yokawa, H. Shinohara. Lanthanoid endohedral metallofullerenols for MRI contrast agents. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 43914397

96. I. E. Kareev, V. P. Bubnov, E. E. Laukhina, V. K. Koltover, E. B. Yagubskii. Endohedral metallofullerenes M@C-82 (M=La, Y): synthesis and transport properties. Carbon 2003, 41, 1375-1380

97. V. P. Bubnov, E. E. Laukhina, I. E. Kareev, V. K. Koltover, T. G. Prokhorova, E. B. Yagubskii, Y. P. Kozmin. Endohedral metallofullerenes: A convenient gram-scale preparation. Chem. Mater. 2002,14, 1004-1008

98. L. J. Wilson, D. W. Cagle, T. P. Thrash, S. J. Kennel, S. Mirzadeh, J. M. Alford, G. J. Ehrhardt. Metallofullerene drug design. Coordination Chem. Rev. 1999, 192,199-207

99. T. Da Ros, M. Prato, D. Guldi, E. Alessio, M. Ruzzi, L. Pasimeny. A noncovalently linked, dynamic fullerene porphyrin dyad. Efficient formation of long-lived charge separated states through complex dissociation. Chem. Commun. 1999, 635-636

100. P. A. Troshin, 0. Popkov, R. N. Lyubovskaya. Some new aspects of chlorination of fiillerenes. Full. Nanot. Carb. Nanostruct. 2003,11,165-185

101. P.A. Troshin, A. Lapin'ski, A. Bogucki, M. Polomska, R. N. Lyubovskaya. Preparation and spectroscopic properties of chlorofullerenes C60CI24, C60CI28 and C60CI30. Carbon 2006, 44(13), 2770-2777

102. O. V. Boltalina, J. M. Street, R. Taylor. C60F36 consists of two isomers having T and C3 symmetry. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998, 649-653

103. A. Hirsch, Q. Li, F. Wudl. Globe-trotting hydrogenes on the surface of the fullerene compound C60H6(N(CH2CH2)20)6. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1309-1310

104. K. D. Kampe, N. Egger, M. Vogel. Diamino and tetraamino derivatives of buckminsterfullererne C-60. Angew. Chem. Int. Ed. 1993, 32, 1174-1176

105. G. Schick, K. D. Kampe, A. Hirsch. Reaction of 60.fullerene with morpholine and piperidine preferred 1,4-additions and fullerene dimer formation. Chem. Commun. 1995, 2023-2024

106. C. P. Butts, M. Jazdzyk. The preparation and structures of non-hydrocarbon functionalised fullerene-diamine adducts. Chem. Commun. 2003, 1530-1531

107. N. X. Wang. Photochemical addition reactions of 60.fullerene with 1,2-ethylenediamine and piperazine. Tetrahedron 2002, 58,2377-2380

108. C. P. Butts, R. W. A. Havenith, M. Jazdzyk, T. Drewello, S. Kotsiris. The structure and first 1H NMR spectral assignment of piperazine-C60 adducts. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 35653567

109. H. Isobe, A. Ohbayashi, M. Sawamura, E. Nakamura. A cage with fullerene end caps. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2669-2670

110. H. Isobe, N. Tomita, E. Nakamura. One-step multiple addition of amine to 60.fullerene. Synthesis of tetra(amino)fullerene epoxide under photochemical aerobic conditions. Org. Lett. 2000,2, 3663-3665

111. N. F. Goldshleger, A. S. Lobach, A. S. Astakhova, M. G. Kaplunov, A. V. Kulikov, A. P. Moravskiy, O. S. Raschupkina, Yu. M. Shulga. Interection of fullerene C-60 with 3-amino-l-propanol. Russ. Chem. Bullet. 1994, 43, 1081-1083

112. A. A. Tuinman, R. N. Compton. Structures of gas-phase (C-60)(n)(CN)(m) trianions from reactions of C-60 with NaCN in solution. J. Phys. Chem. A. 1998,102, 9791-9796

113. M. Smith, J. March, "March's Advanced Organic Chemistry", Willey Interscience, New York-Chichester-Weinheim-Brisbane-Singapore-Toronto, 2001, 795

114. M. Smith, J. March, "March's Advanced Organic Chemistry", Willey Interscience, New York-Chichester-Weinheim-Brisbane-Singapore-Toronto, 2001, 923

115. A. Hirsch. Principles of Fullerene Reactivity. Topics Cur. Chem. 1999,199,1-65

116. D. Heymann, S. M. Bachilo, R. B. Weisman. Ozonides, epoxides, and oxidoannulenes of C70. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6317-6323

117. T. Ohno, N. Martin, B. Knight, F. Wudl, T. Suzuki, H. Yu. Quinone-type methanofullerene acceptors: precursors for organic metals. J. Org. Chem. 1996, 61, 1306-1309

118. T. Hino, K. Kinbara, K. Saigo. Synthesis of methano60.fullerene derivatives: the fluoride ion-mediated reaction of [60]fullerene with silylated nucleophiles. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5065-5067

119. Y. Wang, D. I. Schuster, S. R. Wilson. Chemoselective synthesis and resolution of chiral 1,9.methanofullerene[70] derivatives. J. Org. Chem. 1996, 61, 5198-5199

120. C. C. Henderson, C. M. Rohlfing, K. T. Gillen, P. Cahill. Synthesis, isolation and equilibration of 1,9-C70H2 and 7,8-C70H2. Science 1994,264, 397-399

121. Z. Wang, M. S. Meier. Monoalkylation of C60 and C70 with Zn and active alkyl bromides. J. Org Chem. 2003, 68, 3043-3048

122. A. D. Darwish, N. Martsinovich, R.Taylor. Methylation of 76.fullerene and [84]fullerenes; the first oxahomo derivatives of a higher fullerene. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1364-1357

123. O. V. Boltalina, B. Vaissiere, P. W. Fowler, P. B. Hitchcock, J. P. B. Sandall, P. A. Troshin, R. Taylor. C60F18O, the first characterised intramolecular fullerene ether. Chem. Comm. 2000,1325-1326

124. O. A. Troshina, P. A. Troshin, A. S. Peregudov, V. I. Kozlovskiy, R. N. Lyubovskaya. Photoaddition of N-substituted piperazines to C60: an efficient approach to synthesis of water-soluble fullerene derivatives. Chem. Eur. J. 2006,12,5569-5578

125. O. A Troshina, P. A. Troshin, A. S. Peregudov, R. N. Lyubovskaya. Unexpected Interconversion of 1,4-Diaminofullerenes. Org. Biomol. Chem. 2006,4,1647-1649

126. P. N. Keizer, J. R. Morton, K. F. Preston. The EPR-spectra of free-radical adducts of C-70. Chem. Commun., 1992, 1259-1261

127. S. R. Wilson, Q. Lu. 1,3-dipolar cycloaddition of N-methylazomethine ylide to C70 J. Org. Chem. 1995, 60, 6496-6498

128. D. V. Konarev, A. Yu. Kovalevsky, A. L. Litvinov, N. V. Drichko, B. P. Tarasov, P. Coppens, R. N. Lyubovskaya. Molecular complexes of fullerenes C-60 and C-70 with saturated amines. J. Sol. State Chem. 2002,168,474-485

129. P.R Birkett, A.G.Avent, A.D Darwish, H.W.Kroto, R.Taylor, D.R.M.Walton. Preparation and I3C NMR spectroscopic characterisation of C60CI6. Chem. Commun. 1993,1230-1232

130. M. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 2001,449.

131. M. Sawamura, M. Toganoh, K. Suzuki, A. Hirai, H. Iikura, E. Nakamura. Stepwise synthesis of fullerene cyclopentadienide R5C60 and indenide R3C60 An approach to fully unsymmetrically substituted derivatives. Org. Lett. 2000,2,1919-1921.

132. J. Li, A.Takeuchi, M. Ozawa, X. H. Li, K. Saigo, K. Kitazawa. C-60 fullerol formation catalyzed by quaternary ammonium hydroxides. Chem. Commun. 1993, 23, 1784-1785

133. A. Nairn, P. B. Shevlin. Reversible addition of hydroxide to the fullerenes. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7097-7100

134. A. L. Mirakyan, L. J. Wilson. Functionalization of C-60 with diphosphonate groups: a route to bone-vectored fullerenes. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 2002,1173-1176

135. J. C. Hummelen, B. W. Knight, F. Lepeq, F. Wudl, J. Yao, C. L, Wilkins. Preparation and characterization of eulleroid and methanofullerene derivatives. J. Org. Chem. 1995, 60, 532538

136. Автор работы выражает благодарность своему научному руководителю Римме Николаевне Любовской за помощь в работе, внимание, терпение и поддержку.

137. Большой вклад в работу принадлежит профессору Александру Сергеевичу Перегудову, выполнявшему многочисленные исследования полученных соединений различными методами ЯМР спектроскопии.

138. Огромная помощь на всех этапах работы была оказана Трошиным Павлом Анатольевичем, его глубокое знание химии, большой опыт в области химии фуллеренов и разнообразные советы помогли автору добиться хороших результатов.

139. Автор благодарен Вячеславу Ивановичу Козловскому, снимавшему электроспрей масс-спектры наших соединений.

140. Биологические исследования соединений были выполнены проф. Я. Бальзарини (Бельгия), которому автор выражает свою признательность.

141. В работе принимали участие также сотрудники аналитического центра ИПХФ РАН Астахова Антонина Серафимовна и Балабаева Елена Михайловна, которые выполняли элементный анализ соединений, и автор тоже искренне их благодарит.

142. За предоставленные спектры поглощения автор благодарит Каплунова Михаила Гершевича и Никитенко Сергея Леонидовича.